A cura del Prof. Mauro Bianchi Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia medica,

Facoltà di Medicina e Chirurgia,

Università degli Studi di Milano

Infomedics.it“Il dolore, da via di fuga a vicolo cieco”

LA NOCICEZIONEIL DOLORE FISIOLOGICO E

PATOLOGICO IL DOLORE INFIAMMATORIO E

NEUROPATICO

LA NOCICEZIONE

Definizione

La nocicezione è il processo attraverso il quale è possibile percepire il dolore.

Di tale processo si possono indicare in modo analitico le principali strutture nervose coinvolte e descrivere gli eventi funzionali che vi si svolgono…

Una visione d’insieme

Lungo il percorso dalla periferia alla corteccia cerebrale (dove avviene la percezione del dolore) il messaggio nocicettivo attraversa tre aree fondamentali:

• il midollo spinale

• il tronco cerebrale

• il talamo

Nocicettori periferici

• I nocicettori non sono strutture proteiche, ma terminazioni libere delle fibre nervose di tipo C (amieliniche) e A (rivestite di una sottile guaina mielinica).

• Entrambe sono rami periferici dei neuroni pseudounipolari che hanno il corpo cellulare nei gangli sensitivi.

• Le fibre C sono polimodali, vengono cioè attivate da stimoli meccanici, termici e chimici.

• Le fibre A vengono attivate da stimoli meccanici e termici ( > 45 C).

Nocicettori periferici

• Le differenze anatomiche fra i due tipi di nocicettori (presenza o meno di rivestimento mielinico) determinano differenti dimensioni e velocità di conduzione degli impulsi

• Lungo le fibre C, la velocità di conduzione è particolarmente bassa

Midollo spinale

• In sezione trasversale, la sostanza grigia del midollo spinale ha un aspetto “a farfalla”.

• Ciascuna delle due “ali” presenta una zona anteriore (corno ventrale) e una posteriore (corno dorsale).

• Le fibre C terminano soprattutto in corrispondenza delle lamine I e II del corno dorsale.

• Le fibre A terminano soprattutto in corrispondenza delle lamine I e V del corno dorsale.

• La trasmissione degli impulsi nocicettivi dal neurone periferico e quello spinale (prima sinapsi spinale) avviene grazie ad alcuni mediatori eccitatori. I più importanti sono la Sostanza P (SP), il glutammato (GLU) il CGRP (calcitonin gene-related peptide) e la neurochinina A (NKA).

• Gli oppiacei inibiscono la trasmissione spinale sia a livello post-sinaptico sia pre-sinaptico. L’effetto inibitorio degli interneuroni GABAergici si esplica sulla terminazione pre-sinaptica.

Midollo spinale

Tronco cerebrale e talamo

• Nel tronco cerebrale, i neuroni della sostanza reticolare sono in grado di modulare l’informazione nocicettiva che proviene dal midollo spinale.

• Essi vengono attivati da fibre eccitatorie provenienti dal talamo e, a loro volta, inviano fibre inibitorie ai nuclei talamici.

• In questo modo, si realizza uno dei più importanti meccanismi di controllo segmentario delle afferenze ai centri superiori.

Talamo e corteccia cerebrale

• Il talamo riceve l’informazione nocicettiva dal midollo spinale e la trasmette a varie zone della corteccia cerebrale.

• I neuroni corticali sono in grado di esercitare una potente azione di tipo inibitorio sull’attività dei neuroni talamici e, quindi, di ridurre l’intensità dell’informazione.

Modulazione discendente

• Le vie inibitorie discendenti partono da alcuni nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni spinali.

• I neurotrasmettitori coinvolti sono la noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina (5-HT).

• I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno vengono attivati anche da fibre provenienti dal grigio periacqueduttale (PAG), un’area mesencefalica particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei.

La nocicezione, risultato di una somma algebrica

• L’intensità dell’informazione nocicettiva alla corteccia cerebrale è la risultante di tutti i fenomeni eccitatori (trasmissione attraverso le vie ascendenti) e inibitori (modulazione segmentaria e discendente) che si svolgono nel sistema nervoso centrale.

trasm

issio

ne

mod

ula

zio

ne

DOLORE FISIOLOGICO

E DOLORE PATOLOGICO

Dolore fisiologico (1)

Il dolore fisiologico è facilmente sperimentabile nella vita quotidiana per la esposizione a stimoli transitori (ad esempio, il contatto con una superficie molto calda o pungente).

Rappresenta un segnale di allarme ed è finalizzato alla difesa dell’integrità corporea mediante l’evocazione di riflessi di allontanamento dallo stimolo nocivo.

calore

pressione

mediatori chimici (infiammazione)

• Uno stimolo (S) di bassa intensità applicato ad un tessuto sano non raggiunge la soglia necessaria per evocare una risposta (R)

• Uno stimolo di maggiore intensità provoca una risposta (dolore fisiologico), che termina al terminare dello stimolo

• Un aumento della intensità dello stimolo determina un aumento direttamente proporzionale della risposta. Quest’ultima termina con la fine dello stimolo.

Dolore fisiologico (2)

In condizioni normali, fisiologiche, il sistema sensoriale non è sensibilizzato.

Uno stimolo di bassa intensità non provoca dolore e uno stimolo di intensità più elevata provoca dolore.

Dolore fisiologico (3)

Stimolo di bassa intensità

Attivazione di fibre A

Sistema non sensibilizzato

NO DOLORE

β

Stimolo di alta intensità

Attivazione di fibre C e A

Sistema non sensibilizzato

DOLORE FISIOLOGICO

In condizioni patologiche (tessuto danneggiato o infiammato), il sistema sensoriale è sensibilizzato. Anche uno stimolo di bassa intensità provoca la percezione di dolore.

Dolore patologico (1)

Stimolo di bassa intensità

Attivazione di fibre A

Sistema sensibilizzato

DOLORE (ALLODINIA)

β

Stimolo di alta intensità

Attivazione di fibre C e A

Sistema sensibilizzato

DOLORE (IPERALGESIA)

Dolore patologico (2)

1. Uno stimolo (S) di bassa intensità applicato ad un tessuto danneggiato (ad esempio, infiammato) evoca una risposta (R). La risposta perdura oltre la fine dello stimolo

2. All’aumentare dell’intensità dello stimolo, l’aumento della risposta è di tipo esponenziale (sia come intensità sia come durata)

3. All’aumentare dell’intensità dello stimolo, l’aumento della risposta è di tipo esponenziale. La risposta è ancora più prolungata rispetto alla situazione precedente

I due fenomeni che caratterizzano il dolore patologico sono :

• ALLODINIA

Percezione di dolore in risposta a stimoli non dolorifici

• IPERALGESIA

Accentuata percezione di stimoli dolorifici

Entrambi dipendono dalla sensibilizzazione (o facilitazione) sia dei nocicettori periferici sia dei neuroni centrali

Dolore patologico (3)

Dolore patologico: mediatori periferici

I principali mediatori della sensibilizzazione, vale a dire dell’abbassamento della soglia di attivazione, dei nocicettori periferici sono:

- Prostaglandine

- Istamina

- Tumor necrosis factor-α (TNF)

- Interleuchina-1 (IL-1)

- Sostanza P (SP)

- Calcitonin gene-related peptide (CGRP)

I principali mediatori della sensibilizzazione dei neuroni spinali sono:

-Acido glutammico

-Acido aspartico

-Sostanza P (SP)

-Calcitonin gene-related peptide (CGRP)

-Ossido nitrico (NO)

-Prostaglandine

Dolore patologico: mediatori centrali

Dolore patologico e prostaglandine centrali

Attivazione nocicettori periferici

Attivazione COX

Sintesi e liberazione di postaglandine

Legame delle PGs a specifici recettori pre-sinaptici

Nel dolore patologico, a livello spinale si verifica una sorta di circolo vizioso in cui le prostaglandine (soprattutto la PGE-2) prodotte e liberate da un neurone spinale attivato dai mediatori liberati dalle fibre provenienti dalla periferia, si legano a recettori specifici localizzati sulle terminazioni pre-sinaptiche degli afferenti primari e stimolano un’ulteriore liberazione di mediatori eccitatori.

Liberazione di mediatori eccitatori a livello centrale

DOLORE INFIAMMATORIO

E DOLORE NEUROPATICO

Dolore infiammatorio e dolore neuropatico

Si tratta di due tipi di dolore radicalmente diversi per almeno quattro motivi:

1. Origine

2. Caratteristiche neurofisiologiche

3. Manifestazioni cliniche

4. Risposta al trattamento farmacologico

• Questo tipo di dolore è legato alla presenza di un fenomeno infiammatorio a carico di varie strutture (cute, articolazioni, ossa, tendini, muscoli, fasce, rivestimenti sierosi) ed alla conseguente attivazione dei nocicettori periferici.

Origine del dolore infiammatorio

• Questo tipo di dolore è legato a una lesione primaria o a un’alterazione funzionale del sistema nervoso a livello centrale o periferico.

• Pertanto, esso insorge e si mantiene a prescindere da un’attivazione dei nocicettori.

Origine del dolore neuropatico

• In riferimento ai fenomeni che si verificano nel sistema nervoso, il dolore infiammatorio è associato a modificazioni reversibili della eccitabilità sia dei nocicettori periferici sia dei neuroni spinali.

Caratteristiche neurofisiologiche del dolore infiammatorio

• In riferimento ai fenomeni che si verificano nel sistema nervoso, il dolore neuropatico è associato ad alterazioni permanenti della struttura anatomica e dei rapporti funzionali dei neuroni spinali e cerebrali.

Caratteristiche neurofisiologiche del dolore neuropatico

Il dolore infiammatorio è caratterizzato da:

• comparsa rapida rispetto allo sviluppo della infiammazione

• localizzazione in genere ben definibile (soprattutto se superficiale)

• edema e/o arrossamento cutaneo

• assenza di deficit sensitivo

• assenza di parestesie e disestesie

• iperalgesia

• allodinia

Manifestazioni cliniche del dolore infiammatorio

Il dolore neuropatico è caratterizzato da:

• comparsa ritardata rispetto alla lesione (es. sezione di un nervo)

• localizzazione difficilmente definibile

• sensazioni anormali (parestesie) e/o sgradevoli (disestesie)

• episodi parossistici di tipo trafittivo

• bruciore e/o “scosse elettriche”

• iperalgesia

• allodinia

Manifestazioni cliniche del dolore neuropatico

• Di regola, il dolore infiammatorio è completamente responsivo al trattamento con gli analgesici classici (FANS, paracetamolo e oppiacei).

Dolore infiammatorio : risposta al trattamento farmacologico

• Di regola, il dolore neuropatico è scarsamente responsivo al trattamento con gli analgesici classici e richiede la somministrazione di farmaci cosiddetti “adiuvanti” quali gli antidepressivi triciclici e gli anticonvulsivanti.

Dolore neuropatico : risposta al trattamento farmacologico

I farmaci per il trattamento del dolore

I FANS, gli oppiacei e gli “adiuvanti” hanno caratteristiche farmacologiche e indicazioni terapeutiche molto diverse…