actualizaciÃ³n en cÃ¡ncer de prÃ³stata

8/17/2019 ActualizaciÃ³n en cÃ¡ncer de prÃ³stata

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Actualización en cáncerde próstataB. Martínez-Amores Martíneza, M. Durán Povedab,d, M. Sánchez Encinasc

y R. Molina Villaverdee

Servicios de aOncología Médica, bCirugía General y del Aparato Digestivo y cUrología. Hospital Rey Juan Carlos. Móstoles. Madrid. España. d Área de Cirugía. Departamento de Medicina y Cirugía. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos. Alcorcón. Madrid. España. eServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital UniversitarioPríncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional deBiotecnología). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ACTUALIZACIÓN

ResumenEl cáncer de próstata se considera uno de los problemas médicos más importantes de la población

masculina, con una muy alta incidencia a partir de los 65 años. La mayoría de los casos correspon-

den a adenocarcinomas, y suelen originarse en la zona periférica de la glándula prostática. Desde

el punto de vista histológico, el sistema de gradación de Gleason permite clasificar numéricamente

la agresividad del tumor. Suelen ser asintomáticos hasta etapas avanzadas y habitualmente se de-

tectan mediante biopsia prostática guiada por ecografía endorrectal a raíz de un nivel de antígeno

prostático específico (PSA) elevado en la analítica sanguínea. Las metástasis óseas son la forma

más frecuente de afectación metastásica. Los tumores localizados pueden tratarse mediante pros-

tatectomía y/o radioterapia. El cáncer de próstata es un tumor con dependencia hormonal, por lo

que tumores diseminados responden a manipulaciones hormonales durante largos periodos.La quimioterapia ha demostrado aumentar la supervivencia en estos pacientes tras el fracaso hor-

monal.

Abstract

Update in prostate cancer

Prostate cancer is considered to be one of the most important medical problems of the male

population with very high incidence after 65 years of age. Most of the cases correspond to

adenocarcinomas. They generally begin in the peripheral area of the prostate gland. From the

histological point of view, the Gleason grading system makes it possible to numerically classify the

tumor aggressivity. The tumors are generally asymptomatic until advanced stages of treatment.

They are usually detected by endorectal ultrasound-guided prostate biopsy performed due to

elevated PSA value in blood tests. Bone metastases are the most frequently found form of

metastatic involvement. Localized tumors may be treated by prostatectomy and/or radiotherapy.

Prostate cancer is a hormone-dependent tumor so that disseminated tumors respond to hormonal

manipulations over long periods. Chemotherapy has been demonstrated to increase survival in

these patients after hormone failure.

Palabras Clave:

- Cáncer de próstata

- Sistema de gradación de

Gleason

- PSA

- Prostatectomía radical

- Radioterapia con intensidad

modulada

- Hormono-resistencia

- Andrógeno-independencia

Keywords:

- Prostate cancer

- Gleason grading system

- PSA

- Radical prostatectomy

- Intensity-modulated radiation

therapy

- Hormone-refractory

- Androgen-independent


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ACTUALIZACIÓN EN CÁNCER DE PRÓSTATA

Introducción

El cáncer de próstata (CP) se considera uno de los principa-les problemas médicos en la población masculina. Es carac-terística de varones adultos, de forma que más del 70% de loscasos son diagnosticados a partir de los 65 años1.

En los países industrializados supone un 15% de los cán-

ceres en hombres, probablemente porque se trata de pobla-ciones más envejecidas que las de los países en vías de desa-rrollo. Teniendo en cuenta que en el año 2030, casi el 20%de la población mundial será mayor de 65 años y que el ries-go de desarrollar la enfermedad en este rango de edad esmayor, el impacto del CP en las próximas décadas será enor-me, y constituirá un problema sanitario mayor2.

En Europa, el CP es la neoplasia sólida no cutánea másfrecuente y la segunda causa de muerte por cáncer en varo-nes. En España se considera la tercera localización más fre-cuente en varones y la tercera causa de muerte por cáncer,por detrás del cáncer de pulmón y del cáncer colorrectal3.

Actualmente la incidencia ha aumentado, se estima que

en torno al 30-40% de los varones por encima de 50 añosdesarrollarán la enfermedad en fases preliminares o asinto-máticas, sin embargo sólo el 25% entrará en la fase clínica, yúnicamente un 8% morirán por esta causa4. La incidenciaaumentada puede justificarse en cierto modo por el aumentode la esperanza de vida, mayor exposición a factores de riesgopor el estilo de vida y el empleo del antígeno prostático es-pecífico (PSA), que permite la detección de la enfermedad enfases precoces.

La tasa de mortalidad está actualmente en descenso porla mejora del cribado y de las técnicas de imagen que permi-ten diagnósticos más precoces.

Prevención y cribado

No existe una prueba absoluta de que el cribado mediante elPSA reduzca la mortalidad por CP (nivel de evidencia 2)5.

La mayor parte de las sociedades urológicas concluyenque, hoy en día, no resulta apropiado el cribado colectivo dela población. Por el contrario, la detección precoz debe ofre-cerse a personas bien informadas, con una esperanza de vidasuperior a 10 años (tabla 1).

HistologíaLocalización y extensión

La localización de los CP posee un patrón característico, sien-do la mayor parte de ellos posterolaterales, y localizándose enla llamada zona periférica que supone alrededor del 70-75%de la glándula y que rodea lateralmente la zona central hastala zona apical. Las otras áreas glandulares de la próstata son la

zona central que supone un 15-20% del volumen de la glándu-la ubicada bajo la uretra proximal y la zona de transición (5-10%del total de volumen prostático) que rodea la uretra proximal

hasta la entrada de los conductos eyaculadores (fig. 1).

El crecimiento de un tumor hacia áreas extraprostáti-cas se produce mediante la invasión de estructuras peri-neurales locales o atravesando el tejido fibroso periprostá-tico (no hay una verdadera existencia de cápsula prostática).La invasión de áreas linfáticas origina la extensión del tu-mor en los ganglios linfáticos regionales, región obturatrize hipogástrica como primeras localizaciones, y al alcanzarla vasculatura locorregional se produce una migración de

células tumorales a distancia, implantándose sobre todo enla zona ósea, fundamentalmente esqueleto axial y pelvis6.Otras localizaciones secundarias son pulmón, ganglios ehígado.

Aspecto macroscópico

Es difícil de identificar, observándose zonas firmes blanque-cinas mal delimitadas. La mayoría de ellos son multifocales,apareciendo de forma independiente en distintas zonas pros-táticas con diferentes grados histológicos.

Aspecto microscópico

En la glándula prostática se identifican diferentes tipos celu-lares: células basales, intermedias, secretoras y neuroendocri-nas.

La gran mayoría corresponde a adenocarcinomas (alrede-dor del 95%). Sólo en torno al 4% poseen diferenciacióntransicional, y en torno al 1% son carcinomas neuroendocri-nos. Dentro de los adenocarcinomas, el patrón más recono-cible es el acinar, si bien existen otros descritos como ductal,atrófico, pseudohiperplásico, coloide, oncocítico y sarcoma-

toide con características diferentes.

TABLA 1

Propuesta de cribado del cáncer de próstata

Determinación basal de PSA y tacto rectal (TR) a los 45 años en pacientes de altoriesgo: antecedentes familiares positivos y/o afroamericanos

Determinación basal de PSA y TR a los 50 años en el resto de pacientes

Control anual con TR y PSA a los pacientes de riesgo

No realizar nuevas determinaciones de PSA en varones mayores de 75 años con unaPSA basal inferior o igual a 3 ng/ml

PSA: antígeno prostático específico.

Zona transición

Zonafibromuscular

Zonaperiférica

Zonacentral

Fig. 1. Áreas prostáticas: modelo anatómico de Mcneal.


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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

El grado de diferenciación varía desde lesiones bien de-finidas, similares a glándulas benignas, hasta pobrementedefinidas de difícil caracterización. Desde el punto de vistahistológico, el adenocarcinoma de próstata está compuestopor glándulas de tamaño intermedio o pequeño con tenden-cia a la agrupación irregular, creciendo entre glándulas gran-des benignas. A medida que se pierde la diferenciación, eltamaño de las glándulas se reduce, pudiendo fusionarse entresí y adoptando forma de cordón. Las glándulas de adenocar-cinoma infiltrante no tienen células basales, y tienden a acu-mular material de secreción proteináceo llamado cristaloide.

La detección de invasión extracapsular o perineural soncriterios de mayor agresividad y malignidad.

Inmunohistoquímica

Es muy útil para el diagnóstico diferencial de lesiones com-plejas. La determinación más usada es el marcador PSA quese considera específico tanto de epitelio prostático benigno

como de adenocarcinoma, y está expresado en la mayoría deellos salvo en algunos de alto grado. Otros marcadores son losde células basales (p63 y 34betaE12) que son proteínas cuyaexpresión se pierde en modelos tumorales y se utiliza comouno de los principales criterios diagnósticos de malignidad.

Neoplasia prostática intraepitelial

Se considera una lesión precursora de CP invasivo, y se defi-ne como la presencia de células tumorales confinadas dentrode glándulas prostáticas que conservan el revestimiento ba-sal. Se pueden subdividir en alto y bajo grado. En el caso de

neoplasia intraepitelial de alto grado, se recomienda repetirlas biopsias pasados unos meses, pues el porcentaje de casospositivos para adenocarcinoma prostático alcanza el 30%7.

Sistema de gradación de Gleason

Como se ha comentado anteriormente, en la evolución delmodelo tumoral, las glándulas tumorales se desdiferencian pro-gresivamente hasta convertirse en formaciones sólidas tipo cor-dón en las que no es posible identificar componente glandularalguno (fig. 2). Esta evolución fue utilizada por Gleason paraestablecer sus patrones de clasificación de los grados de CP, porlo que puede considerarse un modelo evolutivo.

La gradación de Gleason se basa pues en la evaluaciónprogresiva de la pérdida de patrón glandular, y la crecienteinvasión del estroma peritumoral8. Se definen 5 categorías opatrones de diferenciación que van del 1 (bien diferenciado)al 5 (pobremente diferenciado). Teniendo en cuenta la hete-rogeneidad morfológica del adenocarcinoma de próstata, seasigna un valor numérico al patrón predominante (patrónprimario) y otro al segundo más prevalente (patrón secunda-rio), obteniendo un índice resultado de la suma de estos dos.

El resultado puede variar por tanto entre 2 y 10. Se con-sideran de mal pronóstico a partir de 7 y de buen pronóstico

los menores.

Desde hace años, existe la recomendación aceptada dereferir también el patrón más agresivo o de alto grado (pa-trón terciario), aunque represente menos del 5% del volu-men tumoral total9.

Los patrones de gradación de Gleason se resumen en latabla 2.

Biología molecular

El CP es una entidad heterogénea donde coexisten casosmuy precoces de curso lento e indolente con formas agresi-

vas capaces de desarrollar enfermedad metastásica letal rápi-da. De forma tradicional, la clasificación histológica, inclu-

yendo el grado de Gleason, representa el mejor sistema paraclasificar a los pacientes con criterio pronóstico, pero no sonpredictores del curso clínico de un CP. Por tanto, existe unenorme interés en identificar características moleculares quepuedan diferenciar casos indolentes de agresivos y permitirasí el desarrollo de fármacos dirigidos contra ellas para el

tratamiento de esta enfermedad.

TABLA 2

Grado de diferenciación de Gleason. Patrones microscópicos.Correlación grado histológico

Patrón 1: microglándulas adosadas entre ellas, bien delimitadas con bordes limpios

Patrón 2: microglándulas con escaso estroma en el medio y borde periféricomoderadamente perdido

Patrón 3: microglándulas con abundante estroma al medio, con mala delimitaciónperiférica (patrón cribiforme, sin necrosis y papilar)

Patrón 4: glándulas con tendencia a la difuminación de la estructura glandular

Patrón 5: patrón sólido, con ocasionales glándulas (patrón comedocarcinoma célulasen anillo de sello)

El grado es el resultado de sumar los dos patrones: primario y secundario se expresaen forma de suma, por ejemplo, G7 (4 + 3), y puede oscilar entre 2 y 10

Suma patrones Grado histológico

2-6 1 bien diferenciado

7 2 moderadamente diferenciado

8-10 3 pobremente diferenciado

Fig. 2. Sistema de gradación de Gleason.


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Se sugiere que la acumulación de alteraciones genéticasfacilita la transformación de células sanas a neoplasia prostáti-ca intraepitelial, y posteriormente a neoplasia invasiva10.

Estas alteraciones genéticas afectan al receptor de andró-genos (RA). La testosterona circulante funciona como unaprohormona que se activa a dihidrotestosterona (DHT) enlas células prostáticas gracias a 5 alfa-reductasa. De formanormal, la DHT se une a un nivel intracelular con el RA,formando un complejo que se trasloca al núcleo celular yactiva la transcripción de genes para estimular el epitelioprostático normal, favoreciendo su crecimiento e inhibiendola muerte celular, por tanto se trata de una glándula hormo-no sensible.

Los tumores de próstata comienzan siendo hormonosen-sibles, pero durante la progresión de la enfermedad se hacenresistentes al influjo de los andrógenos, aunque la expresióndel RA se mantiene en todas las fases de la enfermedad.

En modelos tumorales, pueden existir las siguientes alte-raciones:

Mutaciones en el gen RA

Se han observado hasta en el 10-20% de los pacientes, en unporcentaje mayor en aquellos casos hormonorresistentes ymetastáticos. Como resultado el receptor puede estar esti-mulado por hormonas diferentes. Estas mutaciones puedenaparecer en el curso del tratamiento hormonal de forma quelos fármacos empleados para inhibir el receptor podrían aca-bar estimulándolo11.

Amplificación o sobreexpresión de RA

Al existir una sobrepresencia de RA se permite la prolifera-ción tumoral a pesar de bajos niveles de andrógenos.

Síntesis de andrógenos intratumorales

Algunos modelos tumorales sugieren que los andrógenos enpacientes con tumores prostáticos podrían producir andró-genos en las propias células tumorales para inducir una acti-

vación continua del RA.

Activación cruzada con citocinas y factoresde crecimiento

Activación por mecanismos independientes del hormonal oincluso en ausencia de cualquier ligando.

Inhibición de la degradación del receptor

Como en todos los tumores, y con independencia del meca-nismo hormonal, la progresión del CP se basa también en laactivación de oncogenes. Se trata de genes que, tras mutarse,

adquieren la activación de una función que puede ser acele-

rar el crecimiento celular y la proliferación (C-Myc, Betacatenina, HER2 o ras) o facilitar la división celular anormal(MKP-1, Bcl2 o telomerasa). De igual modo, los genes su-presores del cáncer ejercen un control inhibitorio del creci-miento celular. Su mutación o silenciamiento en CP conllevaun crecimiento celular y una proliferación descontrolada.

Algunos genes supresores alterados en CP son: PTEN , MXI1,GSTP , p53, TGB-beta1, Rb, etc.

Etiología

Se han identificado varios factores de riesgo que se exponena continuación.

Edad

Los varones de más edad tienen mayor riesgo de desarrollode la enfermedad en alto grado. Es el más importante factorde riesgo. Raramente se diagnostican a una edad inferior alos 40 años, pero su incidencia se incrementa rápidamente apartir de dicha edad.

Raza

Los varones negros norteamericanos poseen una de las mayores incidencias de CP del mundo, además de ser diagnos-ticados a una edad más temprana y tratarse de tumores conun comportamiento más agresivo. El riesgo es 1,8 veces ma-

yor que en la población blanca12.

Antígeno prostático específico

Los varones con cifras elevadas presentan mayor riesgo deCP detectado mediante biopsia prostática.

Historia familiar

Los varones con un hermano o padre diagnosticados de CPa los 50 años de edad duplican el riesgo. En aquellos con 2 omás familiares de primer grado afectos se multiplica por 7-8el riesgo de padecer dicha enfermedad. Hay una pequeña

subpoblación de individuos con CP (alrededor del 9%) quepresentan un caso verdaderamente hereditario definidocomo tres o más familiares afectos o, al menos, 2 que handesarrollado una enfermedad de inicio temprano, antes delos 55 años13.

Dieta

Rica en grasas saturadas y carne roja, y baja en vegetales ypescado, la resistencia periférica a la insulina y un elevadoíndice de masa corporal van asociadas a un incremento del

riesgo14

.


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Alteraciones genéticas

Una región del cromosoma 8q24 confiere un fuerte riesgode desarrollar CP esporádico.

Hormonas sexuales

La testosterona circulante funciona como una prohormonaalfa-reductasa, una enzima presente en próstata, piel e híga-do. DHT es el principal andrógeno (hormona sexual mascu-lina) responsable del crecimiento y desarrollo de la próstata.Se han descrito diferencias en la actividad de 5 alfa-reducta-sa en función de grupos raciales, sugiriendo mayor actividadde la enzima y, por tanto, mayor riesgo de CP en individuos deraza negra15.

Existen ciertas sustancias con carácter protector como elselenio, polifenoles del té verde, isoflavonas de soja, licopene

y vitaminas A, D y E.

Manifestaciones clínicas

En estadios iniciales la enfermedad suele ser asintomática.Sólo el 15% de los pacientes comenzarán con síntomas talescomo hematuria, hemospermia, uropatía obstructiva o doloróseo como indicadores de enfermedad avanzada y/o metas-tásica.

Dada la edad de presentación, habitualmente por encimade los 50 años, la sintomatología miccional es indiferencia-ble de la hipertrofia benigna de la próstata (HBP), altamenteprevalente a estas edades. Los síntomas miccionales se pue-

den clasificar en obstructivos (disuria, disminución del calibre y chorro miccional, micción intermitente y prolongada, go-teo postmiccional y tenesmo) e irritativos (incontinencia porrebosamiento, polaquiuria, nicturia, urgencia miccional odolor suprapúbico).

Diagnóstico

El tacto rectal (TR), la concentración sérica de PSA y la eco-grafía transrectal constituyen las principales herramientasdiagnósticas para obtener indicios de CP. Si bien, el diagnós-tico definitivo se obtiene a partir de muestras de biopsia de

próstata o piezas quirúrgicas.

Tacto rectal

La mayor parte de los tumores prostáticos se localizan en lazona periférica de la próstata, y son detectables por tactocuando su diámetro es mayor de 0,2 cm. En el 18% de loscasos se detecta un CP a partir de únicamente un TR sos-pechoso con presencia de nódulo palpable o asimetría coninduración, siendo éste indicación absoluta de biopsia depróstata, aun con niveles normales de PSA (nivel de eviden-

cia 2A)16

.

Antígeno prostático específico

El antígeno prostático específico17 es una glucoproteína sin-tetizada en las células del epitelio glandular prostático, cuyafunción es la licuefacción del coágulo del semen. Se secretaal torrente sanguíneo en pequeñas concentraciones. La ba-rrera que limita este paso tiene que ver con la propia integri-

dad histológica de la glándula (células basales, la membranabasal, el estroma tumoral, la polaridad de la célula glandular,etc.) de forma que, cuando esta barrera se altera, como ocu-rre en los tumores, sus concentraciones plasmáticas aumen-tan considerablemente y son diagnósticas de CP. Sin embar-go, cualquier manipulación diagnóstica o terapéutica, el TR

vigoroso, la prostatitis, la eyaculación, el infarto prostático yla HBP elevan el PSA, por lo que han de considerarse puntosde corte plasmáticos para indicar diagnóstico de tumor me-diante biopsia. En nuestro medio, el valor del PSA plasmáti-co aceptado para indicar una biopsia es mayor de 4 ng/ml, sinembargo no existe un claro consenso sobre el punto de corteidóneo18.

El valor del PSA como variable independiente es mejorfactor predictivo que los hallazgos sospechosos en el TR oecografía transrectal19.

El cociente de PSA libre/total (PSA l/t) es empleado paradiferenciar entre HBP y CP en pacientes que presentan unaconcentración total de PSA entre 4 y 10 ng/ml y TR no sos-pechoso20.

La velocidad de PSA es el incremento de la concentraciónde PSA en el tiempo. Un incremento anual de 0,75 ng/ml osuperior se ha relacionado con la presencia de CP, en especialen aquellos que elevan su PSA por encima de 4 ng/ml.

Ecografía transrectal

La ecografía transrectal (ETR) prostática adolece de unabaja sensibilidad y especificidad en lo que se refiere a la iden-tificación de lesiones sospechosas y a la estadificación del CP.La mayor parte de las lesiones hipoecoicas no son tumores yun 50% de los tumores no palpables inferiores a 1 cm dediámetro no son visibles por ETR (fig. 3).

Biopsia de próstata

En las biopsias iniciales se deben obtener cilindros lo másposteriores y laterales en la zona periférica de la glándula yde zonas sospechosas. Las biopsias de la zona de transiciónno se recomiendan en la primera biopsia debido a sus bajastasas de detección.

Se recomienda la obtención de, al menos, 10 cilindroscon trocar (nivel de evidencia 2A) con obtención quizá demás cilindros en próstatas de mayor volumen, sin embargo,la obtención de más de 12 cilindros no es significativamentemás concluyente (nivel de evidencia 1A)21.

Se debe considerar la edad biológica del paciente, posi-bles enfermedades concomitantes y las consecuencias tera-

péuticas que implica la realización de la misma. De manera,


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que sólo está indicada su realización cuando vaya a influir enel tratamiento del paciente.

La necesidad de realizar una primera biopsia de próstataha de determinarse en función de:

1. La concentración sérica de PSA. No hay un valor um-bral universal. El punto de corte tradicional de 4 ng/ml hasido el más utilizado.

2. TR sospechoso.3. Ambos.

Estudio de extensión

Tomografía computadorizada pélvicaDefine mal las características intraprostáticas, por lo queprobablemente debe ser reservada para pacientes con altaprobabilidad de afectación ganglionar.

Resonancia magnética con sonda endorrectalSe usa habitualmente para detectar extensión extracapsular pros-tática. Sin embargo, existe una amplia variabilidad en los resulta-dos, dependiendo de la experiencia del radiólogo, por lo que nose usa de forma rutinaria22. Los criterios para considerar invasiónfuera de la glándula prostática son: cambios en la señal de las ve-sículas seminales, asimetrías en el paquete vasculonervioso, ocu-pación del ángulo recto-prostático, alteración irregular en el con-torno prostático y cambios en la señal de la grasa periprostática.

Gammagrafía óseaSigue siendo el método más sensible para evaluar las metás-

tasis óseas, siendo superior a la evaluación clínica, radiogra-fías óseas y determinación de fosfatasa alcalina sérica o fosfa-tasa ácida prostática (fig. 4).

Radiografía de tóraxEs útil en casos de alto riesgo de enfermedad metastásicaextraósea.

Tomografía por emisión de positrones integradacon tomografía computadorizada con fluorodeoxiglucosaHa demostrado un valor limitado en el estudio de extensióninicial, aunque puede ser de más utilidad en la recidiva conincremento de PSA. La utilización de nuevos radiotrazado-

res como F18 colina son especialmente prometedores en la

detección de enfermedad ganglionar local, y tienen cabida enpacientes de alto riesgo.

Una propuesta para el uso de técnicas de imagen segúnlos niveles de PSA y estadificación se recoge en la tabla 3.

EstadificaciónBasado en el TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC)/ Union for Intenational Cancer Control (UICC), 7ª edi-ción, se recoge en la tabla 4.

Factores pronósticos

El objetivo de la identificación de factores pronósticos es la cla-sificación en grupos de pacientes de distinto comportamientobiológico, con la intención de predecir el riesgo de recaída o deprogresión de la enfermedad, y poder aplicar tratamientos indi-

vidualizados en cada caso. Aunque se han descrito numerososfactores clínicos y moleculares, el TNM, el grado de Gleason

y los niveles de PSA siguen siendo los más importantes.Los factores se clasifican en función del tratamiento re-

cibido y de la extensión de la enfermedad.

Enfermedad localizada tras cirugía

1. Grado de Gleason: se correlaciona directamente con laextensión patológica de forma que a mayor grado, peor esta-dificación23. Un índice mayor de 7 conlleva un elevado riesgo

de afectación ganglionar o a distancia.

Fig. 3. Ecografía transrrectal de próstata con nódulo hipoecoico en zona perifé-rica (1).

Fig. 4. Gammagrafía ósea con metástasis osteoblásticas de cáncer de próstata.

TABLA 3

Propuesta de pruebas dirigidas para estudio de extensión

1. Evaluación ganglionar

Cuando se prevé un tratamiento potencialmente curativo y existe una probabilidad≥10% de afectación ganglionar

Estadio≥ T2c, PSA≥ 20 ng/ml, Gleason > 7

Solicitar TC abdómino-pélvica

2. Evaluación de metástasis óseas

En pacientes sintomáticos

Estadio≥T3, PSA≥ 20 ng/ml, Gleason > 7

Solicitar gammagrafía ósea

PSA: antígeno prostático específico.


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2. PSA sérico: se correlaciona con la tasa de supervivenciaa 10 años24. En los casos de niveles por encima de 10 ng/ml,la posibilidad de metástasis óseas es menor del 10%. Su limi-tación más importante está en los tumores que no elevan porser indiferenciados.

3. Invasión vascular y/o linfática y perineural.4. Tamaño tumoral mayor de 4 cm y la invasión de la

cápsula.5. Estado de los márgenes quirúrgicos: en caso de mar-

gen afecto existe de 2 a 4 veces más riesgo de recidiva por

cada año de seguimiento.

Enfermedad localizada tras radioterapia

Estadificación T y el nivel del PSA.

Enfermedad avanzada

Estado general, presencia de metástasis viscerales, extensiónde enfermedad ósea, las cifras de hemoglobina y lactato des-hidrogenasa (LDH) y la ausencia de disminución del PSA alos 6 meses de tratamiento.

Tratamiento

El tratamiento difiere en función de la estadificación del tu-mor. Se considera enfermedad localizada los estadios I y II,localmente avanzada el estadio III y avanzada o metastásicael estadio IV.

Enfermedad localizada

El objetivo es la curación de la enfermedad. En función de laprobabilidad de recidiva bioquímica (elevación del PSA) a los5 años después de tratamiento radical los pacientes se agru-pan en 3 categorías de riesgo:

1. Bajo: probabilidad de recidiva menor del 25 %. PSAmenor o igual a 10, score de Gleason menor o igual a 6 y es-tadio igual a TI -2a.

2. Intermedio: probabilidad de recidiva entre el 25%-50%: PSA mayor de 10 y menor o igual a 20 o score de Glea-son igual a 7 o estadio igual a T2b-T2c.

3. Elevado: probabilidad de recidiva mayor del 50%: PSAmayor de 20 o score de Gleason mayor o igual a 8 o estadio ma-

yor o igual a T3.

Prostatectomía radicalEs el único tratamiento que ha demostrado un beneficio en su-pervivencia específica en CP, en un ensayo prospectivo y aleato-rizado25. Su realización se recomienda a pacientes con una espe-ranza de vida igual o mayor a 10 años. La prostatectomía radical(PR) con preservación nerviosa constituye el enfoque de elec-ción en todos los varones con función eréctil normal26. La ne-cesidad de la linfadenectomía pélvica (fosa obturatriz) es con-

trovertida, dado que permite una estadificación más adecuada,pero no mejora el pronóstico, aunque se recomienda en pacien-tes a partir de riesgo intermedio. En casos de riesgo alto sediscute la necesidad de una linfadenectomía pélvica ampliada.Se estima que en 3-4 semanas las concentraciones séricas dePSA desaparecen, por lo que cualquier detección posterior seinterpreta como recidiva bioquímica y es sinónimo de reapari-ción del cáncer. Las principales complicaciones de la cirugía sonla incontinencia urinaria y la impotencia.

Radioterapia radical

Ofrece la misma supervivencia a largo plazo, aunque su efi-

cacia no está comparada directamente con la cirugía. La téc-

TABLA 4

Clasificación TNM y estadificación del cáncer de próstata

T: Tumor primario

Tx: no se puede evaluar el tumor primario

T0: no existen signos de tumor primario

T1: tumor no evidente clínicamente, no palpable ni visible mediante técnicas deimagen

T1a: tumor detectado como hallazgo casual en una extensión ≤ al 5% del tejidoresecado

T1b: tumor detectado como hallazgo casual en una extensión > 5% del tejidoresecado

T1c: tumor identificado mediante punción biópsica (por ejemplo, a consecuencia dePSA elevado)

T2: tumor limitado a la próstata

T2a: afecta a la mitad de un lóbulo prostático o i nferior

T2b: afecta a más de la mitad de un lóbulo

T2c: afecta a ambos lóbulos

Nota: un tumor detectado en uno o ambos lóbulos mediante biopsia pero no palpableni visible por técnicas de imagen se considera T1c

T3: tumor que se extiende a través de la cápsula prostática

T3a: extensión extraprostática uni o bilateral

T3b: invade la vesícula seminal

Nota: la invasión del vértice prostático o de la cápsula prostática pero no más allá dela misma se considera T2

T4: tumor que invade estructuras adyacentes distintas a las vesículas seminales:cuello vesical, esfínter externo, recto elevadores del ano o pared pélvica

N: ganglios linfáticos regionales

Nx: no se pueden evaluar

N0: no se demuestran metástasis ganglionares

N1: metástasis en uno o más ganglios regionales

Nota: las metástasis < 0,2 cm pueden designarse como N1Mi

M: Presencia de metástasis a distancia

M0: No hay metástasis

M1: Presencia de metástasis

M1a: metástasis ganglionares no regionales

M1b: metástasis óseas

M1c: metástasis en otras localizaciones

Nota: cuando hay más de una localización metastásica se considera M1c

Gradación histopatológica: score GleasonG≤ 6: bien diferenciado (anaplasia débil)

G7: moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)

G8-10: pobremente diferenciado/indiferenciado (anaplasia marcada)

Agrupación por estadios

Estadio I T1a M0 Mo Gleason 2-4

Estadio II T1a N0 N0 Gleason 3-10

T1b, c N0 N0 Cualquier Gleason

T1, T2 N0 N0 Cualquier Gleason

Estadio III T3 N0 N0 Cualquier Gleason

Estadio IV T4 N0 N0 Cualquier Gleason

Cualquier T N1 N0 Cualquier Gleason

Cualquier T Cualquier N M1 Cualquier Gleason


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nica actual de elección es la radioterapia de intensidad modula-da (IMRT), ya que permite administrar una dosis máshomogénea en el volumen de radiación y disminuir la toxici-dad sobre órganos vecinos. Se recomiendan entre 75 y 80 Gysegún el grupo de riesgo. En pacientes de riesgo intermedio

y alto se aconseja realizar tratamiento complementario dehormonoterapia27. Su principal toxicidad es la inflamaciónrádica del recto o rectitis.

La elección de cirugía o radioterapia depende de la edad,enfermedades concomitantes, riesgo quirúrgico y preferen-cia del paciente28.

Braquiterapia transperineal de baja dosisEs una técnica segura y eficiente que puede ser aplicada a lospacientes con estadio localizado de bajo riesgo. En estos ca-sos, especialmente en pacientes con esperanza de vida menorde 10 años, es sensato realizar sólo vigilancia activa29 y esperara la progresión para indicar tratamiento.

Enfermedad localmente avanzada

Se debe considerar un enfoque multimodal para el manejode estos pacientes.

Prostatectomía radicalDebe reservarse para pacientes seleccionados, sanos y conalta esperanza de vida, y requiere de una alta experiencia qui-rúrgica. En estos pacientes, debe realizarse una linfadenecto-mía pélvica ampliada.

Hay que realizar tratamiento complementario por el altoriesgo de recaída. La hormonoterapia adyuvante ha demos-

trado ventajas en supervivencia en casos de afectación gan-glionar tras la cirugía.En pacientes con estadio pT3 o márgenes positivos tras

la prostatectomía, un tratamiento con radioterapia radicalmejora la supervivencia hasta 60Gy 30. En pacientes sin bor-des afectos cuyo PSA no se normaliza tras la prostatectomía,se puede plantear radioterapia radical complementaria.

Radioterapia sin cirugía previaEs el tratamiento más empleado en estos casos, habitualmentese consideran dosis entre 75-80 Gy con la técnica de intensidadmodulada con mejoría en supervivencia. Debe ser combinadacon bloqueo androgénico, ya que aumenta la supervivencia31.

Enfermedad diseminada

HormonoterapiaLas células prostáticas dependen de los andrógenos para sucrecimiento, función y proliferación, y las células neoplásicasde origen prostático, en cierta medida, también. La testoste-rona es, en su mayoría, de origen testicular (90-95%) y elresto (5-10%) suprarrenal. La supresión androgénica produ-ce la apoptosis de las células prostáticas.

La secreción de testosterona está regulada por la hormo-

na LHRH hipotalámica, la cual, a su vez, estimula la secre-

ción hipofisaria de LH y FSH. La LH actúa sobre las célulasde Leydig promoviendo la secreción de testosterona. La tes-tosterona se transforma en DHT en las células prostáticas,siendo 10 veces más potente que la testosterona. Se conside-ra que la testosterona está a niveles de castración, cuando suconcentración sérica es inferior a 50 ng/dl.

La deprivación androgénica puede lograrse a dos nivelesque exponemos a continuación:

Castración. Supresión de la secreción de andrógenos testi-culares.

Agonistas LHRH de liberación retardada (leuprorelina ace-tato, triptorelina, goserelina acetato, buserelina acetato).

Tras su administración se produce una elevación transitoriade los niveles de testosterona a los 2-3 días (fenómeno llama-rada) que se neutraliza con la administración conjunta de unantiandrógeno (se recomienda iniciarlo una semana antes ymantener el tratamiento durante dos semanas en total). Losniveles de castración se alcanzan en 2-4 semanas.

Antagonistas LHRH (abarelix, degarelix). Disminuyen elefecto llamarada de los agonistas, pero tiene otros efectossecundarios mediados por la histamina. Está en estudio sueficacia a largo plazo.

Antiandrógenos. Inhibición de la acción de los andrógenoscirculantes a nivel de sus receptores en las células prostáticas:

Esteroideos (acetato de ciproterona). Dosis de 50 mg 2 vecesal día por vía oral. Tras conseguir niveles satisfactorios man-tener, si es posible, con 50 mg/24 horas o 25 mg/24 horas.

No esteroideos (flutamida, bicalutamida). No suprimen lasíntesis de testosterona, por lo que se preserva la actividadsexual y la densidad mineral ósea.

Modalidades del tratamiento hormonal. Bloqueo andro- génico completo (BAC). Consiste en asociar a la castración, ya sea médica o quirúrgica, un antiandrógeno. En pacientescon enfermedad metastásica el BAC ha demostrado un bene-ficio en la supervivencia global de un 5% a 5 años, compa-rándolo con la castración, asociado a un mayor coste y másefectos secundarios con peor calidad de vida.

Bloqueo androgénico simple. Consiste en la castración me-diante análogos de la LHRH. Es la modalidad de tratamien-to hormonal más utilizada en la actualidad.

Terapia intermitente con análogos. Su principal ventaja es lacalidad de vida en los periodos off, menos efectos secunda-rios y reducción del coste32. La interrupción se plantea conPSA menor de 4 ng/ml en el metastásico. El seguimientodebe ser estrecho, con revisiones cada 3-6 meses. Se debereanudar el tratamiento en caso de PSA mayor de 10-15 ng/ ml o si aparecen síntomas de progresión de la enfermedad.

Efectos secundarios de la terapia hormonal. Disfunción

eréctil y pérdida de la libido, sofocos, fracturas patológicas


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no metastásicas por la reducción de la densidad mineral ósea,ginecomastia, mastodinia, obesidad, hiperlipidemia y mayorriesgo de enfermedad cardiovascular.

Cáncer de próstata hormono-resistente y resistentea la castraciónEl tratamiento esencial del CP diseminado es la castraciónmédica mediante terapia de deprivación de andrógenos (cas-tración quirúrgica o química mediante análogos de LHRH).Pero a pesar de las respuestas iniciales, casi todos los pacien-tes experimentarán progresión de la enfermedad. Histórica-mente, la progresión a esta maniobra ha sido definida comocáncer de próstata hormono-resistente (CPHR) o andróge-no-independiente. Sin embargo, el término adecuado enesta etapa sería cáncer de próstata resistente a castración(RCPC), ya que muchos pacientes todavía responderán a laadministración secuencial de manipulaciones hormonalessecundarias.

Hoy en día se tiende a considerar a un paciente con CPHRcuando se ha secuenciado alguna maniobra hormonal secun-

daria. Se define por los siguientes criterios:1. Niveles de castración de testosterona (menor de 50 ng/dlo menor de 1,7 nmol/l).

2. Tres elevaciones consecutivas de PSA, separadas al me-nos 1 semana, con el resultado de 2 elevaciones del 50% so-bre el valor basal con PSA mayor de 2 ng/ml.

3. Maniobra de supresión de antiandrógeno durante al me-nos 6 semanas para bicalutamida y 4 semanas para flutamida.

4. Progresión de la enfermedad que se puede medir porcriterios RECIST en pacientes con afectación visceral y en-fermedad medible o progresión de la afectación ósea en lagammagrafía definida por la aparición de alguna lesión nueva.

En estos casos está indicado comenzar quimioterapia.

Quimioterapia en el cáncer de próstata hormono-resistenteEl beneficio de la quimioterapia en este contexto existe ex-clusivamente para pacientes metastásicos, ya que constituyenla población de estudio de todos los ensayos clínicos.

El esquema docetaxel-prednisona es la primera línea están-dar en CPHR metastásico establecida, ya que demuestranbeneficio en la supervivencia global y en la calidad de vida33.La recomendación actual es iniciar docetaxel en pacientesque se encuentren sintomáticos o con enfermedad rápida-mente progresiva e individualizar su uso en pacientes conbaja carga metastásica y asintomáticos de evolución lenta.

Respecto a segundas líneas, existen varias opciones disponi-bles en el momento actual: cabazitaxel-prednisona34 y acetato deabiraterona35 son dos tratamientos de autorización reciente queaumentan la supervivencia global en este contexto, y que se con-sideran actualmente estándar para la progresión a docetaxel. Laelección de uno u otro dependerá de la toxicidad esperable, co-morbilidades y experiencia en el manejo médico, ya que ambosfármacos no están comparados entre sí directamente. El retra-tamiento con docetaxel es factible en casos de respuesta inicialal mismo y un intervalo libre de tratamiento suficiente, si lospacientes no pueden recibir una de las opciones anteriores. Noexiste beneficio demostrado en supervivencia de la quimiotera-pia tras segunda línea, y la elección debe individualizarse bus-

cando como objetivo una mejoría en la calidad de vida.

CirugíaSe puede plantear resección transuretral paliativa cuando eltumor produce síntomas obstructivos a nivel infravesical querequieran de actuación rápida. La castración quirúrgica me-diante orquiectomía es una alternativa a la médica que garan-tiza niveles de castración en pacientes no cumplidores deltratamiento hormonal.

Metástasis óseasEl ácido zoledrónico o denosumab36 reducen significativamentela morbilidad ósea y prolongan el tiempo hasta el primerevento óseo en estos pacientes, por lo que su uso está indica-do. Se deben coadministrar suplementos de calcio y vitamina D.No se recomienda tratar con ácido zoledrónico a los pacien-tes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minu-to por el posible deterioro adicional de la función renal.

La radioterapia puede emplearse con fin paliativo para eltratamiento del dolor en áreas localizadas o como tratamien-to urgente en casos de compresión medular por invasión delas metástasis.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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• Importante •• Muy importante

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