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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía
Farmacología Básica
“ÁCIDO ACETILSALICÍLICO”
Autores:
Albarrán Ledezma Stephanie
García Rodríguez Hugo Ivan
González Tenorio Michel Julián
Hernández Sánchez Ana Mirelle
Ibarraza Calderón Miguel Alejandro
Andrade Navarro M. en C. Mónica
Velázquez Domínguez José Antonio
Grupo 5PM4
Junio 2013
“ÁCIDO ACETILSALICÍLICO”
A. Introducción
El ácido acetilsalicílico o AAS es un anti-inflamatorio no esteroideo de la familia de
los salicilatos, usado frecuentemente como analgésico, antipirético, antiagregante
plaquetario y anti-inflamatorio. Aspirina es el nombre comercial acuñado por
laboratorio Bayer para el fármaco. En muchos países sigue siendo una marca
registrada de esa empresa, sin embargo, en otros como Estados Unidos, Aspirin
pasó a ser el nombre genérico de la sustancia. En Argentina, Bayer lo
comercializa con el nombre de "Bayaspirina".
El nombre comercial de Aspirina viene del vocablo "Spiraea", que en botánica
designa una familia de plantas y de ahí la sílaba "spir". La letra "A" indica el
proceso de acetilación al que se somete al ácido salicílico para convertirse en
ácido acetilsalicílico. La sílaba "in" era una terminación empleada con frecuencia
para los medicamentos en aquella época.
B. Antecedentes históricos
El hombre siempre ha tratado de encontrar el remedio para aliviar su dolor. En la
antigüedad, el remedio lo encontraba en la propia naturaleza. En concreto, el
extracto de la corteza de sauce blanco (Salix alba), cuyo principio activo es la base
sustancial de Aspirina, poseía unas cualidades terapéuticas tales como calmar la
fiebre y aliviar el dolor.
Chinos, egipcios, griegos y romanos utilizaron la corteza de sauce para aliviar
dolores.
Ya en el siglo V a.C., el célebre médico griego Hipócrates recomendaba la
corteza de sauce (fuente natural de la aspirina) como remedio para el dolor.
La corteza de sauce ha sido desde tiempo inmemorial el tratamiento contra la
fiebre y el dolor. Es decir, un antipirético y analgésico. A partir de la Edad
Media y hasta aproximadamente el siglo XVIII, la corteza de sauce quedó en el
olvido.
En 1763 se publicó en Inglaterra un informe sobre el éxito que el reverendo E.
Stone había tenido en 50 casos en los que utilizó corteza de sauce
deshidratada para bajar la fiebre. Stone hace referencia las propiedades
terapéuticas de la corteza de sauce blanco (Salix alba), destacó su efecto
antipirético tras haberlo administrado con éxito en múltiples pacientes que
sufrían estados febriles.
En 1826, Brugnatelli y Fontana aislaron a la salicilina (compuesto curativo de
Salix alba), pero de forma muy impura; no logran demostrar que la sustancia
era la causante de los efectos farmacológicos del árbol.
En 1828, Andreas Bruchner, de la U. de Múnich, identifica como salicilina el
compuesto curativo del sauce, después de lograr aislar una sustancia
amarillenta en forma de cristales de sabor muy amargo que llamó salicina. Esta
sustancia también se encontraba en otras plantas como la Spiraea ulmaria,
que más tarde inspiró el nombre de Aspirina.
Con el estudio de los compuestos curativos; el ácido salicílico sustituyó a la
corteza de sauce, la quinina a la corteza de la quina, la estricnina a la nuez
vómica y la morfina al opio.
En 1829 Henri Leroux, improvisó un procedimiento de extracción del que
obtuvo 30 gramos de salicilina a partir de 1,5 kg de corteza.
En 1838, Raffaele Piria, trabajando en La Sorbona de París logró separar la
salicina en azúcar y un componente aromático llamado salicilaldehído. A este
último compuesto lo convirtió, por hidrólisis y oxidación, en cristales incoloros a
los que puso por nombre ácido salicílico.
En 1853, el químico francés Charles Frédéric Gerhardt hizo un primer intento
de acetilación de la salicina pero la solución contenía demasiados efectos
secundarios e impurezas. Aún así, sus experimentos fueron recogidos en la
literatura científica del momento, aunque a la vez olvidados por la comunidad
médica. Cuarenta y cuatro años más tarde, Félix Hoffmann recuperó del
pasado estas investigaciones y las perfeccionó, obteniendo el ácido
acetilsalicílico, principio activo de Aspirina.
Para prevenir una posible escasez de salicina en un futuro no lejano, se creó la
necesidad de encontrar la fórmula química que sintetizara esta sustancia
procedente de la corteza de sauce. En 1859, Herman Kolbe obtuvo ácido
salicílico, síntesis de la salicina. Este compuesto presentaba algunos
inconvenientes, como su excesivo sabor amargo y la irritación en el estómago
que provocaba su ingestión.
Arthur Eichengrün, director del grupo de investigación de nuevos fármacos de
la Compañía Bayer en 1896, encargó a Félix Hoffmann la resolución de una
variante del ácido salicílico que redujera los efectos secundarios del original. El
padre de Félix Hoffmann padecía de reumatismo crónico tratado con ácido
salicílico.
El 10 de octubre de 1897, Félix Hoffmann informaba del procedimiento seguido
para la obtención del llamado ácido acetilsalicílico. Su método de trabajo se
centró en modificar y perfeccionar los experimentos realizados, en 1853, por el
francés Charles Frédéric Gerhardt. La investigación de Hoffmann dio con un
producto más estable y puro químicamente, que el de su antecesor.,
comercializado después bajo el nombre de Aspirina.
En 1899, Heinrich Dreser describe las propiedades analgésicas y
antiinflamatorias del compuesto (ácido acetilsalicílico), lo que permitió su
comercialización.
En este mismo año, Bayer registra el nombre de Aspirina para este nuevo
medicamento.
En 1942, Aspirina fue expropiada a Estados Unidos y Francia; en estos países
Aspirin pasó a ser el nombre genérico de la sustancia.
En 1969, Aspirina es el primer analgésico que llega a la Luna, en el pequeño
botiquín de apenas 13 cm. a bordo de la nave Apolo XI para aliviar el dolor de
cabeza de los tripulantes.
En 1971, John Robert Vane, pudo demostrar que el AAS suprime la producción
de prostaglandinas y tromboxanos, lo que permite su uso en bajas dosis como
antiagregante plaquetario.
En la actualidad se consumen diariamente alrededor de 100 millones de
aspirinas. El 100% de la producción mundial de la aspirina es manufacturada
por el la empresa Bayer (Langreo, España) de donde se exporta al resto del
mundo.
C. Descripción del fármaco
Características del fármaco
Nombre IUPAC Ácido 2-(acetiloxi)-benzoico
Fórmula C9H8O4
Fórmula semidesarrollada
C6H4(OCOCH3)COOH
PM 180,16 g/mol
Sinónimos Ácido 2-etanoatobenzoico, Ácido acetilsalicílico, Ácido o-
acetilsalicílico, Acetilsalicilato, Ácido 2-acetoxibenzoico
D. 1,40 g/cm³
Pf. y Peb. 138 °C (280 °F) / 140 °C (284 °F)
Solubilidad en agua 1 mg/mL (20 °C)
pH (ácido salicílico y 3,0 -- 3,5 (25°C)
AAS)
pKa 3,5
D. Síntesis del AAS
La aspirina (ácido acetilsalicílico) puede ser pre parada por la reacción entre ácido
salicílico y anhídrido acético de acuerdo a la siguiente reacción:
En esta reacción reversible el grupo OH en el anillo de benceno en ácido salicílico
reacciona con anhídrido acético para formar el grupo funcional tipo éster. Por
esto, la formación del ácido acetilsalicílico recibe el nombre de una reacción de
esterificación. Esta reacción requiere la presencia de un catalizador ácido que
usualmente se indica con el símbolo H+ sobre la flecha de la reacción. Por lo
general se utiliza ácido sulfúrico.
Cuando la reacción se completa, algo del ácido Salicílico y del anhidro estarán
presentes junto a el ácido acetilsalicílico. La técnica a ser utilizada para purificar el
ácido acetilsalicílico de las otras sustancias se conoce como cristalización.
El principio básico es bastante simple. Al final de la reacción, la mezcla se
calentará de tal modo que todos los componentes estén en solución. Mientras se
permite que la solución se enfríe, la solubilidad del ácido acetilsalicílico disminuirá,
y gradualmente irá saliendo de la solución o cristalizando. Debido a que las otras
sustancias o son liquidas a temperatura de salón o están presentes en cantidades
mucho más pequeñas, los cristales formados consistirán principalmente de ácido
acetilsalicílico. Por tanto, se habrá logrado una separación del ácido acetilsalicílico
de las otras sustancias. El proceso de purificación es facilitado por la adición de
agua luego que los cristales se han formado. El agua disminuye la solubilidad del
ácido acetilsalicílico y disuelve algo de las impurezas. Para purificar el producto
aún más, se puede llevar a cabo un proceso de recristalización. En este caso,
para evitar la descomposición del ácido acetilsalicílico, se puede usar acetato de
etilo en vez de agua como el solvente de la recristalización.
La impureza más común en el producto luego de la purificación es el ácido
salicílico mismo, que puede surgir de una reacción incompleta de los reactivos o
por hidrólisis (reacción con agua) del producto durante las etapas de aislamiento.
La reacción de hidrólisis del ácido acetilsalicílico produce ácido salicílico. El ácido
salicílico y otros compuestos que contienen un grupo hidroxilo enlazado al anillo
de benceno reciben el nombre de fenoles. Los fenoles forman un complejo
altamente coloreado con cloruro férrico (el ión Fe3+). La aspirina no es un fenol,
porque no posee un grupo OH directamente enlazado al anillo. Debido a que la
aspirina no producirá la reacción coloreada con cloruro férrico, la presencia de
ácido salicílico en el producto final puede ser detectada fácilmente. La pureza del
producto también puede ser determinada mediante la toma del punto de fusión de
la muestra purificada.
E. Farmacocinética del AAS
a. Absorción y Distribución
La absorción de los salicilatos es mucho más rápida en la parte alta del intestino
delgado, aunque en menor proporción en el estómago la rapidez de la absorción
depende de muchos factores aunque en plasma se puede llegar a identificar a los
30min de su administración. Entre los factores tenemos a la velocidad de
desintegración, el pH y el vaciamiento gástrico.
La absorción de los salicilatos ocurre por medio de difusión pasiva, en general
puede decirse que hay pocas diferencias entre las velocidades de absorción del
salicilato sódico, la aspirina y demás compuestos. La presencia de alimentos en el
estómago puede llegar a retrasar el proceso de absorción, mientras que la
absorción por vía rectal ocurre de manera lenta e incompleta. Entonces podemos
decir que, la absorción es rápida y completa (la absorción de la forma
microencapsulada se retrasa, pero continúa hasta ser completada). La absorción
es menor en los estadios iniciales de la enfermedad de Kawasaki, para retornar
después a valores normales. La C máx. se alcanza, generalmente al cabo de 1-2
horas con dosis únicas. Puede ser más rápida con las formas farmacéuticas
líquidas.
El Acetilsalicilato de lisina es un profármaco del ácido acetilsalicílico, con mejor
solubilidad que éste. Permite alcanzar concentraciones plasmáticas con mayor
rapidez que con las formas convencionales de ácido acetilsalicílico. Los salicilatos
se distribuyen por los tejidos y líquidos corporales por difusión pasiva como ya se
había comentado anteriormente y esta es dependiente del pH, y por un sistema
saturable de transporte activo de LCR. Cruza muy bien la barrera placentaria, la
aspirina se absorbe como tal pero se hidroliza en el plasma, hígado, mucosa
gastrointestinal y hematíes. Al cabo de 30min de la ingestión se observa su forma
acetilada un 27% y el resto en forma de salicilato. El salicilato de metilo también se
hidroliza rápidamente para generar ácido salicílico.
Tomemos en cuenta también que el ácido acetilsalicílico y el ácido salicílico se
unen parcialmente con las proteínas séricas, y principalmente con la albúmina. El
grado de unión a proteínas plasmáticas es del 80-90%. El ácido acetilsalicílico y el
ácido salicílico se distribuyen en el fluido sinovial, el sistema nervioso central y la
saliva. El ácido salicílico cruza fácilmente la placenta, y a dosis altas, pasa a la
leche materna.
Los salicilatos se absorben con mayor rapidez en la zona alta del intestino
delgado, aunque también en menor proporción en el estómago. La rapidez en la
absorción depende de muchos factores, como el nivel de p H, la velocidad de
desintegración y el tiempo de vaciamiento gástrico sin embargo en el plasma se
han identificado niveles altos del salicilato en menos de 30min previo a su
administración. La absorción del salicilato ocurre principalmente por difusión
pasiva del ácido salicílico, por lo que hay poca diferencia entre las velocidades de
absorción del salicilato sódico, la aspirina y los demás compuestos.
De igual manera la presencia de alimentos, retrasa en proceso de absorción.
Existen 3 vías de administración para el ácido acetilsalicílico: oral, tópica y rectal,
como principal elección se tiene a la vía oral, ya que en la vía rectal la absorción
es lenta e incompleta, en la piel intacta se absorbe rápidamente sobre todo si se
aplica en forma de pomada, se han documentado casos de intoxicación sistémica
después de haber realizado una aplicación del fármaco en zonas extensas de la
piel.
Los salicilatos se distribuyen por los tejidos y los líquidos corporales a través de
difusión pasiva, esta depende del p H y por un sistema saturable de transporte
activo al LCR. El ácido acetilsalicílico se absorbe como tal pero se hidroliza en
plasma, hígado, mucosa gastrointestinal y hematíes, ya que a los 30 minutos de la
ingestión, se detecta en forma acetilada un 27% y el restante en forma de
salicilato. Al hidrolizarse el salicilato de metilo se obtiene ácido salicílico.
b. Propiedades Farmacocinéticas
Fármaco Ácido acetilsalícilico
Vd. (l/kg) 0,15
Aclaramiento (ml/kg/min) 9
Dosis (mg) 500-1000
Intervalo de la dosis (h) 4-6
F (%) >80
Unión a proteínas plasmáticas (%) 50
T ½ (h) 0,2-0,3
c. Presentaciones Farmacológicas
Aspirina Comprimidos 500mg
Para el alivio de los dolores ocasionales leves o moderados, como dolores
de cabeza, musculares o de espalda.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 comprimido cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 comprimido cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Granulado 500mg
Para el alivio de los dolores ocasionales leves o moderados, como dolores
de cabeza, musculares o de espalda.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 sobre cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 sobre cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Masticable 500mg
Para el alivio de los dolores ocasionales leves o moderados, como dolores
de cabeza, musculares o de espalda.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 comprimido
masticable cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 comprimido
masticable cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Efervescente 500mg
Para el alivio de los dolores ocasionales leves o moderados, como dolores
de cabeza, musculares o de espalda.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 comprimido
efervescente cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 comprimido
efervescente cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Aspirina Plus
Para el tratamiento del dolor muscular (contracturas), dolores de espalda
(lumbalgias) y otros dolores ocasionales leves o moderados. La asociación con
cafeína (50 mg) tiene efecto estimulante del sistema nervioso central.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 comprimido cada 4
ó 6 horas, si fuera necesario
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 comprimido cada 4
ó 6 horas, si fuera necesario
CafiAspirina
Para el tratamiento del dolor muscular (contracturas), dolores de espalda
(lumbalgias) y otros dolores ocasionales leves o moderados. Combina el ácido
acetilsalicílico con la cafeína, que tiene efecto estimulante del sistema nervioso
central y ofrece un alivio eficaz. Cada comprimido contiene 500 mg de ácido
acetilsalicílico y 50 mg de cafeína.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 comprimido cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 comprimido cada 4 ó 6 horas, si fuera necesario
Aspirina Complex
Para el tratamiento del malestar provocado por la fiebre y los dolores
ocasionales leves o moderados, como el dolor de cabeza. Contiene 400 mg
de ácido acetilsalicílico, con efecto analgésico y antipirético y 240 mg de
ácido ascórbico.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 comprimido efervescente cada 6 horas, si fuera
necesario
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 comprimido efervescente cada 6 horas, si fuera
necesario
Aspirina C 400/240mg
Para el tratamiento de los síntomas de resfriados y gripes: dolor leve o moderado,
fiebre, congestión y secreción nasal. Combina los efectos analgésico y antipirético
del ácido acetilsalicílico, con los de la fenilefrina, un descongestionante nasal y la
clorfenamina, un antihistamínico, que reduce el estornudo y el lagrimeo.
Indicaciones Posología
Dolor/analgésicoMayores de 16 años: 1 sobre cada 8 horas
y si fuera necesario cada 6
Fiebre/antipiréticoMayores de 16 años: 1 sobre cada 8 horas
y si fuera necesario cada 6
d. Metabolismo
La biotransformación tiene lugar en muchos tejidos, pero particularmente en el
retículo endoplásmico y mitocondrias hepáticos los tres productos metabólicos
principales son; Acido salicílúrico (conjugado con la glicina) Glucurónido fenólico
salicílico (éter), Glucurónido de acilo salicílico (éster).
Parte del ácido acetilsalicílico es hidrolizado en salicilato y ácido acético en la
mucosa gastrointestinal durante la absorción, por esterasas hepáticas, pero
también plasmáticas, eritrocitarias y de líquido sinovial. Además de una pequeña
fracción se oxida a acido 2,5-dihidroxibenzoico, 2,3- dihidroxibenzoico y 2,3,5-
trihidroxibenzoico, en 1978 Wilson y Cols. Hallaron un nuevo metabolito, el ácido
gentisúrico conjugado de la glicina.
Los salicilatos se excretan principalmente por el riñón. Los estudios en el hombre
indican que el salicilato se excreta por la orina como ácido salicílico libre (10%),
ácido salicílúrico (75%) glucurónidos de salicílico fenólico (10%) y acílico (5%) y
ácido gentísico (<1%).
La vida media de la aspirina es aproximadamente de 15 minutos, la del salicilato, 2
a 3 horas en dosis pequeñas y aproximadamente 12 horas con dosis
antiinflamatorias usuales. La vida media del salicilato puede ser de 15 a 30 horas
con altas dosis o cuando hay una intoxicación. Esta eliminación dependiente de la
dosis se debe a la limitada capacidad del hígado para formar ácido salicílúrico y el
glucurónido fenólico.
o Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono:
Hiperglucemia por estimulo suprarrenal con glucogenólisis
hepática
Hipoglucemia en niños y diabéticos
Metabolización:
o Digestiva: Hidrolisis; produciendo ácido salicílico
o Hepática:
Conjugación: ácido salicílúrico, salicilacil- glucurónido y
salicilfenil- glucurónido
Oxidación: ácidos hidroxibenzoicos (ácido gentísico y ácido
gentisúrico)
e. Eliminación
Cuando la vía de eliminación está saturada, ya sea por metabolismo de capacidad
limitada o por la excreción renal de capacidad limitada, es evidente que la
depuración total de una droga disminuirá y la vida media aumentara con los
incrementos de dosis.
Los ejemplos de drogas importantes que inhiben una cinética dependiente de
dosis son el ácido salicílico, la fenilbutazona, el probenecid, la levodopa, la
fenitoína, la heparina y el dicumarol. El etanol sigue esencialmente una cinética de
eliminación de orden cero a concentraciones sanguíneas por encima de 0.02 a
0.04 % lo que es un hecho de considerable importancia social y legal.
El ácido acetil salicílico es uno de los ejemplos más interesantes de cinética
dependiente de la dosis proveniente de fuentes múltiples. Se elimina del
organismo por medio de por lo menos cinco procesos paralelos competitivos.
Dos de estos son procesos saturables por la formación de ácido salicilúrico (ácido
salicílico conjugado con glicina) y el salicifenol glucurónido. Los otros tres
procesos de eliminación, excreción de ácido salicílico sin modificaciones en orina y
formación de ácido gentísico y de salicil glucurónido, son procesos de primer
orden. La vida media del ácido salicílico aumenta desde alrededor de 3 horas
hasta más de 20 horas a medida que la dosis se incrementa progresivamente de
300 mg. A 10 g. en dosis bajas la vida media es de alrededor de 3 horas y el
volumen de distribución aparente, de aproximadamente 9 litros y una depuración
total que puede estimarse en 2 litros/hora.
La unión a la albúmina también está limitada por la capacidad (saturable) y la
saturación se observa aun en dosis terapéuticas (bajas). La excreción renal de
ácido salicílico puede aumentarse elevando el pH urinario, lo que produce una
disminución de la reabsorción tubular.
Las consecuencias toxicológicas de la sobredosis de ácido salicílico son bien
conocidas, pero no siempre se comprende que a medida que aumenta su
concentración, la cantidad total en el organismo aumenta desproporcionalmente
en relación con la concentración plasmática.
F. Farmacodinamia
Los mecanismos biológicos para la producción de la inflamación, dolor o fiebre son
muy similares. En ellos intervienen una serie de sustancias que tienen un final
común. En la zona de la lesión se generan unas sustancias conocidas con el
nombre de prostaglandinas. Se las podría llamar también "mensajeros del dolor".
Estas sustancias informan al sistema nervioso central de la agresión y se ponen
en marcha los mecanismos biológicos de la inflamación, el dolor o la fiebre. En
1971 el farmacólogo británico John Robert Vane demostró que el ácido
acetilsalicílico actúa interrumpiendo estos mecanismos de producción de las
prostaglandinas y tromboxanos.
Así, gracias a la utilización de la aspirina, se restablece la temperatura normal del
organismo y se alivia el dolor. La capacidad de la aspirina de suprimir la
producción de prostaglandinas y tromboxanos se debe a la inactivación
irreversible de la ciclooxigenasa (COX), enzima necesaria para la síntesis de esas
moléculas proinflamatorias. La acción de la aspirina produce una acetilación (es
decir, añade un grupo acetilo) en un residuo de serina del sitio activo de la COX.
Efectos antiinflamatorios
La aspirina es un inhibidor no selectivo de ambas isoformas de la ciclooxigenasa,
pero el salicilato, el producto metabólico normal de la aspirina en el cuerpo, es
menos eficaz en la inhibición de ambas isoformas. Los salicilatos que no son
acetilados pueden tener funciones en la eliminación de radicales del oxígeno.
La aspirina inhibe irreversiblemente a la COX-1, modifica la actividad enzimática
de la COX-2 e inhibe la agregación plaquetaria, no así las especies no acetiladas
del salicilato. Por lo general, la COX-2 produce los prostanoides, la mayoría de los
cuales son proinflamatorios. Al ser modificada por la aspirina, la COX-2 produce
en cambio lipoxinas, que tienden a ser antiinflamatorias. Los AINEs más recientes
se han desarrollado para inhibir la COX-2 solamente y así reducir los efectos
secundarios gastrointestinales de la inhibición de la COX-1. La aspirina también
interfiere con los mediadores químicos del sistema calicreína-cinina, por lo que
inhibe la adherencia de los granulocitos sobre la vasculatura que ha sido dañada,
estabiliza los lisosomas evitando así la liberación de mediadores de la inflamación
e inhibe la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares y macrófagos.
Efectos analgésicos
La aspirina es más eficaz reduciendo el dolor leve o de moderada intensidad por
medio de sus efectos sobre la inflamación y porque es probable que pueda inhibir
los estímulos del dolor a nivel cerebral subcortical. Es un ácido orgánico débil que
tiene al mismo tiempo una función de ácido carboxílico y de fenol ya que también
se le considera el orto fenol del ácido benzoico (su nombre es ortofenometiloico).
Tiene características antiinflamatorias pero debido a que provoca irritaciones
estomacales no se aplica como tal sino en forma de sus derivados, siendo los más
conocidos el ácido acetilsalicílico ("Aspirina") y el salicilato de metilo (el éster con
el alcohol metílico).
Efectos antipiréticos
La aspirina reduce la fiebre, mientras que su administración sólo afecta
ligeramente a la temperatura normal del cuerpo. Los efectos antipiréticos de la
aspirina probablemente están mediados tanto por la inhibición de la COX en el
sistema nervioso central como por la inhibición de la interleucina-1, liberada por
los macrófagos durante los episodios de inflamación.
Se ha demostrado que la aspirina interrumpe la fosforilación oxidativa en las
mitocondrias de los cartílagos y del hígado al difundir al espacio que está entre las
dos membranas de la mitocondria y actuar como transportador de los protones
requeridos en los procesos de la respiración celular.
Con la administración de dosis elevadas de aspirina se observa la aparición de
fiebre debido al calor liberado por la cadena de transporte de electrones que se
encuentra en la membrana interna de las mitocondrias, contrariamente a la acción
antipirética de la aspirina a dosis terapéuticas. Además, la aspirina induce la
formación de radicales de óxido nítrico (NO) en el cuerpo, lo cual reduce la
adhesión de los leucocitos, uno de los pasos importantes en la respuesta inmune
a infecciones, aunque aún no hay evidencias concluyentes de que la aspirina sea
capaz de combatir una infección.
Efecto antiagregante plaquetario
Las dosis bajas de aspirina, de 81 mg diarios, producen una leve prolongación en
el tiempo de sangrado, que se duplica si la administración de la aspirina continúa
durante una semana. El cambio se debe a la inhibición irreversible de la COX de
las plaquetas, por lo que se mantiene durante toda la vida de las mismas (entre 8
y 10 días).
Esa propiedad anticoagulante hace que la aspirina sea útil en la reducción de la
incidencia de infartos en algunos pacientes, 40 mg de aspirina al día son
suficientes para inhibir una proporción adecuada de tromboxano A2, sin que tenga
efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandina I2, por lo que se requerirán
mayores dosis para surtir efectos antiinflamatorios.
G. Indicaciones
Dolor de intensidad leve
Fiebre (excepto en niños y adolescentes, especialmente con infecciones
virales como influenza, varicela u otras)
Procesos inflamatorios (mialgia, dolor músculo esquelético, traumatismos
atléticos, bursitis, tendinitis)
Artritis reumatoide (juvenil), osteoartritis, fiebre reumática (excepto la gota)
Profilaxis de agregación plaquetaria
Tromboembolismo cerebral, infarto y reinfarto del miocardio
H. Contraindicaciones
No administrar en caso de alergia a la aspirina y AINE, úlcera
gastroduodenal, anomalía de la hemostasia, hemorragia; insuficiencia
renal, hepática o cardiaca severas.
No administrar a niños menores de 1 año.
Administrar con precaución en ancianos y en pacientes con asma.
No sobrepasar las dosis indicadas, especialmente en niños y ancianos.
Las intoxicaciones pueden ser graves e incluso mortales. Puede provocar:
Reacciones alérgicas, dolor gástrico, úlcera gastroduodenal, hemorragias;
Vértigos, acúfenos (signos precoces de sobredosis).
No asociar con: metotrexato, anticoagulantes o AINE.
Vigilar la asociación con insulina (respuesta hipoglucémica incrementada) y
corticoides.
No utilizar en el embarazo a partir del inicio del 6º mes, igualmente está
desaconsejada en el embarazo.
I. Toxicología
De acuerdo a la OMS:
La intoxicación por AAS es la causa más frecuente de intoxicación medicamentosa
en la infancia, debido a su sabor agradable, dulce; a que se expende en envases
fácilmente manipulables o violables, es de venta libre, tiene una gran difusión.
Entre las causas iatrogénicas se debe a su administración indiscriminada y
dosificación incorrecta.
Dosis terapéutica: 30 a 50 mg/kg/día, pudiendo iniciarse dosis de 80 a 100
mg/kg/día en pacientes con fiebre reumática y/o artritis.
Epidemiologia: Los analgésicos no opiáceos participan en un 10 a un 30% de las intoxicaciones medicamentosas descritas en las últimas décadas.
Acción farmacológica: Analgésica, antinflamatoria, inhibe las prostaglandinas y es antiagregante plaquetario.
o Sobre la fosforilacion oxidativa mitocondrial: Desacoplamiento que bloquea el paso de ADP a ATP:
disminución en la síntesis de ATP, aumento del consumo de
O2 y de la producción de CO2 e hipertermia.
o A dosis más altas: inhibición de las deshidrogenasas con:
Disminución del consumo de O2, disminución de las
oxidaciones celulares, formación de ácidos orgánicos e
interferencia con el ciclo de Krebs.
o Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono:
Hiperglucemia por estimulo suprarrenal con glucogenólisis
hepática
Hipoglucemia en niños y diabéticos
o Sistema Nervioso Central
Estimulación directa con alteraciones neurosensoriales,
estimulación respiratoria bulbar con polipnea e
hiperventilación
Vómitos de origen central
o Equilibrio ácido-base
Alcalosis respiratoria por hiperventilación
Acidosis metabólica por acumulación de ácidos orgánicos, los
propios metabolitos de la aspirina y de los derivados de las
alteraciones metabólicas y alcalosis metabólica a causa de los
vómitos.
Deshidratación por lo hiperventilación, la hipertermia, los
vómitos y la eliminación renal de los bicarbonatos y
alteraciones iónicas adversas.
o Alteraciones de la hemostasia
Aumento de la fragilidad capilar
Disminución de la agregación plaquetaria
Dosis tóxica:
o Dosis tóxica oral adultos (AAS): 10 gr
o Dosis tóxica oral niños (AAS): 240 mg/kg
o Dosis letal oral media en humanos (AAS): 20-30 gr
Mecanismo fisiopatológico: El AAS produce al comienzo una excitación
directa del centro respiratorio, hiperventilación, lo que lleva a una gran
eliminación de CO2, que produce una alcalosis respiratoria, que es
compensada por el riñón, que aumenta la excreción de las bases y la
retención de H+ .Los salicilatos producen el desacoplamiento de la
fosforilacion oxidativa lo que trae aparejado el aumento de la glucolisis, que
además de la interferencia del ciclo de Krebs, aumenta el ácido láctico y el
pirúvico, además de la retención de H+ y la cetosis, fiebre y enfermedades
de base se desencadena una acidosis metabólica descompensada.
Analítica toxicológica: Nomograma orientativo; explica la gravedad de la
intoxicación y que permite, a partir del tiempo trascurrido desde la ingesta y
de la concentración sérica del salicilato expresada en mg/100 mL,
establecer un pronóstico de la intoxicación. El nomograma es válido a partir
de 6 horas, y solo para ingestas únicas y de preparaciones que no sean
retard.
De acuerdo a la FDA:
En el individuo portador de enfermedades crónicas y en los mayores de 65 años la
toxicidad del fármaco se multiplica. La mayoría de los estudios farmacológicos
sobre toxicidad de los antiinflamatorios se ha hecho en individuos jóvenes y sanos,
por lo que se desconoce la verdadera dimensión del daño que causan en el adulto
mayor, en el anciano y en la persona enferma
Los efectos secundarios a la administración del ácido acetilsalicílico que se
han descrito son los siguientes:
Toxicidad gastrointestinal
dispepsia
anorexia
úlcera gástrica o del intestino delgado
hemorragia digestiva aguda, hemorragia digestiva crónica
Los efectos tóxicos gastrointestinales pueden aparecer poco después de
comenzado el tratamiento, los demás efectos tóxicos, en general, aparecen con el
tratamiento prolongado (semanas-meses)
Toxicidad renal
insuficiencia renal aguda
nefritis intersticial, necrosis papilar
retención de sodio y agua (puede causar hipertensión arterial,
insuficiencia cardíaca, edema agudo de pulmón)
hiperpotasemia (puede ser causa de arritmias cardíacas)
Toxicidad hepática
hepatitis tóxica
Toxicidad en el Sistema Nervioso Central
cefaleas
acúfenos
síndrome confusional
trastornos de la personalidad
Toxicidad en la mujer embarazada
preeclampsia
trabajo de parto prolongado
aumento del riesgo de hemorragias
Toxicidad en el feto y recién nacido
persistencia de hipertensión pulmonar
estrechamiento prematuro del ductus arteriosus
incremento del riesgo de hemorragias
Toxicidad durante el embarazo
El ácido acetilsalicílico ha sido ampliamente utilizado durante el embarazo y,
aunque no se han observado malformaciones fetales a dosis terapéuticas, no se
aconseja su utilización por los efectos adversos que puede inducir sobre la función
plaquetaria y la hemostasis, lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragias,
tanto en la madre como en el feto. La administración de este fármaco,
especialmente en las últimas semanas de la gestación disminuye la
contractibilidad uterina, de modo que puede prolongar la gestación, aumentar la
duración del parto y originar cierre prematuro del conducto arterioso,
especialmente si se administra al final del embarazo (después de la 32ª semana
de gestación), por lo que durante esta etapa del embarazo la categoría de la FDA
pasa de B a D. A dosis elevadas puede aumentar el riesgo de mortalidad
perinatal, producir retraso del crecimiento intrauterino y efectos teratogénicos.
Sin embargo la administración a bajas dosis (40-150 mg/día) puede ser
beneficiosa en embarazadas con riesgo de desarrollar hipertensión y preeclampsia
durante la gestación y en fetos con retraso del crecimiento intrauterino, aunque
son necesarios más estudios que establezcan la relación beneficio/riesgo en esta
indicación.
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