METABOL‹K, V‹RAL ve OTO‹MMUN

KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI

-187-

Metabolik karaci¤er hastalıkları

Dr. Mahmut Çoker

Do¤umsal metabolik hastal›klar, tek bafllar›na ender görülürken tüm metabolik hastal›klar birarada ele al›nd›klar›nda, semptomatolojinin de zenginli¤i nedeniyle pediatrinin çok önemli birgrubunu oluflturmaktad›r. Genelde otozomal resesif kal›t›lmalar› nedeniyle, akraba evliliklerinins›k oldu¤u ülkemizde, ay›r›c› tan›da s›k akla gelmektedir. Teknolojinin giderek geliflmesi deyeni metabolik hastal›klar›n tan›nmas›na yard›mc› olmaktad›r. Öte yandan yenido¤an taramatestleri, erken tan›ya izin vermesi nedeniyle koruyucu hekimlik aç›s›ndan konuyu gündemdetutmaktad›r. Tan›da genelde özel laboratuvar tetkikleri gerekmesine ra¤men, temel testler yolgöstericidir. Bu nedenle esas olan, ay›r›c› tan›da do¤umsal metabolik hastal›klar›n akla gelmesidir.Özellikle yenido¤an sepsis tan›s› koyarken dikkatli olmak, hastalar› bu aç›dan dikkatlide¤erlendirmek gerekir. Yenido¤an veya daha büyük çocuklarda do¤umsal metabolik kuflkusuvarsa, idrar, kan, beyin omurilik s›v›s›, doku örnekleri uygun koflullarda saklanmal›, hasta ölmüflolsa bile do¤ru tan› için gerekli laboratuvar araflt›rmalar›na devam edilmelidir. Böylelikle prenataltan›ya olanak sa¤lanm›fl olur. Tan› aflamalar› s›ras›nda zaman kaybedilmemeli, özellikle akutmetabolik hastal›k kuflkusu tafl›yan bir hasta ile karfl›lafl›ld›¤›nda, laboratuvar incelemeleri iledestek tedavi efl zamanl› yürütülmelidir.

Fizyopatolojik temelde hastal›klar üç ana bafll›kta de¤erlendirilir. ‹ntoksikasyon tipine örnekolarak amino asit hastal›klar›, organik asidemiler, üre döngü bozukluklar› verilebilir. Embriyo-fetal geliflim etkilenmez, do¤umdan sonra k›sa süreli bir semptomsuz süreç ard›ndan kusma,koma, karaci¤er yetmezli¤i gibi akut bafllang›ç olabilece¤i gibi, büyüme-geliflme gerili¤i,kardiyomyopati gibi kronik bulgularla kendini belli edebilir. Ancak katabolik süreç, stres, al›nang›da türü ile aktivasyon göstermesi çok dikkat çekicidir. Enerji eldesi veya kullan›m metabolizmabozukluklar›nda mitokondri veya sitozol kaynakl› hastal›klar yer al›r. Do¤umsal laktik asidemiler,solunum zincir bozukluklar› ya¤ asit oksidasyon bozukluklar›, keton cismi metabolizmabozukluklar›; mitokondrial kaynakl› olup çok a¤›r klinikle gelirler ve tedavileri de oldukça güçtür.Glikolizis bozukluklar›, glikojen metabolizma bozukluklar›, pentoz fosfat yolu bozukluklar› isesitozol kaynakl› olup daha hafif klinik görülür. Ancak tümünde hipoglisemi, laktik asidemi,hepatomegali, hipotoni gibi ortak semptomlar vard›r. Baz› durumlarda dismorfizm, displazilerde efllik edebilir. Fizyopatolojik mekanizmalarda son grup; kompleks molekül oluflum/katabolizmabozuklu¤udur. Semptomlar kal›c› ve ilerleyicidir (örne¤in hepatomegali, mental retardasyon,dimorfizm), hücrenin lizozom-peroksizom gibi organelleri etkilenmifltir. Bu grubun organel d›fl›hastal›klar› ise glikolizasyon bozukluklar›d›r. Bu mekanizmalar›n tümü göz önüne al›nd›¤›nda,metabolik hastal›klar›n çok büyük bir grubunun karaci¤eri de¤iflik derecelerde etkiledi¤i aç›kçaortaya ç›kmaktad›r.

-189-

Metabolik karaci¤er hastal›klar›, karaci¤eri etkileme durumlar›na göre flu alt bafll›klarlade¤erlendirilir:

I. Kolestatik Karaci¤er Hastal›klar› ile ‹liflkili Do¤umsal MetabolikHastal›klar

Tirozinemi Tip 1‹lk 6 ayda akut olarak; kusma, diyare, sar›l›k, hipoglisemi, karaci¤er yetmezli¤i, böbrek tubulustutulumu, geliflme gerili¤i, irritabilite ile belirti verebilir. 6 ay-1 yafl aras›nda karaci¤er hastal›¤›,rikets, geliflme gerili¤i belirtileri ile subakut olarak veya 1 yafl›ndan sonra progresif siroz,tubulopati, rikets, porfiri benzeri ataklar ile kronik formda bafllang›ç gösterebilir. Tedavide temelprensipler tirozin ve fenilalanin k›s›tl› beslenme (yeterli kalori ve protein al›m› sa¤lanarak), riketseyönelik destek tedavisi ve NTBC uygulamas›d›r. NTBC uygulamas› ile 4 hidroksi fenil pirüvatdioksigenaz enzim blokaj› yap›larak, tirozinemi Tip 1 tablosunda geliflen patolojilerden sorumlusüksinil aseton oluflumu engellenmektedir. Bu tedavinin erken tan› ve tedavi uygulamas›naparalel olarak tirozinemi ile iliflkili tüm komplikasyonlar› (hepatik nodül, nörolojik kriz, renalyetmezlik) çok belirgin ölçüde azaltt›¤› görülmüfltür. Ancak geç tan› alan, tedaviye uyumsuzdurumlarda, malignite riski olufltu¤unda karaci¤er transplantasyonu gündeme gelmektedir.

Tirozinemi Tip 1'de nodüler karaci¤er (HCC?)

Tirozinemi Tip 1'de a¤›r osteoporoz

-190-

Niemann Pick Tip CSfingolipid metabolizma bozuklu¤u sonucu endo / lizozomal sistemde LDL derive kolesterolbirikimi olmaktad›r. Sistemik tutulum örne¤i olarak hidrops fetalis, hepatosplenomegali+/-neonatal kolestaz görülür. Karaci¤er tutulumunun klinik a¤›rl›¤› de¤iflkenlik gösterir. Nörolojiktutulum, ilk 2 yaflta a¤›r klinikle seyreden beyaz cevher hasar› ile tan›nabilir. Ancak geç infantil-juvenil ve adult bafllang›çl› hastalar da tan›mlanm›flt›r. Glikosfingolipid sentez inhibitörü olanmiglustat tedavisi ile ilgili son zamanlarda büyük ilerlemeler kaydedilmifltir.

Peroksizomal Hastal›klarHücrenin peroksizom organelindeki fonksiyon kayb› sonucu geliflir. Zellweger sendromu,neonatal adrenolökodistrofi, infantil refsum hastal›¤›n›n ortak klinik bulgular› karaci¤er hastal›¤›,nöromotor geliflme gerili¤i, retinopati, iflitme kayb›d›r. Temel patoloji peroksizom biogenezbozuklu¤u olarak özetlenebilir. Erken dönemde ölümle sonuçlanan multisistemik hastal›klard›r.Zellweger sendromunda tipik yüz bulgular› vard›r. Çok uzun zincirli ya¤ asit analizi ile tan›konabilir. Görüntüleme yöntemlerinde saptanan nöronal migrasyon bozuklu¤u, paki-poli-mikrogiri tan›da yard›mc›d›r. En a¤›r seyirli olan Zellweger sendromudur, infantil refsum hastal›¤›olan hastalar onlu yafllara dek yaflayabilirler. Tan›mlanm›fl spesifik tedavileri yoktur.

Safra Asit Sentez Bozukluklar›Temel bozukluk, kolesterolden safra asit sentez basamaklar›ndad›r. Kolestatik karaci¤er hastal›¤›sonucu ya¤da eriyen vitaminlerde eksiklik geliflir. Yaflam›n ilk y›l›nda bafllay›p siroz ve karaci¤eryetmezli¤i ile sonlan›r. Kenodeoksikolik asit ve kolik asit tedavisi, seçilmifl hastalarda yard›mc›olabilir. Nörolojik bulgular da klinik tabloya efllik eder.

II. Akut/Subakut Hepatosellüler Nekroz ile ‹liflkili Do¤umsalMetabolik Hastal›klar

GalaktozemiEn tipik bulgular galaktoz 1 fosfat üridil transferaz enzim eksikli¤ine ba¤l› geliflir. Ancak GALKve GALE enzim eksikliklerine ba¤l› olarak da galaktoz metabolizma bozuklu¤u geliflebilir. GALTeksikli¤i olan yenido¤an bebekte beslenme zorlu¤u, sar›l›k, kusma, kilo kayb›, letarji, konvülziyongörülebilir. Daha sonraki dönemlerde ise karaci¤er hastal›¤›na ba¤l› siroz, böbrek tutulumunaba¤l› aminoasidüri, renal tubuler asidoz, hipoglisemi sonucu beyin etkilenmesine ba¤l› mentalretardasyon, lenste galaktitol birikimine ba¤l› katarakt görülür. Tan›da idrarda glukoz d›fl›indirgen madde varl›¤›, enzim analizi, galaktoz ve galaktoz 1 fosfat ölçümlerinden yararlan›l›r.Baz› ülkelerde enzim veya metabolit kaynakl› tarama testleri uygulanmaktad›r. Ancak tan›aflamas›nda transfüzyon yap›ld›ysa sonuçlar›n etkilenebilece¤i unutulmamal›d›r. Erken tan›alan bebeklerin galaktoz k›s›tl› beslenmeleri ile çok olumlu sonuçlar elde edilir.

-191-

Üre Döngü Bozukluklar›Hiperamonyemi nedenlerinin en önemli grubunu oluflturan üre döngü bozukluklar› farkl› yaflgruplar›nda farkl› klinik gösterebilir. Çok a¤›r klini¤in görüldü¤ü yenido¤an ve süt çocu¤undasolunumsal alkaloz, genel akut metabolik hastal›k klini¤ine efllik eder. Ölüm veya a¤›r sekellesonuçlanabilece¤inden erken tan› ve tedavi önemlidir. Çocukluk ve adolesan dönemde iseifltahs›zl›k, büyüme-geliflme gerili¤i, kusma, irritabilite semptomlar› nedeniyle inek sütü alerjisi,gastroözofageal reflü, g›da alerjisi ay›r›c› tan›s›nda akla gelmelidir. Akut ansefalopati ve kroniknörolojik hastal›k bulgular› geliflir. Tekrarlayan semptomlar aras› iyilik dönemlerinin olmas› veyadavran›fl bozukluklar› ile tan›nmas› da çok tipiktir. Özellikle proteinli g›dalar›n klini¤i bafllatmas›,ay›r›c› tan›da ipucudur. Tedavide hepatik nitrojen havuzunu oluflturan amino asitlerden k›s›tl›beslenme, üre döngüsünde eksik olan amino asitlerin deste¤i (arjinin, sitrülin, n-karbamilglutamat) yan› s›ra sodyum benzoat, sodyum fenilbütirat gibi üre gibi ajanlarla hiperamonyemiazalt›lmaya çal›fl›l›r. Ayn› amaca yönelik olarak diyaliz, hemodiyafiltrasyon da uygulan›r.

Solunum Zincir Bozukluklar›Uzun y›llar sadece nöromuskuler sistem hastal›¤› olarak bilinen solunum zincir bozukluklar›,gerçekte mitokondri içeren tüm hücrelerin hastal›¤›d›r. Bu nedenle de çok farkl› klinik tablolarlakarfl›m›za ç›kabilir. Öte yandan bu sistemde görevli enzimlerin nükleer ve mitokondrial DNAkökenli olmalar› nedeniyle her kal›t›m modeli ile hastal›klar aktar›labilir. Say›lan özelliklerinedeniyle solunum zincir bozukluklar›, de¤iflik klinik a¤›rl›kta karaci¤er hastal›klar›na da yolaçabilir. Burada mitokondrial DNA, karaci¤er hastal›klar› için biraz daha özelliklidir. Maternalkal›t›lan mitokondrial DNA hastal›klar›nda nükleotid substitüsyonu ve insersiyon/delesyonaba¤l› çok say›da mutasyon olabilir. Say›lan özellikler nedeniyle de prenatal tan› ve genetik tan›güçlük göstermektedir.

Ya¤ Asit Oksidasyon Bozukluklar›Ya¤ asitlerinin mitokondride oksidasyonlar› aflamas›ndaki biyokimyasal yollardaki bozukluklarsonucu geliflir. Bu grup için en tipik örnek, orta zincirli açil KoA dehidrogenaz eksikli¤idir.‹ngiltere, Amerika Birleflik Devletleri gibi ülkelerde 1/10.000'e varan s›kl›ktan söz edilmektedir.

Galaktozemili bir bebekte iki tarafl› katarakt

-192-

Bu nedenle yenido¤an tarama testi programlar›na al›nm›flt›r. Reye sendromuna benzer klinikve laboratuvar› karakteristiktir. Gerçekte Reye sendromu olarak izlenen pek çok hastan›n açilkarnitin ve idrar organik asit incelemesi ile ya¤ asit oksidasyon bozuklu¤u oldu¤u anlafl›lm›flt›r.Açl›ktan korumak ve yeterli kaloriyi sa¤lamak, tedavinin temel kural›d›r. Genellikle 2 yafldolay›nda görülür. Çok uzun/uzun zincirli açil KoA dehidrogenaz enzim eksiklikleri de a¤›r kas-nörolojik tutulum gösterebildi¤i gibi, daha hafif formlar›, orta zincirli açil KoA dehidrogenazeksikli¤indekine benzer karaci¤er bulgular› ile tan›n›r.

Niemann Pick Tip A, BSfingomyelinaz enzim eksikli¤i sonucu oluflan, sfingolipid metabolizma bozuklu¤udur. Tip Abeslenme bozuklu¤u, distrofi, akci¤er tutulumu, hepatosplenomegali, nörolojik tutulum, sa¤›rl›k,körlük, gözde kiraz k›rm›z› leke ile bulgu verir. Tip B ise nörolojik tutulumun olmad›¤› daha çokorganomegali ile saptan›r. Tan›da kemik ili¤inde köpük hücrelerinin araflt›r›lmas› çok yard›mc›d›r.Uygun hastalara kemik ili¤i transplantasyonu önerilir.

Do¤umsal Glikolizasyon Bozuklu¤uÖzellikle Tip 1B karaci¤er tutulumu aç›s›ndan önemlidir. Temel patoloji proteinlerin glikolizasyonbozuklu¤udur. Hepatomegali gibi daha silik bulgularda do¤umsal karaci¤er fibrozuna uzananklinik spektrum vard›r. Psikomotor gerilik yoktur. Tan›nan hastalar›n mannoz tedavisindenyararland›klar› gösterilmifltir.

Herediter Fruktoz ‹ntolerans›Fruktoz al›m›n› izleyen süreçte gastrointestinal rahats›zl›k ve hipoglisemi ile ay›r›c› tan›da aklagelir. ‹drarda fruktoz at›l›m› ve enzimatik analiz (aldolaz B), mutasyon analizi ile tan› konur. Tan›almayan hastalarda ileri dönemde geliflme gerili¤i, hepatomegali, sar›l›k, asitle karakterizekaraci¤er hastal›¤›, proksimal renal tubulopati geliflir. Dikkatli anamnez çok önemlidir. Meyvelereintolerans, meyve ve fruktoz/sukroz içeren g›dalarda kaç›nma, diyete belirgin yan›t, ataklardakusma, irritabilite, uyku hali, konvülziyon belirtildi¤inde, herediter fruktoz intolerans› ay›r›c›tan›da yer almal›d›r.

III. Siroz ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar

Glikojen Depo Hastal›¤› Tip IVHepatomegali, ilerleyici siroz, splenomegali, hipotoni klasik bulgulard›r. "Branching" enzimeksikli¤i sonucu geliflir. Genellikle oyun ça¤› döneminde ölümle sonuçlan›r. Fizyopatolojidensorumlu faktörün amilopektin oluflumu oldu¤u gösterilmifltir. Erken tan›nan hastalarda karaci¤ertransplantasyonu yüz güldürücüdür. Karaci¤er transplantasyonu, kardiyak amilopektin birikiminive lökosit inklüzyonunu her zaman engelleyemeyebilir. Ayr›ca, enzimatik ve moleküler heterojenitenedeniyle klinik de¤iflkenlik gösterebilir. Yukar›da belirtilen h›zl› karaci¤er hastal›¤› yan› s›rahafif nonprogresif hepatik form/iskelet-kalp kas›, sinir, karaci¤erin etkilendi¤i multisistemik form(bazen enzim aktivitesi normal)/fatal neonatal nöromuskuler form/kardiyomyopati, artrogripozis,hidrops fetalis tablosu da literatürde bildirilmifltir.

IV. Hepatomegali ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar

Lizozomal Depo Hastal›klar›Karaci¤erin fonksiyon bozuklu¤undan çok bulgular›n bir parças› olarak karaci¤er büyüklü¤ünerastlan›r. Hepatomegali yan› s›ra dizostozis multipleks, mental retardasyon, korneal bulutlanma

-193-

gibi göz bulgular› ve kaba yüz belirtileri ile tan›n›r. Özellikle silik klinik belirtilerin oldu¤uhastalarda hepatomegali, ay›r›c› tan›da yer al›r.

Glukoneogenez Bozukluklar›Glukoz gereksiniminin al›fl›lmad›k yollarla karfl›land›¤› durumlarda yani glukoneogenezde yeralan enzim bozukluklar›, bu grubu oluflturur. Fruktoz 1,6 difosfataz eksikli¤i örnek olarakverilebilir. Hipoglisemi, laktik asidoz, komaya dek uzanan de¤iflik düzeyde bilinç bozukluklar›,hipotoni ve hepatomegali durumlar›nda akla gelmelidir.

Glikojen Depo Hastal›klar›Farkl› tiplerdeki glikojen depo hastal›klar›; karaci¤er, kas veya karaci¤er+kas tutulumu gösterir.Karaci¤er tutulumu ile giden tiplerin en bilineni Tip 1A'd›r (von Gierke hastal›¤›). Hepatomegali(çok belirgin), trunkal obezite, tafl bebek yüz görünümü, hipotrofik kaslar, boy k›sal›¤› ile klini¤ebaflvuru vard›r.

Glikojen depo hastal›¤› Tip 1A: Dolgun yanaklar, ciddi hepatomegalive boy k›sal›¤›

Laboratuvar incelemelerinde hipoglisemi, hiperlaktasidemi, hiperlipidemi (hipertrigliseridemi),hiperürisemi, karaci¤erde glukoz 6 fosfataz enzim aktivite düflüklü¤ü ve iliflkili mutasyonlarbulunur. Tedavi zamanlamas› ile iliflkili olmak üzere, karaci¤er adenomu, böbrek yetmezli¤i,gut, ksantom, pankreatit, anemi, osteoporoz komplikasyonlar› geliflebilir. Tedavinin temelinihipoglisemiyi önlemek oluflturur. Buna yönelik olarak gündüz ve gece s›k, yeterli, düflük laktozve sukroz içermeyen beslenme ürünleri kullan›l›r. Özellikle geceleri nazogastrik sonda ile sürekli,piflmemifl m›s›r niflastas› kullan›m› ile sabit kan glukoz düzeyleri elde etmede büyük baflar›sa¤lan›r.

Çi¤ m›s›r niflasta tedavisi

-194-

Kaynaklar

1. Andre N, Foquelaure B, Jubin V, Ovaert C. Successful treatment of severe cardiomyopathy with NTBC in a childwith tyrosinemia type I. J Inherit Metab Dis 2005; 28 (1): 103 - 6.

2. Berry GT, Segal S, Gitzelmann R. Disorders of galactose metabolism. In: Fernandes J, Saudubray JM, van denBerghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag.Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 121 - 30.

3. Choi YK, Johlin FC, Summers RW, Jackson M, Rao SS. Fructose intolerance: an under-recognized problem. Am JGastroenterol 2003 Jun; 98 (6): 1348 - 53.

4. Clarke JTR. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases (2nd edition). Cambridge University Press.2002: 92 - 117.

5. Crone J, Moslinger D, Bodamer OA, et al. Reversibility of cirrhotic regenerative liver nodules upon NTBC treatmentin a child with tyrosinemia type 1. Acta Paediatr 2003 may: 92 (5): 625 - 8.

6. Derks TG, Boer TS, van Assen A, et al. Neonatal screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase ( MCAD )deficiency in the Netherlands: the importance of enzyme analysis to ascertain true MCAD deficiency. J Inherit MetabDis 2008 Feb; 31 (11): 88 - 96.

7. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG, Mayatepek E. Inherited Metabolic Diseases. Lippincott Williams& Wilkins. Philadelphia, Baltimore, 2002: 5 - 30.

8. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG, Mayatepek E. Inherited Metabolic Diseases. Lippincott Williams& Wilkins. Philadelphia, Baltimore, 2002: 191 - 214.

9. Joshi SNi Venogupalan P. Experience with NTBC therapy in hereditary tyrosinemia type 1: an alternative tol ivertransplantation. Ann Trop Paediatr 2004 Sep; 24 (3): 259 - 65.

10. Leonard JV, Morris AAM. Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting around thetime of birth. Acta Paediatr 2006; 95: 6 - 14.

11. Munnich A. Defects of respiratory chain. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). InbornMetabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York.2006: 197 - 210.

12. Nassogne MC, He'ron B, Touati G, Rabier D, Saudubray JM. Urea cycle defects: Management and outcome. J InheritMetab Dis 2005 (28): 407 - 14.

13. Rake JP, Visser G, Labrune P, et al. Guidelines for management of glycogen storage disease type I. Eur J Pediatr2002 Oct; 161 Suppl 1: S112 - 9.

14. Saudubray JM, Desguerre I, Sedel F, Charpentier C. A clinical approach to inherited metabolic diseases. In: FernandesJ, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4thedition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 3 - 47.

15. Smit GPA, Rake JP, Akman HO, DiMauro S. The glycogen storage diseases and related disorders. In: FernandesJ, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4thedition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 101 - 20.

16. Wanders RJ, Waterham HR. Peroxisomal disorders: the single peroxisomal enzyme deficiencies. Biochim BiophysActa 2006 Dec; 1763 (12): 1707 - 20.

17. Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics. Second edition. Germany2004: 19 - 24

18. Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics. Second edition. Germany2004: 57 - 85

Yetersiz t›bbi tedavi durumlar›nda karaci¤er transplantasyonu uygulan›r. Transplantasyonendikasyonlar›; diyet ile metabolik dengenin korunamamas› ve hepatik adenom geliflimi olaraközetlenebilir. Rezeke edilemeyen, radyolojik ve histolojik incelemelerle saptanan multipl, maligntransformasyon gösteren adenoma varl›¤›, hepatosellüler karsinoma, a¤›r intratümoral hemorajidurumlar›nda h›zl› davran›lmal›d›r. Ancak erken tan› ve uygun beslenme ile genellikle normalyaflam süresi olaca¤› literatürde bildirilmektedir. Transplantasyon ile yaflam kalitesinde düzelme,büyümede düzelme, metabolik dengede düzelme gözlenirken renal tutulum (fokal segmentalglomerüloskleroz) konusu tart›flmal›d›r.

-195-

Alfa-1 antitripsin eksikli¤i

Prof. Dr. Çi¤dem Ar›kan

ALFA-1 Antitripsin Eksikli¤iAlfa-1 antitripsin, karaci¤er taraf›ndan sentez edilen ve dokular› hasardan koruyan glikoproteinyap›s›ndaki bir serum proteaz inhibitörüdür. Bu proteinin ana görevi nötrofil elestaz›n› inhibeetmesidir. Alfa-1 antitripsin eksikli¤i akci¤erde amfizem ve kronik karaci¤er hastal›¤› ilekarakterizedir ve otozomal ko-bask›n geçifl gösterir. Son y›llarda yap›lan araflt›rmalarla eksikli¤inkaraci¤erde nas›l hasara yol açt›¤› daha iyi anlafl›lm›flt›r.

Patogenez: AAT eksikli¤i, 14. kromozomun uzun kolunda yer alan ve proteini kodlayan SERPINA1 geninin mutasyonu sonucunda oluflur. Bu genin çok farkl› varyantlar› vard›r (100'den fazlaallel). Allellerin isimlendirilmesi proteinlerin elektroforezde yürüme h›z›na göre yap›lm›fl›r.Elektroforezde en h›zl› yürüyen varyant A, en yavafl ilerleyen ise Z allel olarak isimlendirilmifltir.Allellere göre de fenotipler adland›r›lm›flt›r. Normal allel M ve fenotip MM'dir. Z allelindeGlu342Lys mutasyonu vard›r ve ZZ fenotipi a¤›r α-1 AT eksikli¤i ile karakterizedir. α-1 ATallelleri 4 gruba ayr›lm›flt›r (tablo 1). Normal allellerin varl›¤›nda serum α-1 AT konsantrasyonu20-53 μmol/L (80-220 mg/dl)dir. Allel eksikli¤inde tipik olarak konsantrasyon 20μmol/L alt›ndad›r. Baz› varyantlarda ise proteinin fonksiyonel aktivitesi azalm›flt›r(Z varyant› gibi). Null varyantlardaise transkripsiyonel veya translasyonel hatalar nedeniyle protein sentezlenmez ve dolafl›mdaα-1 AT saptanamaz. Disfonksiyonel varyant ise α-1 AT'in nötrofil elastaza ba¤lanmada yetersizlikveya yap›sal anormallik nedeniyle antielastolitik fonksiyon yerine trombin inhibitörü gibidavranmas› ile karakterizedir.

Normalde yeni oluflmufl A1AT molekülü karaci¤er hücresinde endoplazmik retikuluma (ER)gelir, burada bir seri refakatçi moleküller glikolizasyon, disulfit ba¤lar›n› ve molekül katlanmalar›n›kontrol eder, daha sonra A1AT molekülünün üçüncül (tersiyer) yap›s› oluflturulur. Alfa-1 antitripsin ER'den ayr›larak golgi organeline gider, sekretuvar veziküllerle plazma zar›na do¤ru hareketeder ve 55 kDA a¤›rl›¤›nda bir molekül olarak salg›lan›r. Yeni sentezlenmifl A1AT molekülükalite-kontrol sürecine tabiidir. Do¤ru üçüncül yap› oluflturulamam›flsa protein y›k›m sürecinegirer ve proteozomlar da parçalanm›fl olarak ER'den ayr›l›r. Alfa-1 antitripsin eksikli¤inde, Zallel varl›¤›nda, tek bir aminoasit de¤iflikli¤i vard›r, bu de¤ifliklik AAT proteininin A1 yapraklar›n›naras›n›n aç›lmas›na neden olur. Bir molekülün aktif halkas› di¤er molekülün aç›lan A-β yapra¤›ile ba¤lanarak polimerleflir. Böylece peptit katlanmalar›n›n h›z› azal›r ve peptit monomerleripolimerler halinde ER'de birikirek hepatositten at›lamaz. Biriken mutant proteinin karaci¤erhücresinde neden ve nas›l hasara yol açt›¤› tam olarak bilinmemektedir. Ancak yap›lan

-196-

-197-

çal›flmalar›n sonuçlar› karaci¤er hasar›n›n, karaci¤er hücreleri ER'inde mutant A1AT moleküllerininbirikmesine ba¤l› hepatotoksik etki sonucu olufltu¤unu desteklemektedir . Biriken yanl›fl katlant›l›ürünün mitokondriyal hasar ve kaspaz aktivasyonu yoluyla karaci¤er hücre hasarlanmas›ndarol oynayabilece¤i düflünülmektedir. Polimerlerin retansiyonunun, Z tip proteinle molekülerflaperonu olan kalneksin aras›ndaki etkileflimdeki problemin de hasarlanma da etkisi olabilece¤iileri sürülmektedir. Z mutant proteinle oluflan eksikliklerde yap›lan çal›flmalar hangi yanl›flkatlant›l› glikoproteinlerin normal olarak y›k›ld›¤›n›n anlafl›lmas›nda yol gösterici olmufltur. ER'daendoplasmik retikulum mannozidaz 1 arac›l›¤›yla gerçekleflen glikoproteinlerin y›k›m›n›n yanl›flkatlant›l› proteinlerin modifikasyonunda rolü oldu¤una dayanarak, mannozidaz inhibitörleriverilerek degradasyon azalt›lm›fl ve Z-mutant protein sal›n›m›n›n arttt›¤› da gösterilmifltir.

S›kl›k ve klinik bulgular: Epidemiyolojik çal›flmalar α-1AT eksikli¤inin s›k ve klinisyenlertaraf›ndan atland›¤›n› ortaya koymufltur. S›kl›¤› toplumlar aras› oldukça büyük de¤iflkenlikgöstermektedir. Bat› toplumlar›nda ZZ fenotipi prevalans› 1/500-1/6000 olarak bildirilmektedir.Ülkemizde s›kl›¤› bilinmemektedir. Protein eksikli¤i akci¤er hastal›¤› (amfizem ve bronflektezi),karaci¤er hastal›¤› (siroz, hepatit, hepatoma), cilt hastal›¤› (pannikulit), ve vaskulit gelifliminezemin haz›rlayabilir. Karaci¤er tutulumu özellikle hepatosit içi polimerizasyona neden olanfenotipteki (Z, M malton, S iiyama allelleri ) kiflilerde görülmektedir. α-1 AT eksikli¤ine ba¤l›karaci¤er hastal›¤› prevalans›n› araflt›ran farkli çal›flmalar bulunmaktad›r. ‹sviçre'li 200000yenido¤anda yap›lan çal›flmada, Z alleli ile do¤an 120 bebe¤in 22'sinde (%18) ilk alt› aydakaraci¤er hastal›¤› ortaya ç›km›fl, hastalar›n yar›s› 10 yafl›ndan önce ölmüfl ve %2'sinde ileriçocukluk döneminde siroz geliflti¤i saptanm›flt›r. Baflka bir çal›flmada ise Z alleli tafl›yan 246hastan›n 11 y›ll›k izlemi sonunda %12 hastada siroz geliflti¤i saptanm›flt›r. Genel olarak α-1AT eksikli¤i PiZZ homozigot bireylerin ancak %15'inde karaci¤er hastal›¤› geliflmektedir.Bebeklik döneminde en s›k ortaya ç›k›fl flekli yenido¤an›n fizyolojik sar›l›¤›n› izleyen akut sar›l›kl›hepatittir. Yenido¤an kolestaz› 1/200 bebekte görülür, bunlar›n %20'ini PiZZ homozigot bebekleroluflturur. PiZZ homozigot kolestazl› bebeklerin, %25'inde ilk dekatta siroza gidifl, %25'indeikinci dekatta sirozla sonuçlanan persistan transaminitis, %25'inde siroza ilerleyifl göstermeyentransaminaz yüksekli¤i ve %25'inde de biyokimyasal anormalli¤i tamamen düzelmesine ra¤menkaraci¤er biyopsisinde hafif fibrosis geliflir. ‹lk bulgu idrar renginde de¤iflikliktir. Direkthiperbilirübinemisi olan bebeklerde α-1 AT eksikli¤inden flüphelenilmelidir. Sar›l›k ilk 4 aydaherhangi bir zamanda bafllayabilir. Tan› yafl› ortalama 2-3. hafta civar›ndad›r. Sar›l›k ortalama6 ay civar›nda düzelir, ancak bir y›l kadar uzun sürebilir. Fakat transaminaz yüksekli¤i genelikledevam eder. Siroza ilerleyen vakalarda geç çocukluk döneminde portal hipertansiyon geliflir.Biliyer atrezide görüldü¤ü gibi renksiz (akolik) d›flk›lama görülebilir. Bebeklerin ço¤unda kiloal›m› yavafllar, huzursuzluk görülebilir. Karaci¤er büyüklü¤ü hastalar›n hepsinde saptan›rkendalak büyüklü¤ü yar›s›nda saptan›r. Hastal›k yenido¤an döneminde nadiren asitle ortayaç›kar. Hastalar›n %5'i, yaflam›n 2-6. haftalar›nda ortaya ç›kan ciddi kanama ata¤› ile tan› al›r.ZZ fenotipi ve karaci¤er hastal›¤› geliflimi aras›ndaki güçlü iliflki nedeniyle, her yafl dönemindeaç›klanamayan karaci¤er hastal›¤›nda, α-1 AT eksikli¤i yönünde araflt›rma yap›lmal›d›r. Ayr›caPiMZ ve PiSZ tafl›yan bireylerde de karaci¤er hasar bulgular›n›n bulunabilece¤i unutulmamal›d›r.Eriflkin dönemde kriptojenik siroz ve HCC tan›s› alan olgular›n, atlanm›fl ZZ veya MZ fenotipleriyleilflikili oldu¤u da yap›lan retrospektif araflt›rmalarla saptanm›flt›r.

-198-

Hastal›¤›n inkomplet penetrans› nedeniyle homozigot kardefl ve ailelerinde yap›lan çal›flmalarda,karaci¤er hastal›¤›n›n fliddeti ve ortaya ç›k›fl›nda genetik yan›s›ra di¤er faktörlerin de etkilioldu¤u saptanm›flt›r. ‹laç kullan›m›n›n α-1 AT homozigot farelerde karaci¤er hasar›na etkisinebak›ld›¤›nda ise, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar›n mutant proteini artt›rmak yoluyla etkisioldu¤u gösterilmifltir. Çok say›da α-1 AT mutasyonu olmas› ve bu mutasyonlar›n di¤er karaci¤erhastal›klar› için kofaktör olup olmad›¤›n› araflt›ran de¤iflik çal›flmalar da bulunmaktad›r. Buçal›flmalarda HCV infeksiyonu veya non alkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› olan heterozigottafl›y›c›lar›n, dekompansasyon ve karaci¤er transplantasyonu ihtiyac›n›n daha fazla oldu¤unusaptanm›flt›r.

Tan›: Serum α-1 AT tayini ve fenotipin gösterilmesi ile konulur. Özellikle α-1 AT düzeyinin100mg/dl alt›nda oldu¤u durumlarda genotipleme yap›lmal›d›r. Ticari kitlerle S ve Z allelisaptanabilir, di¤er null veya daha az karfl›lafl›lan eksik varyantlar saptanamaz. Karaci¤erbiyopsisinde akut olgularda neonatal hepatite benzer bulgular saptan›r. Ancak dev hücreformasyonu çok belirgin de¤ildir. 12. Haftadan sonra diastaz rezistan PAS(+) globuller periportalalan çevresinde görülür. Globuller spesifik alfa -1 antitripsin immunperoksidaz ile boyanarakgösterilebilir. Karaci¤er bak›r düzeyi artm›flt›r. Elektron mikroskobunda flifl ER'da biriken alfa-1 antitripsin gösterilebilir.

Tedavi: α-1 AT eksikli¤ine ba¤l› akci¤er hastal›¤›nda insan plazmas›ndan saflaflt›r›lm›fl α-1 ATsolusyonu verilerek baflar›l› sonuçlar al›nm›flt›r. Ancak karaci¤er hastal›¤› için gelifltirilmifl baflar›l›bir tedavi modalitesi bulunmamaktad›r. Mutant α-1 AT proteinine sahip hepatositlerin yaflamsüresinin normal hepatositlerden k›sa olmas› nedeniyle hepatosit transplantasyonu mant›kl› bir tedavi olarak görünse de süregelen kronik olay ve kanser riski nedeniyle prati¤e geçirilememifltir.Hastal›¤›n mekanizmas›na yönelik di¤er bir tedavi denemesi 4-fenil bütirat ile yap›lm›flt›r. Bumolekül kümyasal bir flaperon olup çeflitli proteinlerin sal›nmas›n› sa¤lamaktad›r. Bu hastalardada polimerlerin hepatositten sal›n›m›n›n artt›r›laca¤› düflünülerek 10 hastada 14 gün süreyleuygulanm›fl. Ancak olumlu sonuç al›nmamas› ve yan etkiler nedeniyle kullan›ma girememifltir.Gen çal›flmalar›, intrahepatik polimerizasyonun bask›lanmas›, hepatik sekreyonun artt›r›lmas›,nötrofil elastaz›n küöük moleküllerle inhibisyonu ve α-1 AT serum yar›lanma ömrünü uztmakiçin pegilasyonu gibi çal›flmalar sürmektedir. Ancak günümüzde en etkin tek tedavi seçene¤ikaraci¤er naklidir. Karaci¤erdeki sorun yan›s›ra akci¤er problemi de çözümlenmifl olur.

A1-AT eksikli¤i olna olgunun karaci¤er explant›

-199-

Tablo 1: SERPINA 1 allelerin karakteristikleri

-200-

Kaynaklar

1. Marcus N, Teckman JH, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency: from genotype to childhood disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27: 65- 74.

2. Blank CA, Brantly M. Clinical features and molecular characteristics of 1-antitrypsin deficiency. Ann Allergy 1994;72: 105- 20.

3. Perlmutter DH. 1 antitrypsin deficiency. In: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF (eds). Liver disease in children.2 nd ed. Philadelphia:Lippincott Williams &Wilkins Company, 2001; 523- 47.

4. Primhak RA, Taner MS. Alpha-1 antitrypsin deficiency. Arc Dis Child 2001; 85: 2- 5.5. Schilsky ML, Oikonomou I. Inherited metabolic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21: 275- 82.6. Rudnick DA, Liao Y, An JK, et al. Analyses of hepatocellar proliferation in a mouse model of alpha-1 antitrypsin

deficiency. Hepatology 2004;39:1048- 56.7. Sveger T. Liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency detected by screening of

200 000 infants. N Engl J Med 1976; 294: 1316- 21.8. Volpert D, Molleston JP, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency-associated liver disease progress slowly in

some children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32: 504- 5.9. Shneider BL. Biliary transport. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM,

Shneider BL, Sanderson IA (ed). Pediatric gastrointestinal disease. (4 th ed). Ontario: BC Decker, 2004: 1363-1375.

Wilson hastalı¤ı

Dr. Hasan Özen

Wilson hastal›¤› (WH, OMIM #277900) bak›r (Cu) metabolizmas› bozuklu¤u sonucu oluflan birhastal›kt›r. Bak›r metabolizmas›n›n en iyi bilinen iki kal›tsal hastal›¤› vard›r; Wilson hastal›¤› veMenkes hastal›¤›. Menkes hastal›¤›nda defekt enterositlerde olup bulgular bak›r eksikli¤ineba¤l›d›r ve do¤umda bafllar. WH'da ise vücutta bak›r birikimi vard›r ve as›l defekt hepatositlerdedir.WH'n›n tan› konulmad›¤›nda, geç konuldu¤unda veya tedavi edilmedi¤inde/yetersiz tedaviedildi¤inde morbidite ve mortalitesi yüksektir.

Epidemiyoloji ve GenetikOtozomal çekinik olarak kal›t›lan WH'n›n genel heterozigot tafl›y›c›l›k oran› 1/90 ve prevalans›yaklafl›k olarak 1/30.000-100.000 olup gen frekans› % 0.3-0.7 aras›nda kabul edilmekle birliktebu oranlar eski y›llara aittir. Yeni tan› olanaklar› ve atipik hastalar›n bilinmesiyle bu oranlar›nartaca¤› düflünülmektedir. Ülkemizdeki prevalans› bilinmemekle birlikte akraba evliliklerininyüksek olmas› nedeniyle geliflmifl ülkelerden daha fazla oldu¤u düflünülebilir. WH ve Menkeshastal›¤›nda defekt "P-tipi Cu transport eden ATPase" mutasyonlar›d›r. Sorumlu olan P-tipiATPase'lar (s›ras›yla ATP7B ve ATP7A) ifllevsel olarak homologdur ve protein yap›s› %67oran›nda eflde¤erdir. Sadece eksprese olduklar› dokular farkl›d›r. WH genininin 13. kromozomunuzun koluna (13q14-13q21) lokalize oldu¤u saptand›ktan sonra 1993 y›l›nda bu genin (ATP7B)Cu transport eden P-tipi adenozin trifosfotaz'› kodlad›¤› gösterilmifltir. Gen karaci¤er, böbrekve plasentada eksprese olmaktad›r. Bafll›ca görevi aposeruloplazmine Cu ba¤lanmas›n›sa¤lamak ve fazla Cu'› safraya tafl›makt›r. O zamandan bu yana 300'den fazla mutasyonbildirilmifltir. Ülkemizden yap›lan çal›flmalarda belirli bir mutasyonun a¤›rl›¤› gösterilememifltirve bu nedenle moleküler tan›-prenatal tan› yapmak zordur. Missense mutasyonlar› geç klinikbulgu verip a¤›rl›kl› olarak nörolojik belirtilerle iliflkiliyken delesyonlar ve di¤er mutasyonlar isedaha erken yaflta ve karaci¤er hastal›¤› fleklinde klinik bulgu vermektedir.

Bak›r Metabolizmas›: Bak›r esansiyel bir eser element olup, birçok proteinin yap›s›nda yeral›r ve enzimatik ifllevlerde kofaktör olarak rol oynar. Bak›r›n en önemli özelliklerinden birikolayl›kla elektron al›p verebilmesidir. Fazlal›¤›nda indirgeme reaksiyonuyla reaktif oksijenürünleri oluflarak lipid peroksidasyonu ile membran harabiyeti, proteinlerin direkt oksidasyonuve DNA ve RNA moleküllerinin y›k›m›na neden olur. Bu nedenle vücutta Cu dengesibozulmamal›d›r. Diyetle günlük al›nan miktar (0,6-5 mg/gün) gerekenden genellikle fazlad›r vefazla olan Cu hücrelere zarar vermeden at›lmal›d›r. Al›nan Cu'›n ço¤u karaci¤er taraf›ndanal›n›r ve depolan›r. Zararl› olan serbest Cu'd›r ve bu nedenle hücrelerde bak›r metallothieninlere(metal ba¤layan proteinler) ba¤l› olarak bulunur.

-201-

Bak›r izotoplar› kullan›larak yap›lan çal›flmalarda diyetle al›nan Cu'›n %55-75'inin mide veözellikle üst ince barsaktan emildi¤i bildirilmifltir. Enterositte Cu ya metallothioneine ba¤lan›rveya ATP7A ile portal dolafl›ma verilerek albumin ve aminoasitlere (özellikle histidin) ba¤l›olarak karaci¤ere ulafl›r. Bak›r hepatosite, bak›ra afinitesi yüksek olan, plazma membran›na(sinüzoidlere bakan) lokalize insan Cu transporter 1 (hCtr1) taraf›ndan al›n›r. hCtr1'in, sitoplazmadaveziküller flekillerinin görülmesi nedeniyle, Cu'›n sadece hücre içine al›nmas›ndan de¤il hücreiçinde tafl›nmas›nda da görevi oldu¤u düflünülmektedir. Hücre içine al›nan Cu; metallothionenineve glutatyona ba¤lanabilir, Cu chaperon cox17 ile mitokondrilere gidebilir, Cu chaperoneSOD'a (CCS) ba¤lanarak Cu, Zn süper oksid dismutaz'a (SOD) gidebilir veya insan atox-1homolo¤u ile (HAH1-metallochaperone antioxidant-1 geni) trans-golgi a¤›ndaki ATP7B'yegidebilir. Trans-golgi a¤›nda ise ya bir cuproprotein olan seruloplazmine inkorpore olur veyayüksek bak›r konsantrasyonu olan durumlarda ATP7B ile birlikte veziküller/vakuoller fleklindebiliyer epitele do¤ru hareket eder. Biliyer ekskresyon ise do¤rudan ATP7B ile iliflkide olan birbaflka protein ile (Copper metabolism MURR domain-COMMD1 veya MURR1) olur (fiekil 1).Bu proteindeki mutasyona ba¤l› Cu birikimi Bedlington terrier köpeklerinde gösterilmifl olmas›nara¤men flimdiye kadar insanlarda gösterilememifltir.

fiekil 1: Karaci¤er hücresinde bak›r metabolizmas›

-202-

Bak›r eksikli¤inde seruloplazmin sentezi etkilenmez. Ancak Cu olmad›¤›nda, Cu tafl›mayanaposeruloplazmin sentezlenir (yar›lanma süresi 4-5 saat), Cu içeren holoseruloplazmininyar›lanma süresi ise 4-5 gündür. Wilson hastal›¤›nda yar› ömrü k›sa olan aposeruloplazminsentezlenir ve sonuçta serum seruloplazmin düzeyleri daha düflük bulunur. Karaci¤erdeseruloplazmine ba¤lanan Cu dolafl›ma verilir ve plazmadaki bak›r›n % 90-95'ten fazlas›seruloplazmin ile iliflkilidir, geri kalan› albumin ve amino asitlere ba¤l›d›r. Farkl› yay›nlardaseruloplazminin di¤er dokulara bak›r aktar›lmas›nda rolünün olmad›¤› ve plazmada histidin vedi¤er amino asitlere ba¤l› olarak dolaflan bak›r›n di¤er dokulara tafl›nd›¤› ileri sürülmektedir.Yetiflkindeki toplam vücut bak›r›n›n % 50'si kemik ve kas dokusunda, % 15'i de baflta karaci¤erolmak üzere beyin, kalp, böbrek gibi organlarda depolan›r.

KlinikWH klinik belirti ve bulgular› ve tan› yafl› çok genifltir. Esas olarak çocuk, ergen ve gençeriflkinlerin hastal›¤› olup 2-70 yafl aras›nda de¤iflik yafl gruplar›nda hastalar tan›mlanm›flt›r.Hastalar›n ço¤u 40 yafl›na kadar belirti verir. As›l etkilenen organlar karaci¤er ve santral sinirsistemidir. Ayn› mutasyonu tafl›yan kiflilerde bafllang›ç yafl› ve klinik bulgular› aç›s›ndanbenzerlikler olsa da, biyokimyasal bulgular ve organ-sistem tutulumlar›nda farkl›l›klar vard›r vebu da hastal›¤›n seyrinde poligenik veya çevresel faktörlerin rol oynayabilece¤ini desteklemektedir.

Nörolojik ve/veya psikiyatrik belirtilerle bafllayan hastalar karaci¤er hastal›¤› ile bafllayanlaragöre daha yafll›d›rlar. Hastalar›n % 25'inde birden fazla sistem tutulur (Tablo 1). Wilson hastal›¤›klinik bulgular› genel olarak üç flekilde s›n›fland›r›l›r; hepatik, nöropsikiyatrik ve kombine flekil.Karaci¤er bulgular› ile bafllayan hastalarda nörolojik bulgular, geliflecek ise, genellikle 2-5 y›lsonra ortaya ç›karlar (Resim 1).

Resim 1: Wilson hastal›¤›nda piramidal (sa¤santral fasial paralizi) ve ekstrapiramidaltutulum (apatik yüz görünümü)

-203-

Karaci¤er Tutulumu‹lk on y›lda hastalar›n % 75'inden fazlas›nda, ikinci on y›lda ise % 50'sinde hepatik bulgularön plandad›r. WH her çeflit karaci¤er hastal›¤›n› taklit edebilir ve düflünülüp araflt›r›lmad›kçatan›da gecikmeye neden olur. Genellikle 2-3 yafl›ndan önce belirti vermez olarak kabul edilirsede transaminaz yüksekli¤i ile gelen 13 ayl›k bir çocuk bildirilmifltir. Kardefl/akraba taramalar›ndaklinik ve laboratuvar olarak WH tan›s› alan ancak karaci¤er hastal›¤› varl›¤›n› düflündürecekhiç bir belirti ve bulgusu olmayan (transaminaz düzeyleri normal) olgular presemptomatik WHolarak adland›r›l›rlar. Moleküler tan› yöntemleri gelifltikçe bu s›n›f hastalar›n tan› almas› artacakt›r.Tedaviye en iyi cevap veren ve tedavi ile tamamen sa¤l›kl› yaflayabilecek hastalar olmas›nedeniyle tan›nmalar› oldukça önemlidir.

Baz› hastalar ise de¤iflik nedenlerle (örne¤in ameliyat öncesi, merak, vb) tesadüfen saptanantransaminaz yüksekl¤i ile dikkate gelirler. Karaci¤er hastal›¤› belirti ve bulgular› olmayan buhastalar asemptomatik hipertransaminazemili WH olarak adland›r›labilir ve asemptomatikpersistan transaminaz yüksekli¤i ile baflvuran bütün çocuklarda WH ekarte edilmelidir.Hastalar›n›n yaklafl›k % 25'i ani bafllayan sar›l›k, ifltahs›zl›k, bulant›, kusma, d›flk› rengindeaç›lma, idrar renginde koyulaflma gibi bulgularla akut hepatit tablosu ile baflvurur ve

Tablo 1: Wilson hastal›¤›n›n klinik bulgular›

Karaci¤erHipertransaminazemiAkut hepatitKronik hepatitSiroz (kompanse veya dekompanse)Ya¤l› karaci¤erFulminan karaci¤er yetmezli¤i (hemolizle birlikte veya de¤il)

NörolojikTremorKoreifrom hareketlerAkinetik rijid sendrom - ParkinsonizmYürüme bozukluklar›Disartri, salya akmas›Psödobulber palsiDisotonomiRijid distoniHavaleMigren ataklar›‹nsomnia

GözKayser-Fleischer halkas›Katarakt (ay çiçe¤i)

PsikiyatrikDepresyonNevrozKiflilik de¤ifliklikleriPsikoz

Di¤er sistemlerRenal: Aminoasidrüri ve nefrolitiyazisKas - iskelet: Poliartralji, osteomalazi, osteoporozis, spontan k›r›k, rikets, subkondarl kist,osteokondritis dissekansEndokrin: Amenore, gecikmifl puberte, jinekomasti, hipoparatiroidizm, infertilite, tekrarlayandüflüklerKardiyovasküler: Kardiyomiyopati, disritmiDeri: Mavi lunula, sirozun deri bulgular›Pankreatit

-204-

akut viral hepatiti taklit eder. Akut hepatit tablosundaki hastalarda enfeksiyöz nedenlerd›flland›¤›nda WH araflt›r›lmal›d›r. Hafif hemolitik anemi ve renal tübüler bozuklu¤a ba¤l› ürikasit düflüklü¤ünün olmas› WH'n› düflündürmelidir. Bazen hastalar klinik olarak karaci¤er hastal›¤›olmaks›z›n sadece hafif bir hemoliz ve/veya sar›l›k ile birlikte baflvurabilirler. Adölesan ve gençeriflkin ça¤da daha s›k olmak üzere hastalar›n % 10-30'u tan› ald›klar›nda kronik hepatittablosundad›r ve tan› an›nda sirozla birlikte olabilir. Fizik muayene bulgular› ve laboratuvarbulgular› kronik karaci¤er hastal›¤› ile uyumludur. Bu tablo ile baflvuran hastalar›n yaklafl›kyar›s›nda KF halkas› saptan›r (Resim 2). Uygun tan› çal›flmalar› yap›lmazsa hastalar otoimmün,viral, alkolik veya idiyopatik kronik hepatit tan›s› alabilir. Hasta tan› ald›¤›nda sirotik olabilir.Spider nevi, splenomegali, portal hipertansiyon ve asit olabilir.

Resim 2: Wilson Hastal›¤›nda KF Halkas›-gökkufla¤›

WH'n›n en korkulan bafllang›ç flekli akut fulminan karaci¤er yetmezli¤idir. Seyrek görülen(<% 5-10) fatal bir tablodur. S›kl›kla adölesanlar› ve genç eriflkinleri etkiler. Uzun süre flelasyontedavisi al›p aniden tedaviyi kesenlerde de görülür. Baz›lar› sadece köprüleflme fibrozi ilebirlikte massif nekroz göstermekle birlikte hemen hemen tamam› sirotiktir. Birkaç gün veyahafta içinde akut hepatit tablosundan karaci¤er yetmezli¤ine ilerleme olur. Genellikle efllikeden hemolize ba¤l› a¤›r sar›l›k, yorgunluk, fliddetli koagülopati, asit ve renal yetmezlik geliflir.Karaci¤er transplantasyonu yap›lmazsa ölümle sonuçlan›r. Akut karaci¤er yetmezli¤i ile gelenbir hastada afla¤›daki ipuçlar› WH düflündürmelidir.• ‹ntravasküler hemoliz ve Coombs negatif hemolitik anemi olmas›,• Serum transaminazlar›n›n fulminan karaci¤er yetmezli¤inde beklenen kadar yükselmemesi

(normalin on kat›na kadar) ve mitokondiyal hasar ve hemolizden dolay› serum aspartataminotransferaz (AST) de¤erinin alanin aminotransferaz (ALT) de¤erinden daha yüksekolmas›. AST:ALT>2,2 de¤eri % 94 duyarl›, % 86 özgül bulunmufltur.

• Hastan›n yafl›na ve bilirubin de¤erlerine göre ALP düzeyinin düflük olmas› veya ALP(IU/L): Bilirubin (mg/dl) oran›n›n <2-4 olmas›. Son bir çal›flmada <4 al›nd›¤›nda duyarl›l›¤›% 94, özgüllü¤ü % 96 bulunmufltur.

• Hastan›n k›z olmas› (k›z/erkek oran› 2/1)• Serum bak›r düzeyinin yüksek (>200 μg/dl) olmas›.• KF halkas›n›n varl›¤› WH tan›s›n› do¤rular. Ancak adölesanlarda nöropsikiyatrik semptomlar

geliflmeden KF halkas› olmayabilir.• Serum ürik asit düzeyinin düflük olmas› (renal tübüler bozuklu¤a ba¤l›).• H›zla renal yetmezli¤e ilerleme• Yirmi dört saatlik idrarda bak›r at›l›m›n›n yüksekli¤i tan›y› destekler.

-205-

Serum Cu düzeyi, AST:ALT oran› ve ALP: Total bilirubin oran› birlikte de¤erlendirildi¤indeduyarl›l›k ve özgüllük % 100'e ulaflmaktad›r.

Bu hastalarda her türlü destek tedavisine (flelasyon, plazmaferez veya postdilüsyon hemofiltrasyongibi) ra¤men ölüm oran› yüksektir. Bu yüzden hastan›n acil olarak karaci¤er transplantasyonuyap›lan bir merkeze nakledilmesi flartt›r. Bununla birlikte sadece medikal tedavi ile kurtulanakut karaci¤er yetmezli¤i tablosunda olan vakalar da bildirildi¤inden, e¤er transplantasyonolana¤› yoksa yo¤un t›bbi tedaviye devam edilmelidir.

WH'da kolelitiyazis de s›k görülür ve tafllar›n Cu içeri¤i WH olmayanlara göre daha düflüktür.Safra tafl› nedeniyle araflt›r›lan hastalar da WH da ay›r›c› tan›da de¤erlendirilmelidir. WH dasafra tafl› aç›s›ndan araflt›r›lmal›d›r. Kronik siroz ve inflamasyon temelinde hepatosellülerkarsinoma geliflmesi beklenirse de WH'da beklenenden nadir görülür. Çocuk veya adölesanlardahepatoselüler karsinoma bildirilmemifltir.

Nöropsikiyatrik BulgularNörolojik bulgular on yafl üzerinde beklenmektedir ve en küçük hasta alt› yafl›nda bildirilmifltir.Otuz yafl üzerinde belirti verenlerin yar›s›nda nörolojik tutulum ön plandad›r. KF halkas› nörolojiktutulumu olan hastalar›n tamam›na yak›n›nda görülür. Uzun süren kolestaz/sar›l›k durumundada KFH oluflabilir Karaktersitik belirti ve bulgulardan önce davran›fl de¤ifliklikleri, okul baflar›s›ndadüflme, göz-el koordinasyonu isteyen ifllerde beceriksizleflme, el yaz›s›nda bozulma ve mikrografigibi hafif bellrtiler olabilir. Nörolojik semptomlar genelde motor sistem ile ilgilidir ve ekstrapiramidalveya serebellar fonksiyon bozuklu¤u fleklinde bulgu verir. Bafll›ca 4 flekilde s›n›fland›r›lmaktad›r;Parkinson hastal›¤›na benzeyen akinetik-rijid sendrom, tremorun hakim oldu¤u psödoskleroz,ataksi ve distonik sendrom. Duyu sistemi hemen daima korunmufltur. S›k görülen semptomlartremor, distoni, motor koordinasyon bozuklu¤u, ince motor hareketlerde bozukluk, konuflmabozukluklar› ve a¤›z suyu akmas›d›r. Hastal›k ilerledikçe maske yüz, dizartri, rijidite-spastisite,yürüyüfl bozukluklar› belirginleflir. On yafl alt›ndaki hastalarda nörolojik bulgular daha çokdistoni ile bafllar. Distoni fasiyal anomalilere, boyun, s›rt ve ekstremiteleri tutarak a¤r› ve anormalpozisyona neden olabilir. Motor anormalliklerin nörolojik temeli bazal gangliyon ve serebellumfonksiyon bozuklu¤udur. Bir dereceye kadar kortikospinal ve kortikobulbar yollar da etkilenebilir.Migren, bafla¤r›s›, konvülsiyon ve uykusuzluk da rapor edilmifltir. Bak›r flelasyon tedavisiylekonvülsiyonlar s›klaflabilir. WH'da zeka normaldir, ancak motor ifllevlerde azalma zeka testlerindedüflük not almaya neden olabilir.

‹leri yafllarda (2-4. dekatlar) psikiyatrik bulgularla bafllayabilir. Organik demans, nörotik davran›fl,manik-depresif veya flizofrenik psikoz veya anti-sosyal davran›fl bozukluklar› görülebilir.Adölesanlarda agresif davran›fl patlamalar›, affekt veya kiflilikte major de¤ifliklikler bafllang›çbelirtileri olabilir. Bazen belirti ve bulgular› kiflinin kronik hastal›¤›na yönelik reaksiyonlar›ndanay›rt etmek zordur. Bu yüzden bu hastalar›n izleminde psikiyatrik de¤erlendirme ve psikoterapiyedevam edilmesi flelasyon tedavisi kadar önemlidir. Öyküsünde karaci¤er hastal›¤› olan 50yafl›n alt›ndakilerde, ailede psikiyatrik bozukluk veya WH öyküsü varl›¤›nda veya hasta psikiyatriktedaviye iyi yan›t vermiyorsa WH araflt›r›lmal›d›r.

Günümüzde görüntüleme yöntemlerinin geliflmesiyle birlikte SSS tutulumunun daha yayg›noldu¤u anlafl›lm›flt›r. Bazal ganglialar›n en s›k etkilenen bölümü putamen ve globus pallidustur.Beyin bilgisayarl› tomografi (BT) incelemelerinde ventriküler dilatasyon % 73, kortikal atrofi% 63, beyin sap›nda atrofi % 55, bazal gangliyonda hipodens alanlar % 45, posterior fossada

-206-

atrofi % 10 oran›na kadar bildirilmektedir. Sadece karaci¤er tutulumu ile baflvuran hastalarda,hatta presemptomatik hastalar›n % 50'sinde anormal BT bulgular› saptanm›flt›r. Magnetirkrezonans görüntüleme (MRG) ile daha da fazla say›da ve s›kl›kta lezyon saptamak mümkündür;putamen, globus pallidus, kaudat, talamus, orta beyin, pons ve serebullumda yayg›n lezyonlar›nyan›nda kortikal atrofi ve beyaz cevher de¤ifliklikleri bafll›calar›d›r. Bu lezyonlar T2 kesitlerindeyüksek, T1 kesitlerinde düflük sinyal intensitesi verirler. MRG anormallikleri nörolojik belirtileriolmayan hastalarda dahi görülebilir (Resim 3).

Resim 4: Wilson Hastal›¤›nda ay çiçe¤i kataraktgörünümü

Resim 3: Wilson Hastal›¤›nda MR T1 kesitlerde ekstrapiramidal sistemde sinyal art›fl›

Göz Bulgular›KF halkas›, kornean›n periferinde daha belirgindir ve "Descemet" membran›n›n arka yüzündeirisin rengine göre de¤iflen alt›n kahverengi, yeflilimsi sar›, kahverengimsi yeflil, tunç veya yan›kyeflil renginde bir halkad›r. Üst k›s›mda geliflmeye bafllar. Kesin tan› için oftalmolog taraf›ndanyap›lan slit-lamp (yar›kl› lamba) muayenesi gerekir. Di¤er kronik kolestaz nedenlerinde degörülebilir. Tedaviyle üç-befl y›l içinde tamamen kaybolur. Kaybolmamas› veya tekrar görülmesitedaviye uyulmad›¤›n›n bir göstergesidir. KF halkas› görme fonksiyonunu bozmaz. Di¤erkarakteristik göz bulgusu hastalar›n %15-20'sinde görülen "ayçiçe¤i" katarakt›d›r. Bu lezyonda görne keskinli¤ini etkilemez. Daha nadir görülen göz bulgular› ise gece körlü¤ü, eksotropikflafl›l›k, optik nörit ve optik diskte solukluktur (Resim 4).

-207-

Di¤er SistemlerWH geni böbreklerde de eksprese olur ve renal bulgular Fanconi sendromunu hat›rlat›r. Bak›r›nglomerüllere toksik etkisi nedeniyle veya siroza ba¤l› renal hastal›k sonucunda glomerülerfiltrasyon h›z› azal›r Bak›r›n toksik etkisi ile tübüler hasar oluflur. Proksimal renal tübülerdisfonksiyon sonucunda proteinüri, glukozüri, fosfatüri, ürikozüri, jeneralize aminoasidüri,hiperkalsiüri, mikroalbüminüri, mikroskobik hematüri görülür ve sonuçta böbrek tafl› oluflumunae¤ilim artar. ‹diyopatik hiperkalsiüri, nefrokalsinozis ile baflvuru bildirilmifltir.

Karaci¤erden ani bak›r sal›n›m›na ikincil intravasküler hemoliz s›kt›r (% 15'e kadar bildirilmifltir)ve Coombs negatif hemolitik anemili tüm çocuklarda ve adölesanlarda WH ak›lda tutulmal›d›r.Akut fulminan hepatik yetmezlik ile birlikte olan hemoliz kötü prognoz göstergesidir.

Miyokardiyal Cu birikimi sonucu kardiyomiyopati, kalp yetmezli¤i ve iletim bozukluklar› fleklindekardiyak tutulum olabilir. Yafl ilerledikçe sol ventrikül hipertrofisi, ST dalgas›nda çökme, tersT dalgas›, sinoatriyal blok ve atriyal fibrilasyon gibi elektrokardiyografik anormallikler görülebilir.

‹kincil hormonal bozukluklara ba¤l› olarak kad›nlarda amenore ve erkek çocuklarda jinekomastigeliflebilir. Daha nadir olarak glukoz intolerans› ve diyabetes mellitus, pankreatit, ekzokrinpankreas yetmezli¤i ve paratiroid bezlerde bak›r depolanmas›na ba¤l› parankim dejenerasyonuve atrofisi sonucunda hipoparatiroidizm görülebilir. ‹nfertilite ve tekrarlayan düflükler bildirilmifltir.

Özellikle bacaklar›n ön yüzünde melanin birikimine ba¤l› pigmentasyon art›fl› ve akantozisnigrikans, t›rnaklarda 'mavi lunula' görülebilir. Siroz ve portal hipertansiyona ba¤l› cilt bulgular›görülebilir.

Hastalar, çok nadir de olsa artrit ve artralji ile baflvurabilir. Kemik demineralizasyonu, eriflkinriketsi, osteomalazi, osteoporoz, spontan k›r›klar, maksiller ve mandibuler kemiklerdedemineralizasyon, kondromalazik patella, prematür osteoartrit, osteokondritis dissekans, eklemkomflulu¤unda kalsifikasyonlar ve kemik fragmantasyonlar› görülebilir. En s›k diz ve omurgaetkilenir.

Laboratuvar Bulgular›Serum aminotransferaz düzeyleri karakteristik olarak hafif/orta derecede yüksektir. Fulminanhepatik yetmezli¤i olanlarda daha çarp›c› olmak üzere, AST'deki yükselme ALT'den fazlaolmaktad›r. Serum ALP, özellikle fulminan hepatik yetmezlikte, beklenenden düflük de¤erdedir.Serum bak›r› ço¤unlukla düflüktür. Ancak fulminan tabloda nekrotik karaci¤er hücrelerindenmasif bak›r sal›n›m›na ba¤l› yükselir ve tan›y› do¤rulamada yard›mc›d›r. Sal›nan bu bak›rhemolitik anemi, hemoglobinüri ve böbrek yetmezli¤ine katk›da bulunur. Karaci¤er yap›mifllevleri, karaci¤er tutulumunun a¤›rl›¤›na göre, normal veya bozulmufl olabilir.

Renal Fanconi sendromu bulgular› idrar incelemesinde görülebilir. ‹skeletin radyolojikincelemesinde osteoporoz, rikets, osteomalazi, lokalize demineralizasyon, osteoartrit ve baflkalezyonlar görülebilir.

Karaci¤er PatolojisiErken dönemde özel immünohistokimyasal boyalarla (rodamin, orsein, rubeanik asit veyaTimm's gümüfl sülfid) sitoplazmadaki Cu birikimi görülebilir. Lizozomlara geçen Cu rodamin

-208-

ve rubeanik asit ile daha kolay gösterilir. Bak›r›n gözlenmesi tan› için yard›mc›d›r fakatgörülmemesi hastal›¤› d›fllamaz. Ayr›ca uzun süren kolestatik karaci¤er hastal›¤› ve Indiançocukluk ça¤› sirozu gibi karaci¤er bak›r düzeyinde art›fl yapan hastal›klarda da Cu boyanmas›görülebilir. Birlikte çekirdeklerde glikojenozis ve fliflme, bafllang›çta mikroveziküler daha sonramakroveziküler ya¤lanma olup, asemptomatik çocuklarda bile görülebilir. Elektorn mikroskopisindeise bulgular daha çok mitokondrilerdedir; iç ve d›fl zarlar›n kal›nlafl›p biribirinden ayr›lmas›,interkristal aral›klar›n genifllemesi, matriks granüleritesinde ve dansitesinde art›fl veya büyükvakuoller görülebilir. Kolestaz yoksa bu bulgular WH için patognominik kabul edilir. Tafl›y›c›ve hastalar› ay›rt etmekte kullan›labilir. Olay ilerledikçe periportal mononükleer hücre infiltrasyonuve inflamasyon, "limiting plate"lerde erozyon, lobüler nekroz, periportal ve köprüleflme fibrozigeliflir ki, otoimmün hepatite de ayn› bulgular vard›r. Mallory cisimcikleri % 50 oran›ndagörülebilir. Kupffer hücre hiperplazisi ve perisentral venüler fibroz belirgin hal alabilir. WH'n›nakut hepatit formunda hepatositlerde fliflme ve hepatosit nekrozu, hafif kolestaz ve lenfositikinfiltrasyon görülür. Akut karaci¤er yetmezli¤i geliflti¤inde ise parankimal apoptozis, mikrovezikülerya¤lanma, pigment yüklü Kupffer hücreleri, çok çekirdekli dev hücreler, safra kanal› proliferasyonu,nekrozis ve kollaps görülür. Arka planda genellikle sirotik görünüm vard›r.

Nörolojik bulgularla tan› alan ve sirozu olmayan nadir yafll› vakalar bildirilmekle birlikte, tedaviedilmeyen hastalarda histolojik bulgular zamanla a¤›rlafl›r ve kronik hepatit görünümünüizleyerek siroz (mikronodüler, makronodüler ve kar›fl›k) kaç›n›lmaz olarak geliflir. Hastalar tan›an›nda sirotik olabilirler. Siroz, kronik hepatitin sekeli olabilece¤i gibi belirgin inflamatuvarinfiltrasyon olmadan da geliflebilir.

Santral Sinir Sistemi PatolojisiBeyin dokusunun histolojik incelemesinde gri cevherde astrositlerde art›fl, glialarda fliflme,süngerimsi ve kistik dejenerasyon, kaviteleflme, pigmentasyon, gliyozis, nöron kayb› ve atrofigörülür. Opalski hücreleri WH için tipiktir. En çok etkilenen bölgeler bazal ganglia, putamen,globus pallidus ve kaudat nükleustur. Beyaz cevher ve serebral korteks tutulumu ancak % 10oran›nda görülür.

Tan›Ne yaz›k ki, tek bafl›na tan›y› koyduracak bir test yoktur. Karaci¤er testlerinde anormallik olanya da hareket bozuklu¤u ile gelen tüm hastalarda WH akla gelmeli ve ekarte edilmelidir. Çoktipik klinik ve laboratuvar bulgular› ile gelen hastalarda tan› koymak kolay olmakla birlikteço¤unda tan› oldukça zorlukla konulur. Her fleyden önce iyi bir öykü al›nmal› ve tam bir fizikmuayene yap›lmal›d›r. Ana-baba akrabal›¤›n›n olmas›, ailede tan› alm›fl WH olmas› veya tan›almasa bile karaci¤er hastal›¤› olan ya da karaci¤er hastal›¤› nedeniyle ölen bireyin olmas›akla kal›tsal geçen hastal›klardan birini, özellikle WH'n› getirmelidir. Fizik muayenede kronikkaraci¤er hastal›¤› bulgular›n›n olup olmad›¤› de¤erlendirilmelidir. Tarama veya rastlant›salolarak bulunan hipertransaminazemi ile birlikte kronik karaci¤er hastal›¤›n›n fizik muayenebulgular›n›n olmas› WH'n›n da ekarte edilmesini gerektirir. Ayr›nt›l› göz muayenesi ile sadeceK-F halkas› de¤il, di¤er göz bulgular› da saptanm›fl olur. Nöropsikiyatrik tutulumu olan hastalar›n% 95-98'inde KF halkas› vard›r. Nöropsikiyatrik belirtilerle birlikte KF halkas› varl›¤› WH tan›s›n›koydururken, negatif olmas› hastal›¤›n varl›¤›n› ekarte ettirmez. KF halkas› sadece karaci¤ertutulumu olan çocuklarda % 50 oran›nda görülebilirken, asemptomatik hastalarda dahigörülebilmektedir. KF halkas› WH için patognomonik de¤ildir ve uzam›fl kolestatik karaci¤erhastal›¤› olanlarda da görülebilir.

-209-

Serum seruloplazmin düzeyi: De¤iflik yüzdeler bildirilmesine ra¤men genel olarak hastalar›n% 80'inde çok düflük, % 10-15'inde orta derecede düflük, % 5-10'unda ise normal (>20 mg/dl)bulunur. Son yay›nlarda nornal seruloplazmin düzeyi % 25'e kadar bildirilmektedir. Bununyan›nda WH olmayanlar›n % 10 kadar›nda düflük olabilir. Tafl›y›c›lar›n % 20'sinde orta derecededüflüklük saptanmaktad›r. KF halkas› varl›¤› ile birlikte düflük seruloplazmin düzeyi WH içintan›sald›r. Akut faz reaktan› oldu¤u için artm›fl inflamasyon durumlar›nda normal s›n›rlardasaptanabilece¤i ak›lda tutulmal›d›r. Menkes hastal›¤› ve aseruloplazminemide de düflük bulunur.Yaflam›n ilk 6 ay›nda seruloplazmin düzeyi düflüktür ve erken çocukluk döneminde ise eriflkindöneme göre daha yüksektir.

Serum bak›r düzeyi: Serum Cu düzeyi (seruloplazmine inkorpore olan bak›r da dahil) ço¤unluklaazal›r. WH'na ba¤l› fulminan karaci¤er yetmezli¤inde dokulardan ani Cu sal›n›m›na ba¤l› olarakserum Cu düzeyi çok yükselir. Hastal›¤›n di¤er flekillerinde tan› de¤eri yoktur; düflük, normalya da yüksek bulunabilir. Serbest Cu konsantrasyonu WH için tan›sal test olarak önerilmektedir.Seruloplazmin ile iliflkili bak›r miktar› yaklafl›k olarak her bir mg seruloplazmin için 3,15 μgbak›rd›r. Böylelikle serbest serum bak›r düzeyi (μg/dl): Total serum bak›r› (μg/dl) - [Seruloplazmin(mg/dl) X 3] formülü kullan›larak hesaplanabilir. Normal de¤eri <15 μg/dL'dir. Tedavi edilmemiflWH'lar›n›n ço¤unda >25 μg/dl'dir. Serbest bak›r sadece WH'›nda de¤il herhangi bir sebebeba¤l› akut karaci¤er yetmezli¤inde, kronik kolestaz ve bak›r intoksikasyonunda da yükselebilir.WH tan›s›ndan çok tedavinin izlenmesinde daha de¤erlidir.

24 saatlik idrarda bak›r düzeyi: Dolafl›mdaki serbest Cu miktar›n› yans›t›r. ‹drar, Cu içermeyenkaplarda ve tam olarak toplanmal›d›r. Yüz μg/günün üzerindeki de¤erler (normal<40 μg/gün)WH'n› düflündürür, hatta fulminan seyirli hastalarda çok daha yüksektir (>1000 μg). Ancakpresemptomatik hastalarda ve WH tan›s› alm›fl olanlar›n % 16-23'ünde yanl›fl negatif veyaarada sonuçlar (40-100 μg/gün) elde edilebilir. Tafl›y›c›larda da normalden yüksek (40-100μg/gün) olabilir. Bu yüzden 40 μg'›n üstündeki de¤erleri olanlar WH aç›s›ndan araflt›r›lmal›d›r.Anormal idrar Cu at›l›m› WH için spesifik de¤ildir ve primer biliyer siroz, kronik aktif hepatit,otoimmün hepatit, fulminan hepatit ve kolestaz› olan hastalarda da yükselebilir. D-Penisilaminverildikten sonra 24 saatlik idrarda Cu tayini de yararl› olabilir. Bu test sadece çocuklardastandardize edilmifltir. ‹lk 24 saatlik idrar örne¤i topland›ktan sonra, ikinci 24 saatlik örnek,hastan›n a¤›rl›¤›na bak›lmaks›z›n bafllang›çta ve 12. saatte 500 mg penisilamin verilerek toplan›r.Penisilaminden sonra Cu at›l›m› 1600 μg/gün (25 μmol/gün)'ün üzerinde ise WH için tan›salkabul edilmekle birlikte son y›llarda yap›lan bir çal›flmada kesin WH olanlarda duyarl›l›¤› % 76,özgüllü¤ü % 93 saptanm›flt›r. Testin duyarl›l›¤› semptomatik olanlarda % 92'ye ulaflmaktad›r.WH olmayan kronik karaci¤er hastalar›n› % 6,7'sinde de 1600 μg/günden yüksek de¤er eldeedilmifltir. Baz› yay›nlarda bazal de¤erin 5-10 kat› art›fl tan›sal olarak kabul edilmektedir.

Karaci¤er doku bak›r›: Obstrüktif karaci¤er hastal›¤› yoksa, tan› için hala alt›n standartt›r.Normal karaci¤er Cu konsantrasyonu 50-55 μg/g kuru karaci¤er a¤›rl›¤›'n›n alt›ndad›r.Homozigotlarda genellikle >250 μg/g kuru a¤›rl›kt›r. Özellikle di¤er testler WH için kesin tan›koydurucu olmad›¤›nda güvenilecek en önemli testtir. De¤erlendirme için yeterli büyüklükte(1,6 mm'lik i¤neyle 1 cm) doku al›nmal›d›r. Fakat <250 μg/g kuru a¤›rl›ktan daha düflük de¤erlerhastal›¤› her zaman ekarte ettirmedi¤i gibi uzun süre kolestaza neden olan di¤er karaci¤erhastal›klar›nda da nadir de olsa >250 μg/g dokuyu aflabilir. Afl›r› fibroz olan dokularda yanl›flolarak düflük de¤erler bulunabilir. Tafl›y›c›larda ise 150-200 μg/g'a kadar yükselebilmekte

-210-

ancak 250 μg/g'› geçmemektedir. Bu nedenlerle karaci¤er bak›r de¤erleri de¤erlendirilirkenklinik, histoloji ve biyokimyasal verilerle birlikte de¤erlendirilmelidir. WH'n›n ileri evrelerindeCu'›n karaci¤erde da¤›l›m› s›kl›kla homojen de¤ildir. ‹lerlemifl vakalarda histokimyasal olaraksaptanabilen Cu'dan fakir nodüller, Cu yüklü sirotik nodüller ile yan yana bulunur. Örneklemhatas›ndan dolay› bak›r konsantrasyonu beklenenden az bulunabilir. Karaci¤er biyopsisiyap›ld›¤› durumlarda, laboratuvar olanaklar› uygunsa elektron mikroskopisi için de örnek al›nmal›ve incelenmelidir.

Radyoaktif iflaretli bak›r›n seruloplazmine inkorporasyonu: Tan› için oldukça de¤erli ve invazivolmayan bir test olmas›na ra¤men izotop sa¤lanmas› zor oldu¤undan rutin yap›lmamaktad›r.Sekiz saatlik açl›¤› takiben 0,3-0,5 mCi 64Cu içeren 2,0 mg cupric asetat, 100-150 ml meyvesuyu ile birlikte oral al›n›r. Serum 64Cu konsantrasyonu, 48 saat boyunca (1, 2, 4, 24 ve 48.saatlerde) seri olarak ölçülür. Normal kiflide serumda radyoaktif Cu 1. ve 2. saatlerde artar vesonra azal›r, 24. ve 48. saatlerde yeni sentezlenen seruloplazmine inkorporasyonu sonucundaikincil bir art›fl gösterir. WH da ise ikincil serum Cu art›fl› görülmez. Heterozigot olanlarda ise,hastalar ve normal bireylerde elde edilen de¤erlerin aras›nda kal›r.

Moleküler testler: ‹ndeks vakan›n mutasyonunun bilindi¤i durumlarda kardefl taramas› veprenatal tan›da en güvenilir testtir. Fakat, mutasyon say›s›n›n çok fazla olmas›, genin çok büyükolmas›, kodlay›c› olmayan bölgelerde de mutasyonlar›n olmas› ve analizin pahal› olmas›nedenleriyle rutin kullan›lan bir yöntem de¤ildir. Moleküler analiz tekniklerinin geliflmesiyleileride kolaylaflaca¤› muhakkakt›r. E¤er indeks hastan›n tan›s› kesin fakat mutasyonu bilinmiyorsaDNA haplotip analizi ile tan› koymak mümkündür. Bu uygulama ile prenatal tan› da yap›labilir.

Aile taramas›: Wilson hastalar›n›n birinci dereceden akrabalar› mutlaka hastal›k aç›s›ndantaranmal›d›r. Öykü, fizik muayene, göz muayenesi ve laboratuvar incelemeleri (karaci¤erfonksiyon testleri, serum seruloplazmini ve 24 saatlik idrarda Cu at›l›m›) yap›lmal›d›r. E¤er tümtestler normalse WH muhtemelen yoktur. E¤er bu testlerden birinde anormallik saptan›rsapenisilamin yükleme testi ve dokuda Cu miktar› ölçümü, histoloji, elektron mikroskopisi içinkaraci¤er biyopsisi yap›lmal›d›r. Alternatif ve daha az invaziv bir yaklafl›m ise, yapabilenmerkezlerde, mutasyon analizi veya DNA haplotip analizi yap›labilir. Haplotip analizi vakalar›n% 90-95'inde bilgi verir. Ferenci ve ark. klinik ve laboratuvar parametreleri kullanarak WH tan›s›için bir skorlama sistemi önermifllerdir (Tablo 2). Total skor (4 ise WH, 2-3 muhtemelen WH(daha ayr›nt›l› çal›flma yap›lmal›) 0-1 ise WH tan›s› olas›l›¤› çok az olarak de¤erlendirilmektedir.

-211-

Tablo 2: Wilson hastal›¤› tan›s› için skorlama sistemi

KF Halkas› Var 2 Yok 0WH düflündüren nöropsikiyatrik semptomlar(veya tipik beyin MRG bulgular›) Var 2 Yok 0Coombs (-) hemolitik anemi (+yüksek serum Cu) Var 1 Yok 0‹drar bak›r düzeyi (akut hepatit yoklu¤unda) Normal 0 1-2 x Normalin üst s›n›r› (NÜS) 1 >2 x NÜS 2 Normal fakat >5xNÜS (penisilamin testi sonras›) 2Karaci¤er Cu konsantrasyonu Normal -1 <5 x NÜS 1 >5 x NÜS 2Rodaninle pozitiflik (doku Cu düzeyi çal›fl›lamam›flsa) Yok 0 Var 1Serum seruloplazmin (nefelometrik yöntem, N>20 mg/dl) Normal 0 10-20 1 <10 2Mutasyon analizi Her iki kromozomda hastal›¤a neden olan mutasyon 4 Tek kromozomda hastal›¤a neden olan mutasyon 1 Hastal›¤a neden olan mutasyon yok 2TOPLAM SKOR

American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)'nin karaci¤er hastal›¤› ve nörolojikhastal›k ± karaci¤er hastal›¤› olanlar için önerdi¤i ak›fl flemalar› da fiekil 2 ve 3'te verilmifltir.

-212-

fiekil 2: Karaci¤er hastal›¤› ile baflvuran bir hastada de¤erlendirme

fiekil 3: Nöropsikiyatrik hastal›k ile (karaci¤er hastal›¤› var veya yok) baflvuran bir hastan›nde¤erlendirilmesi

-213-

TedaviDimercaprol'ün parenteral olarak verildi¤i tarih olan 1951 y›l›na kadar ölümcül olan hastal›¤›ntedavisi oral penisiilaminin etkin oldu¤unun gösterildi¤i 1956 y›l›ndan sonra daha iyi olmufltur.Henüz en iyi tedavi flekli bilinmemektedir. Tedaviye yaflam boyu devam etmek zorunludur.Tedavi ile asemptomatik hale geldikten sonra tedavi kesildi¤inde kaybedilen hastalar bildirilmifltir(Resim 5).

Resim 5: Tedavi alt›nda KF halkas›n›n gerilemesi

DiyetDiyetle günlük Cu al›m› 1 mg'›n alt›nda tutulmaya çal›fl›lmal›d›r. Bak›r içeri¤i fazla olan; karaci¤er,bal›k ve kabuklu deniz ürünleri, f›nd›k-f›st›k, mantar, çikolata, soya ürünleri en az›ndan tedavininilk y›l›nda, yasaklanmal›d›r. ‹çme suyu bak›r içeri¤i aç›s›ndan analiz edilmeli ve e¤er yüksek[>1 ppm (0,1 μg/L)] ise baflka su kullan›lmal›d›r. ‹çme suyundaki bak›r konsantrasyonunuart›rabildiklerinden evde su saflaflt›r›c›lar› kullan›lmamal›d›r. Tek bafl›na diyet tedavisi yeterlide¤ildir. Ayr›ca uyum her zaman iyi de¤ildir.

Çinko Tuzlar›Enterositlerde metallothionein sentezini uyararak Cu'›n enterositlerde kalmas›na ve dökülenenterositlerle birlikte d›flk›yla at›lmas›na neden olur. Metallotionein'in Cu'a olan afinitesi çinkoyaolandan daha fazla oldu¤undan, çinko taraf›ndan sentezi art›r›lan metallothionein enterositteCu'› ba¤lar ve portal dolafl›ma geçiflini engeller. Çinko ayr›ca karaci¤er hücrelerindekimetallotionein sentezini de indükleyerek Cu ile toksik olmayan kompleksler oluflmas›n› sa¤lar.Yemeklerden bir saat önce veya sonra, D-penisilaminden farkl› bir saatte al›nmas› önerilir.Günlük dozu büyük çocuk ve yetiflkinlerde 150 mg elemental çinkodur. Tercihen üç dozda,veya en az iki dozda verilmelidir. Asetat tuzlar› sülfat tuzlar›ndan daha az gastrointestinal sistemtahrifli yapar ve daha iyi tolere edilirler. Elli kilogram alt›ndaki çocuklarda, üçe bölünmüfl olarak75 mg/gün verilmesi önerilirken, befl yafl›n alt›ndaki çocuklarda genel olarak günde 3 kez1 mg/kg/doz yeterli oldu¤u belirtilmektedir.

Uyumu kontrol etmek amac›yla zaman zaman 24 saatlik idrarda çinko at›l›m› (ortalama 3,5 mg)ölçülmelidir. Ayr›ca Cu at›l›m›n›n da 125 μg/günden az olmas› gereklidir. Tek bafl›na çinko

-214-

tedavisinin baflar›s›z oldu¤unu bildiren yay›nlar da oldu¤undan belirgin hastal›¤› olanlarda tekbafl›na verilmemelidir.

Bak›r fielasyon TedavisiD-penisilamin (ß-ß-dimethylcysteine): Hala ilk seçenek ilaçt›r. Gastrointestinal sistemden iyiemilir (biyoyararlan›m % 40-70) ve flelasyon yapt›¤› Cu'la birlikte idrarla at›l›r. Karaci¤erdemetallothionein sentezini art›rarak serbest Cu miktar›n› da azaltmaktad›r. Dozu 20 mg/kg/günoraldir (en fazla 2,0 g/gün). Önceleri iki-dört dozda verilmesi önerilmiflse de, son çal›flmalardagünde 2 dozda al›nmas›n›n ayn› etkiye sahip oldu¤u ve uyumun da daha iyi oldu¤u görülmüfltür.Mutlaka aç (yemeklerden bir saat önce veya iki saat sonra) al›nmal›d›r. ‹dame tedavisi s›ras›ndagünlük doz yar›ya düflürülebilir. Düflük dozlarda (istenilen dozun yar›s› veya dörtte biri) bafllay›pbir kaç haftada istenilen doza ç›k›lmas› tolerans› art›r›r.

E¤er hasta iyi yan›t verirse takip ilk y›l için 1-3 ayda, sonraki dönemde 6-12 ayda bir yap›lmal›d›r.Transaminaz yüksekli¤i tedavi baflland›ktan sonra bir y›l devam edebilir. Uygun tedaviyera¤men transaminazlar›n tamamen normalleflmedi¤i de bildirilmifltir. Tedavinin izlemi aç›s›ndanidrarda Cu at›l›m› y›lda bir kez ölçülmelidir. Bafllang›çta Cu at›l›m› çok yüksek iken (1000μg/gün), aylar y›llar sonra 300-500 μg/güne kadar azal›r. E¤er idrar Cu at›l›m› 300 μg/gün'denaz ise ya ilaç düzenli al›nm›yordur ya da doz fazlad›r. Bu durumda serbest Cu ölçümü yararl›olur. E¤er Cu at›l›m› aniden artarsa hastan›n örnek toplanmas›ndan birkaç gün öncesine kadarpenisilamin almad›¤› anlafl›labilir. Ancak penisilamin tedavisine ba¤l› idrarda Cu at›l›m› ilac›nterapötik etkisi ile birlikte vücuttaki Cu yükünü de yans›tt›¤› için sonucu yorumlamakta güçlükolabilir. Uyumun de¤erlendirilmesinde serbest serum bak›r›n›n ölçülmesi de önerilmektedir.Bu de¤er 10 μg/dL'nin alt›nda olmal›d›r, 20 μg/dL'nin üzerindeki de¤erler uyumun iyi olmad›¤›naiflaret eder. Bafllang›çta KF halkas› saptanan hastalarda KF halkas›n›n kaybolmamas› yine kötüuyumu gösterir.

Hastalar›n %10-50'sinde penisilamin tedavisi baflland›ktan k›sa bir süre sonra nörolojiksemptomlar›n kötüleflti¤i görülmüfltür. Genellikle penisilamine devam edilmesi veya baflkailaca de¤ifltirilmesi ile bu kötüleflme düzelebilir. Bafllang›çta nörolojik bulgular› olan hastalardadizartri ve maske yüz düzelmeyebilir. Nörolojik belirtiler kötüleflirse penisilamin dozu 250mg/güne düflürülebilir. Penisilaminin karaci¤er Cu depolar›n› mobilize etmesi ile kan Cudüzeyinde geçici bir art›fl ve sonras›nda beyinde Cu depolanmas› veya penisilamin ile hücreiçi bak›r›n daha toksik kompleks oluflturmas› nörolojik kötüleflmenin nedeni olarak gösterilmektedir.Bafllang›ç tedavisi olarak trientine, thiomoibdat veya çinko kullan›lan hastalarda da bu tipnörolojik kötüleflme bildirilmifltir. Ancak trientin ile risk daha düflük oldu¤u için nöro-Wilson dailk seçenek olarak tercih edilebilir.

Ciddi nörolojik k›s›tlamalar› olan hastalar tek bafl›na penisilamin tedavisine zay›f cevap verirlerve dimercaprol ile kombine tedavi gerekir. Penisilamin ile tedavi edilen çocuklarda geneldeokul baflar›s›nda düzelme gözlenmesine ra¤men tedavinin psikiyatrik bozukluklar üzerineetkisini tahmin etmek güçtür. Fibroz ve siroz olanlarda histolojide tedrici düzelme olmas›nara¤men portal hipertansiyon bulgular› çok az yan›t verir.

Yan etkiler oldukça s›kt›r. Hastalar›n % 20-30 kadar›nda ilac›n kullan›m›n› k›s›tlayan alerjik vetoksik yan etkiler geliflebilir. ‹lk üç hafta içinde görülen erken yan etkiler atefl, cilt döküntüsü,

-215-

lenfadenopati (hipersensitivite reaksiyonu) ve pansitopenidir. Geç ortaya ç›kan yan etkilerolarak proteinüri ve nefrotik sendrom, ilaç ile iliflkili sistemik lupus eritematozis (SLE), Good-Pasture sendromu optik nörit, agranülositozis, trombositopeni, myastenia gravis, düflük serumimmünoglobulin A düzeyi, tat hissinin kayb› ve anafilaktik reaksiyonlar say›labilir. Bafllang›çtahaftal›k tam kan say›m›, idrar incelemesi, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri kontrol edilmelive bir sorun olmad›¤› görüldükten sonra aral›k aç›lmal›d›r. Kollajen ve elastin üzerine olanetkisinden dolay› genellikle uzun süreli kullan›mda deri alt› dokunun zay›flamas›na ba¤l› olarakderi alt›nda kanama, yüz ve boyunda k›r›fl›kl›klar görülebilir. Bunun yan›nda elaztozis perforansserpiginoza, liken planus, aftöz stomatit, sistemik skleroz benzeri lezyonlar, a¤›z, vajina veciltte pemfigoid lezyonlar geliflebilir. Nadiren hepatotoksisite ve saç dökülmesi bildirilmifltir.Bu reaksiyonlar›n tedavisi için lezyonlar gerileyene kadar ilaca ara verilir, tedaviye tekrarbafllamadan iki üç gün önce 0,5 mg/kg/gün prednizolon bafllan›r. Penisilamin düflük dozdabafllan›r ve hedef doza ulaflana kadar yavafl yavafl art›r›l›rken prednizolon azalt›larak kesilir.Daha uygun olan› ise herhangi bir toksik yan etki ç›kt›¤›nda trientine tedavisine geçilmesidir.Kemik ili¤i toksisitesinde ise penisilamin derhal kesilip trientine bafllanmal›d›r. Böbrekyetmezli¤inde oral penisilamin tedavisinin baflar›s› s›n›rl›d›r.

D-penisilaminin immün sistemi bask›lay›c› etkisi de vard›r. Yeni preperatlar›n antipridoksin etkisiolmad›¤› halde hala yayg›n olarak günlük 25 mg veya haftada bir 50 mg pridoksin önerilmektedir.Trientin (Trietilen tetramin dihidroklorid, 2,2,2-tetramin): Daha çok penisilamin toksisitesi gösterenveya intolerans potansiyeli olan (böbrek hastal›¤›, trombositopeni yapan konjestif splenomegaliveya otoimmüniteye e¤ilim öyküsü) hastalarda ve gebelikte tercih edilmekle birlilkte, giderekdaha s›k bafllang›ç ilac› olarak kullan›lmaktad›r. Dekompanze karaci¤er hastal›¤› ile baflvuranlarda dahil olmak üzere bafllang›ç tedavisi olarak etkili oldu¤u gösterilmifltir. Penisilamindendaha az etkin oldu¤u düflünülse de iki ilac›n farkl› kompartmanlardaki bak›r› azaltt›¤›düflünülmektedir. Adolesan ve yetiflkinlerde yemeklerden bir saat önce veya iki saat sonra,1-2 g/gün iki veya üçe bölünmüfl dozlar fleklinde, on yafl›ndan küçük çocuklarda 0,5 g/gündozunda (yaklafl›k 20 mg/kg/gün, en yak›n 250 mg'a yuvarlanarak önerilmektedir.

Penisilaminden daha az toksiktir. ‹lk birkaç haftada kemik ili¤i bask›lanmas›, sideroblastikanemi, nefrotoksisite (proteinüri), deri ve mukoza lezyonlar› görülebilir. Daha sonraki dönemdeise Good-Pasture sendromu ve SLE gibi otoimmün hastal›klar geliflebilir. Bayanlarda demireksikli¤ine yol açabilir ve demir deste¤ine ihtiyaç duyulabilir. Trientin demiri de ba¤lad›¤› için,demir ile oluflturdu¤u toksik kompleks nedeniyle birlikte kullan›m›ndan sak›n›lmal›d›r. Penisilaminegöre daha az s›kl›kta olsa da, trientin tedavisiyle de nörolojik kötüleflme bildirilmifltir. Hastalar›nizlemi ve doz ayarlamalar› d-penisilamindeki gibidir. Penisilamin kullan›m›nda toksik reaksiyongeliflen hastalarda çapraz reaksiyon beklenmemektedir. Penisilamin kullan›m› ile geliflen yanetkilerin ço¤u trientin ile tam olarak düzelmifl ancak düzelmeyen elastozis perforans ve lupusvakalar› da bildirilmifltir. fielatörlerle tedavide Cu yetersizl¤i geliflirse sideroblastik anemi vehepatik siderozis geliflebilir.

Amonyum TetratiomolibdatNörolojik olarak etkilenmifl bireylerde bafllang›ç tedavisinde alternatif olarak önerilen bir ilaçt›r.Kullan›m deneyimi azd›r. ‹ki mekanizmayla etki eder. Diyetteki Cu ve besinlerdeki protein ilekompleks yaparak barsaktan Cu emilimini azalt›r, emilim sonras› ise kanda albumin ve Cu ileba¤lan›p kompleks oluflturarak hücrelerin Cu al›m›n› önler. Besinlerle birlikte al›nd›¤›nda Cuemilimini engellerken besin aralar›nda al›nd›¤›nda ise kandaki Cu'› ba¤lar.

-216-

Doz olarak 120 mg/gün (3x20 mg/gündüz ve 60 mg yatmadan önce) önerilmektedir. Sonderece h›zl› etki gösterir. Tedavi bafllang›c›ndan itibaren iki hafta içinde bak›r toksisitesigerilemektedir. Akut karaci¤er yetmezli¤inde, a¤›r nörolojik bulgular› olanlarda ve idametedavisinde denenmektedir. ‹n vitro olarak bak›r afinitesi metallotioneinden daha fazlad›r vebu özellik hücrelerden bak›r› çekmesine olanak sa¤lar. Nörolojik olarak etkilenmifl hastalar›ntedavisinde kullan›mdan sonra nörolojik semptomlarda kötüleflme ancak % 4 kadar oluppenisilaminden çok daha azd›r. Toksik etkileri bak›r eksikli¤inden kaynaklanmaktad›r. Kemikili¤i bask›lanmas› ve di¤er baz› toksik etkilere neden olabilir.

AntioksidanlarAntioksidanlar, oksidatif hasar› önlemek amac›yla önerilmifltir. WH'nda karaci¤erde GSH vevitamin E gibi antioksidanlar›n konsantrasyonu ve serum vitamin E düzeyleri düflük bulunmufltur.Hayvan çal›flmalar›nda vitamin E verilmesinin Cu toksisitesine karfl› hepatositleri korudu¤ugösterilmifltir. Yeterli çal›flma olmamas›na ra¤men, a¤›r karaci¤er veya nörolojik tutulumu olanhastalarda antioksidan tedavinin eklenmesi düflünülebilir.

Karaci¤er NakliT›bbi tedaviye yan›t vermeyen dekompanse karaci¤er hastal›¤› olanlarda ve fulminan karaci¤eryetmezli¤i olanlarda etkili tek seçenektir. ‹lerleyici ve geri dönüflümsüz nörolojik disfonksiyonuolan hastalarda ise daha az endikedir. Ortotopik karaci¤er nakli karaci¤erdeki metabolikbozuklu¤u düzeltir ve ekstrahepatik Cu da¤›l›m›n›n normale gelmesini sa¤lar. Nakil sonras›flelasyon tedavisi gerekmez. Serum seruloplazmin düzeyi, serum Cu düzeyi ve 24 saatlikidrarda Cu at›l›m› bir iki ay içerisinde normale döner. Yaflayan hastalarda nörolojik bulgulartam olmasa da düzelmektedir. Gerekti¤inde WH için heterozigot olan aile üyelerinin vericioldu¤u karaci¤er transplantasyonu da baflar›l› olmaktad›r.

Özel Durumlarda TedaviAile taramas› s›ras›nda tan› alan asemptomatik veya presemptomatik hastalar mutlaka tedaviedilmelidir. Bu hastalarda yaln›z verilen çinko tedavisinin baflar›l› oldu¤u gösterilmifltir. Bugruptaki hastalar tedavi ile semptomsuz kal›r ve normal yaflam sürerler.

fielatör ilaçlarla stabilleflen hastalarda çinko ile idame tedavisi de önerilmektedir. Çinko ileuzun süreli tedavi bak›r› uzaklaflt›rmada daha seçici olmas› ve daha az yan etkisi olmas›nedeniyle avantajl›d›r. Hasta ne kadar iyi olursa olsun tedavi hiçbir zaman sonland›r›lmamal›d›r.Fulminan karaci¤er yetmezli¤i olan hastalarda ilk seçenek karaci¤er naklidir. Nakil yap›lanakadar bak›r yükünü azaltmak ve destek amac›yla plazmaferez ve exchange transfüzyon veyahemofiltrasyon veya diyaliz yap›labilir. Olan merkezlerde "Molecular adsorbent recycling system"(MARS) ultrafiltrasyon cihaz› da kullan›labilir.

Gebeler hamilelik boyunca tedavisine devam etmelidir. Gebelikte tedaviye ara verilmesi fulminankaraci¤er yetmezli¤i ile sonuçlanabilir. Gerek flelasyon yap›c› ajanlar gerek çinko tuzlar› ile iyisonuçlar elde edilmifltir. Çinko dozunda de¤ifliklik yap›lmas› gerekmezken, olas› sezaryenkesilerinde daha iyi yara iyileflmesini sa¤lamak amac›yla flelasyon yap›c› ajanlarda doz en azaindirilmelidir.

Tedavide amaç serbest Cu serum düzeyini 50-150 μg/L aras›nda tutmakt›r. Bunun ölçülmesiiçin seruloplazminin immünolojik de¤il, enzimatik bak›lmas› daha yararl›d›r.

-217-

Kaynaklar

1. Akhan O, Akpinar E, Oto A. Unusual imaging findings in Wilson's disease. Eur Radiol 2002;12:S66-9.2. Akpinar E, Akhan O. Liver imaging findings of Wilson's disease. Eur J Radiol 2007;61:25-32.3. Aksoy M, Camli N, Dincol K, et al. Osseous changes in Wilson's disease. A radiologic study of nine patients. Radiology

1972;102:505-9.4. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS,Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet 2007;369:397-408.5. Anderson PJ, Popper H. Changes in hepatic structure in Wilson's disease. Am J PathoI 1960;36:483.6. Arat N, Kacar S, Golbasi Z, et al. P wave dispersion is prolonged in patients with Wilson's disease. World J

Gastroenterol 2008;14:1252-6.7. Bearn AG. A genetical analysis of 30 families with Wilson's disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet

1960;24:33-43.8. Brewer GJ , Askari FK. Wilson's disease: clinical management and therapy. Journal of Hepatology 2005;42:S13-S21

Brewer GJ, Dick RD, Johnson VD, et al. Treatment of Wilson's disease with zinc: XV long-term follow-up studies. JLab Clin Med 1998;132:264-78.

9. Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM, et al. Worsening of neurologic syndrome in patients with Wilson's disease with initialpenicillamine therapy. Arch Neurol 1987;44:490-93.

10. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Dick R, et al. Does a vegetarian diet control Wilson's disease? J Am Coll Nutr1993;12:527-30.

11. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine 1992; 71:139-64.12. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase

similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993;5:327-37.13. Caprai S, loudflanos G, Massei F, Gori L, Lovicu M, Maggiore G. direct diagnosis of Wilson disease by moleculr

genetics. J Pediatr 2006,148:138-40.14. Cossu P, Pirastu M, Nucaro A, et al. Prenatal diagnosis of Wilson's disease by analysis of DNA polymorphisms. N

Engl J Med 1992;327:57.15. Cousins RJ. Absorption, transport and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein

and ceruloplasmin. Physiol Rev 1985;65:238-309.16. Çetinkaya A. Wilson hastal›¤›nda kemik mineral dansitesi (27 hastan›n DEXA yöntemi ile kemik mineral içeri¤i ve

yo¤unlu¤unun ölçülmesi ve klinik ve laboratuvar bulgular›). (Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Uzmanl›k Tezi. Dan›flmanÖzen H). Hacettepe Üniversitesi, Ankara-2005

17. DaCosta CM, Baldwin D, Portmann B, et al. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in thediagnosis of Wilson's disease. Hepatalogy 1992;15:609-15.

18. Dalgiç B, Sönmez N, Bibero¤lu G, Hasano¤lu A, Erbafl D. Evaluation of oxidant stress in Wilson's disease and non-Wilsonian chronic liver disease in childhood. Turk J Gastroenterol 2005;16:7-11.

19. Danks DM. Disorders of copper transport. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Vale D (eds). The Metabolic andMolecular Bases of Inherited Disease (7th ed). Vol.II, New York: McGraw Hill, Inc., 1995:2211-35.

20. Deiss A, Lee GR, Cartwright GE. Hemolytic anemia in Wilson's disease. Ann Intern Med 1970;73:413.21. Dening TR, Berrios GE, Walshe JM. Wilson's disease and epilepsy. Brain 1988;111:1139-55.22. Dijkstra M, Vonk RJ, Kuipers F. How does copper get into bile? New insights into the mechanism(s) of hepatobiliary

copper transport. J Hepatol 1996;24(suppl.1):109-20.23. Factor SM, Cho S, Sternlieb I, et al. The cardiomyopathy of Wilson's disease. Myocardial alterations in nine cases.

Virchows Arch [A] 1982;397:301-11.24. Ferenci P, Caca K, Loudianos G, et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003;

23: 139-42.25. Frommer DJ. Defective biliary excretion of copper in Wilson's disease. Gut 1974;15:125-9.26. Frydman M, Bone-Tamir B, Farrer LA, et al. Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage

to the esterase D locuse. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82:1819-21.27. Gaffney D, Fell GS, O'Reilly DS. ACP Best Practice No 163. Wilson's disease: acute and presymptomatic laboratory

diagnosis and monitoring. J Clin Pathol 2000;53:807-12.28. Gitlin JD. Aceruloplasminemia. Pediatr Res 1998;44:271-6.29. Golding DN, Walshe JM. Artropathy of Wilson's disease. Study of cIinical and radiological features in 32 patients.

Ann Rheum Dis 1977;36:99-111.30. Haberal M, Sevmis S, Karakayali H, et al. Pediatric liver transplant: results of a single center. Exp Clin Transplant.

2008;6:7-13.31. Harry J,Tripathi R. Kayser-Fleischer ring: a pathologic study. Br J Ophthalmol 1980;54:794.32. Heilmaier HE, Jiang JL, Griem H, et al. D-penicillamine induces rat hepatic metallothionein. Toxicology 1986;42:23.33. Kaushansky A, Frydman M, Kaufman H. et al. Endocrine studies of the ovulatory disturbances in Wilson's disease

(hepatolenticular degeneration). Fertil SteriI 1987;47:270-3.34. Kilic M, Aydin U, Noyan A, et al. Live donor liver transplantation for acute liver failure. Transplantation

2007;84:475-9.35. Klomp AE, Juijn JA, Van Der Gun LT, et al. The N-terminus of the human copper transporter 1 (hCTR1) is localized

extracellularly, and interacts with itself. Biochem J 2003;370:881-9.36. Koçak N, Özen H, Yüce A et al. Wilson hastal›¤›. In: Özalp ‹, Yurdakök M, Coflkun T, (eds). Pediatride Geliflmeler

Ankara, 1999:719.

-218-

37. Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson Disease in Acute Liver Failure: A Comparison of CurrentlyAvailable Diagnostic Tests. Hepatology 2008;48:1167-74.

38. Kulo¤lu Z, Kansu A, Demirçeken F, Erden E, Fitoz S, Girgin N. An unusual presentation of Wilson's disease inchildhood: nodular fatty infiltration in liver. Turk J Pediatr 2008;50:167-70.

39. Lawler GA, Pennock JM, Steiner RE, et al. Nuclear magnetic resonance (NMR) imaging in Wilson's disease. J ComputAssist Tomography 1983;7:1-8.

40. Leu M-L, Strickland GT, Gutman RA. Renal function in Wilson's disease: response to penicillamine therapy. Am JMed Sci 1970;260:381-98.

41. Maier-Dobersberger T, Mannhalter C, Rack S, et al. Diagnosis of Wilson's disease in an asymptomatic sibling byDNA linkage analysis. Gastroenterology 1995;109:2015-18.

42. Medalia A, Isaacs-Glaberman K, Scheinberg IH. Neuropsychological impairment in Wilson's disease. Arch NeuroI1988;45:502-504.

43. Medici V, Rossaro L, Sturniolo GC. Wilson disease-A practical approach to diagnosis, treatment and follow-up. DigLiver Dis 2007;39:601-9.

44. Müller T, Koppikar S, Taylor RM, et al. Re-evaluation of the penicillamine challenge test in the diagnosis of Wilson'sdisease in children. J Hepatol 2007;47:270-76.

45. Ozcay F, Bayrakci US, Baskin E, et al. Long term follow-up of glomerular and tubular functions in liver transplantedpatients with Wilson's disease. Pediatr Transplant 2008;12:785-9.

46. Ozçakar ZB, Ekim M, Ensari A, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with Wilson's disease.J Nephrol 2006;19:831-3.

47. Ozen H, Koçak N, Yüce A, et al. Hypercalciuria and hematuria in children with Wilson's (WD). 1st InternationalCongress on Pediatric-Gastroenterology and Nutrition, India, Decem Ozsoylu S, Kocak N. Wilson disease in Turkishchildren. Eur J Pediatr 1988;147:334.

48. Özçay F, Koçak N, Yüce A, et al. Çocukluk ça¤›nda Wilson hastal›¤›(134 vakan›n analizi). Türkiye Klinikleri Gastoenteroloji1993;4:206-210.

49. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containingthe Wilson disease gene. Nat Genet 1993; 5:338-43.

50. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: An update. Hepatology 2008;47:2089-111.51. Saka E, Elibol B, Saygi S. Circling seizures in a case with Wilson's disease. Clin Electroencephalogr

1999;30:118-21.52. Sanchez-Albisua I, Garde T, Hierro L, et al. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson's

disease in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:186-190.53. Savas N, Canan O, Ozcay F, et al. Hepatocellular carcinoma in Wilson's disease: a rare association in childhood.

Pediatr Transplant 2006;10:639-43.54. Schaefer M, Hopkins R, Failla M, et al. Hepatocyte-specific localization and copper-dependent trafficking of the

Wilson's disease protein in the liver. Am J Physiol 1999;276:G639-G46.55. Scheinberg IH, Sternlieb I. Wilson's disease. In: Smith LH Jr, editor. Major problems in internal medicine. Vol 23.

Philadelphia, PA: WB Saunders Co. 1984:1-171.56. Schilsky ML. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. Semin Liver Dis 1996;16:83-95.57. Selimoglu MA, Ertekin V, Turkan Y, Akcay F. Serum nitric oxide levels in children with Wilson's disease. Int J Clin

Pract 2007;61:1530-4.57. Sener RN. Diffusion MR imaging changes associated with Wilson disease. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:965-7.58. Sevmis S, Karakayali H, Aliosmanoglu I, et al. Liver transplantation for Wilson's disease. Transplant Proc

2008;40:228-30.59. Shim H, Harris ZL. Genetic Defects in Copper Metabolism. J Nutr 2003;133:1527S-1531S.60. Smallwod RA, Williams HA, Rosenoer VM, et al. Liver copper levels in liver disease: studies using neutron

activation analysis. Lancet 1968;2:1310-13.61. Sokol RJ, McKim JM Jr, Devereaux MW. Alpha-tocopherol ameliorates oxidant injury in isolated copper overload

rat hepatocytes. Pediatr Res 1996;39:259-63.62. Sonmez G, Ozturk E. Medical image. Hepatic Wilson's disease. N Z Med J 2007;120:U2749.63. Starosta-Rubinstein S, Young A, Kluin K, et al. Clinical assessment of 31 patients with Wilson's disease. Correlations

with structural changes on magnetic resonance imaging. Arch Neurol 1987;44:365-70.54. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP, et al. Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge.

Gastroenterology 1997;113:212-18.65. Sternlieb I, Scheinberg IH. The role of radiocopper in the diagnosis of Wilson's disease. Gastroenterology

1979;77:138-42.66. Sternlieb I. Mitochondrial and fatty changes in hepatocytes of patients with Wilson's disease. Gastroenterology

1968;55:354.67. Stremmel W, Meyerrose K-W, Niederau C, et al. Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival. Ann

Intern Med 1991;115: 720-26.68. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov, I et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology

to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5:344-50.69. Terao H, Itakura H, Nakata K, et al. An autopsy case of hepatocellular carcinoma in Wilson's disease. Acta Hepatol

Jpn 1982;23:439-45.

-219-

70. Topaloglu H, Gücüyener K, Orkun C, Renda Y. Tremor of tongue and dysarthria as the sole manifestation of Wilson'sdisease. Clin Neurol Neurosurg 1990;92:295-6.

71. Tu JB, Blackwell RQ. Studies on levels of penicillamine-induced cupriuresis in heterozygotes of Wilson's disease.Metabolism 1967;16:507-513.

72. Uslu N. Çocukluk ça¤› sirozlar›nda kemik metabolizmas›, biyokimyasal ve serolojik çal›flmalar: K›rk sekiz sirozhastas›nda kemik mineral dansitesi, selenyum, karnitin, hyaluronik asit, helicobacter pylori ve hepatit belirleyicilerininaraflt›r›lmas›. Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› Uzmanl›k Tezi.Ankara, 2003.

73. Van De Sluis B, Rothuizen J, Pearson PL, et al. Identification of a new copper metabolism gene by positional cloningin a purebred dog population. Hum Mol Genet 2002;11:165-73.

74. Walshe JM, Yealland M. Chelation treatment of neurological Wilson's disease. Q J Med 1993;86:197-204.75. Walshe JM. Treatment of Wilson's disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet

1982;1:643-47.76. Walshe JM. Wilson's disease. The presenting symptoms. Arch Dis Child 1962;37:253.77. Wessling-Resnick M. Understanding copper uptake at the molecular level. Nutr Rev 2002;60:177-7978. Wiebers DO, Hollenhorst RW, Goldstein NP. The ophthalmologic manifestations of Wilson's disease. Majo Clin Proc

1977;52:409-16.79. Wilson DC, Philips MJ, Cox DW, et al. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children. J Pediatr

2000;137:719-722.80. Yalaz M, Aydogdu S, Ozgenc F, Akisu M, Kultursay N, Yagci RV. Transient fetal myelosuppressive effect of D-

penicillamine when used in pregnancy. Minerva Pediatr 2003;55:625-8.81. Yüce A, Koçak N, Demir H, et al. Evaluation of diagnostic parameters of Wilson's disease in childhood. Indian J

Gastroenterol 2003;22:4-6.82. Yüce A, Koçak N, Demirtafl M, et al. DNA haplotype analysis for the diagnosis of Wilson disease in siblings. Acta

Paediatr 2000;89:1142-44.83. Yüce A, Koçak N, Gürakan F, et al. Wilson's disease presented with fulminating hepatic failure in children. Dig Dis

Sci 2000;45:704.84. Yüce A, Koçak N, Özen H, et al. Wilson's disease patients with normal ceruloplasmin levels. Turk J Pediatr

1999;41:99-102.

-220-

Kronik viral hepatitler - tedavi ve izlem

Doç. Dr. Nur Çabuk Arslan

Hepatit B virusu (HBV)Dünyada 2 milyar insan›n HBV ile karfl›laflt›¤› ve 400 milyondan fazla kiflinin kronik HBV tafl›y›c›s›oldu¤u bildirilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu, ortaya ç›kan karaci¤er hastal›¤›n›nkomplikasyonlar› nedeniyle önemli bir dünya sa¤l›¤› sorunudur. Hepatit B virusu çeflitli kliniktablolara yol açarak önemli sa¤l›k sorunlar› yaratmaktad›r:1. Akut hepatit: Asemptomatik vakalardan karaci¤er transplantasyonu gerektirecek fulminan

hepatik yetmezlik tablosuna kadar de¤iflen fliddette olabilir.2. Kronik hepatit3. Dekompanse siroz4. Hepatosellüler karsinoma (HCC)

Kronik HBV enfeksiyonu ve hastal›k fazlar›: Hepatit B yüzey antijeninin (HBsAg) alt› aydan fazlapozitif kalmas› durumunda kronik HBV enfeksiyonundan bahsedilir. Enfeksiyonun çocuk veyaeriflkin yafl grubunda vücuda al›nmas› hastal›¤›n seyrini etkilemektedir. Hastal›¤›n endemikoldu¤u ülkelerde anneden bebe¤e vertikal geçifl olmas› veya horizontal geçiflin çok erkenyafllarda olmas› hastal›¤›n kronikleflme oran›n› art›rmaktad›r (%90). Eriflkinlerde ise, vücudaHBV al›nd›¤›nda akut hepatit tablosu ortaya ç›kmakta ve kronikleflme baz› serilere göre %1-5oran›nda olmaktad›r.

HBV vücutta çeflitli hastal›k fazlar› ile seyredebilir. Bu fazlar virüsün yap›s›, vücuda al›nma flekli,›rk, yafl ve baflka hastal›klar›n varl›¤›ndan etkilenebilir.

1. ‹mmun-toleran faz: Enfeksiyonun erken faz›d›r ve tipik olarak çocukluk yafl grubundagörülür. Viral replikasyon fazla, HBV DNA çok yüksek, hepatit B e antijeni (HBeAg) pozitif,aminotransferaz düzeyleri normal ve hastal›k belirtisi yoktur. Çocukluk ça¤› HBV enfeksiyonlar›n›n%80-85'i bu fazdad›r. Baz› çocuklar eriflkin yafla kadar bu fazda kal›rken, baz›lar› immunaktivasyon faz›na geçerler.

2. ‹mmun aktivasyon faz›: HBV DNA orta-yüksek düzeyde, hastal›k aktivitesi süreklidir veyafluktuasyonlar gösterir, aminotransferaz düzeyleri yüksektir. ‹nflamasyonun oldu¤u fazd›r.Progresif karaci¤er hasar›n›n ve fibrozis gelifliminin ortaya ç›kabildi¤i bir dönemdir. Bununlaberaber, aminotransferaz düzeyinde yükselmeyi takiben spontan HBeAg klirensi (HBeAgnegatifleflmesi ve anti-HBe antikor pozitifleflmesi) görülebilir.

-221-

-222-

3. ‹naktif tafl›y›c› faz›: HBeAg klirensinden sonra bu döneme geçilir. HBV DNA düflük (dolafl›mdavirus yok denecek kadar az), HBeAg negatif, aminotransferaz düzeyleri normaldir. Hastal›¤›ninaktif dönemidir.

Kronik HBV hastal›¤›, bu fazlar›n geçifller gösterebildi¤i aktif bir hastal›k sürecidir. Bu periyotlars›ras›nda hastal›kta h›zl› kötüleflme ve komplikasyonlar (HCC) geliflebilir. Progresif hepatikinflamasyon ve daha sonra geliflen komplikasyonlar için en önemli risk faktörleri HBV genotipi,persistan viremi ve HBV genomundaki spesifik mutasyonlard›r.

Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklar›n izlemi: Çocuklarda HBV enfeksiyonunun uzundönem izlemi ile ilgili veriler henüz k›s›tl›d›r. Normal ALT düzeyi olan çocuk hastalar›n takibi 3ayda bir, ALT düzeyinin izlenmesi ile yap›lmal›d›r. HbeAg pozitifli¤i her 6 ayda bir kontroledilmeli ve ALT düzeyi yükseldi¤inde HBV DNA düzeyi de¤erlendirilmelidir. ALT yüksekli¤ipersiste eden hastalarda ALT düzeyi her 1-2 ayda bir kontrol edilmeli ve ALT normalin üsts›n›r›n›n 2 kat›ndan fazla olan ve HBV DNA >20 000 IU/mL olan hastalar tedavi aç›s›ndande¤erlendirilmelidir.

Karaci¤erin histolojik düzeydeki durumunu göstermenin tek yolu biyopsi yapmakt›r. Tedavininyönlendirilmesinde biyopsinin yeri tart›flmal›d›r. Ancak, nekrozis ve inflamasyonunde¤erlendirilmesi (grade) ve fibrozis düzeyinin (stage) gösterilmesi, ayr›ca karaci¤er hasar›yapabilecek di¤er hastal›klar›n ekarte edilmesi aç›s›ndan biyopsi de¤erlidir.

HCC çocukluk ça¤›nda ilerlemifl HBV enfeksiyonuna sekonder olarak veya ailede HCC öyküsüolanlarda görülebilmektedir, ancak eriflkinlere nazaran çok nadirdir. Kronik hepatitli çocuklardaalt› ayda bir alfa-feto protein düzeyi tayini ve y›lda bir bat›n ultrasonografisi ile (fliddetli fibrozisolanlarda 6 ayda bir) takip yap›lmas› önerilmektedir. Ancak çocuklardaki bu tarama s›kl›¤›n›ntan› ve tedavi sürecini de¤ifltirdi¤ine ve “cost-effective” olup olmad›¤›na dair kesin kan›tlarbulunmamaktad›r. Özellikle HDV'nin endemik oldu¤u ülkelerde yaflayanlarda düzenli aral›klarlaHBV ile birlikte HDV enfeksiyonunun varl›¤› taranmal›d›r.

Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi bafllama kriterleri: Teorik olarak kronikHBV tedavisinin mümkün olan en erken yaflta bafllamas›, viral replikasyonun ve ortaya ç›kacakkaraci¤er hasar›n›n önlenmesinde önemlidir. Tedavi karar› verilmeden önce HBsAg pozitifsaptanan bir hastada yap›lmas› gereken ilk aflama hastan›n hangi fazda oldu¤unun saptanmas›,hastal›k fliddetinin tespit edilmesi ve tedavi plan›n›n ve hasta izleminin belirlenmesidir. Buamaçla tedaviden önce, karaci¤er enzimleri, tam kan say›m›, HBV DNA, HBsAg ve HBeAgmutlaka de¤erlendirilmelidir. Hastan›n tedaviye tam uyumu aç›s›ndan, hasta ailesi ve hastaile hastal›¤›n bulundu¤u dönem, tedavide kullan›lacak ilaçlar, tedaviden beklenenler ve yanetkiler konuflulmal›d›r.

HBV enfeksiyonunun tedavisindeki iki amaç, hastal›k etkenini ortadan kald›rmak (eradike etmek)ve etkenin karaci¤erde yaratt›¤› hasar› ve bu hasar sonucu geliflecek komplikasyonlar› (sirozve HCC) tedavi etmektir. Günümüzde tüm bu amaçlar› yerine getiren bir ilaç bulunmamaktad›r.Mevcut kullan›lan ilaçlar HBV enfeksiyonunu bask›layabilmektedir, ancak HCV enfeksiyonuilaçlarla eradike edilebilmektedir. Bu nedenle kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinin üç amac›;viral replikasyonu azaltmak, karaci¤er hasar›n› minimum düzeylere indirmek ve enfektiviteyiazaltmakt›r.

-223-

‹nterferon ve nukleozid analoglar›na pozitif yan›t›n belirleyicileri, tedavi öncesi ALT de¤erininnormalin üst s›n›r›n›n 2 kat›ndan yüksek olmas›, HBV DNA düzeyinin düflük olmas› (<105 kopya/ mL veya 20000 IU/mL), HBV enfeksiyonunun geç al›nm›fl olmas› ve hepatosellüler inflamasyonunfazla olmas›d›r. Eldeki verilere göre normal veya hafif yüksek ALT düzeyi olan hastalar tedaviyeiyi yan›t vermemektedirler. Bu nedenle bu grup hastalar için ilaç tedavisi önerilmemektedir.Tedavi, 3 aydan uzun süredir devam eden ALT yüksekli¤i (> 2 x normalin üst s›n›r›) ve aktifviral replikasyon bulgular› (HBeAg pozitifli¤i ve/veya HBV DNA >105 kopya / mL veya 20000IU/mL) olan hastalarda planlanmal›d›r (fiekil 1). Karaci¤er enzimlerinde ani ve fliddetli art›fllar(ALT > 5 x normalin üst s›n›r›) spontan HBeAg serokonversiyonu ile sonuçlanabilmektedir. Bunedenle hepatik dekompansasyonu olmayan hastalarda tedaviye bafllamadan önce 3 ayl›kizlem önerilmektedir.

Hepatik dekompansasyonu olan hastalarda mümkün olan en erken dönemde interferon (IFN)d›fl› tedaviler önerilmektedir. Oral lamivudin tedavisinin bu hastalarda karaci¤er enzimlerindedüzelmeyi sa¤lad›¤› ve karaci¤er transplantasyon ihtiyac›n› azaltt›¤› gösterilmifltir. Bu hastalardaansefalopati bulgular›n›n, serum bilirubin düzeyi ve protrombin zaman› ölçümünün takibiönemlidir. Hastada karaci¤er transplantasyonu ihtiyac› do¤arsa bir merkeze yönlendirilmelidir.

fiekil 1: Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi ve izlem flemas›(Shah U, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:399-404).

-224-

Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi: Tüm dünyada çocukluk yafl grubundaHBV enfeksiyonu tedavisinde kabul gören ilaçlar interferon alfa (IFN-alfa) ve lamivudin'dir.Bu iki ilac›n yan› s›ra çok yeni olarak FDA (Food and Drug Adminintration) adefovir'i deçocuklarda kullan›lmas› için onaylam›flt›r.

‹nterferon vücudumuzda sentezlenen ve do¤al savunmam›zda rol oynayan bir proteindir.‹nterferonun antiviral etkisi virüsün hücre içine giriflini, protein sentezini ve replikasyonu inhibeetmesi yoluyla gerçekleflir. Ayr›ca, IFN-alfa immunomodulatör olarak T hücreleri ve makrofajlar›aktive eder ve enfekte hücrelerin sitotoksik T hücreleri ile tan›n›p yok edilmesini sa¤lar. ‹nterferonsubkutan yolla (5- 10 mU/m2 dozunda, haftada 3 kez, 4-6 ay süreyle) verilir. Tedavi öncesindeIFN tedavisine cevapl›l›¤›n göstergeleri aktif hepatit, düflük HBV DNA düzeyleri, yüksek ALTdüzeyi, hastal›¤›n süresinin k›sa olmas›, Asyal› olmamak ve horizontal geçiflle virusu alm›flolmakt›r. Perinatal olarak enfeksiyonu alm›fl ve normal ALT yüksekli¤i olan çocuklarda yap›lançal›flmalarda IFN tedavisine yeterli yan›t al›namad›¤› görülmüfltür. Tedaviye yan›t HBeAgklirensinin sa¤lanmas› (HBeAg serokonversiyonu) ve ALT düzeyinin normale dönmesidir.

IFN tedavisi alan hastalarda bafllang›çta atefl yüksekli¤i, grip benzeri yak›nmalar ve lökopenigörülebilmektedir. Ayr›ca, otoimmun tiroid hastal›¤› ve depresyon geliflebilmektedir. Hastalarbu aç›lardan izlenmelidir. IFN-alfa dekompanse karaci¤er hastal›¤›, sitopeni, ciddi böbrek veyakalp hastal›¤› olanlarda kontrendikedir. Alt› randomize kontrollü çal›flmay› ve toplam 240 çocu¤ukapsayan bir meta-analizde IFN-alfa tedavisi ile HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonunun%23 oldu¤u ve bu oran›n tedavi edilmeyen kontrol grubuna göre (%10) yüksek oldu¤usaptanm›flt›r. Bir baflka çal›flmada ise kal›c› yan›t seçilmifl vakalar›n %30-35'inde ortaya ç›km›flt›r.

Pegile IFN, interferon molekülüne polietilen glikol (PEG) bir uç eklenmesiyle (pegilasyon)oluflturulmufl yeni bir IFN molekülüdür. Bu ekleme ile IFN'un immunojenitesi ve yar›lanma ömrüartmaktad›r. Bu sayede haftada 3 kez yerine 1 kez enjeksiyon yap›lmaktad›r. Eriflkinlerdeyap›lan çal›flmalarda pegile IFN kullanan hastalarda HBeAg serokonversiyonu %30-35 oran›ndasaptanm›fl, sadece lamivudin kullananlardan (%19) anlaml› olarak yüksek bulunmufltur. IFN'aek olarak lamivudin kullan›lmas› sadece pegile IFN yan›t›ndan daha üstün bulunmam›flt›r. PegileIFN tedavisinin yan etkileri de standart IFN ile benzerdir. Çocuklarda pegile IFN ile az say›daçal›flma bulunmaktad›r ve daha uzun süreli çal›flmalara ihtiyaç vard›r.

Lamivudin HBV'nin replikasyonunu önleyen ve oral yolla kullan›lan bir nükleozid analo¤udur.Enfekte hepatositlerde HBV DNA replikasyonunu önler. Tedavi baflland›ktan sonraki iki haftaiçinde HBV DNA yükü %97 oran›nda azalmakta ve 4 haftada saptanamaz düzeylere inmektedir.Lamivudin oral kullan›lmas› ve yan etkilerinin çok az olmas› nedeniyle tercih edilmektedir.Ancak eriflkinlerde oldu¤u gibi çocuklarda da lamivudine direnç geliflmesi önemli bir problemdirve yeni gelifltirilen ilaçlarla bu sorunun afl›lmas›na çal›fl›lmaktad›r. Lamivudin tedavisinde detedavi yan›t hedefleri IFN'daki gibidir: HBeAg serokonversiyonu ve ALT düzeyinin normalleflmesi.Kullan›m dozu 3 mg/kg/g (maksimum 100 mg/gün) dür. 286 çocu¤un çal›flmaya al›nd›¤› uluslararas› yap›lm›fl bir çal›flmada, 52 haftal›k lamivudin tedavisi ile tam yan›t %23 (plasebo %13)olarak saptanm›flt›r. ALT düzeyi normalin üst s›n›r›n›n 2 kat›ndan fazla olan alt grupta ise buyan›t oran› %34'e yükselmifltir.

-225-

Lamivudin tedavisinin süresi farkl› çal›flmalara göre de¤iflmekte, baz› çal›flmalar 36 haftal›ktedaviyi öngörürken, baz›lar› en az 1 y›l tedavi ve HBeAg serokonversiyonu sa¤land›ktan sonrada 6 ay tedavi önermektedirler. Ancak, 3 y›l› aflk›n lamivudin kullan›m› ile yan›t oran›nda belirginbir art›fl sa¤lanamad›¤› ve direnç geliflme oran›n›n artt ›¤› tespit edilmifltir.

Gerek IFN gerekse lamivudinin tek bafl›na kullan›ld›¤› çal›flmalarda istenen yan›tlara ulafl›lamamas›nedenleriyle kombine tedavilerin kullan›lmas› gündeme gelmifl ve bu flekilde yap›lan tedavilerdetedavi yan›t›n›n daha iyi oldu¤u tespit edilmifltir.

Adefovir viral replikasyonu inhibe eden bir pürin analo¤udur, ayr›ca endojen IFN aktivitesinive do¤al öldürücü hücrelerin aktivitesini art›r›r. 173 çocu¤un çal›flmaya al›nd›¤› randomizekontrollü bir çal›flmada, 48 haftal›k tedavi sonucunda 12 yafl üzerindeki çocuklardaserokonversiyon aran› %23 olarak saptanm›flt›r (plasebo alanlarda %0). 12 yafl›ndan küçükçocuklarda anlaml› fark saptanmam›flt›r. Hiçbir hastada direnç geliflmemifltir.

Günümüzde immun tolerans dönemindeki hastalarda da HCC geliflme riskinin normalpopulasyondan çok daha fazla oldu¤u belirlenmifltir. Bu nedenle, bugünün koflullar›yla tedavisizizlenmekte olan bu grup için de yeni tedavi stratejileri gelifltirilmeye çal›fl›lmaktad›r. Almanyave Avusturya'dan 23 merkezin kat›ld›¤› randomize kontrollü yap›lan bir çal›flmada, immuntolerandönemde olan veya daha önceki tedavilere yan›t vermeyen 92 çocuk hastaya yüksek doz Evitamini verilmesiyle (6 ay süreyle) %23 oran›nda HBeAg serokonversiyonu saptanm›flt›r.Plasebo grubunda ise bu oran %8 bulunmufltur.

Hepatit C Virusu (HCV)Dünyada 180-200 milyon kifli HCV ile enfektedir. HCV enfeksiyonu çocuklarda genellikleasemptomatik seyreder. Ancak, eriflkinlerde özellikle HCV enfeksiyonuna ba¤l› son dönemkaraci¤er hastal›¤› ve HCC s›kl›¤›ndaki art›fl, asl›nda bu olgular›n çocukluk döneminde HCVenfeksiyonunu edindi¤ini düflündürmektedir. HCV enfeksiyonu alan çocuklar›n %50'sinde hafifALT yüksekli¤i saptanabilmektedir. Ancak, HCV enfeksiyonu al›nd›ktan sonra %60-85 oran›ndakronikleflmektedir.

HCV enfeksiyonu olan çocuklarda enfeksiyonun do¤al seyri yavafl ilerleme fleklindedir. Tedaviamac› HCV replikasyonunun inhibe edilmesi, enfeksiyonun eradike edilmesi ve hastal›¤›ngidiflinin durdurulmas›d›r. HCV enfeksiyonu tedavisiyle ilgili eriflkin çal›flmas› çok fazla olmaklaberaber, çocukluk yafl grubunda az say›da çal›flma bulunmaktad›r. Tedavinin kesilmesindenalt› ay sonra normal ALT düzeyleri ve HCV RNA negatifli¤inin saptanmas› sürekli virolojik cevap(SVC) olarak adland›r›l›r. HCV zarf glikoproteinlerine göre 6 farkl› genotipe ayr›lmaktad›r. Bufarkl›l›k, tedaviye yan›tta da farkl›l›klara yol açmaktad›r. Eriflkinlerde yap›lan çal›flmalarda enönemli belirleyici faktörlerden birinin genotip oldu¤u saptanm›flt›r. Tedaviye en kötü yan›t verenigenotip 1'dir. Bunun yan› s›ra düflük HCV RNA düzeyleri, genç yafl, sirozun olmamas› dayan›tta rol oynamaktad›r.

-226-

1530 eriflkin HCV hastas› ile yap›lan bir çal›flmada, SVC gelifliminde pegile IFN + ribavirinkombinasyonunun standart IFN + ribavirin kullan›m›na göre daha üstün oldu¤u (%54 ve %47)ve bu oranlar›n genotip 1 hastalarda daha düflük oldu¤u (%42 ve %33) saptanm›flt›r. 366çocu¤u kapsayan 19 çal›flman›n analizi yap›ld›¤›nda, kal›c› yan›t›n %36 oldu¤u, bu oran›ngenotip 1 olan çocuklarda %27, olmayanlarda ise %70 oldu¤u saptanm›flt›r. Benzer flekilde56 çocu¤un IFN + ribavirin (15 mg/kg/g) kulland›¤› bir çal›flmada total SVC %46 olaraksaptanm›fl, genotip 1'de SVC %36 ve genotip 2/3 olanlarda ise %84 oldu¤u görülmüfltür. PegileIFN ile ilgili çocukluk yafl grubu çal›flmalar› devam etmektedir.

Sonuç olarak çocuklarda kronik HBV ve HCV enfeksiyonlar›n›n tedavileri henüz istenen düzeydeetkili de¤ildir. Bu enfeksiyonlar›n yönetiminde as›l amaç korunma olmal›d›r. Bu konuda hemsa¤l›k çal›flanlar› hem de toplum duyarl› olmal› ve günümüzde kullan›mda olan HBV afl›lamas›düzenli olarak tüm çocuklara uygulanmal›d›r.

Kaynaklar

1. Bartolotti F, Jara P, Barbera C, Gregorio GV, Vegnente A, Zancan L, Hierro L, Crivellaro C, Vergani GM, Iorio R, Pace M, Con P, Gatta A. Long term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000;46:715-718.

2. Bartolotti F. Tretament of chronic hepatitis B in children. J Hepatol 2003:39 suppl 1:200-205.3. Dikici B, Ozgenç F, Kalayc› AG, Targan S, Ozkan T, Selimo¤lu A, Do¤anc› T, Kansu A, Tosun S, Arslan N, Kas›rga

E, Boflnak M, Haspolat K, Büyükgebiz B, Aydo¤du S, Girgin N, Ya¤c› RV. Current therapeutic approaches in childhood chronic hepatitis B infection: A multicenter study. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:127-133.

4. Gerner P, Posselt HG, Krahl A, Ballauff A, Innerhofer A, Binder C, Wenzl TG, Zense M, Hector A, Dockter G, AdamR, Neubert J, Classen M, van Gemmern R, Wirth S. Vitamin E treatment for children with chronic hepatitis B: a randomized placebo controlled trial. World J Gastroenterol 2008;14:7208-7213.

5. González-Peralta RP, Kelly DA, Haber B, Molleston J, Murray KF, Jonas MM, Shelton M, Mieli-Vergani G, Lurie Y, Martin S, Lang T, Baczkowski A, Geffner M, Gupta S, Laughlin M; International Pediatric Hepatitis C Therapy Group.Interferon alfa-2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children: efficacy, safety, and pharmacokinetics. Hepatology 2005;42:1010-1018.

6. Jacobson KR, Murray K, Zellos A, Schwarz KB. An analysis of published trials of interferon monotherapy in childrenwith chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:52-58.

7. Jara P, Bartolotti F. Interferone alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a concensus advise based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:163-170.

8. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, Simon C, So TM, Gerken G, de ManRA, Niesters HG, Zondervan P, Hansen B, Schalm SW; HBV 99-01 Study Group; Rotterdam Foundation for Liver Research. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitisB: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129.

9. Jonas MM, Kelly D, Pollack H, Mizerski J, Sorbal J, Frederick D, Mondou E, Rouueau F, Sokal E. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of adefovir dipivoxil in children and adolescents (age 2 to <18 years) with chronic hepatitisB. Hepatology 2008;47:1863-1871.

10. Kim WR. Epidemiology of hepatitis B in the United States. Hepatology 2009;49:S28-S34.11. Lai CL, Lin HJ, Lau JN, Flok AS, Wu PC, Chung HT, Wong LK, Leung MP, Yeung CY. Effect of recombinant alpha

2 interferon with or without prednisone in Chinese HBsAg carrier children. Q J Med 1991;78:155-163.12. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW,

Chang WY, Berg T, Flisiak R, McCloud P, Pluck N; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B StudyGroup. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med2005;352:2682-2695.

13. Ling R, Mutimer D, Ahmed M, Boxall EH, Elias E, Dusheiko GM, Harrison TJ. Selection of mutations in the hepatitisB virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine. Hepatology 1996;24:711-713.

14. Lok A, McMohan BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;507-539.15. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M,

Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):958-965.

16. Murray KF, Rodrigue JR, González-Peralta RP, Shepherd J, Barton BA, Robuck PR, Schwarz KB; PEDS-C ClinicalResearch Network. Design of the PEDS-C trial: pegylated interferon +/- ribavirin for children with chronic hepatitis C viral infection. Clin Trials 2007;4:661-673.

-227-

17. Nikolaidis N, Vassiliadis T, Giouleme O, Tziomalos K, Grammatikos N, Patsiaoura K, Orfanou-Koumerkeridou E, Balaska A, Eugenidis N. Effect of lamivudine treatment in patients with decompansated cirrhosis due to anti-HBe positive/HBeAg negative chronic hepatitis B. Clin Transplant 2005;19:321-326.

18. Rotman Y, Brown TA, Hoofnagle JH. Evaluation of the patient with hepatitis B. Hepatology 2009;49:S22-S27.19. Shah U, Kelly D, Chang MH, Fujisawa T, Heller S, Peralta RPG, Jara P, Vergani GM, Mohan N, Murray KF. Management

of chronic hepatitis B in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:399-404.20. Sims RJ, Woodgate RL. Managing chronic hepatitis B in children. J Pediatr Health Care 2008;22:360-367.21. Sokal EM, Kelly DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, Vegnente A, Little NR, Gardener SD, Jonas

MM.Long-term lamivudine therapy for children with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006;43:225-232.

22. Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996;23:131-137.

Hepatosit ve biliyer epitelin otoimmunhastal›klar›

Prof. Dr. Tanju Baflar›r Özkan

Hepatosit ve Biliyer Epitelin Otoimmun Hastal›klar›Karaci¤erin otoimmun hastal›klar›, histolojik olarak portal alanda yo¤un lenfomonositer veplazma hücresi infiltrasyonu, karaci¤ere spesifik ve nonspesifik otoantikorlar›n ve artm›flimmunoglobulin G'nin efllik etti¤i, bilinen bir etyolojik nedenin gösterilemedi¤i inflamatuvarhastal›klard›r. Çocuklarda daha gürültülü ve akut bafllang›ç göstermesi akut hepatitle tan›karmaflas›na neden olsa da semptomlar›n bafllang›c›ndan itibaren 6 ay beklenmesi fleklindekigörüfl terk edilmifltir; benzer tabloyla seyreden di¤er hastal›klar d›flland›ktan sonra h›zla iyiyan›t al›nan immunsupresif tedaviye bafllanmas› gerekmektedir.

Çocukluk ça¤›nda otoimmun tutulum özelli¤i gösteren 3 karaci¤er hastal›¤› saptanm›flt›r:1) Otoimmun hepatit (O‹H), 2)Otoimmun sklerozan kolarjit (OSK), 3)Karaci¤er nakli sonras›De-Novo Otoimmun hepatit

Bat› kaynaklar›nda çocuklarda Otoimmun hastal›klar›n insidans›n›n 1990'l› y›llarda %2,3 iken,2000'li y›llarda %12'ye yükselmesi ulusal merkezlerimizin deneyimleri ile paralellik göstermektedir;bu hastal›klar içinde çocuklarda en s›k görüleni otoimmun hepatittir.

Otoimmun Hepatit (OIH)Karaci¤erde hepatositlere karfl› geliflen otoimmun hastal›kt›r. Kuzey Amerika ve Avrupa,Avustralya'da daha s›k rastlan›r (*). Otoimmunite ile viral enfeksiyon görülme s›kl›¤› aras›ndaters orant› oldu¤u dikkati çekmekte, Japonya ve ekvatora yak›n bölgelerde daha azrastlanmaktad›r. Kafkas kökenli Kuzey Avrupal›larda y›ll›k insidans 1,9/100000, prevalans ise16,9/100 000 olarak bildirilmektedir (Bu co¤rafik bölgeler HLAB8 ve DR3 fenotiplerinin s›kgörüldü¤ü bölgelerdir * Her ne kadar hastal›k nadir gibi görülse de tan› ve tedavide gecikilmiflolgular›n karaci¤er nakline dek gidebilece¤i tedavi maliyetleri ve beklenen yaflam süresinintedaviye verilen yan›t›n yüksek oldu¤u çocukluk yafl grubunda hastal›¤›n erken tan›nabilirolmas› önem kazanmaktad›r.

Otoimmun hepatitin 2 alt grubu vard›r:

Tip 1 otoimmun hepatit: Klasik formdur: 1950'lerde lipoid hepatit olarak adland›r›lsa da1970'lerde lupus olgular›nda otoantikor pozitifli¤ine rastlanmamas›, otoantikor pozitif olgulardada lupus klini¤inin olmamas› ile ayr› form bir kronik hepatit grubu olarak gündeme gelmifltir.En s›k görülen OIH formudur. Di¤er tip gibi difli cinste egemendir. Çocukluk ça¤›nda dahageç bafllang›çl› hastal›kla görülür. Antinükleer antikor (ANA) ve/veya düz kas antikoru (ASMA)pozitifli¤i ve hipergamaglobulinemi ve kortikosteroid tedaviye iyi yan›tla karakterizedir. HLADR3, DR4 veya A1-B8-DR3 fenotipi olan kiflilerde görülme olas›l›¤› fazlad›r.

-229-

-230-

HLA A1-B8 olan grup daha genç yafl a¤›r seyir; DR4 (+) olan grup ise daha fazla kad›n cins,daha büyük yafl ve tedaviye iyi yan›t verme ile karakterizedir. ‹leri teknolojiyle kromozom 6 k›sakolunda DR B1 geninin poligenik hastal›kla ilgili oldu¤u; Kuzey Amerika ve Avrupa'da DRB1*0301 ve DR B1*0401'in, Meksika'da DR B1*0404 ve Japonlarda DR B1*1301'in sorumluoldu¤u gösterilmifltir.

S›kl›kla otoimmun tiroidit, Graves, sinovit, romatoid artrit, ülseratif kolit; nadiren Çölyak, dermatitisherpetiformis, eritema nodosum, glomerulonefrit, hemolitik anemi Tip 1 Diabetes mellitus,lökositoklastik vaskülit, myastenia gravis, perikardit, periferik nöropati, Sjögren sendromu,sistemik lupus eritematozis, ürtiker, vitiligo gibi hastal›klar ile birlikte görülür.

Tip 2 otoimmun hepatit: Karaci¤er-böbrek mikrozomal antikor Tip 1 (anti-LKM-1) pozitifli¤iile karakterizedir. LKM-1'in majör antijeni ilaç metabolize eden enzim sisteminden sitokrommono-oksijenaz P450 II D6 (CYP2D6)'d›r. P450 II D6'ya karfl› olan antikorlar›n saptanmas›(henüz pratiklik kazanmasa da) tan›y› destekler.

HLA B14, HLA DR3 ve DR B1*0701 olan bireyler genetik olarak predispozedir. LKM antikorlar›di¤er subtiplerinden LKM-2 ilac›n indükledi¤i (ticrynafen) hepatit, LKM-3 kronik delta hepatitiile ilgili bulunmufltur. Ayr›ca rekombinant 450 II D6 ile HCV ve Herpes simplex virus genomlar›n›nhomolog yap›s› çapraz reaksiyon veren antikorlar için aç›klay›c›d›r.

Tip 2 OIH'ye esas olarak 2-14 yafl aras› çocuklarda rastlan›r. Olgular akut bafllar, akut karaci¤eryetmezli¤i daha çok görülür. Tedaviye yan›t ve APS-1 prognoz tip 1'den daha kötüdür. S›kl›klakromozom 21q22.3'te tek gen mutasyonunun yol açt›¤› (oto immun poliendokrinopati sendromu)ile birlikte görülür; sendrom kandidiazis-ektodermal distrofi ile birlikte (APECED) geniflletilmifltirve hedef otoantijen P450 IA2'dir.

*Di¤er bir otoimmun hepatit tipi Anti SLA/LP (solübl liver antijen ve liver pankreas antijen'ekarfl› antikor) pozitifli¤i d›fl›nda di¤er tüm otoantikorlar›n negatif oldu¤u OIH tipidir. GeçmiflteTip III OIH olarak adland›r›lan bu tablo SLA/LP pozitif OIH Tip 1 bafll›¤› alt›nda yer almaktad›r.

O‹H Tip-1 O‹H Tip-2

Karakteristik antikorlar Anti-SMA (F-aktin), ANA, pANCA Anti-LKM1

Bafllang›ç yafl› 10-20 ve 45-70 yafllar›nda pik 2-14

Cinsiyet da¤›l›m› %78 K›z %89 K›z

IgG art›fl› Belirgin Orta

‹lgili HLA haplotipleri B8, DR3, DR4 B14, DR3

Tablo 1: Farkl› O‹H tiplerinde karakteristik klinik ve laboratuar bulgular

-231-

OIH Klinik Bulgular›• %75 difli egemenli¤i vard›r.• Bafllang›ç yafl› ortanca de¤eri Tip 1 için 10 yafl Tip 2 için 7,4 yafl olup nadiren süt

çocuklu¤unda görülür.• Di¤er otoimmun hastal›klar hastalar›n %40'›nda bulunmaktad›r.• Klinik de¤iflkenlik gösterir.

a. Akut tablo viral hepatite benzer OIH Tip 1 olgular›n›n %50'si ve Tip 2 olgular›n›n %65'i halsizlik, bulant›/kusma, ifltahs›zl›k, kar›n a¤r›s›n› izleyen sar›l›k, koyu renk ve soluk d›flk›lama ile baflvurur.

b. Fulminant hepatik yetmezlik tüm OIH'in %11'inde, Tip 2 hastalarda daha fazla olarak görülür; semptomlar›n bafllang›c›ndan itibaren 2 hafta-2 ay içinde Grade II-IV hepatik ansefalopati geliflir.

c. Sinsi bafllang›ç gösterebilir: Tan›dan 6 ay-2 y›l öncesine dek artan yorgunluk, tekrarlayansar›l›k ataklar›, bafl a¤r›s›, ifltahs›zl›k, a¤›rl›k kayb› olabilir; Tip I OIH'de %38, Tip II'de %25 oran›nda görülür.

d. Siroz ve portal hipertansiyon, %10 oran›nda görülen ciddi komplikasyonlard›r. Bu hastalarda önceden sar›l›¤a ait hiçbir bulgu olmadan özofagus varis kanamas› diyatezigibi portal hipertansiyon veya kronik karaci¤er hastal›¤› bulgular›yla baflvurabilirler.

e. Rastlant›sal olarak saptanan hepatik aminotransferaz yüksekli¤i tek bulgu olabilir.

Tüm bu klinik farkl› tablolar karaci¤er hastal›¤›n› düflündüren herhangi bir bulguda, her yafltaOIH'in ay›r›c› tan›s›n›n önemini vurgulamaktad›r:

EtyopatogenezOIH'ler; Mendelien kal›t›m özelli¤i göstermeyen, bir veya daha çok genin tek bafl›na veya gruphalinde, çevresel faktörlerle etkileflerek hastal›k riskini etkileyerek sorumlu oldu¤u hastal›klard›r.6.kromozom k›sa kolunda bulunan histokompatabilite lökosit antijenleri (HLA), CD4 T hücrelerinepeptid yap›s›nda antijen prezentasyonunda ve T hücresi aktivasyonunda sorumludur.

OIH Tip 1'de HLA D3-DR4'ün Lisin-71 (MHC Class II ile iliflkili) ve kompleman + tümör nekrozisfaktör ± geniyle (MHC Class II ile iliflkili) ba¤lant›s› gösterilmifltir. OIH Tip 2'de ise oldukça s›kotozomal resesif kal›t›lan APECED sendromunun AIRE 1 geni normozigot mutasyonu ile iliflkilioldu¤u bilinirken AIRE 1 heterozigot mutasyonunun OIH gelifliminde rolü henüz netlikkazanmam›flt›r; bu genin tip I OIH ile iliflkisini araflt›ran bir çal›flma da mevcuttur.

-232-

fiekil 1: Karaci¤er hücresinin otoimmun ataktan etkilenmesi ve immunpatogenez

fiekil aç›klama:Naif T Helper (TH O) lenfosite, MHC Klass II varl›¤›nda antijen prezente eden hücreler (APC) taraf›ndan otoantijenikpeptid'ler sunulur. TH O hücreleri aktive olur ve mikroçevredeki interlökin 12 (IL-12) veya Interlökin 4 (IL-4)ve antijeninyap›s›na göre ya TH1 veya TH 2'ye do¤ru farkl›lafl›r ise bunlar›n üretti¤i sitokinlerin belirledi¤i immun reaksiyonlar bafllar.TH2 hücreleri IL-4, IL-10 ve IL-13 salg›layarak B lenfositlerinden direkt otoantikor üretimini bafllat›r. TH1 hücreleri isesitotoksik T (Tc) lenfositlerini uyaran IL-2 ve interferon gamma (TFN-«) salg›lar, Klass I ekspresyonu oluflur, hepatositlerdeKlass II ekspresyonu artarak makrofajlar aktive olur. Aktive makrofajlardan IL-1 ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-±)serbestleflir. Regülatör T hücrelerinin engel olamad›¤› koflullarda de¤iflik oranlarda hasara giden mekanizmalar tetiklenir.Tc lenfositleri karaci¤er hücre hasar›na yol açar; TH1 den ve makrofajlardan sitokinler serbestleflir; kompleman aktivasyonuveya hepatosit yüzeyine oto antikorlarla ba¤lanan do¤al öldürücü (NK) gibi Fc reseptör bar›nd›ran hücrelerin yerleflimive hasar varl›¤›nda artan Th17 hücrelerinin rolü ise araflt›r›lmaktad›r.

OIH Gelifliminden Sorumlu Olan ‹mmun Düzenlemenin Bozuklu¤uImmunkimyasal çal›flmalarla OIH histolojik tablosu olan interface hepatitte portal trakt› infiltreeden hücrelerin fenotipleri gösterilmifltir. α/β Tcell reseptörleri bar›nd›ran T hücreleri bask›nd›r.T lenfositlerinin büyük k›sm›n› CD4 helper fenotipi olan hücreler olufltururken CD8 sitotoksikT hücreleri az say›dad›r. T hücreleri d›fl›nda daha az say›da do¤al öldürücü hücreler (CD16/CD56+), makrofaj ve B lenfositleri vard›r; bunlar hayvan modelinde OIH'de karaci¤er hasar›ndasorumlu olarak bulunmufltur.

Karaci¤er hasar›n›n CD4 + T lenfositlerinin orkestra flefli¤inde hepatositteki öz antijenik peptiditan›malar› ile gerçekleflti¤ine inan›lmaktad›r. Otoimmun yan›t›n tetiklenmesi ancak HLA KlasII moleküllerinin öz peptidleri benimsemesi ve antijen olarak sunmas› ile mümkündür. Budefektin düzenlenmesi için immun supresif tedavi (kortikosteroid dahil) kullan›lmaktad›r. T17hücreleri TGF-β ve IL-6 varl›¤›nda artarak immun düzenlemede rol oynamaktad›r. CD4+ CD25+regülatör T hücrelerinin TGF-β varl›¤›, ancak IL-6 yoklu¤unda Th0 hücrelerinden olufltu¤uortaya ç›kar›lm›flt›r. Bu düzenlemenin bilinmeyen bir mekanizma veya tetikleyicilerle bozulmas›OIH'e neden olmaktad›r.

Karaci¤er sinüzoidal endotelial hücrelerinden sal›nan lektinin aktive T hücrelerini tan›y›p immunyan›t› düzenledi¤i bildirilmifltir.

-233-

Tan› ve Laboratuvar Bulgular›OIH tan›s›n›n klinik ve laboratuvar olarak do¤rulanmas›ndaki güçlük skorlama sistemini gündemegetirmifltir. 2009'da modifiye edilen sisteme göre puanlamayla tan› s›n›r›nda veya overlapolgular›n netleflmesi sa¤lanm›flt›r.

Parametreler SkorDifli cinsiyet +2ALP:AST (veya ALT) oran›

1.5 +21.5-3.0 0>3.0 -2

Serum globulinleri veya IgG normalin üstünde>2.0 +31.5-2.0 +21.0-1.5 +1

1.0 0ANA, SMA, veya LKM-1

>1:80 +31:80 +21:40 +1

1:40 0AMA-pozitif -4Viral markerlar

Pozitif -3Negatif +3

‹laç öyküsüPozitif -4Negatif +1

Ortalama alkol al›m›25 g/gün +2>60 g/gün -2

Karaci¤er histolojisiInterface hepatit +3Belirgin lenfoplazmositik infiltrasyon +2Karaci¤er hücrelerinin rozet formasyonu +1Yukar›dakilerin hiçbiri -5Biliyer de¤ifliklikler -3Atipik tablolar -3

Hastada veya 1° akrabalar›nda di¤er otoimmün hastal›klar +2Di¤er ilave parametreler

Saptanm›fl di¤er otoantikorlar +2HLA DR3 veya DR4 +1

Tedaviye yan›tSadece remisyon +2Relapsla birlikte remisyon +3

Skorlar›n yorumlanmas›Tedavi öncesi

Kesin O‹H >15Olas› O‹H 10-15

Tedavi sonras›Kesin O‹H >17Olas› O‹H 12-17

Tablo 2: Eriflkinde, otoimmün hepatit tan›s›nda kullan›lan skorlama sistemi (1999)

-234-

Parametre Belirteç Skor

ANA veya SMA + ≥1:40 (çocuklar için ≥1:20) +1

ANA veya SMA + ≥1:80 veya +2

LKM + ≥1:40 veya +2

SLA Pozitif +2

IgG düzeyi Normalin üst s›n›r›ndan yüksek olmas› +1

Normalin üst s›n›r›n›n 1,1 kat›ndan fazla olmas› +2

Karaci¤er Histolojisi O‹H ile uyumlu +1

Tipik O‹H +2

Viral hepatit olmamas› Hay›r 0

Evet +2

Tablo 3: O‹H tan›s› için basitlefltirilmifl tan› kriterleri

Daha sonra 2008 y›l›nda pratik olarak tan›ya yönelmeyi sa¤layan basit bir skorlamagerçeklefltirilmifltir (Tablo 3)

Artm›fl transaminaz düzeyleri

Otoantikor pozitifli¤i ANA ve / veya SMA (≥1:20)=tip-1 O‹HAnti-LKM1 (≥1:10)=tip2 O‹HAnti-LC1=tip2 O‹HAnti-SLA = Tüm O‹H tiplerinde

Artm›fl IgG seviyesi

Karaci¤er biyopsisi ‹ntraface hepatitMultilobuler kollaps

Viral hepatitin d›fllanmas›

Wilson hastal›¤›n›n d›fllanmas›

Normal kolanjiogram (MRKP veya ERKP)

Tablo 4: Çouklarda, otoimmun hepatit tan›s›nda kullan›lan kriterler

-235-

OIH de Histopatolojik De¤ifliklikler (Resim 1)

OIH tan›s›nda histopatolojik de¤erlendirme temel noktalardand›r ve tipik özellikler gösterir:Portal alanda yo¤un mononükleer (lenfosit, makrofaj) ve plazma hücresi infiltrasyonu, limitingplate (portal alan çevresindeki s›n›r bölgesi)'in bozulmas› ile bu hücrelerin parankime uzanmas›(interface hepatit), portovenüler fibröz doku oluflumu, rozet formasyonu ile hepatosit rejenerasyonuve siroz görülebilir.

Antikorlar Hedef antijenler O‹H tipi Di¤er hastal›klar

ANA Nükleer hedefler O‹H tip-1 (%70-80) Toksik, alkolik hepatit, RA

Anti-SMA Hücre iskeleti komponentleri O‹H tip-1 (%80) HCV, PBSF-aktin

Anti-LKM-1 CYP2D6 O‹H tip-2 (%100) HCV

Anti-LKM-3 UGT1A O‹H tip-2 (%10) HDV

Anti-SLA UGA repressor serint-RNA O‹H tip-1,2 HCV, otoimmünsitoplazmik antijen O‹H tip-3 (?) kolanjit

Anti-LC-1 Formiminotransfera O‹H tip-2 (%30-50) HCVsiklodeaminaz O‹H tip-1

Anti-ASGPR Asialoglikoprotein reseptör O‹H tip-1 (%90) PBS, HCV, HBV,HDV, toksik hepatit

pANCA Bilinmiyor O‹H tip-1 (%65-95) RSK, HCV

Tablo 5: O‹H'te saptanan otoantikorlar ve görülme s›kl›¤›

-236-

Tan› kriteri olarak ‹nterface hepatit OIH Tip-1 ve Tip-2'de ayn› a¤›rl›ktad›r. Tip-1'de siroz, Tip-2'de fulminan hepatite gidifl daha fazlad›r. SLA/LP (+) OIH'te ise klinik seyir daha a¤›r, relapslarfazlad›r.

Ay›r›c› tan›da Otoimmün Sklerozan Kolanjit, Kronik Viral Hepatit B ve C, Wilson Hastal›¤›, pozitifveya çapraz seroloji nedeniyle düflünülebilir. MRCP, ERCP, viral belirteçler karaci¤er dokubak›r› ile bu hastal›klar d›fllanmal›d›r.

Tedavi ve PrognozStandart tedavi prednizolondur, 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) bafllan›r; 4-8 haftadatransaminaz düzeyleri gerilemesine paralel olarak, normal transaminaz düzeyini sürdürenminimal doza indirilir (5 mg/gün). Steroid yetersizli¤i, steroide direnç veya yan etki söz konusuise tedaviye 0,5 mg/kg/gün azatioprin ilave edilir; toksiste gözlenmiyorsa (a¤›r sar›l›kl› hastalardahepatotoksisite riski fazlad›r) 2-2,5 mg/kg/gün'e ç›k›l›r.

Prednizolon ve azatioprinle kombine tedavi fleklinde de tedaviye bafllanabilir. Tip-2'de dahafazla olmak üzere tan›dan itibaren tedavinin 3 y›ldan önce ve puberte öncesi kesilmesi önerilmez.Yan›t al›nan, örne¤in kombine tedavi alan olgularda azatioprin ile minimal dozda tedavisürdürülmelidir.

Tedaviye yan›t vermeyen veya ilaç intolerans› olan hastalarda alternatif tedavi seçenekleriaras›nda 6-tioguanin, 6-metilmerkaptopürin, mikofenolat mofetil, siklosporin ve takrolimussay›labilir. Budesonid'in ise yan etkileri minimal olan, glukokortikoid reseptörlere en duyarl›(standart steroid direncinde) bir alternatif steroid oldu¤u unutulmamal›d›r.

Karaci¤er Transplant Endikasyonlar›OIH'li çocuklar›n %10-20'sinde transplant gereksinimi do¤ar:• Fulminan hepatik yetmezlik• Siroz komplikasyonlar›• Medikal tedaviye yan›ts›zl›k

OIH'in %25 rekürrens olas›l›¤› yaflam boyu minimal dozda immün süpresif tedavi gereksiniminihat›rlatmaktad›r.

Otoimmun Hepatit (OIH) / Otoimmun Sklerozan Kolanjit (OSK)Overlap SendromOSK, intra ve ekstrahepatik safra yollar›n› birlikte etkileyen ve fibrozise götüren kronik inflamatuvarbir hastal›kt›r. Tip-1 OIH ile ayn› prevalans› göstermektedir. Hastalar›n %50'si diflidir, kar›na¤r›s›, a¤›rl›k kayb›, aral›kl› sar›l›k OIH Tip-1'dekine benzerdir. Ancak klasik OIH'de %20 civar›ndagörülen inflamatuvar barsak hastal›¤› OSK'de %45 civar›nda bulunabilir. OSK'de serolojikbulgular (otoantikorlar, yüksek IgG düzeyleri) ve histolojik bulgular (interface hepatiti) OIH ilebenzerlik göstermektedir. Tüm hastalarda ANA ve/veya SMA pozitiftir. OSK'li çocuklar›n%90'›nda serum IgG düzeyi yükselmifltir. Karaci¤er fonksiyon testlerinde belirgin farkl›l›k yoktur;ancak ileri aflamada kolestatik enzimler (alkalen fosfataz, GGT) ve bilirubin yükselmesi görülür.Ancak pANCA; OIH tip-1'de %45 ve OIH tip-2'de %11 pozitif iken OSK'li hastalarda %74oran›nda pozitiftir. OIH tip-1'de rastlanabilen HLA DRB1*1301 pozitifli¤i OSK'ya e¤ilimi gösterenbir doku grubu olarak dikkati çekmektedir.

-237-

OSK'de hastalar›n %50'si safra kanallar›na ait karakteristik de¤iflikliklere sahipse de buçocuklarda eriflkine göre manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRKP) veya alt›n standartolan endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi (ERKP) ile görüntüleme flans› daha düflüktür.Kolanjiografi ile düzensiz intrahepatik kanlar, fokal sakküler genifllemeler, anüler striktürler,anormal büyük safra kesesi, ortak safra kanal›n›n çap›n›n art›fl› veya ekstrahepatik kanallar›ndüzensizli¤i gösterilebilir.

Histopatolojik olarak sklerozan kolanjitin patognomonik bulgusu olan periduktüler fibrozislebirlikte fibröz obliteratif kolanjit erken aflamada nadiren görülür; bulgular genellikle OIH'tegörülen inflamatuvar de¤iflikliklerle benzerlik gösterir.

Tedavi ve PrognozOSK tedavisinde OIH'tekine benzer tedavi protokolleri uygulan›r, otoantikorlar, immunglobulindüzeylerinde ve karaci¤er testlerinde düzelme ile yan›t de¤erlendirilir. Benzer tablo göstereneriflkin primer sklerozan kolanjitinde oldu¤u gibi 20-30 mg/kg/gün ursodeoksikolik asit (UDKA)'n›ntedaviye eklenmesi gerekmektedir. Kolestaz varsa, ya¤da eriyen vitaminler de tedaviyeeklenmelidir. Orta süreli prognoz iyi dense de 7 y›ll›k izlemde hastalar›n %15'i karaci¤er naklinegitmifltir, henüz pediatri prati¤inde uzun süreli sonuçlara ait yeterli veri birikimi yoktur.

OSK'de ERKP ve MRKP bulgular› (Resim 2)

ERKP, striktür ve koledokta sakküler dilatasyonlar›gösteriyor.

MRKP, sol lobta duktal yap›da daralmay› gösteriyor

-238-

fiekil 2: O‹H ve OSK ay›r›c› tan› ve tedavi algoritmas›

-239-

Karaci¤er Nakli Sonras› De Novo OIHKaraci¤er transplant› yap›lan, nakil nedeni OIH olmayan çocuklarda De novo OIH'ler artmayabafllam›flt›r. Tablo, klasik OIH'e benzer histopatolojik (intraface hepatit) ve serolojik (ANA, SMAveya LKM-1) bulgularla karfl›m›za gelebilir; serolojinin “cut- off” de¤erinin hemen üzerindeolmas› bile dikkate al›nmal›d›r. Erken tan› konmas› graft kayb›n› önlemesi aç›s›ndan önemlidir.Tedavi protokolü OIH'te oldu¤u gibi prednizolon ve azatioprin'den oluflmaktad›r ve sonuçlaryüz güldürücüdür.

Etyolojisi net olarak bilinmemektedir. Al›c› ve donör APC sistemlerinde immün kargafla, arayagiren viral enfeksiyonlarda virüslerle ortak amino asit sekanslar› nedeni ile çapraz immünite,tedavide kullan›lan kalsinörin inhibitörlerinin otoimmüniteye predispozisyon oluflturmas›,glutatyon-S-transferaz'a karfl› antikorlar suçlanmaktad›r. Ancak bu bilgiler henüz netlikkazanmam›flt›r.

Sonuç olarak çocukluk ça¤›nda, önceki dekatlarda idiyopatik olarak bilinen karaci¤er hastal›klar›n›nbüyük bir k›sm›nda, hastal›klar›n ad›n›n düflünülmesi ile tan› konur hale gelmifltir. Bu ba¤lamdaotoimmün karaci¤er hastal›klar›n göreceli düflük insidans ve prevalans›nda dünya ve ülkemizdeart›fl görülmektedir. Son dönem karaci¤er hastal›¤› aflamas›na gelmeden bu hastal›klara tan›konmas›, tedaviye verdi¤i yüz güldürücü sonuçlarla ileri aflaman›n yüksek tedavi maliyet ves›k›nt›lar›ndan koruyucu olacakt›r. Çocukluk yafl grubunun beklenen uzun yaflam süresidüflünüldü¤ünde erken tan›n›n önemi daha da artmaktad›r.

Kaynaklar

1. Czaja AJ. Autoimmune Liver Disease. In: Zakim D, Boyer TD (eds), Hepatology, fourth edition, Saunders, Philadelphia,2003: 1163-1202

2. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune Liver Disease. In: Kelly D (eds), Disease of Liver and Biliary System in Children, third edition, Wiley-Blackwell, Singapore, 2008:191-206

3. Lankisch TO, Mourier O,Sokal EM et al. AIRE Gene Analysis in Children With Autoimmune Hepatitis Type I or II. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48:498-500

4. Vergani GM, Heler S, Jara P et al. Autoimmune Hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:158-1635. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune disease. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider

BJ, Sanderson IR (eds), Pediatric Gastrointestinal Disease, fourth edition, BC Decker Inc, Ontario, 2004:1208-12186. Ozan H, Koçak N, Saltik IN, Yüce A, Gürakan F. Autoimmune Hepatitis. Indian J Pediatr. 2001;68 (8): 725-87. Kaymakoglu S, Cakaloglu Y, Demir K et al. Is severe cryptogenic chronic hepatitis similar to autoimmune hepatitis?

J Hepatol. 1998;28(1):78-38. Kayacetin E, Köklü S, Temuçin T. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis with

unusual initial presentation as fulminant hepatic failure. Dig Liver Dis. 2004;36(6):419-229. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology.

2008;48:169-7610. Mackay IR, Taft LI, Cowling DC, Lupoid hepatitis. Lancet. 1995;ii:1323-611. Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednison and azathioprine in active chronic hepatitis.

Lancet. 1973;i:735-712. Manns MP, Lutting B, Obermayer-Straub P. Autoimmune hepatitis. In: Rose NR, Mackay IR, eds. The Autoimmune

Diseases. 3rd ed. San Diego: Academic Pres. 1998:511-2513. Donaldson PT. Genetics in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis. 2002;22:353-6414. Donaldson PT. Genetics of autoimmune and viral liver diseases; understanding the issues. J Hepatol. 2004;41:

327-3215. Czaja AJ, Donaldson PT, Genetic susceptibilities for immune expression and liver cell injury in autoimmune hepatitis.

Immunol Rev. 2000;174:250-916. Ma Y, Bogdanos DP, Hussain MJ, at al. Polyclonal T-cell responses to the cytochrome P450IID6 are associated with

disease activity in autoimmune hepatitis type-2 . Gastroenterolgy. 2006;130:868-8217. Simmonds MJ, Gough SC. Genetic insights into disease mechanisms of autoimmunity. Br Med Bull. 2004;71:

93-113

18. Liston A, Lesage S, Gray DH, Boyd RL, Goodnow CC. Genetic lesions in T-cell tolerance and thresholds for autoimmunity. Immunol Rev. 2005;204:87-101

19. Takeda K, Hayakawa Y, Van Kaer L, Matsuda H, Yagita H, Okumura K. Critical contribution of liver natural killer T cells to a murine model of hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:5498-503

20. Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatoryT cell ties. Immunity. 2006;24:677-88

21. Steinman L. A brief history of T (H) 17, the first major revision in the T (H)1/ T(H)2 hypthesis of T cell-mediated tissuedamage. Nat Med. 2007;13:139-45

22. Cortesini R, LeMoult J, Ciubotariu R, Cortesini NS. CD8+CD28- T suppressor cells and the induction of antigen-specific, antigen-presenting cell-mediated suppression of teh Th reactivity. Immunol Rev. 2001;182:201-6

23. Longhi MS, Hussain MJ, Bogdanos DP, et al. Cytochrome P450IID6-specific CD8 T cell immune responses mirror disease activity in autoimmune hepatitis type-2 . Hepatology. 2007;46:472-84

24. Longhi MS, Ma Y, Bogdanos Dp, Cheeseman P, Mieli-Vergani G, Vrgani D,. Impairmant of CD4(+)CD25(+) regulatoryT-cells in autoimmune liver disease. J Hepatol. 2004;41:31-7

25. Wen L, Ma Y, Bogdanos DP, et al. Pediatric autoimmune liver diseases: the molecular basis of humoral and cellularimmunity. Curr Mol Med. 2001;1:379-89

26. Gregorio GV, Portmann B, Karani J, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood:a 16-year prospective study. Hepatology. 2001;33:544-53

27. Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology. 1997;25:541-7

28. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosisof autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38

29. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee forautoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004;41:677-83

30. Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet. 2000;355:1510-5

31. Gregorio GV, McFarlance B, Bracken P, Vergani D, Mieli-Vergani G. Organ and non-organ specific autoantibody titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune liver disease. Autoimmunity. 2002;35:515-9

32. Mieli-Vergani G, Bargiota K, Samyn M, Vergani D. Therapeutic aspects of autoimmune liver disease in children. In:Dienes HP, Leuschner U, Lohse AW, Manns MP, eds. Autoimmune Liver Diseases: Falk Symposium. Dordrecht. Springer, 2005:278-82

33. Johnson PJ, McFarlance IG, Williams R. Azathioprin for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis.N Eng J Med. 1995;333:958-63

34. Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von Bergmann K, Fleming KA, Chapman RW. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic asid in primary scloring cholangitis. Gastroentrology. 2001;121:900-7

35. Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmunity after liver transplantation. Hepatology. 2002;36:271-636. Mieli-Vergani G, Vergani D. De novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. J Hepatol. 2004;40:3-737. Vergani D, Choudhuri K, Bogdanos DP, Mieli-Vergani G. Pathogenesis of autoimmune hepatitis.ClinLiverDis.2002;6:

439-4938. Andrew D, Yeoma AD, Westbrook RH, et al. Diagnostic Value and Utility of the Simplified International Autoimmune

Hepatitis Group (IAIHG) Criteria in Acute and Chronic Liver Disease. Hepatology. 2009;50:538-54539. Aydo¤du S. Hepatosit ve biliyer epitelin otoimmün hastal›klar›. In: Çocuk Hepatoloji Kurs Kitab›. 2009;1:133-147

-240-

Kronik viral hepatit, yang›sal hücre infiltrasyonu, hepatosit ölümü, atrofi ve rejenerasyonun yan›s›ra fibroz ile karakterli bir hastal›kt›r. Bu komponentler, akut viral hepatitte de bir miktar görülsede, kronik viral hepatitte farkl› oranda ve da¤›l›mda izlenir.

Nekroz, ‹nflamasyon ve Fibroz Paternlerinin Histopatolojik Bulgular›: Kronik hepatittehepatosit hasar› ve inflamasyon, 'aktitive' olarak isimlendirilir ve aktivitenin derecesini belirtmekiçin 'gradeleme' yap›l›r. ‹nflamatuvar hücrelerin da¤›l›m›, vakadan vakaya farkl›l›k gösterebilece¤igibi, ayn› hastan›n farkl› biyopsilerinde bile de¤ifliklik gösterebilir. Kronik viral hepatitli olgular›ntümünde, portal alanlarda, de¤iflen oranlarda monositik infiltrasyon vard›r.

Portal ‹nflamasyon: Portal mononükleer inflamasyon, kronik hepatitlerin elementer lezyonudur.Portal alanlar›n baz›s› veya tamam›nda, akut viral hepatitlerde görülenden çok daha fazlamiktarda inflamasyon izlenir. Portal alanlar normal boyutlar›nda olabilir yada infiltrasyonlageniflleyebilir. Yang›sal infiltrasyonun büyük bir k›sm› CD4+ yard›mc› T lenfositler ve plazmahücrelerini içerir. Baz› portal alanlarda PAS+, diastaz dirençli materyal ve demir pigmentiiçeren makrofajlar bulunur. Bunlar, uzaklaflt›r›lan hepatosit art›klar›d›r. Portal inflamasyon, s›kl›klaportal fibröz stromay› doldurur ve geniflletir. Lenfoid agregat ve tam oluflmufl bir follikül yap›s›özellikle hepatit C'de izlenir. Ancak di¤er hepatitlerde de nadir de olsa görülebilir. Safra kanalhasar›, hatta destrüksiyonu yine hepatit C'de izlenebilen bir bulgudur. ‹nflamasyon, portal kandamarlar›n›, özellikle portal venleri tutabilir (Resim 1).

Kronik viral hepatit ve otoimmunhepatit histopatolojisi

Dr. Deniz Nart

Resim 1: Kronik hepatitte portal yang› (hematoksilen-eozin)

-241-

‹nterface Hepatit: Hepatik parankim ile portal alan›n mezenflimal stromas›n›n bulufltu¤u noktaya'interface' bölge (limite edici plak) denir. Bu alandaki hepatositlerdeki apoptoz ve inflamasyon'interface hepatit' olarak isimlendirilir. Daha önceden bu olay 'piecemeal nekrozu' olarakyorumlan›rd›. ‹nterface hepatit görülen alanlarda, mononükleer infiltrasyonda CD8+supresör/sitotoksik T lenfositler hakimdir. Limite edici plaktaki hepatositler aras›nda inflamasyonungörülmesi interface hepatit demek için yeterlidir. Bu bölgede ölü yada ölmekte olan hepatositlergörülür. Bu hepatositler apoptoza giden hücrelerin tipik özelliklerini gösterirler (nükleerhiperkromazi, disintegrasyon, sitoplazmik eozinofili, fragmantasyon) (Resim 2).

Resim 2: Kronik hepatitde interface aktivite (hematoksilen-eozin)

Lobüler Hepatit ve Konfluent Nekroz: Kronik viral hepatitte aktivitenin di¤er bir formu portalalan veya septal skardan uzak hepatik lobül içindeki yang›d›r. Lobüler hepatit olan alanlardaasidofil cisimler, daha önce oluflmufl hücre ölümünün göstergesi olan PAS pozitif makrofajlar,hücre debrileri izlenebilir. Bu lezyonlar, akut viral hepatitteki lobüler hasara benzer flekilde,genelde hepatik venüller çevresinde görülür. E¤er bu lezyon genifl alan› tutarsa bu lezyona'konfluent nekroz', e¤er bu tür lezyonlar santral-santral yada santral-portal uzan›m gösterirse'köprüleflme nekrozu' olarak isimlendirilir. Köprüleflme nekrozu, fibroz ve siroz gelifliminde enönemli elementer lezyondur. E¤er nekroz bir veya birden fazla lobülü tutarsa 'panlobüler veyamultilobüler kolaps' olarak isimlendirilir. Bu alanlarda portal alanlar birbirine çok yak›nd›r vearalar›nda sadece hücresel debri, makrofajlar gevflek kollagen ve elastik fibriller vard›r. Hepatikkök hücre aktivasyonu olarak bilinen duktuler reaksiyon da burada izlenir (Resim 3).

Fibroz ve Hepatosit Rejenerasyonu: Kronik viral hepatitli baz› hastalarda fibröz skar görülmesede ço¤u hastada izlenir. Artan fibroz hastal›¤›n 'stage'i olarak de¤erlendirilir. Skarlaflma, portalstroman›n genifllemesi fleklinde oluflur. Perivenüler ve perisellüler fibroz da görülebilir. Perivenülerfibroz daima kolaps› takiben yani konfluent veya köprüleflme nekrozu alan›nda retikulin a¤›n›nçökmesi ile oluflur. Oluflan skar ince, genellikle asellüler ve s›kl›kla efllik eden interface aktivitefliddetli de¤ildir. Bu septalar santral venler aras›nda olabilir ve bu da iyileflen köprüleflmenekrozu alanlar›d›r. Bu skar dokular› kal›rsa matür kollagen depolan›r.

-242-

Resim 3: Kronik hepatitte yayg›n konfluent nekroz

Portal alanlar›n fibroz genifllemesi, muhtemelen zedelenme ve onar›m›n daha aktif flekildeolmas›ndan kaynaklan›r. Portal geniflleme, fibröz stroman›n portal alan›n s›n›rlar›ndan dahaileriye genifllemesidir. Bu fibroz zon 1'den bafllar ve bir portal alan› di¤erine ba¤lar. Bu septalargenellikle mononükleer inflamatuvar hücreler içerir, interface hepatit efllik edebilir. fibrozmatürdür ve mason trikrom boyas› ile mavi boyan›r (Resim 4). Tip 1 kollagen vede az miktardaTip III kollagen içerir. Elastik fibriller, skar dokusunun en az birkaç ayd›r varoldu¤unu gösterir.‹mmunhistokimyasal olarak α düz kas aktini bu alandaki aktive stellat hücreleri idantifiye eder.Bu hücreler, skarlaflmadan en çok sorumlu olan hücrelerdir. Hepatosit rejenerasyonu, fibrozsepta oluflumu ve hastal›¤›n stage'inin ilerlemesine paralel olarak görülür. Karaci¤er hücrekordonlar›n›n kal›nlaflmas›, yani 2 veya 3 hücre kal›nl›¤› rejenerasyonun kan›t›d›r. Hematoksileneozin veya retikulum boyas› ile bu de¤ifliklikler görülebilir. Sirozun ileri evresinde, mezenflimal/parankimal s›n›rdaki proliferatif duktuler reaksiyona paralel olarak hepatosit rejenerasyonugiderek azal›r.

Resim 4: Kronik hepatitte nodül formasyonu (siroz) (Mason trikrom)

-243-

Kronik Hepatit B HistopatolojisiKronik hepatit B'de di¤er kronik hepatitlerde görülen tüm bulgular izlenebilir: interface hepatit,lobüler aktivite, portal alan ve lobül içi lenfoplazmasitik infiltrasyon. Kronik HBV enfeksiyonununen kesin ay›r›c› özelli¤i buzlu cam hücreleridir. Bu hücrelerde HBsAg içeren prolifere endoplazmikretikulumun oluflturdu¤u ince granüler sitoplazmik inklüzyonlar görülür (Resim 5). Buzlu camhücreleri, histokimyasal ve immunohistokimyasal olarak idantifiye edilebilir. Buzlu cam hücrelerininay›r›c› tan›s›nda onkositik hepatositler, siyanamid toksisitesi, Lafora hastal›¤›, fibrinojen depohastal›¤› düflünülmelidir. Nükleer inklüzyonlar, rutin hematoksilen eozin kesitlerde izlenebilir.Bu soluk pembe, ince granüler nükleer inklüzyonlar 'kumlu nukleus' olarak isimlendirilir ve afl›r›kor içeri¤inin bir göstergesidir. ‹mmunhistokimyasal olarak HBcAg ile de konfirme edilebilir.HbcAg, immunhistokimyasal olarak hepatosit nükleusunda, daha nadir olarak da sitoplazmadahücre membran› ile iliflkili flekilde bulunabilir (Resim 6). Nükleer boyanma varl›¤› aktif viralreplikasyon göstergesidir ve bu, serum ve karaci¤erde, HBV DNA, DNA polimeraz ve HBeAgile gösterilir. Di¤er yandan sitoplazmik ekspresyon, hepatosit rejeneratif aktivitesi ile korelasyongösterir. HBsAg'nin immunhistokimyasal olarak boyanmas›, buzlu cam hücreleri olan olgulardakronik HBV tan›s›n› konfirme etti¤i gibi, bu boyanma virusun replikasyon durumu hakk›nda dabize bilgi verir. HBsAg ile güçlü bir membranöz boyanma, HBcAg pozitifli¤i ile birliktelikgösterebilir ki bu da virusun yüksek replikatif durumunun göstergesidir.

Resim 5: ‹mmunohistokimyasal olarak dokudaHBsAg pozitifli¤i

Resim 6: ‹mmunohistokimyasal olarak nükleerHBcAg pozitifli¤i

Kronik Hepatit C HistopatolojisiKronik HCV enfeksiyonu, di¤er kronik viral hepatitlerin bulgular›n› gösterebilir ve de¤iflen orandaaktivite izlenebilir. Biyopside izlenen de¤iflikliklerin fliddeti semptomlar veya serum karaci¤erenzimleri ile korelasyon göstermez. Bu nedenle biyopsi serum testlerinden ba¤›ms›z bilgisa¤lar. Asemptomatik hastalarda, serum aminotransferaz düzeyi yüksek olmasa da, belirginbozulmufl histoloji görülebilir.

Spesifik olmamakla birlikte, baz› histolojik bulgular›n HCV enfeksiyonu için karakteristik oldu¤udüflünülmektedir. Bu de¤ifliklikler; portal alnda lenfoid agregat oluflumu, germinal merkeziçeren lenfoid follikül oluflumu, ya¤lanma ve safra kanal hasar›d›r. Lenfoid agregatlar (germinalmerkez içeren veya içermeyen), otoimmun hepatit ve kronik hepatit B'de de görülebilir. Ancakbu agregatlar›n görülmesi, HCV enfeksiyon olas›l›¤›n› kuvvetle düflündürür. Ayr›ca enfeksiyözmononükleozda oldu¤u gibi sinüzoidlerde lenfosit infiltrasyonu (intrasinüzoidal lenfositler) daHCV'de görülen di¤er bir bulgudur (Resim 7).

-244-

Hepatit C'de izlenen ya¤l› de¤ifliklikler, hafif- orta derecede, makro ve mikroveziküler paterndeolabilir. Ya¤lanma, vücut kitle indeksinin artmas›, insülin rezistans› ve direkt viral etki (özelliklegenotip 3) ile iliflkilidir. Hepatit C'de safra kanal hasar› vakuolizasyon, çok katl›laflma, gibi fokalde¤ifliklikler fleklinde izlenir ve rölatif olarak hafif formdad›r. fiiddetli kanal hasar› s›k de¤ildir.Safra kanal kayb› nadirdir. Hepatit C'de karaci¤er demir depolar› artar. Nekroinflamatuvaraktiviteye sekonder retiküloendotelyal demir depolanmas› izlenir ve bu da, interferon tedavisinekötü yan›t ile iliflkilidir. Viral RNA'n›n in situ hibridizasyonu vein situ RT-PCR spesifite vesensitivitesi yüksek metodlard›r. ‹mmunohistokimyasal olarak HCV'nin dokuda bak›lmas› rutindekullan›lmamaktad›r.

Resim 7: Kronik hepatit C'de lenfoid agregat oluflturan portal yang›

Kronik Hepatit D HistopatojisiHistolojik olarak, di¤er kronik viral hepatitlerde izlenen nekroinflamatuvar lezyonlar ve fibrozgözlenir ancak interface aktivite ve lobüler inflamasyon biraz daha fazlad›r. Hepatit B'de izlenen'kumsu nukleus' hepatit D'de de gözlenir.

Çocuklarda Kronik Viral HepatitKronik HBV ve HCV enfeksiyonunun kompleks ve dinamik senaryosu içinde karaci¤er histolojisi,hem pediatrik hem de eriflkin hastalar›n takibinde önemli bir yere sahiptir. Karaci¤er biyopsisia¤r›l› bir ifllemdir. Ayr›ca, örnekleme hatalar› olabilir. Karaci¤er hasar› yapan nedenlerin dahaiyi anlafl›lmas›, tedavideki geliflmeler, fibroz progresyonunu tan›yan noninvaziv belirleyicilerinbulunmas›, rutin biyokimyasal ve hematolojik parametrelerin varl›¤›, elastografi gibi fibroz vefibrogenezisin direkt ve indirekt serolojik belirleyicilerin kullan›lmas›, son y›llarda karaci¤erbiyopsi endikasyonlar›n›n sorgulanmas›na neden olmaktad›r. Kronik HBV ve HCV hepatitliçocuklarda karaci¤er biyopsinin gradeleme ve stageleme için pratikteki rolü bu s›ralanangeliflmelere ra¤men halen de¤erini korumaktad›r. Örnekleme hatalar›na karfl› biyopsi materyalininen az 25mm olmas› gerekti¤i söylenmektedir. Örnekleme hatalar› ile ilgili problemler pediatrikpopülasyona spesifik olmay›p, hem eriflkin hem de pediatrik grupta benzerlik gösterdi¤i içinayn› kriterlere uyulmas› gerekmektedir.

-245-

Çocukluk ça¤›nda görülen kronik HBV enfeksiyonunda izlenen elementer lezyonlar, eriflkinlerdegörülenle ayn›d›r. Portal mononükleer yang›sal hücre infiltrasyonu, interface hepatit, lobülernekroinflamasyon (fokal nekroz) gibi tipik lezyonlar de¤iflen oranlarda görülebilmekle birlikte,konfluent ve köprüleflme nekrozu çocuklarda daha nadir görülür. fibroz paterni de eriflkinlerdegörülen ile ayn›d›r. Eriflkinlerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda en önemli farkl›l›k hastal›¤›n fliddetindedir.Çocuklarda daha hafif fliddettedir.

Kronik hepatit D'nin histolojik paterni hepatit B'den pek farkl› olmamakla birlikte nekro inflamatuvaraktivitenin fliddeti biraz fazla olabilir.

Enfeksiyonun farkl› evrelerinde lezyonlar›n paterni de¤iflir. Toleran HBeAg pozitif çocuklarda,immunohistokimyasal olarak da kan›tlanabilen belirgin virus replikasyona ra¤men, normalkaraci¤ere yak›n bir görünüm veya çok hafif de¤ifliklikler izlenir. HBeAg pozitif tolerans› olmayançocuklar›n ço¤unda ki bunlarda viral replikasyon orta-düflük düzeylerdedir, tam bir kronikhepatit histopatolojik tablosu oturur.

Yüksek ve düflük replikatif formlar›n her ikisinde de;• Serokonversiyondan önce ve sonra al›nan biyopsilerin histolojisinde anti-HBe

serokonversiyonunu takiben hastal›¤›n aktivitesinde belirgin bir düzelme, hatta kaybolmagörülür.

• Karaci¤er histolojisindeki düzelme, serokonversiyon ile al›nan biyopsinin aras›ndakizaman ile yak›ndan iliflkilidir. Karaci¤er hasar›n›n geriye dönüflü için belli bir zamangeçmesi gerekmektedir.

• ‹yileflme, ilk biyopsideki karaci¤er hasar›ndaki yayg›nl›kla ba¤lant›l› de¤ildir. Bu da,HBeAg

pozitif fazdaki karaci¤er histolojisinin hastal›¤›n prognozunun bir göstergesi olmad›¤›n›kan›tlamaktad›r.

• Pre ve post-serokonversiyon biyopsiler, interface aktivitenin, karaci¤er hasar›n›n erkengerilemesini gösteren en önemli bulgu oldu¤unu göstermektedir.

• Karaci¤er histolojisi ile interferon tedavisinin etkinli¤i aras›ndaki iliflki hakk›nda çok azveri bulunmaktad›r. Ancak, yüksek histolojik aktivite baflar›l› interferon ve lamivudintedavisi ile iliflkilidir.

Karaci¤er biyopsisi, serolojik yöntemlerle de gösterilebilen etiyolojik tan› için gereklidir. Spesifikserolojik yöntemler, hem eriflkin hem de çocukta akut, kronik yada geçirilmifl enfeksiyonukolayl›kla gösterir. Ancak, karaci¤er histolojisi hastal›¤›n fliddetinin saptanmas›nda alt›nstandartt›r. fibroz tayininde, eriflkinlerde noninvaziv yöntemler kullan›lmaya bafllanmakla birliktebu yöntemler henüz çocuklar için uygun de¤ildir.

Bu bilgiler ›fl›¤›nda, karaci¤er patolojisi, çocuklarda kronik hepatit B tan›s›nda, hastal›¤›n tedavive takibinde hayati önem tafl›mamaktad›r. Ancak;

• Karaci¤er hasar›na neden olan di¤er ek faktörlerin (ko-infeksiyon, otoimmunite gibi)de¤erlendirilmesi

• HBeAg negatifli¤i olmadan, uzun dönem yüksek ALT düzeyleri ile giden hastalar›nkaraci¤er hastal›¤›n› stageleme

-246-

• Tedavi öncesi sirozu tan›mak yada ekarte etmede• Yeni bir ilaç veya ilaç kombinasyonunun test edilmesinde sirozu ekarte etmek, histolojik

bulgularla tedaviye yan›t› karfl›laflt›rmak için biyopsi yap›l›r.

Kronik hepatit C'de de HBV'de oldu¤u gibi, çocuklarda, eriflkinlerde görülen tipik elementerlezyonlar izlenir. Portal lenfoid agregat ve safra kanal hasar› ileri yafl çocuklarda daha s›kizlenir. Ya¤lanma, çocuklarda daha az s›kl›kla izlenir. Eriflkinlerde genotip 3 ile yak›n iliflkieriflkinlerde gösterilmekle birlikte çocuklarda bu kesin kan›tlanamam›flt›r. Eriflkinlerlekarfl›laflt›r›ld›¤›na, hastal›¤›n fliddeti çocuklarda daha azd›r. ALT düzeyi ile korelasyon gösterendüflük aktivite indeksi ve düflük fibroz derecesi HCV genotipinden ba¤›ms›zd›r. Septal fibrozs›kt›r ancak siroz nadirdir. Fibroz, hastan›n yafl› ve hastal›¤›n süresine ba¤l›d›r. Hepatit B'deoldu¤u gibi, kronik hepatit C tan›s› için karaci¤er biyopsisi serolojik ve virolojik testler nedeniyle,gerek duyulmamakla birlikte inflamasyon fliddeti ve fibroz yan› s›ra efllik eden hastal›¤›nidentifikasyonunda hala alt›n standartt›r.

Hepatitlerde Skorlama

1995-Ishak Skoru (Modifiye Histolojik Aktivite ‹ndeksi)

1. Periportal veya periseptal interface hepatitYok 0Az (fokal, birkaç PA) 1Az/orta (fokal, ço¤u PA) 2Orta (septalar›n <% 50'si) 3fiiddetli (septalar›n >% 50'si) 4

2. Konfluent NekrozYok 0Fokal konfluent nekroz 1Zon 3 nekroz (nadir) 2Zon 3 nekroz (s›k) 3Zon 3 nekroz+nadir P-S köprüleflme 4Zon 3 nekroz+multipl P-S köprüleflme 5Panasiner veya multiasiner nekroz 6

3. Fokal litik nekroz, apoptoz ve fokal inflamasyonYok 01 odak veya az 12-4 odak 25-10 odak 3>10 odak 4

4. Portal yang›Yok 0Hafif (baz› veya tüm PA) 1Orta (baz› veya tüm PA) 2Orta/belirgin, tüm PA 3Belirgin, tüm PA 4

-247-

5. FibrozYok 0Baz› PA fibroz geniflleme +/- k›sa fibroz septa 1Ço¤u PA fibroz geniflleme +/- k›sa fibroz septa 2Ço¤u PA fibroz geniflleme+nadir P-P köprüleflme 3PA fibröz geniflleme + belirgin P-P veya P-S köprüleflme 4Belirgin P-P ve/veya P-S köprüleflme + nadir nodül 5Siroz, olas› veya kesin 6

Otoimmun Hepatitte HistopatolojiOtoimmun hepatit, karakteristik ancak nonspesifik histolojik bulgular, hipergamaglobülinemive karaci¤er spesifik otoantikorlar ile karakterli hepatosit hedefli inflamasyondur. Çocuklardave genç eriflkinlerde otoimmun hepatit, eriflkinlerden farkl› olarak akut ve daha agresif bir gidiflgösterir. Çocuklarda otoimmun ataktan kaynaklanan iki karaci¤er hastal›¤› bulunmakta: klasikotoimmun hepatit, otoimmun hepatit/sklerozan kolanjit overlap sendromu. Olas› di¤er birotoimmun patogenez ise posttransplant izlenen 'de novo otoimmun hepatit'. Otoimmun hepatittan›s› için biyopsi önemlidir. Morfolojik olarak hemen hemen daima lenfoplazmasitik yang›salhücre infiltrasyonu, portal alandan ilerleyerek parankimi infiltre eder ve hepatosit hasar› ilebirliktelik gösterir. Parankimal inflamasyon periportal alanda s›n›rl› kalabilir yada tüm asinusututabilir. Tan›, karakteristik histolojik patern ve klinik bulgular ›fl›¤›nda konulur (Resim 8).

‹nterface hepatit, otoimmun hepatitin en temel bulgular›ndand›r. Ayr›ca periportal lenfositikveya lenfoplazmasitik inflamasyon, balon dejeneresans, lenfosit ve hepatosit rozetleri veasidofilik cisimler izlenir. ‹nterface hepatit, otoimmun hepatite özgü olmay›p, ilaç, viral, di¤erotoimmun ve kriptojenik hepatitlerde de izlenebilir. Panasiner hepatit, daha nadir olmaklabirlikte, histolojik spektrumun bir parças›d›r, akut bafllang›çta veya kortikosteroid tedavisininkesilmesinden sonra görülebilir. fiiddetli inflamatuvar aktivite, panasiner hepatit ve köprüleflmenekrozu veya multiasiner nekroz fleklinde görülebilir. Plazma hücreleri görülmesi tan›da önemlidirancak görülmemesi tan›y› ekarte ettirmez. Plazma hücre infiltrasyonunun fliddeti viral hepatitleay›r›c› tan›da yard›mc›d›r. Otoimmun hepatitli hastalar›n % 66's›nda plazma hücreleri gruplarveya tabakalar halinde portal alanlarda izlenirken, bu bulgunun interface hepatit ve/veyapanasiner hepatit ile birlikteli¤i spesifiteyi % 81'e pozitif prediktiviteyi % 68 e yükseltmektedir.% 34 olguda portal alanda plazma hücresi izlenmez. Fibroz veya granülomatöz kolanjit,granülom, bak›r birikimi, ya¤lanma bulgular› otoimmun hepatit ile pek ba¤daflmaz. Görülmesi,varyant sendromlar› düflündürür.

Asidofil cisimler, balon dejeneresans otoimmun hepatitli olgular›n % 39'unda görülür. Belirgininterface aktivite, panasiner hepatit, köprüleflme veya masif nekroz ve kolapshastal›¤›n artanfliddeti ile iliflkili olarak görülür ve fibroza neden olarak hepatosit fonksiyon kayb›na neden olur.

Otoimmun hepatitin di¤er histolojik bulgular›;• Perivenüler (zon 3) nekroz +/- portal inflamasyon• Multinükleer dev hücreler

Perivenüler (zon3) nekroz, viral hepatitler ve ilaca ba¤l› karaci¤er hastal›klar›nda da görülebilirve varl›¤›nda ay›r›c› tan›s› oldukça zordur. Zon 3 nekroz varl›¤› kortikosteroid tedavisine iyiyan›t› göstermektedir. Multinüklee dev hücreler, ilaç reaksiyonu, viral enfeksiyon (özellikle

-248-

paramiksovirus) ve otoimmun hastal›klarda görülebilir (Resim 9). Bu bulgu daha çok neonataldönemde en s›k olarak görülür. Ancak multinükleer hepatositler 2 yafl›ndan sonra tariflenmiflve pek çok hastada efllik eden immun bulgular (ANA, direkt Coombs reaksiyonu, efllik edenimmun hastal›klar) ve kortikositeroid yan›ts›zl›¤› gösterir.

Resim 8: Otoimmun hepatitte portal lenfoplazmositer yang›,interface aktivite ve dev hücreler

Resim 9: Otoimmun hepatitte multinükle hücreler ve lenfosit rozetleri

-249-

Kaynaklar

1. MacSween's Pathology of the Liver. Sf:399-420. 5. bask›.20072. Guido M, Bortolotti F. Chronic viral hepatitis in children: any role for the pathologist? Gut 2008:57; 873-77.3. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001; 344: 495-500.4. Rockey DC, Bissell DM. Non-invasive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006; 43:S113-20.5. Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study.

Gastroenterology 2004; 127:1704-13.6. Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver

biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50.7. Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant

fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006;44:686-93.8. Guido M, Rugge M. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. Semin Liver Dis 2004;24:89-97.9. Guido M, Colloredo G, Fassan M, et al. Clinical practice and ideal liver biopsy sampling standards: not just a matter

of centimetres. J Hepatol 2006;44:818-26.10. Colloredo G, Guido M, Sonzogni A, et al. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis:

the smaller the sample, the milder the disease. J Hepatol 2003;39:239-44.11. Bedossa P, Darge`re D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology

2003;38:1449-57.12. Brunetti E, Silini E, Pistorio A, et al. Coarse vs. fine needle aspiration biopsy for the assessment of diffuse liver disease

from hepatitis C virus-related chronic hepatitis. J Hepatol 2004;40:501-6.13. Chang MH. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:S1619.14. Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report

of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556-62.15. Hsu HC, Lin YH, Chang MH, et al. Pathology of chronic hepatitis B virus infection in children: with special reference

to the intrahepatic expression of hepatitis B virus antigens. Hepatology 1988;8:378-82.16. Chang MH, Hwang LY, Hsu HC, et al. Prospective study of asymptomatic HBsAg carrier children infected in the

perinatal period: clinical and liver histologic studies. Hepatology 1988;8:37477.17. Bortolotti F, Calzia R, Vegnente A, et al. Chronic hepatitis in childhood: the spectrum of the disease. Gut

1988;29:659-64.18. Thiese N. Liver biopsy assessment in chronic viral hepatitis: a personal, practical approach. Mod Pathol

2007;20:S3-14.19. Hsu HC, Lai My, Su IJ, et al. Correlation of hepatocyte HBsAg expression with virus replication and liver pathology.

Hepatology 1988;8:749-54.20. Soderstrom A, Norkrans G, Conradi N, et al. Histologic activity of childhood chronic hepatitis B related to viremia

levels, genotypes, mutations, and epidemiologic factors. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:487-94.21. Rugge M, Guido M, Bortolotti F, et al. Histology and virus expression in the liver: a prognostic puzzle in chronic

hepatitis B. Virchows Arch 1991;419:93-7.22. Bortolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C, et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire

hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology 1990;99:805-10.23. Ruiz-Moreno M, Otero M, Millan A, et al. Clinical and histological outcome after hepatitis B e antigen to antibody

seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:572-5.24. Bortolotti F, Guido M, Cadrobbi P, et al. Spontaneous regression of hepatitis B virus-associated cirrhosis developed

in childhood. Dig Liver Dis 2005;37:964-7.25. Ruiz-Moreno M, Camps T, Jimenes J, et al. V. Factors predictive of response to interferon therapy in children with

chronic hepatitis B. J Hepatol 1995;22:540-4.26. Wisell J, Boitnott J, Haas M, et al. Glycogen pseudoground glass change in hepatocytes. Am J Surg Pathol

2006;30:1085-90.27. Jonas MM. Children with hepatitis C. Hepatology 2002;36:S173-8.28. Gerotto M, Resti M, Dal Pero F, et al. Evolution of hepatitis C virus quasispecies in children with chronic hepatitis

C. Infection 2006;34:62-5.29. Narkewicz MR, Cabrera R, Gonzalez-Peralta RP. The ''c'' of viral hepatitis in children. Semin Liver Dis

2007;27:295-311.

-250-

30. Guido M, Rugge M, Jara P, et al. Chronic hepatitis C in children: the pathological and clinical spectrum. Gastroenterology1998;115:1525-9.

31. Kage M, Fujisawa T, Shiraki K, et al. Pathology of chronic hepatitis C in children. Hepatology 1997;26:771-5.32. Badizadegan K, Jonas MM, Ott MJ, et al. Histopathology of the liver in children with chronic hepatitis C viral infection.

Hepatology 1998; 28:1416-23.33. Fujisawa T, Inui A, Komatsu H, et al. A comparative study on pathologic features of chronic hepatitis C and B in

pediatric patients. Pediatr Pathol Mol Med 2000;9:469-80.34. Mohan P, Colvin C, Glymph C, et al. Clinical spectrum and histopathologic features of chronic hepatitis C infection

in children. J Pediatr 2007;150:168-74.35. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting

infection with HCV genotype 3. Histopathology 2001;9:119-24.36. Murray KF, Finn LS, Taylor SL, et al. Liver histology and alanine aminotransferase levels in children and adults with

chronic hepatitis C infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:634-8.

-251-