Julio César García CasallasQF MD Msc

Jefe Departamento de Farmacología Clínica y TerapéuticaClínica Universidad de La Sabana

Profesor AsistenteUniversidad de La Sabana

Director CientíficoEvidencia Terapéutica

www.evidenciaterapeutica.com

Curso en Inmunología BásicaObjetivos:•Conocer los elementos, células y órganos del Sistema Inmunitario.•Conocer y comprender los tipos de respuesta inmunológica y los mecanismos efectores y reguladores implicados en cada una de ellas.•Conocer los mecanismos implicados en las principales enfermedades del Sistema Inmunitario.•Conocer los principales fármacos moduladores de la respuesta inmunitaria y el papel de las inmunoglobulinas.

Curso en Inmunología BásicaCompetencias•Conocimientos de los principios generales de la defensa inmunitaria del organismo.•Conocimientos de los genes, moléculas, células y órganos del Sistema Inmunitario.•Conocimientos de las funciones y mecanismos de acción del Sistema Inmunitario.•Conocimientos de INTRATECT y los sitios de intervención farmacológica.

Curso en Inmunología BásicaContenido Programático:•Módulo 1. Células y órganos del sistema inmune: 26 de septiembre al 2 de octubre

•Módulo 2. Activación y diferenciación linfocitaria: 3 al 9 de octubre

•Módulo 3: Intratect: 10 al 17 de octubre

•Módulo 4: Entrenamiento vía Skype: 17 de Octubre

•.

Activación y Diferenciación de los Linfocitos

Activación y Diferenciación de los Linfocitos

Objetivos de la revisión:

• Diferenciar las funciones del Linfocito T y del Linfocito B

• Conocer las diferentes inmunoglobulinas, especialmente la Ig M

• Entender los pasos de la activación de los Linfocito T y Linfocitos B frente a un proceso infeccioso

Biológicas. La flora bacteriana natural existente en nuestra piel, en intestino y aberturas naturales, impide el asentamiento y desarrollo de otras bacterias. a. Bacterias de la flora intestinal. b. Flora vaginal y efecto bactericida del esperma.

Barreras externas

Mecánicas. a. Capa externa de la epidermis.  Capa gruesa a la que se adhieren muchos

patógenos, que se expulsan con  la descamación y queratinización. b. Cerumen y pelos del conducto auditivo (retención de cuerpos extraños). c. Mucosas de vías respiratorias, que retienen la entrada de cuerpos

extraños. Químicas. Determinadas secreciones, determinan la existencia de un pH ácido. a. Saliva, sudor y lágrimas. b. Jugo gástrico. El ácido clorhídrico marca un pH próximo a 2. c. Secreción ácida vaginal.

Órganos linfoides

Barreras internas

Células inmunitarias

Mecanismos de defensa orgánica

PielBarrera mecánica

inespecífica

Leucocitos(Fagocitosis)

Sistema Inmunitario(linfocitos)

Patógeno

Antígeno: Es una molécula capaz de producir una respuesta del sistema inmune adaptativo mediante la activación de linfocitos.

Ante los antígenos, el sistema inmunitario fabrica los anticuerpos (Respuesta Inm. Humoral) o bien los destruye mediante los propios linfocitos (Respuesta Inm. Celular)

• Núcleo grande• Gránulos

citoplasmáticos.• Migran de la sangre

hasta los órganos y se transforman en macrófagos

• Muy abundantes en sangre

• Vida corta• Núcleo lobulado• Son atraídos por

sustancias desde zonas infectadas

• Células grandes• Gran capacidad de

fagocitosis• Forman el sistema

reticuloendotelial

Leucocitos (Fagocitos)

MacrófagosMonocitos Neutrófilos

Barreras específicas: el sistema inmunitario

• Cuando los mecanismos de defensa inespecíficos son insuficientes para controlar la infección se activa la respuesta inmune.

• La respuesta inmunitaria se basa en la capacidad de distinguir lo propio de lo extraño, y es un proceso en el que intervienen los linfocitos.

• Sus principales características son:

• Especificidad: va dirigida específicamente a una determinada molécula antigénica

• Memoria: después de una primera respuesta a un antígeno aumenta su capacidad de respuesta futura frente al mismo antígeno.

• Diversidad: el sistema inmune es capaz de reconocer 109 tipos de moléculas.

• Autolimitación: la respuesta está programada para detenerse cuando desaparece el estímulo antigénico.

Organización del sistema inmunitario

El sistema inmunitario se encuentra en realidad disperso por todos los órganos y fluidos del cuerpo, pero sus elementos se concentran en los llamados órganos linfoides.

La médula ósea está formada por islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los huesos. Todas las células del sistema inmune se originan a partir de las células hematopoyéticas primordiales pluripotentes (células stem) de la médula ósea. Durante la edad fetal estas funciones se realizan por el hígado, que abandona esta actividad después del nacimiento.

La médula ósea

Los precursores de todos los linfocitos se originan en la médula ósea. Si maduran en la médula, se originan los linfocitos B y bien pueden migrar hasta el timo, donde se generarán los linfocitos T

El timo

La función del timo es exclusivamente inmunológica. El timo es indispensable para la maduración de la inmunidad en todos los vertebrados.

El timo, en anatomía, es un órgano del sistema linfático, responsable de la maduración de los linfocitos T, y endocrino, ya que secreta algunas hormonas. El timo tiene su máxima actividad durante la infancia y persiste hasta la pubertad; periodo en el que sufre una involución (se atrofia) y es sustituido por tejido adiposo; no obstante siempre conserva una actividad residual.

Las células procedentes de la médula ósea, al llegar al timo se dividen y proliferan rápidamente.

La porción cortical del timo produce gran cantidad de linfocitos, que llega a ser casi los dos tercios de toda la producción linfocitaria del cuerpo humano pero, sin embargo, solo el 5% supera los 3 ó 4 días de vida.

Los que sobrevivan se convertirán en linfocitos T (timocitos)

Órganos linfoides secundarios: El bazo

El bazo es un órgano situado en la zona superior izquierda de la cavidad abdominal. Aunque su tamaño varía de unas personas a otras suele tener una longitud de 14 cm, una anchura de 10 cm y un grosor de 3,8 cm así como un peso de 200 g aproximadamente.

Su función principal es la destrucción de células sanguíneas rojas viejas, producir algunas nuevas y mantener una reserva de sangre. Forma parte del sistema linfático y es el centro de actividad del sistema inmune.

El bazo es sumamente importante en la inmunidad humoral y celular. Los antígenos son filtrados desde la sangre circulante y se transportan a los centros germinales del órgano, donde se sintetiza IgM. Además, el bazo es fundamental para la producción de opsoninas, que cobran importancia en la fagocitosis de las bacterias con cápsula.

Órganos linfoides secundarios: Ganglios linfáticos

Los ganglios o nodos linfáticos son unas estructuras nodulares que forman parte del sistema linfático y forman agrupaciones en forma de racimos. Son una parte importante del sistema inmunitario, ayudando al cuerpo a reconocer y combatir gérmenes, infecciones y otras sustancias extrañas.

Los nodos linfáticos actúan como filtros, al poseer una estructura interna de tejido conectivo fino, en forma de red, relleno de linfocitos que recogen y destruyen bacterias y virus, por lo que los nodos linfáticos también forman parte del sistema inmunitario. Una vez filtrada la linfa, ésta sale por el vaso linfático eferente, propaga la respuesta inmunitaria y llega a la sangre.

• Sistema más funcional que anatómico

• Integrado por células que se encuentran en todo el organismo tales como por macrófagos móviles, macrófagos tisulares fijos y algunas células especializadas de la médula ósea, bazo, hígado (Kupffer), células reticulares del pulmón y ganglios linfáticos.

• Casi todas estas células se originan a partir de progenitores monocíticos.

• Su misión principal consiste en destruir, por fagocitosis, partículas extrañas, microorganismos, toxinas, etc. Tiene una gran importancia en la lucha contra las infecciones y en la eliminación de cuerpos extraños.

Sistema retículoendotelial

Los linfocitos: células específicas del sistema inmunitario

Los linfocitos son células sanguíneas de la serie blanca, que se encuentran en sangre y linfa (son un 30% de los leucocitos). No tienen capacidad de fagocitosis, pero pueden abandonar la sangre y llegar a los tejidos.

Los linfocitos B

Los linfocitos B se forman en la médula ósea.

Son los responsables de la inmunidad humoral: poseen en su superficie externa anticuerpos de superficie que reaccionan con los antígenos específicos, lo que los transforma en células plasmáticas, que son las células productoras de los anticuerpos específicos contra ese antígeno. Los anticuerpos circulantes son las formas solubles de los anticuerpos de superficie.

Los linfocitos B maduros situados en la médula ósea presentan receptores específicos llamdos BCR (B Cell Rececptor).

Estos receptores son inmunoglobulinas (anticuerpos), que serán liberadas al activarse el linfocito. También aparecen proteínas reconocedoras de antígenos, conocidas con el nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad, o MHC (Major Histocompatibility Complex).

Cuando el MHC reconoce al antígeno específico para los BCR del linfocito B maduro activado, este linfocito B se transforma en célula plasmática, liberadora de inmunoglobulinas.

• Se forman en la médula ósea roja y maduran en el timo. • No producen anticuerpos e intervienen en la respuesta celular• Sólo reconocen fragmentos del antígeno unidos a moléculas de

histocompatibilidad (MHC) de otras células presentadoras de antígenos.

Los linfocitos T

NK (células asesinas): destruyen células cancerosas o infectadas con virus. Hoy se les separa de los linfo T y B (No T-No B)

Tipos de linfocitos T

Tc (citotóxicos): se unen a células propias infectadas por virus o células tumorales y las destruyen.

TH (colaboradores o auxiliares): interaccionan con el resto de células inmunitarias (linfo B, linfo T y fagocitos) induciendo su activación, división y diferenciación. Producen interleucinas que activan los Linfocitos Tc

TS (supresores): inducen el cese de actividad de los linfocitos B, de la fabricación de anticuerpos y de la inmunidad celular por atenuar la actividad de los TH.

La respuesta inmune

o Es el conjunto de procesos que se desencadenan en un organismo cuando un antígeno (sustancia extraña al organismo) penetra y no es reconocido por el organismo como propio.

o La respuesta generada puede ser:

Mediante anticuerpos (respuesta inmune humoral) Mediante células (respuesta inmune celular)

o En cualquier caso, la finalidad es neutralizar el antígeno e inmunizarse (volverse invulnerable) frente a él-

o Es un proceso específico (depende de cada antígeno)

Mecanismo de la respuesta inmune humoral

1. La entrada de un antígeno en el organismo hace que en un momento u otro encuentre al linfocito que tiene en la superficie el anticuerpo correspondiente a dicho antígeno, y su posterior unión al mismo.

2. La unión con el antígeno provoca la activación, es decir, la división y diferenciación de los linfocitos B en dos clases de células:

a) Las células plasmáticas: son los linfocitos B activos; tienen el retículo endoplasmático rugoso muy desarrollado y sintetizan y segregan grandes cantidades de anticuerpos (IgM). Están situadas en los ganglios linfáticos.

b) Las células de memoria: Son linfocitos que no se transforman en células plasmáticas y permanecen en circulación, sintetizando pequeñas cantidades de anticuerpo, incluso cuando la infección ha desaparecido. Estas células permiten reaccionar con más rapidez si se produce una nueva infección con el mismo antígeno. En un segundo contacto, pueden diferenciarse otra vez en células plasmáticas (que en este caso sintetizan IgG) y nuevas células de memoria

Anticuerpos

Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son moléculas de tipo glucoproteínas sintetizadas por los linfocitos como respuesta a un antígeno específico- Pueden estar unidos a las membranas de los linfocitos o circular libres por la sangre, en la linfa y en las secreciones corporales.

Cada anticuerpo está constituido por cuatro cadenas polipeptídicas iguales dos a dos:

dos cadenas pesadas (cadenas H).- mas de 400 aa

dos ligeras (cadenas L). Unos 200 aa

Estas cadenas se unen mediante puentes disulfuro, uno entre las cadenas L y H, y dos entre las cadenas H. Estas cadenas proteicas presentan radicales glucídicos.

El dominio variable es el responsable de reconocer al antígeno y unirse a él, ya que ahí se encuentra el paratopo.

El dominio constante se une a las células del sistema inmune para activarlas.

Las cadenas H y L presentan dos regiones, o dominios, diferenciados: el dominio variable, V, y el dominio constante, C.

En las cadenas H aparece una zona denominada región bisagra. Esta región posee la característica de ser muy flexible, permitiendo adquirir distintos ángulos entre las regiones V y C, y entre los brazos de la inmunoglobulina.

Tipos de inmunoglobulinas

En mamíferos puede haber millones de anticuerpos diferentes debido a la recombinación génica. Sus cadenas polipeptídicas vienen codificadas genéticamente, y los genes responsables de estas cadenas pueden combinarse aleatoriamente. Además estos genes tienen una alta tasa de mutación, lo que aumenta la variabilidad.

Todos estos anticuerpos se pueden agrupar en 5 tipos de inmunoglobulinas:

IgG, IgM, IgD, IgA e IgE.

Se diferencian por la estructura de las cadenas H y L [existen dos tipos de cadenas L ( y ) y cinco tipos de cadenas H ( y )], y el número de subunidades de que están formadas (pueden ser monómeros, dímeros o pentámeros), en sus funciones y en su localización.

Es la más abundante (80% del total de inmunoglobulinas) y la más pequeña.

Se une rápidamente con macrófagos y neutrófilos, provocando la destrucción del microorganismo.

Activan el sistema del complemento.

Puede atravesar la barrera placentaria y se secreta en la leche materna. Por ello, es responsable de la inmunidad fetal y la del recién nacido.

Aparecen en gran cantidad en el segundo contacto con el antígeno.

Inmunoglobulina G

Corresponde al 13% del total de inmunoglobulinas. Se encuentra específicamente en secreciones serosas y mucosas, como son la leche, saliva o las lágrimas. Actúa protegiendo la superficie corporal y los conductos secretores. Genera, junto con la inmunoglobulina G, la inmunidad al recién nacido, al encontrarse en la leche.

Protegen al organismo de patógenos inhalados o ingeridos.

Inmunoglobulina A

Representa el 6% del total de Ig.

Aparece en los linfocitos B unida a su membrana plasmática. También se encuentran en sangre y otros fluidos extracelulares.

Aparece en la respuesta primaria activando el sistema del complemento y la fagocitosis

Inmunoglobulina M

Las IgM son las que caracterizan el grupo sanguíneo, produciendo la aglutinación de los eritrocitos cuando reaccionan con los antígenos de su superficie.

Aparece en muy baja concentración (1%).

Son las primeras inmunoglobulinas sintetizadas por los linfocitos B.

Su función puede estar relacionada con la activación de estas células. Su estructura es similar a la estructura de la inmunoglobulina G, aunque varía en la posición de los restos glucosídicos de las cadenas proteicas.

Inmunoglobulina D

Se encuentra en concentraciones muy bajas en el suero y secreciones al exterior (0'002%) y en mayor concentración en los tejidos.

Sin embargo, su concentración aumenta en los procesos alérgicos.

Inmunoglobulina E

Activación del sistema del complemento, que termina con la lisis del microorganismo.

Opsonización de los microorganismos. los anticuerpos se unen al antígeno, presentándolo a un macrófago para su destrucción.

Precipitación de toxinas disueltas en el plasma. Así, son fácilmente destruidas por los macrófagos.

Aglutinación de antígenos en una determinada zona, facilitando la acción de los fagocitos y los linfocitos.

Activación de linfocitos.

Funciones de las inmunoglobulinas

La principal función de los anticuerpos consiste en reconocer y unirse al antígeno, para la destrucción de éste. Para conseguir este fin, el dominio constante de la inmunoglobulina puede activar los siguientes mecanismos:

Funciones efectoras

IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgDAglutinaciónAglutinación ++ ++++++ ++ -- --PrecipitaciónPrecipitación ++++++ ++ ++ ++ --Fijación de Fijación de complementocomplemento

++ ++++++ -- -- --NeutralizaciónNeutralización ++ ++++ ++ -- --OpsonizaciónOpsonización ++++ ++++++ -- -- --Citotoxicidad Ac Citotoxicidad Ac dependientedependiente

++++ -- -- ++ --Inmunidad en Inmunidad en mucosasmucosas

-- -- ++++ -- --Traspaso por Traspaso por placentaplacenta

++++ -- -- -- --

Tipos de reacción antígeno-anticuerpo

Fijación y Activación del Complemento

La reacción de precipitación ocurre cuando se combina un anticuerpo, por lo menos divalente, con un antígeno soluble y esto conlleva a la formación de agregados insolubles que precipitan.

En este caso el antígeno se encuentra disuelto, y al unirse los anticuerpos a los antígenos se forman unos macrocomplejos moleculares, formándose como una red tridimensional que debido a su tamaño precipita.

El anticuerpo se une a antígenos situados en la superficie de una célula. Como los anticuerpos tienen dos puntos de unión, los microorganismos forman agregados y ya no pueden infectar otras las células.

El anticuerpo se une a antígenos situados en la superficie de una célula. Como los anticuerpos tienen dos puntos de unión, los microorganismos forman agregados y ya no pueden infectar otras las células.

Anticuerpos situados en la membrana plasmática bloquean la acción de los antígenos presentes en la cápsida de un virus, o de una bacteria o de toxinas sueltas. Así, los antígenos no se pueden unir a las células y matarlas.

Se disminuye la capacidad infectante de estos organismos.

El conglomerado antígeno-anticuerpo puede ser fagocitado por las células sistema retículo endotelial (S.R.E.) o por las Natural Killer. Las moléculas del complemento puede estimular, al unirse al complejo formado por antígenos y anticuerpos, la fagocitosis por parte de los macrófagos.

Fijación y Activación del Complemento

Respuesta Inmune Celular

En este proceso intervienen los linfocitos T (Linfocitos Tc –citotóxicos- y linfocitos Th –helper, colaboradores- y los macrófagos. No se producen anticuerpos. Es muy eficaz en la lucha contra células infectadas por virus, células tumorales, parasitadas o células extrañas.

Los linfocitos T maduran en el timo y no son capaces de sintetizar anticuerpos. A cambio disponen en su superficie de unos receptores específicos capaces de reconocer fragmentos de antígenos expuestos en la superficie de los macrófagos.

Linfocito TAg-

MHC

Una vez el linfocito reconoce el antígeno unido al MHC, se activa y se divide y diferencia en cuatro posibles tipos celulares:

Células NK (Natural Killer):

•Son otro tipo de linfocitos pero no pertenecen a los linfocitos T ni a los linfocitos B.•Las células NK son componentes importantes en la defensa inmunitaria no específica. •Comparten un progenitor común con los linfocitos T. •Se originan en la médula ósea y son grandes y granulares. •No destruyen los microorganismos patógenos directamente, su función está más relacionada con la destrucción de células infectadas o que puedan ser cancerígenas. •No son células fagocíticas. Destruyen las otras células a través del ataque a su membrana plasmática causando difusión de iones y agua para el interior de la célula aumentando su volumen interno hasta un punto de ruptura en el cual ocurre la lisis.

Gracias