actualización en enfermedad celiaca

ACTUALIZACIÓN EN ENFERMEDAD CELÍACA

Dra Basilia Pérez López C.S. Francia Dirección Asistencial Oeste

NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Dra Basilia Pérez LópezActualización en PediatríaNoviembre 2012

RECUERDO HISTÓRICO

Inclusión del trigo en la alimentación humana 10000 años a.CAreteus de Capadocia*(siglo II a.C.) fué el primero que describió la enfermedad celíaca: “problemas digestivos, adelgazamiento y debilidad”Medicina Moderna:

Samuel Gee*(1888) describió la enfermedad y enfatizó la importancia de la dieta como tratamiento Dicke (1950) describió el efecto nocivo del gluten relacionándolo con aparición de esteatorreaChartotte Anderson (1950) extrajo el almidón de la harina comprobando que la parte dañina era el gluten Paully (1954) describe la lesión intestinal (Atrofia vellositaria)


DEFINICIÓN

Walker-Smith: “Enfermedad del intestino proximal asociada a una permanente intolerancia al gluten y que frecuentemente, pero no siempre, se acompañaba de malabsorción“


CRITERIOS DIAGNÓSTICOSEVOLUCIÓN

Primeros criterios diagnósticos de EC Espghan 1969 -Interlaken-

Necesidad de realizar tres biopsias intestinales:

1ªbiopsia diagnóstica en individuo sintomático con dieta libre evidenciar atrofia vellositaria2ªbiopsia tras un tiempo de DSG evidenciar recuperación de mucosa intestinal 3ªbiopsia tras provocación con gluten evidenciar recaída con alteración vellositaria


CRITERIOS DIAGNÓSTICOS EVOLUCIÓN

Criterios diagnósticos revisados ESPGHAN 1989 -Budapest-Se prescinde de provocación y biopsias si:

Biopsia intestinal en individuos sintomáticos con dieta libre demuestra atrofia vellositaria imprescindibleimprescindibleRemisión clínica completa tras dieta sin gluten (DSG)Desaparición de los marcadores serológicos tras inicio de dieta

Se realizará provocaciprovocacióónn si: -Biopsia intestinal inicial dudosa, o pacientes con DSG antes de la biopsia diagnóstica inicial

- Niños diagnosticados antes de los dos años - Adolescentes que se autoprovocan


CRITERIOS DIAGNÓSTICOSEVOLUCIÓN

Criterios diagnósticos NASPGHAN 20051- Biopsia intestinal imprescindible para el diagnóstico.

Clínica + atrofia vellositaria + remision de síntomas con DSG Diagnóstico certero

2-Test serológicos refuerzan el diagnóstico. Se recomienda realizar ATG IgA como test inicial. No realizar rutinariamente AGA (< s y e)

3- Estudio genético HLA DQ2/DQ8. Familiares de 1º grado y para reforzar el diagnostico

4-Dieta sin gluten NUNCA ANTES DEL DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

DSG: dieta sin gluten


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012


NUEVOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS NOVEDADES

Concepto mas amplio de EC, definición y clasificaciónImportancia crucial de los test serológicos en el diagnóstico. BIOPSIA INTESTINAL INNECESARIA SI ATG IgA 10 VECES SUPERIOR A LA NORMALIDAD EN CASOS CONCRETOS.

Papel decisivo de la genética en la confirmación diagnóstica y en la selección de personas entre los grupos de riesgo con posibilidad de padecer la EC.

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEFINICIÓN

La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad sistémica inmunomediada, producida por la ingesta de gluten y prolaminas relacionadas, contenidas en el trigo, cebada, centeno y avena, en individuos genéticamente susceptibles.Combinación variable:

Manifestaciones clínicas: intestinales, extraintestinales o ausencia de las mismas Anticuerpos específicos: Antiendomisio (EMA), Antitransglutaminasa (ATG), Antipeptidos deaminados de la gliadina (DPG) y Anticuerpos antigliadina (AGA), estos últimos en franco desuso y utilizados en contadas ocasiones Haplotipos HLA DQ2 y/o DQ8Diferentes grados de enteropatía

Puede ser diagnosticada a cualquier edad, tiene una prevalencia de 1/100, diagnosticándose uno de cada 5-10 casos Es una enfermedad crónica con total desaparición de síntomas y recuperación de mucosa intestinal, tras supresión de gluten de la dieta

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS CLASIFICACIÓN

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICO CLASIFICACIÓN

Enfermedad celiaca potencial

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOSINDICACIONES DE ESTUDIO

Personas con síntomas y signos de EC:Síntomas intestinales Síntomas extraintestinales Dermatitis herpetiforme

Expresión cutánea de ECPresencia habitual de lesión intestinal 30% signos digestivos Diagnóstico por depósitos granularesde IgA en unión dermoepidermica de piel sana (IF directa)

Grupos de riesgoFamiliares de primer grado Enfermedades asociadas

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SÍNTOMAS SUGERENTES DE EC

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS GRUPOS DE RIESGO

Familiares de primer grado: hasta un 30% si son DQ2+

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS INMUNOPATOGENIA

Factores genéticos +Factores ambientalesinducen pérdida de tolerancia oral del sistema inmunitario al gluten

La puesta en marcha de la inmunidad adaptativa y la inmunidad innata desembocan en la producción de citocinas proinflamatorias, citotoxicidad epitelial y aparición de anticuerpos específicos

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOSINMUNOPATOGENIA

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOSINMUNOPATOGENIA inmunidad innata

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS INMUNOPATOGENIA Inmunidad adaptativa

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS INMUNOPATOGENIA

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO

1.- Dieta normal durante el estudio

2.- Cuantificación de IgA

3.-Si IgA menor de 20 mg/dl se determinaran ac clase IgG

4.- El laboratorio debe informar del valor numérico de los ac, el tipo de ac (IgA o IgG) y el límite mas alto de la normalidad

Premisas

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOSDIAGNÓSTICO SEROLÓGICO

Anticuerpos frente a antigeno alimentario:Ac antigliadina (AGA)Anti-peptidos deaminados de la gliadina (anti-DPG)

Anticuerpos frente a la transglutaminasatisular tipo 2

Ac antiendomisio (EMA)Ac antitransglutaminasa (anti-TG2)

TIPOS

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1.-Identificar aquellos niños para los cuales la biopsia es necesaria.

2.-Seguimiento de pacientes con riesgo para desarrollar la enfermedad (enfermedades asociadas y familiares de primer grado)

3.-Controlar la adherencia a la dieta.

4.-Facilitar el diagnóstico diferencial.

5.-Realizar estudios epidemiológicos de prevalencia de la enfermedad.

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Anticuerpos Antigliadina

Determinación mediante ELISA

Escasa sensibilidad y especificidad

Gran heterogeneidad en resultados

Mayor utilidad en menores de dos años

Útiles en el seguimiento de la dieta

1980

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Anticuerpos antiendomisio

Detección mediante inmunofluorescencia indirecta

Lectura individual al microscopio (variabilidad interobservador)

Elevada sensibilidad y ESPECIFICIDAD

Relación con la lesión intestinal

Mediados de los 80

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Anticuerpos antitransglutaminasa tisularDeterminación mediante ELISA

Buena correlación con los EMA

Elevada SENSIBILIDAD y especificidad (IgA)

Predictivos de atrofia vellositaria si niveles SUPERIORES 10 veces lo normal

Ac de elección para el diagnóstico y seguimiento de la EC

Falsos (+) si: hepatopatías, AR, Psoriasis, Enf. de Crohn, Infecciones agudas

1997

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Anticuerpos antipéptidos deaminados de gliadina

Determinación mediante ELISA miden ac clase IgA e IgG

Sensibilidad y Especificidad superior que los ac nativos (AGA)

Los de clase IgG presentan una elevada especificidad, detectan pacientes con déficit de IgA, valido en menores de 2-3 años

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Test inmunocromatográficos de lectura rápida

Detectan isotipos IgA e IgG de los anti-TG2

Test semicuantitativo de alta sensibilidad y especificidad 96,4% y 97,7%

Si (+) precisan determinación en suero de anti-TG2 o EMA

Indicado en estudios epidemiológicos

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Resumen de Anticuerpos:

Anti-TG2-IgA Test de elección: alta sensibilidad

EMA-IgA Test de confirmación: alta especificidad

Test de confirmación: DGP-IgG elevada especificidad

identificación de celiacos <2 añosidentificación déficit de IgAELISA

Anti-TG2-IgG Diagnóstico en déficit de IgA

IgA+G-DGP/TG2 Test de screening: elevada sensibilidad

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO

Lesion intestinal parcheada e inespecífica

Alteración de la mucosa intestinal secuencial (Estadios de Marsh)

Aumento de linfocitos intraepiteliales (LIE) > 25/100 enterocitos superficiales (inespecífica)

Determinar subpoblaciones de LIE (TcR y δ ) mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo (específica)

Presencia de IgA anti-TG2 en la mucosa (específica)

Toma de muestras múltiples mediante endoscopia, mínimo cuatro, de 2ª y 3ª porción de duodeno y una de bulbo duodenal

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOSDIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS GENÉTICA

EC etiología multifactorial:Padres y hermanos riesgo aumenta 30 v

Factores genéticos Gemelos monocigotos concordancia 70%Fuerte asociación con el HLA

Factores ambientales

Gluten

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FA

GLUTEN

ECFG FA

GLUTENGLUTEN



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La EC herencia poligénica:Efecto colectivo de varios genes polimórficos en la región HLA-clase II y fuera de ella Fuerte asociación con la región HLA de clase IIMás del 95% de los celíacos presentan el heterodímero HLA-DQ2 y el resto el heterodímeroHLA-DQ8Heterodímeros HLA-DQ2 y/o DQ8 tienen alta sensibilidad y sobre todo ALTO VALOR PREDICTIVO NEGATIVO

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOSGENÉTICA

Sensibilidad :

91% HLA-DQ2 y 96% para el HLA-DQ8 .

Especificidad:

74% HLA-DQ2 y 80% para el HLA-DQ8

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Recomendaciones de estudio genético (ESPGHAN 2012):

Exclusión de enfermedad en diagnósticos inciertosSelección de individuos susceptibles (familiares de primer grado o enfermedades asociadas) para seguimiento serológico Reforzar el diagnóstico con HLA compatibleEl principal valor de los marcadores genéticos es el alto valor predictivo negativo sobre todo en los grupos de riesgo

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS

La etiopatogenia de la EC es multifactorialTrastorno SISTÉMICO , INMUNOLÓGICOen personas con predisposición GENÉTICAAlgoritmos diagnósticos basados en la combinacion de:

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ENTEROPATÍAENTEROPATÍA

MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS

HLA DQ2 / HLA DQ8HLA DQ2 / HLA DQ8

AC. ESPECÍFICOS AC. ESPECÍFICOS

ECEC


* o test específicos IgG

ALGORITMO 1

No EC

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Niño / adolescente con síntomas sugerentes de E.C.

Anti-TG2 IgA* & IgA total Anti-TG2

(+)

Remitir a Gastroenterólogo

pediátrico

Remitir a Gastroenterólogo

pediátrico Considerar proseguir estudio diagnóstico si:- Deficiencia IgA- Edad <2 años- Historia de: -Escasa ingesta de gluten

-Pretratamientos con medicamentos-Síntomas graves-Enfermedades asociadas

Anti-TG2(-)


ALGORITMO 1

Anti-TG2 (+) >10 x normal Anti-TG2 (+) <10 x normal

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Anti -TG2 + (Gastroenterólogo pediátrico)

EMA IgA & HLA DQ8/DQ2

EMA (+)HLA (+)

EMA (+)HLA (-)

EMA (-)HLA (-)

EMA (-)/ No disponibleHLA +

Dieta sin glutenSeguimiento

Dieta sin glutenSeguimiento

¿Falso (–) test HLA?Considerar biopsia

¿Falso (–) test HLA?Considerar biopsia

¿Falso (+) antiTG2¿Falso (+) antiTG2 Gastroscopia & biopsiaGastroscopia & biopsia


No ECNo riesgo EC

No EC

ALGORITMO 2

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Persona asintomática con riesgo genético de E C

HLA DQ2/HLA DQ8 (±TG)

Considerar reestudiarperiódicamente VIGILAR SÍNTOMAS

HLA (+)DQ2 y/o DQ8

HLA (-)DQ2 y DQ8

Anti-TG2 (+)>3 x normal

Gastroscopia & biopsiaGastroscopia & biopsia

Anti-TG2 (+)<3 x normal

Anti-TG2 (-)

EMA

EMA (+) EMA (-)

Considerar positividad antiTG2 falsa o transitoria Dieta normal y controles serológicosConsiderar positividad antiTG2 falsa o transitoria Dieta normal y controles serológicos

Considerar falso negativo. Déficit IgABaja ingesta de gluten Fármacos

Considerar falso negativo. Déficit IgABaja ingesta de gluten Fármacos

Anti-TG2 IgA & IgA total


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS

1.- Distinto manejo en los pacientes sintomáticos y asintomáticos

2.- Innecesario realizar biopsia intestinal en pacientes sintomáticos muy concretos (ac ATG >10 veces la normalidad + EMA positivo + HLA DQ2y/o DQ8)

3.- Papel primordial de la genética en el diagnóstico.

4.- Importancia de los EMAESPGHAN 2012


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PROVOCACIÓN

Solo se realizará provocación en caso de que el diagnóstico inicial no fuera concluyente

Nunca se hará antes de los cinco años ni en la pubertadSiempre se hará biopsia intestinal previaDieta libre con ingesta de gluten al menos de 15 gr/díaPositiva si se detectan anticuerpos positivos , clínica compatible y/o alteraciones histológicas

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NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS TRATAMIENTO

DIETA ESTRICTA SIN GLUTEN TODA LA VIDA DIETA ESTRICTA SIN GLUTEN TODA LA VIDA

El gluten está presente en el trigo, centeno , cebada y avena constituye el 90% de sus proteínas, la porción tóxica son las prolaminas

Se detecta en los alimentos mediante ELISA-R5 (Centro Nacional de Biotecnologia del CESIC) detecta 1’5 ppm

Evitar consumo de productos manufacturados (no gluten, derivados ni almidón modificado E 1404,E 1410)

Consumir 50 mg/dia de gluten produce lesión, parece que el valor de 20 ppm son tolerados

Importancia de las asociaciones de celiacos


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS TRATAMIENTO

DIETA ESTRICTA SIN GLUTEN TODA LA VIDA

Mejoría clínica a partir de las dos semanas

Normalización serológica entre los seis y doce meses

Recuperación de las vellosidades intestinales hacia los dos años.


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS EN

INVESTIGACIÓNAvances en el conocimiento de la inmunopatogenida enfermedad

+Dificultad para seguir la dieta

Nuevas estrategias terapéuticas

Cuantitativas Cuantitativas Cualitativas Cualitativas

Manipulación del agente desencadenante

Manipulación del agente desencadenante

Manipulación de los efectos

inmunoestimuladores

Manipulación de los efectos

inmunoestimuladores


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOSESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS EN

INVESTIGACIÓN

Manipulacion del agente desencadenante(cuantitativo)

1.- Modificación genética del gluten para eliminar las fracciones tóxicas.

2.- Detoxificación del gluten induciendo la proteolísis enzimática (bacterias productoras de ac láctico y prolil endopeptidasas y otras glutenasas)

3.- Regulación de la permeabilidad intestinal (inhibidor de la zonulina –FZI/0)


Libro blanco de la EC(Terapiaenzimatica)


NUEVOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS EN

INVESTIGACIÓN

Inhibir los efectos inmunoestimuladores del gluten(cualitativos)

1.- Inhibición de la transglutaminasa tisular

2.- Bloqueo de la presentación de péptidos antigénicos (bloqueo de epítopos T a la molécula de HLA-DQ2, mediante péptidos análogos)



INVESTIGACIÓN

Estrategias de inmunomodulación en el intestino(cualitativos)

1.- Expansión de los linfocitos T reguladores (alteración del balance local de citocinas *producción de IL-10)

2.- Inducción de tolerancia,via oral, nasal y subcutánea (vacuna NexVax2) mediante análogos peptídicos

3.- Neutralización de los mediadores de la inflamación (mediante acneutralizantes de citocinas: Interferón-γ e IL-15)



INVESTIGACIÓN

“Cualquier nuevo agente terapéutico debe ser capaz de inducir una buena tolerancia oral y sistémica al gluten, no presentar antigenicidad ni efectos secundarios indeseados y permitir la administración dirigida al intestino”


NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PREVENCIÓN

Factores dietéticosLactancia materna : la introducción de gluten en

niños que están siendo lactados disminuye el riesgo de padecer EC en un 52% (está por determinar si esta protección es permanente o si solo retrasa el inicio de padecer la enfermedad)

Gluten: el momento de la introducción del gluten y la cantidad influyen en el desarrollo de la EC (diversos estudios concluyen que deberá introducirse entre los 4 y 6 meses de edad). Estudio PREVENT CD*



Factores InfecciososMicrobiotaMicrobiota intestinal:intestinal: mayor diversidad de microbiota

intestinal , alta incidencia de bacterias gram negativas (potencialmente proinflamatorias). ¿intervencion nutricional con probióticos y prebióticos para restaurar el balance microbiano en el intestino?

VirusVirus: patrón estacional de incidencia de ECVirus rotavirus (la infección por rotavirus aumenta el

riesgo de desarrollar ac ATG en niños genéticamente susceptibles)

Estos últimos factores no han demostrado fehacientemente su implicación



ESTUDIO PREVENT CD



Estudio PREVENT CDPREVENT CDFinanciado por la Unión EuropeaIniciado en 2007,con participación de 10 países España*Estudio prospectivo en niños con factores de riesgo de EC (familiares de 1º grado y HLA)Estudio doble ciego randomizado diseñado para evaluar si la introducción controlada de gluten entre el 4ºy 6º mes junto con LM ayuda a prevenir la EC.Objetivo: PREVENICIÓN PRIMARIAPendiente de finalizar el estudio



ESPGHAN

“ INTRODUCCIÓN GRADUAL DEL GLUTEN ENTRE LOS CUATRO Y SEIS MESES DE EDAD MIENTRAS SE ESTÁ CON LACTANCIA MATERNA”

ESPGHAN 2012


NUEVOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS CONCLUSIONES

Anti-TG2-IgA de elección en diagnóstico y seguimiento, EMA de confirmación.Papel primordial de la genética en el diagnóstico.Biopsia no indispensable en enfermos sintomáticos con: ac-TG2 >10 vln + EMA(+) +HLA DQ2/DQ8(+).Enfoque diagnóstico distinto en pacientes sintomáticos o asintomáticosNuevas perspectivas en la prevención y tratamiento permitirán desarrollar estrategias complementarios (estudios sin concluir).

ESPGHAN 2012


“La enfermedad celíaca es una enfermedad sistémica cuyos síntomas no se restringen únicamente al aparato digestivo, siendo el único tratamiento, la dieta sin gluten de por vida, que será excluido cuando se llegue a un diagnóstico de certeza”

actualización en enfermedad celiaca

Health & Medicine