Esclerodermia Esclerodermia

DR. FONTALVADR. FONTALVAUNAB 2008UNAB 2008

Esclerodermia

• Enfermedad del tejido conectivo generalizado que afecta piel, articulaciones y órganos internos.

síntesis anormal de colágeno especialmente en piel

anormalidades vasculares

ESCLERODERMIA

Ocupa el cuarto lugar en frecuencia entre las enfermedades del tejido conectivo, después de la Artritis Reumatoidea (AR), el síndrome de Sjögren y el Lupus Eritematoso Sistémico (LES).

Su rango de presentación y evolución es tan heterogéneo que varía desde pequeñas placas cutáneas localizadas, hasta una afección difusa y rápidamente progresiva con compromiso de diversos órganos y tejidos.

Esclerodermia

FIBROSIS

Hechos clínicos: aparición de

1º Fenómeno de Raynaud - 90% de los casos al inicio.

2º Anormalidades cutáneas

1) fase edematosa. Manos → brazos → tórax superior → abdomen → espalda

2) fase esclerótica. Engrosamiento de la piel y pérdida de elasticidad (esclerodermia), pérdida de arrugas y pliegues.

3) fase atrófica

3º Articulaciones y músculos: altralgia y rigidez (difícil de distinguir de la AR)

Esclerodermia

Hechos clínicos:4º Compromiso de órganos:

1) pulmones. órgano afectado comúnmente en la SSc progresiva. El signo más temprano de fibrosis es la mala ventilación hipertensión pulmonar

2) corazón. fIbrosis de miocardio (mal pronóstico)

3) riñones poco frecuente

4) esófago frecuente (80%)

5º Síndrome de Sjögrem: síndrome seco (o sicca) 5 - 7 % de los casos.

6º Microstomía: constricción del orificio bucal.

Hechos clínicos:

Riesgo de compromiso de órganos está fuertemente vinculado a la progresión y afectación de la piel.

Diagnóstico obvio :

Anticuerpos anti Scl-70 + Raynaud + afección visceral característica

El diagnóstico es difícil cuando no aparecen manifestaciones cutáneas (diagnóstico diferencial debe realizarse con Enf mixta del tejido conectivo).

EtiopatogeniaEtiopatogenia

Su etiología es desconocida planteándose que factores ambientales Su etiología es desconocida planteándose que factores ambientales actuarían sobre individuos genéticamente predispuestos dando lugar a actuarían sobre individuos genéticamente predispuestos dando lugar a su expresión clínica.su expresión clínica.En relación a su patogenia se pueden identificar tres alteraciones En relación a su patogenia se pueden identificar tres alteraciones básicas:básicas:

a) a) Fibrogénesis aumentadaFibrogénesis aumentada. Los fibroblastos aumentan la biosíntesis de . Los fibroblastos aumentan la biosíntesis de colágeno y de tejido conectivo teniendo como resultado fibrosis en la piel colágeno y de tejido conectivo teniendo como resultado fibrosis en la piel y órganos internos.y órganos internos.b) b) Alteración de células endotelialesAlteración de células endoteliales. Se traduce por alteraciones . Se traduce por alteraciones microvasculares con hiperreactividad vascular, proliferación y esclerosis microvasculares con hiperreactividad vascular, proliferación y esclerosis de arteriolas pequeñas y formación de trombos intravasculares de de arteriolas pequeñas y formación de trombos intravasculares de plaquetas y fibrina.plaquetas y fibrina.c) c) Alteraciones de la inmunidadAlteraciones de la inmunidad humoral (linfocitos B) y especialmente humoral (linfocitos B) y especialmente células (linfocito T) con producción de autoanticuerpos y/o activación de células (linfocito T) con producción de autoanticuerpos y/o activación de varias poblaciones de células inmunocompetentesvarias poblaciones de células inmunocompetentes

• Ac- anticentrómero asociados con esclerodermia limitada.

• Ac- anti Scl 70 (topoisomerasa I) específico de esclerodermia sistémica difusa (asociado a mal pronóstico).

Autoanticuerpos específicos en esclerodermia

Scl-70 (descrita en 1979) proteína básica no histona. Llamada así por su peso molecular y detectada en pacientes con esclerodermia. (Con proteasas se obtienen antígenos de 86 89 y 90 kD, que son productos de degradación correspondientes a la topoisomerasa I, enzima nuclear implicada en el enrollamiento y desenrollamiento del ADN para su replicación). Marcador de escleodermia.

AUTOANTICUERPOS EN ESCLERODERMIA

Anticuerpo Antígeno Patrón en la IFI Asociación clínica

Anti SCL70 Topoisomerasa I Nuclear moteado 30% de Difusa

Enz. del nucleolo fino cutánea

Anti-Centrómero Proteínas del ki- Centrómero (en 80% de limita-

netocore metafase) da cutánea

Antinucleolar RNA polimerasa I Nucleolar 25% de difusa

II y III.Fibrilarina cutánea

Anti-PM SCL Complejo de 11 prot. Nucleolar Superposición esclerodermia/miositis

AD

N + ADN sc

ADN dc

AN

A +

La

Sm

RNP

Jo - 1

Perf

il EN

AArtritis reumatoidea

Lupus inducido por drogas

Lupus eritematoso sistémico

Síndrome de Sjögren

Enfermedad mixta del tejido conectivo

Polimiositis / dermatomiositis

Esclerodermia

Ro

Resumen

Scl-70

Activación de fibroblasto intersticial

fibrosis patológica

Hay incremento exagerado de la síntesis de proteínas de MEC

(colágeno tipo I)

Proceso de cicatrización no controlado

En esclerodermia

Anatomía patológica

La traducción histopatológica de estos procesos se caracteriza por:

a) Inflamación (infiltración celular mononuclear de preferencia linfocitos) presente en etapas precoces.

b) Alteraciones del tejido conectivo con proliferación de fibroblastos y fibrosis.

c) Compromiso microvascular con proliferación de la intima, depósitos subendoteliales de colágeno y material mucinoso, estrechamiento del lumen vascular y trombosis.

Esclerodermia Esclerodermia Enfermedad del tejido conectivo Enfermedad del tejido conectivo – Inicio entre 3-5- década de vidaInicio entre 3-5- década de vida– Preponderancia femenina 3-5:1Preponderancia femenina 3-5:1CLINICACLINICA– Induración y engrosamiento cutáneoInduración y engrosamiento cutáneo– Fenómeno de RaynaudFenómeno de Raynaud– Alteraciones microvascularesAlteraciones microvasculares– Manifestaciones musculoesqueléticasManifestaciones musculoesqueléticas– Compromiso visceralCompromiso visceral

• Localizada (morfea, lineal): no afecta vísceras más benigna

• Esclerodermia sistémica difusa (progresiva) 20%: engrosamiento de piel en el tronco además de cara y extremidades proximales y distales. Incluye fibrosis extensiva de vísceras, por lo tanto es de riesgo vital.

• Esclerodermia limitada 80%: engrosamiento distal a codos y rodillas, con compromiso de cara y cuello, Síndrome CREST. Raynaud de larga duración.

Formas ClínicasFormas ClínicasDifusaDifusa

Rápida progresión de fibrosis cutáneaRápida progresión de fibrosis cutánea

Compromiso proximal extremidades, Compromiso proximal extremidades, tronco y caratronco y cara

Compromiso visceral precozCompromiso visceral precoz

Ac Antitopomerasa I (Scl-70)Ac Antitopomerasa I (Scl-70)

Formas clínicasFormas clínicasLimitadaLimitada

Progresión lentaProgresión lenta

Fibrosis limitada a distalFibrosis limitada a distal

Compromiso visceral tardíoCompromiso visceral tardío

Ac anticentrómeroAc anticentrómero

Síndrome de CRESTSíndrome de CREST

Sindrome de

CREST

• Calcinosis

• Raynaud

• Esófago, hipomotilidad

• Esclerodactilia

• Telangiectasia

En la Esclerosis Sistémica Difusa también se da el fenómeno de Raynaud pero hay intervalo corto entre el inicio de éste y el desarrollo de las alteraciones cutáneas.

Calcinosis

• Depósito de cristales de hidroxiapatita.

Radiografía de manos

CALCINOSISCALCINOSIS

CALCINOSISCALCINOSIS

Fenómeno de Raynaud Patogénesis

Daño endotelial por:

•Activación plaquetaria

•Liberación de sustancias vasoactivas

Resulta en hiperplasia vascular y oclusión

Fenómeno de Raynaud

Se presentan dos o tres colores

- blanco

- hiperemia (rojizo)

- cianótico

Fenómeno de Raynaud

Fenómeno de Raynaud, grado anormal de vasoespasmo

Fenómeno de RaynaudFenómeno de Raynaud

Fenómeno de Raynaud manifestaciones vasculares

Gangrena por vasculopatía obliterativa: una de las manifestaciones vasculares comunes en Esclerodermia

La piel de la manos se engrosa (dificultad de pinzar) y se tensa (cierto brillo)

Esclerodermia

Edema digitalEdema digital

Lesiones digitalesLesiones digitales

TelangectasiasTelangectasias

TELANGIECTASIA

  Son máculas o pápulas rojas pequeñas formadas por capilares dilatados y pueden ser redondas o tener aspecto de telarañas. Son frecuentes en la cara, en especial en labios y la nariz.

Criterios de diagnóstico

• No unificados • ACR ( Am. College of Rheumatology) 1980

Esclerodermia

Engrosamiento proximal cutáneo a articulaciones metacarpo-falángicas

Fibrosis pulmonar Isquemia digital

Criterios diagnósticosCriterios diagnósticosLesiones digitales puntiformesLesiones digitales puntiformes

Edema bilateral de manos o dedosEdema bilateral de manos o dedos

Pigmentación cutánea anormalPigmentación cutánea anormal

TelangectasiasTelangectasias

Fenómeno de RaynaudFenómeno de Raynaud

Criterios diagnósticosCriterios diagnósticosCambios cutáneos Cambios cutáneos típicostípicos

Esclerodactilia Esclerodactilia

Esclerodermia proximalEsclerodermia proximal

Compromiso visceralCompromiso visceral

Fibrosis pulmonar bibasalFibrosis pulmonar bibasal

Disfagia esofágica distalDisfagia esofágica distal

Dismotilidad esofágica distalDismotilidad esofágica distal

Diverticulosis colónicaDiverticulosis colónica

Fibrosis pulmonarFibrosis pulmonar

Alteraciones tracto GIAlteraciones tracto GI

Esclerodermia Manifestaciones viscerales

Atrofia del músculo liso y estriado con reflujo esofágico.

Causa: fibrosis del esfínter

Entre los trastornos musculares del esófago se encuentra la disfunción de la motilidad del esófago. La característica esencial es la dificultad para deglutir o disfagia.

En la Esclerosis Sistémica Difusa y síndrome de CREST, se presenta el desarrollo de fibrosis en un gran número de órganos y anormalidades severas en la función y movilidad del esófago, afectando especialmente al esfínter esofágico inferior.

Al microscopio se detecta atrofia del músculo liso, proceso fibrótico de la sub-mucosa y alteraciones inflamatorias inespecíficas; también es común la fibrosis en las arterias de pequeño calibre y en las arteriolas. Hay evidencia de la afección del tubo digestivo en la mayoría de los pacientes afectados, donde la atrofia y la sustitución de la capa muscular puede aparecer en cualquier punto del tubo digestivo, pero es más intensa en el esófago, donde los dos tercios inferiores quedan totalmente rígidos, con consistencia gomosa, además la mucosa puede estar adelgazada y ulcerada presentando colagenización excesiva de la lámina propia y sub-mucosa. Algunos autores concuerdan que las enfermedades esofágicas son comunes en la esclerodermia limitada o difusa.

Criterios diagnósticosCriterios diagnósticos

Esclerodermia proximal criterio mayor Esclerodermia proximal criterio mayor más útilmás útil– 91% casos esclerosis definitiva, 51% casos 91% casos esclerosis definitiva, 51% casos

probables, 0,2% pacientes con otras probables, 0,2% pacientes con otras mesenquimopatíasmesenquimopatías

ARA. Arthritis Rheum 1980

Criterios diagnósticosCriterios diagnósticos

Criterios menores discriminatoriosCriterios menores discriminatorios

EsclerodactiliaEsclerodactilia

Lesiones digitales Lesiones digitales

Fibrosis pulmonar bibasalFibrosis pulmonar bibasal

ARA. Arthritis Rheum 1980

Crisis renalCrisis renalCompromiso renal asociado a Esclerosis Compromiso renal asociado a Esclerosis sistémica progresivasistémica progresiva

HTA severa de instalación abruptaHTA severa de instalación abrupta

Falla renal oligúricaFalla renal oligúrica

De curso fatal hasta la aparición de IECA.De curso fatal hasta la aparición de IECA.

Histología crisis renalHistología crisis renalEstrechez de arterias radiadas corticales, Estrechez de arterias radiadas corticales, engrosamiento de la íntima engrosamiento de la íntima Necrosis fibrinoide de arterias radiadas Necrosis fibrinoide de arterias radiadas corticales y arteriolas aferentescorticales y arteriolas aferentesNecrosis cortical e infartosNecrosis cortical e infartosDepósitos Ig y fibrina en arterias y gloméruloDepósitos Ig y fibrina en arterias y gloméruloTrombosis hialinaTrombosis hialina

Aguirre, Tagle, Rosemberg et al, Rev Med Chil, 1994

Riñón esclerodérmicoRiñón esclerodérmico

Crisis renal. Factores de riesgoCrisis renal. Factores de riesgo

Estudio en 60 pacientes con crisis renal Estudio en 60 pacientes con crisis renal – 78% esclerodermia difusa78% esclerodermia difusa– 5% CREST5% CREST– 73% crisis en primeros 4 años de evolución 73% crisis en primeros 4 años de evolución

enfermedadenfermedad– 12% crisis previo a dg. esclerodermia12% crisis previo a dg. esclerodermia

Steen et al, Am J Med, 1984

Crisis renal. Factores de riesgoCrisis renal. Factores de riesgo

Aumento de compromiso cutáneoAumento de compromiso cutáneo (44% (44% v/s 14%, p<0.05)v/s 14%, p<0.05)

Compromiso vascular periférico menos Compromiso vascular periférico menos frecuente (29% v/s 54%, p<0.05)frecuente (29% v/s 54%, p<0.05)

Steen et al, Am J Med, 1984

Fibrosis pulmonarFibrosis pulmonarCausa importante de muerteCausa importante de muerte

Disnea, tos seca, dolor torácico.Disnea, tos seca, dolor torácico.

Enfermedad restrictiva, obstructiva y de Enfermedad restrictiva, obstructiva y de pequeña vía aérea.pequeña vía aérea.

Desarrollo HT pulmonar en casos aisladosDesarrollo HT pulmonar en casos aislados

16% pacientes con esclerodermia difusa 16% pacientes con esclerodermia difusa (estudio 953 pacientes)(estudio 953 pacientes)

Steen et al, Arthritis Rheum, 2000

Esclerodermia y SAAFEsclerodermia y SAAF

Estudio chileno mostró ACL + en el 45% Estudio chileno mostró ACL + en el 45% de pacientes con esclerodermia (10/22), de pacientes con esclerodermia (10/22), sólo 2 con manifestaciones clínicas sólo 2 con manifestaciones clínicas

Estudio norteamericano, encontró Ac Estudio norteamericano, encontró Ac Anticardiolipinas en el 6.7% de Anticardiolipinas en el 6.7% de pacientes con esclerodermiapacientes con esclerodermia

Cerda et al, Rev Chil Med, 1992Merkel et al, Am J Med, 1996

Tratamiento generalTratamiento generalPiel: D-penicilaminaPiel: D-penicilamina

Raynaud: evitar frío y tabaco, nifedipinoRaynaud: evitar frío y tabaco, nifedipino

Artritis: AINES, prednisonaArtritis: AINES, prednisona

Dismotilidad esofágica: Medidas antiRGE, Dismotilidad esofágica: Medidas antiRGE, antiácidos, omeprazol o anti H2antiácidos, omeprazol o anti H2

Tratamiento generalTratamiento generalIntestinal: ATB Intestinal: ATB

Pulmonar: esteroides, ciclofosfamidaPulmonar: esteroides, ciclofosfamida

HT pulmonar: iloprost (prostaciclina), HT pulmonar: iloprost (prostaciclina), transplantetransplante

Tratamiento generalTratamiento generalRelaxinaRelaxina– Estudio controlado mostró mejoría Estudio controlado mostró mejoría

significativa de scores cutáneos con uso de significativa de scores cutáneos con uso de 25 25 g/kg/día por 24 semanas en pacientes g/kg/día por 24 semanas en pacientes con esclerodermia difusa estable.con esclerodermia difusa estable.

Seibold et al., Ann Int Med, 2000