1. PATOLOGIA EREDITARIAE CONGENITAPATOLOGIA CONGENITA NON EREDITARIAPATOLOGIA CONGENITA GENETICA

2. ANOMALIE CONGENITEE generalmente accettato che il 5% di tutti i nati possa avere un difetto congenito. Conquesta definizione sintende non solo unalterazione anatomica o strutturale, ma anche undifetto metabolico o funzionale (compreso il ritardo mentale) causato da una anomaliagenetica o da un agente chimico, fisico o infettivo che agendo in fase prenatale determinaun danno permanente alla salute del soggetto, presente alla nascita (nonnecessariamente manifesta) ed tale da necessitare di un intervento medicoNel 25% dei casi la causa ascrivibile a fattori genetici, mentre nel 10% riconoscibile unfattore esterno (chimico, fisico, biologico) in grado di agire direttamente sullo sviluppoembrio-fetale, alterandolo 3. CAUSE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITEUna Malformazione Congenita pu essere riferita :-AD UNA ALTERAZIONE GENETICA insita nei gameti (prefecondazione) (paterna, materna, entrambi) avvenuta dalla fecondazione fino alle prime cellule indifferenziate- AD UNA MALATTIA ACQUISITA BLASTOCISTICA/EMBRIO/FETALE(FATTORI AMBIENTALI INTERVENUTI DURANTE LA VITAINTRAUTERINA) 4. MALATTIE GENETICHE 1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura deicromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21)2) MALATTIE MENDELIANE malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengonotrasmesse secondo le leggi di Mendel sullereditariet Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme;fibrosi cistica; talassemie.3) MALATTIE CON EREDITA MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE) malattie influenzate sia dafattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito data da molti geni,ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito.4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA DI TRASMISSIONE.a) malattie da amplificazione di tripletteb) malattie da mutazioni del DNA mitocondrialec) malattie la cui trasmissione influenzata dallimprinting genetico o dal mosaicismo gonadico 5. CAUSE DI NATURA AMBIENTALEEmbrio-fetopatie da fattori extragenetici PATOGENESI AMBIENTALE DURANTE LA VITA ENDOUTERINA: embriopatie nel primo trimestre di gravidanza fetopatie nel secondo e terzo trimestre agenti infettivi (virus, schizomiceti e protozoi, trasmessi per via ematogena transplacentare o per infezione amniotica secondaria) agenti chimici (farmaci, sostanze tossiche come piombo, mercurio, benzolo, chinino, alcool, tabacco, droghe, ossido di carbonio, ecc. assunti accidentalmente o volontariamente durante la gravidanza) agenti fisici (radiazioni ionizzanti, traumi) condizioni anormali dellambiente uterino ( alterazioni patologiche del liquido amniotico, del cordone ombelicale o della placenta con disturbi circol. o flogistici o compressivi a carico del feto). 6. CLASSIFICAZIONE ANATOMO-CLINICA DELLE MALFORMAZIONI CONGENITEI . ALTERAZIONI DELLA ORGANIZZAZIONE ASSIALE GEMELLI CONGIUNTI O MOSTRI DOPPI NOTOCORDO-DISRAFIE (corda vertebrale che si forma nelluomo dal mesoderma cordale) Meningocele - Spina bifida - Mielomeningocele - Cisti epidermoidi - M.C. del cervello poster. e del midollo spinale etc.) ENCEFALO-MIELO-DISRAFIE " encefalo-arafie (anencefalia) "mielo-arafie" ( il difetto di chiusura in genere nella parte caudale, spina bifida aperta o mielomeningocele ulcerato, etc)II. ALTERAZIONI DELLA MORFO-ORGANOGENESI M.C. DELLA TESTA E DEL COLLO M.C. DEL TORACE M.C. DELLA PARETE ADDOMINALE M.C. DELLAPPARATO DIGERENTE M.C. DEL POLO CAUDALE M.C. DELLAPPARATO URO-GENITALE M.C. DEGLI ARTI M.C. DEL SISTEMA LINFATICO 7. CLASSIFICAZIONE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE-Agenesia (completa di un organo, di parte dello stesso, di alcune cellule specifiche)-Aplasia (assenza di un organo con persistenza del suo abbozzo)-Ipoplasia (ridotto sviluppo di un organo; es. micrognazia, microcefalia, etc.)-Anomalie disrafiche (mancata unione)-Difetti di involuzione (persistenza di strutture embro-fetali; es. dotto tireoglosso)-Difetti di divisione (es. sindattilia)-Atresia (formazione incompleta di un lume; es. esofago)-Displasia (istogenesi anomala; es. sclerosi tuberosa dellencefalo)-Ectopia (organo situato al di fuori della sua sede fisiologica)-Distopia (ritenzione di un organo nella sede dello sviluppo) 8. CLASSIFICAZIONE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE-Effetto politopico (la noxa colpisce pi organi in fase critica di sviluppo)-Effetto monotopico (singola anomalia cascata di eventi patogeni)-Anomalie sequenza dello sviluppo (anomalie complesse con patogenesi comune)COMPLESSO DIPOTTER 9. PATOGENESI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE-Annessi embrionali: circolazione feto-placentare e sua permeabilit-Strutture embrionali pi vulnerabili: cresta neurale ed ectoderma-Mutazioni geniche e cromosomiche somatiche-Regolazione trascrizionale: estrogeni e progestinici, ac. retinoico-Livello sopramolecolare: citoscheletro, mol. adesione e regolazione della migrazione-Alterazioni regolazione apoptosi 10. PATOGENESI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE GENI IMPLICATI NELLAMORFOGENESIGeni homebox (HOX)sequenza conservata - DNA binding - attivazione sequenzialemorfogenesi arti, vertebre, struttura craniofacciali(TGF e FGF)Geni pairedbox (PAX)sequenza conservata - DNA binding fattori trascrizionali attivi singolarmenteProto-oncogeni 11. Focomelia da talidomide 12. PREMATURITA- Rene, cervello, fegato- Polmone (malattia delle membrane ialine) 13. PREMATURITA-Enterocolite necrotizzanteAlimentazione batteri ed agenti flogogeni + propensione ischemica perforazione 14. ERITROBLASTOSI FETALE-IDROPE FETALE EDEMI LOCALIZZATI IGROMA CISTICO (postnucale) Cause di idrope fetale 15. MALATTIE GENETICHE-Genoma umano codificante: circa 30.000 geni-Proteine derivanti per splicing alternativo: circa 100.000-Modificazioni post-traduzionali: molte di pi-Differenza genetica interindividuale media: 0.1%-SNPs (in genere biallelici) 16. Acondroplasia LAcondroplasia la forma di nanismo pi comuneed uno dei difetti genetici conosciuti da pi tempo. Laltezza media degli uomini 131cm e delle donne 124cm Lincidenza nel mondo stimata 1 a 25.000 nati,con valori 2.5 maggiori in America Latina Lacondroplasia una malattia della crescita ossea.Sebbene il termine acondroplasia significhi senzaformazione di cartilagine il difetto non la mancataformazione di cartilagine ma la sua mancataconversione in osso, specialmente nelle ossalunghe 17. I pazienti sono bassi e presentano arti corti conun tronco sproporzionatamente lungo, tipichecaratteristiche facciali e spesso le mani hannouna tipica configurazione a tridente. Una megaloencefalia presente in pi del 75%dei casi. Le pi importanti complicazioniriguardano la compressione del neurasse e delsistema respiratorio. 18. AcondroplasiaHa una ereditariet di tipo autosomico dominante,ma pi dell80% dei casi dovuto a mutazioni denovo. La diagnosi clinica e radiografica. La maggior parte delle manifestazioni fenotipichesono a carico dello scheletro anche se altri organipossono essere coinvolti. 19. AcondroplasiaLipocondroplasia ha caratteristiche simili allacondroplasia,ma di gravit minore con un coinvolgimento craniofaccialeinferiore. Laltezza pu risultare ai limiti della norma e lamalattia viene spesso non diagnosticata.Entrambequeste patologie sono dovute a difetti di uno deirecettori degli FGF (fibroblastgrowth factors). Almeno il 95%delle acondroplasie sono dovute a sostituzioni nucleotidichenel codone 380 del gene per lFGFR3 che provocano lasostituzione di una Glicina con una Arginina nel dominio ditransmembrana.Lipocondroplasia meno omogenea: circa il 70% dei casi dovuto alla sostituzioneN540K del gene FGFR3, mentre nonsi conosce la mutazione nel restante 30%. 20. Malattia di Alzheimer familiare DR. ALOIS ALZHEIMER (1907) Malattia di AlzheimerEncefalo. Notare la pronunciata e diffusa atrofia, con allargamento dei solchi; le zone parietali sono relativamente risparmiate. 21. Vi pregonon burlatevi di me. Io sono un vecchio svanito e molto sciocco. Ottantanni e oltre, nemmeno unora di pi o di meno.E, per parlar chiaro, temo di non avere la testa a posto.Mi pare che dovrei conoscere voi e conoscere questuomo, eppure sono in dubbio soprattutto perch non so che posto sia questo,e tutta labilit che ho non rammenta questi abiti; n so dove ho alloggiato la notte scorsa. Non ridete di me, perch, quant vero che sono un uomo, credo che questa signora sia mia figlia Cordelia. Re Lear, W. Shakespeare 22. Malattia di Alzheimer:Vie neurotrasmettitoriali colpite Corteccia parietaleCorteccia frontaleCorteccia OccipitaleProencefalo basale Ippocampo 23. Malattia di Alzheimer familiareAnatomia patologica:-Placche amiloidi-Grovigli neurofibrillariEsordio precoce (40-45 anni) o pi spesso tardivo (> 65 anni) exitus in 5-10 anniMutazioni:-APP (proteina precursore amiloide- integrale di membrana adesione, canali): nei siti di clivaggio proteasico inibizione - secretasiA4 formazione -fibrille-Presenilina-1 (PS-1) favorisce lalterazione del clivaggio di APPA4-Presenilina-2 (PS-2) favorisce lalterazione del clivaggio di APP e innesco apoptosi-ApolipoproteinaE (tre varianti alleliche ApoE2, E3, E4): ApoE4 50-60% forme tardive iperfosforilazione Tau funge da chaperonina per A4facilitazione formazione -fibrille--1 antichimotripsina e 2-Macroglubulina 24. effetto neurotossico potenziato dai ROS 25. Sviluppo dei Gomitoli Neurofibrillari (GN)La proteina Tau iperfosforilataneurone inibisce lassemblaggio deimicrotubuli e si autoassembla indoppi filamenti elicoidaliallinterno dei neuroniproteina tauanomala(non mutata) La proteina tau e i doppi filamenti microtubuli elicoidali promuovono anche la formazione di placche neuriticheLaccumulo di I doppiGNfosfati nella filamentiproteina tauelicoidali siIlconduce allaaccumulano nel neuroneformazione di neurone evadoppi filamenti producono i GN incontroelicoidali a morte ! 26. Malattia di Parkinson familiareAnatomia patologica:-Perdita neuroni dopaminergici e gliosi a livello della substantia nigra-Inclusioni ialine nel citoplasma (Corpi di Lewy)Tremore a riposo, miotonia, bradicinesiaMutazioni:-sinucleina (PD1) assume configurazione fibrillare + stress ossidativo Corpi di Lewy-Parkina (PD2) ridotto legame funzionale con ubiquitinaaccumulo proteine non degradate-Ubiquitina carbossi terminale idrossilasi (PD4) accumulo proteine-Altre 27. METABOLISMO DELLADOPAMINA 28. PARKINSON 29. -sinucleina (SNCA)PARK1 4q21-23 7 esoni 140 aa -, -, e -sinucleina a livello presinaptico: possibile regolatore negativodella neurotrasmissione dopaminergica Mutaz. missenso : 209 G>A (A53T), 88 G>C (A30P); MP ereditaria a trasmiss. autosomica dominante (AD) Penetranza alta Principale componente dei Corpi di Lewy e delleinclusioni presenti nel citoplasma delle cellule gliali 30. alfa-sinucleina T 31. Parkina (PARK2) 6q25.2-27 12 esoni 465 aa una delle maggiori cause di MP familiare MP ad esordio giovanile, autosomica recessiva (AR) localizzazione citoplasmatica ligasi E3 che interviene nel processo di ubiquitinazione molte delle mutazioni determinano riduzionedellattivit ligasica molti di questi malati non presentano corpi di Lewy 32. Parkina 33. DJ-1(PARK7) 1p36 8 esoni. 24kb 189 aa Espressa ubiquitariamente MP autosomico recessivo delezione di 14082pb: proteina assente497 T C (Leu166Prol): pt inattiva Possibili funzioni: antiossidantefunzione Chaperon-likeregolazione della trascrizione 34. Sclerosi laterale amiotroficaAnatomia patologica:-Degenerazione del I e II motoneurone-Filamenti intraneuronali contenenti ubiquitina-Rigonfiamenti assonali di ubiquitina + -sinucleinaEsordio tardivo (V-VI decade) nel 10% dei casi familiare autos. dominante exitus in 5-10 anniMutazioni:-13% mutazioni SOD guadagno di funzione incontrollato letalit per i motoneuroni 35. Ipotesi sulle causeLe cause della sclerosi laterale amiotrofica sono ad oggi ancora sconosciute, benchsia ormai accertato che essa non dovuta ad una singola causa. Si tratta infatti di unamalattia definita multifattoriale, determinata cio dal concorso di pi circostanze e fattori, dicui le numerose ricerche in corso mirano a chiarire il ruolo.Questi fattori possono essere:- Eccesso di glutammato (il glutammato un aminoacido usato dalle cellule nervose comesegnale chimico: quando il suo tasso elevato, determina uniperattivit che pu risultarenociva. Tutto ci sembra che giochi un ruolo importante nella SLA. Il riluzolo, unico farmacoapprovato nella terapia della SLA, agisce appunto riducendo lazione del glutammato).- Predisposizione genetica- Carenza di fattori di crescita (si tratta, in questo caso, della carenza di quelle sostanze,prodotte naturalmente dal nostro organismo, che aiutano la crescita dei nervi e che facilitanoi contatti tra i motoneuroni e le cellule muscolari).- Eccesso di anticorpi- Fattori tossico-ambientali (esistono infatti diversi elementi, come lalluminio, il mercurio oil piombo, o alcuni veleni e pesticidi agricoli, che possono danneggiare le cellule nervose e imotoneuroni).- Virus 36. Atassia teleangectasicaRecessivaMutazioni : >270 su tutto il gene delezioni o splice-correlate (43%) stopprematuro (> 80%) inserzioni e delezioni in-frame Missense in Leucemia T prolinfocitica neldominio kinasico Atassia cerebellare progressiva(degenerazione postnatale delle cellule diPurkinje). Incapacit di movimento a partire da 1anno di et Telangectasie (dilatazioni dei piccoli vasi) dellacongiuntiva, naso, padiglione auricolare Radiosensibilit Aberrazioni cromosomiche Immunodeficienza combinata T e B Tumori nel 40% degli omozigoti, soprattuttoleucemie e linfomi Aumentata incidenza di tumori anche neglieterozigoti (carcinomi, melanoma) 37. Neurofibromatosi NF1 e NF2Anatomia patologica macroscopica:NF1-Macchie caffellatte-Neurofibromi periferici neurofibrosarcomi-Lentiggini ascellari ed inguinali-Tumori delliride (Noduli di Lisch)-GliomiNF2-Tumori nervo acustico bilaterali-Meningiomi, gliomi, altre sediNF1: esordio dai primi mesi NF2: esordio dopo i 20 anniTrasmissione dominanteMutazioni:NF1: neurofibromina (una GAP distribuita in svariati tessuti, incluso il nervoso)NF2: schwannomina (stabilizza il citoscheletro) 38. La sintesi del collageno comporta molte modificazionidi tipo post-traduzionale le malattie ereditariepossono originarsi da difetti di due serie di geni:-geni che codificano per il collageno-geni che codificano per gli enzimi attivi negli eventipost-traduzionali.Risultato finale comparsa di fibre difettoseSintomi a carico degli organi le cui funzionimeccaniche dipendono pi strettamente dal collageno:-Ossa collageno 50% del peso secco- articolazioni (tenute insieme da legamenti fibrosi)- cute collageno 90% delle proteine- grosse arterie- valvola mitralica- Occhi, soprattutto cristallino (mantenuto in sede da unanello di fibre collagene) 39. Prevalenza: 1 caso / 20000 soggetti Lentit del quadro clinico molto variabile a seconda del tipo di mutazione che colpisce uno dei due geni strutturali del procollageno di tipo 1 (Col 1A1 e Col 1A2).La manifestazione clinica principale della malattia costituita da unestrema fragilit ossea. Accanto alla fragilitossea possono essere presenti sintomi a carico di altre strutture che hanno un elevato contenuto di fibrecollagene di tipo 1:- sclere di colore blu (perch semitrasparenti)- denti opalescenti e con varie anomalie- sordit (per difetti di trasmissione da anomalia della catena degliossicini)In tutte le forme note (sono stati descritti 4 sottotipi fondamentali) lanomalia fondamentale rappresentata dauna carenza di tessuto osseo.Tipo I il meno grave: fratture osse in et pediatricaTipo II il + grave: gravi deformazioni ossee, insuff. resp., morte pre- o immed. post-natale 40. Osteogenesi imperfettaDeformit osseeDeficit accrescimentoFratture multiple spontaneeSorditDentinogenesi difettosa. 41. Comprendono un gruppo di disturbi, clinicamentee geneticamente eterogeneo, derivante da difettinella sintesi o nella struttura del collageno.Tutte queste sindromi (ne sono note almeno 10varianti) hanno in comune due sintomi:- lassit delle articolazioni- propensione agli ematomi cutaneiLa cute sottile ed iperestensibile, ma ritorna aposto perch le fibre elastiche sono normalmentepresenti. 42. Iperlassit di legamentiIpermobilit articolareAneurismi aorticiEmorragie interne(intestino, utero) 43. N.B. insufficiente idrossilazione Lys e Pro diminuita stabilit della tripla elica per riduzione deicross-links covalenti tra fibrille (tutti i tipi di collageno) (Vit.C essenziale scorbuto) 44. Sindrome di MarfanMutazione (>500) della fibrillina (FBN1, cr. 15; FBN2, cr. 5), glicoproteina che forma microfilamentiche funge da impalcatura per lelastina nel tessuto connettivo (particolarmente nella parete vasale enel cristallino).Incidenza: 1:5.000 (la + frequente tra le malattie del collagene)Trasmissione: Aut. DomLussazione cristallino, dilatazione-aneurismi aorta (anche dissecante) e difetti valvolari cardiaci(prolasso mitrale).Arti e dita lunghi e sottili (dolicostenomelia, aracnodattilia).Ipermobilit articolare, scoliosi. 45. Sindrome di MarfanAracnodattiliaIperlassit legamentiLussazione cristallino Aneurisma aorta ascendente 46. E la forma pi comune e pi grave di distrofia muscolare, con una incidenza di circa 1 su5000 maschi. E trasmessa come malattia legata alla X.Caratteristiche cliniche:- Esordio clinico intorno ai 5 anni con debolezza muscolare (localizzata inizialmente alcingolo pelvico) e pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio (per aumento del t.connettivo e adiposo)- Inabilit deambulatoria a 10-12 anni.- Esito fatale intorno ai 20 anni (per insufficienza respiratoria, infezionipolmonari e scompenso cardiaco)PSEUDOIPERTROFIADEI MUSCOLI DELPOLPACCIO 47. La distrofia muscolare di Duchenne causata da mutazioni di un gene, situato sulcromosoma X, che codifica per una proteina associata con la membrana plasmaticadelle cellule muscolari scheletriche: la DISTROFINA IL GENE DELLA DISTROFINALOCALIZZAZIONE DEL GENESUL CROMOSOMA X MUTAZIONI DEL GENE E FORME CLINICHE DI DISTROFIA 48. La DISTROFINA interagisce con altre proteine integrali di membrana per formare ilCOMPLESSO DISTROFINA-GLICOPROTEINE che forma un ponte attraverso la membrana elega in maniera flessibile la lamina basale della matrice extra-cellulare con il citoscheletro internodella cellula muscolare.La funzione principale del complesso quella di stabilizzare il sarcolemma e proteggere le fibremuscolari dal danno legato alla contrazione muscolare. 49. Difetti genetici dei canali e dei recettoriE unalterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole esocrine,sia le muco-secernenti che quelle sudoripare, sparse in tutto il corpo.La FIBROSI CISTICA la malattia genetica pi comune fra gli individui di razza bianca:incidenza 1 caso ogni 1500-4000 nati vivi (stima: 2-4% della popolazione portatoredel gene patologico). E trasmessa come malattia autosomica recessiva.Il gene della CF (cromosoma 7) codifica per una proteina che funziona come canale per ilcloro CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR) 50. SECREZIONI MUCOSEPARTICOLARMENTE VISCOSEOSTRUZIONE DEIDOTTI ESCRETORIinfezioni polmonari ricorrenti steatorreainsuff. pancreatica malnutrizioneSintomatologiacirrosi epaticaostruzione intestinaleinfertilit maschile 51. Trasmissione: autosomica dominantefrequenza: 1 malato: 500 nati sanipatogenesi: gli individui malati (sia etero- che omozigoti) sono portatori di mutazioni sul geneche codifica per il recettore delle LDL.Sugli epatociti il recettore per le LDL promiscuo con le IDL, quindi la sua mancanzadetermina un aumento delle IDL in circolo che, non venendo direttamente rimosse, vengonotrasformate in LDL, aumentando ulteriormente il grado di ipercolesterolemia.La mancata eliminazione delle LDL a livello epatico determina unaumento dei livelli di LDL (equindi colesterolo) in circolo che a sua volta determina gravi manifestazioni cliniche 52. tramite recettore scavengerdei fagociti mononucleati 53. Il gene per il recettore delle LDL situato sul cromosoma 19 54. La tipologia di lesioni suggerisce un rilevante ruolo dei recettori dei fagociti mononucleatiATEROMI XANTOMIINFARTO 55. DIABETE INSIPIDO NEFROGENO (DIN)Malattia recessiva, spesso legata al cromosoma X.Gli omozigoti non rispondono affatto allormoneantidiuretico ADH (vasopressina).Le femmine eterozigoti mostrano una rispostanormale o leggermente alterata allADH.Mutazioni:recettori per ADH: V2Rcanali acqua: AQP (aquaporine) 56. DIABETE INSIPIDO NEFROGENO (DIN) G protein AQP2 57. DIABETE INSIPIDO NEFROGENO (DIN) AQP2 funziona come omotetrameroV2R 58. Sindromi primarie da insensibilit agli androgeni (AIS) Gene sul cromosoma Y Gonade Testicolo neutrafetaleAndrogeniHAMOrmoneanti-mulleriano 59. Sindromi primarie da insensibilit agli androgeni (AIS) 60. Nanismo ipofisario Nei bambini, la carenza di GH (diversi mutazioni del gene) determina un insufficiente sviluppo staturale e quindi nanismo. I bambini affetti sono pi piccoli dei loro coetanei, appaiono pi giovani anche se sono ben proporzionati (nanismo armonico). Circa un terzo di loro anche in sovrappeso dal momento che il GH regola laccumulo di grasso sottocute. Negli adulti, la carenza di GH determina una perdita di energia fisica ed una riduzione della forza muscolare, osteoporosi e spesso presente depressione 61. Malattie da deficit funzionali dei lisosomiDi fatto nessuna da eccesso funzionale (sempre ben compartimentalizzato)Solitamente recessive: deficit enzimatici del 50% non sono patogeniDeficit funzionali di uno delle 40 e pi idrolasi acide per mutazioni genichePeggioramento progressivoCervello ricco di gangliosidi Tutti i tessuti ricchi di MPSSRE Gangliosidosi MucopolisaccaridosiDeficit enzimi macrofagici Sfingolipidosi 62. Sintomatologia:- i bambini affetti alla nascita sono normali, ma hanno ritardi nello sviluppo- segni neurologici- milza e fegato ingrossati- generalmente: bassa statura, ritardo mentale, cecit, sordit, disfunzionicardiache e muscolari, opacit corneale, etcOrgani e tessuti pi colpiti i sovraccarichi di substrato pi importanti si verificano ldove normalmente pi attivo il metabolismo del substrato stessoSubstrati/prodotti piccoli o diffusibili malattia sistemicaMacromolecole malattia limitata ad un organo o distrettoConseguenze per le cellule: - i segni della disfunzione cellulare sono particolarmente evidenti nel SNC laccumulo si verifica nei neuroni, ma viene anche bloccato lo sviluppo della mielina - rigonfiamento cellulare atrofia da compressione - danno da enzimi lisosomiali liberati durante la fagocitosi rigurgito - segni di iperattivit lisosomiale generalizzata (compenso?) 63. Sfingolipidi = ceramide + X ceramide = base azotata a catena lunga (sfingosina) + acido grasso (>20 C) Sfingoglicolipidi X = zuccheri Cerebroside = Ceramide + Glc o Gal Globoside = Cerebroside + zuccheri Ganglioside = Cerebroside + zuccheri + acido sialico Solfatide = Cerebroside + zuccheri + SO4 Sfingofosfolipidi X = fosfato + alcol aminato Sfingomielina = Ceramide + fosfato + colina 64. SFINGOLIPIDOSI Esosaminidasi - subunitGM1 ganglioside galattosidasi-galattosidasi A Esosaminidasi - subunit Glucocerebrosidasi Galattosilceramidasi SfingomielinasiArilsulfatasi ACeramidasi acida 65. Malattia di FabryMalattia ereditaria legata al cromosoma X, caratterizzata da difetto del catabolismo dei glicosfingolipidi per una attivit deficitaria dell -galattosidasi A (-Gal-A).Il deficit enzimatico causa un progressivo accumulo di globotriaosilceramide (GL-3) e glicosfingolipidi correlati nei lisosomi delle cellule endoteliali e, in minor grado, delle cellule epiteliali, periteliali e cellule muscolari lisce 66. Malattia di FabryDifetto geneticoIl gene di -Gal A stato isolato, sequenziato elocalizzato sul cromosoma X ( regione q22.1).Sono state identificate oltre 200 mutazioni(duplicazioni, delezioni, missenso, nonsenso,trasposizione, mutazioni complesse). 67. Malattia di FabryInizio nella infanzia o adolescenza con crisi periodiche dolorose alle estremit (acroparestesie), comparsa di lesioni cutanee vascolari (angiocheratomi), ipoidrosi e caratteristiche opacit corneali e lenticolari.Pu essere presente proteinuria, ma la insufficienzarenale si verifica nella terza-quarta decade di vita. 68. Malattia di FabryAcroparestesieDolore urente alle estremit della durata da pochi minutiad alcuni giorni, generalmente scatenato daesercizio, stress emozionali, brusche variazioni ditemperatura. Attacchi di dolori addominali possonosimulare un appendicite. Le crisi si riducono conlet.AngiocheratomiAngectasie di colore scuro, pi frequenti fra ombelico eginocchia (distribuzione a costume da bagno),possono interessare il pene e lo scroto, esserepresenti sulla mucosa orale e congiuntivale.Anidrosi/ipoidrosi costantemente presenti. 69. Malattia di FabryManifestazioni cardiache e cerebrovascolariI maschi affetti sviluppano manifestazioni cardiachenella et media : ipertrofia ventricolare sn,valvulopatie, alterazioni della conduzione sono ireperti pi precoci.Le manifestazioni cerebrovascolari comprendono:trombosi, TIA, aneurismi delle arterie basilari,convulsioni , emiplegia, emianestesia, afasia,alterazioni labirintiche, emorragia cerebrale. 70. Malattia di FabryManifestazioni oculariNei maschi affetti e nella maggior parte dellefemmine portatrici si osserva una tipicaopacit corneale, visibile alla lampada afessura (cornea verticillata)Depositi granulari nella capsula anteriore dellalente, sottocapsulari, sono presenti nel 30%dei maschi (cataratta di Fabry).Dilatazione aneurismatica e tortuosit dei vasicongiuntivali e retinici. 71. Malattia di FabryLe inclusioni cellulari, descritte con variaterminologia (corpi zebrati, figure mieliniche,strutture osmiofile verticillate, inclusioni osmiofile,ecc.) sono pressocch costantemente all internodei lisosomi, circondate da una singolamembrana. Pi raramente si trovano libere nelcitoplasma. Sono rotondeggianti e composte dastrati concentrici di lamelle dense con aspetto abuccia di cipolla, od ovali in densi strati paralleli.Le lamelle hanno una periodicit di 3,9-9,8 nm. 72. Malattia di FabryCellule glomerulari contenenti vacuoli vuoti (frecce) favo di miele sia su cellule epiteliali che endoteliali 73. Malattia di FabryMicroscoopia Elettronica. Depositi di glicosfingolipidiin una cellula epiteliale viscerale. 74. Malattia di FabryMicroscopia elettronica. Strutture mielinichee corpi zebrati (freccia). 75. E dovuta allassenza ereditaria dellenzima SFINGOMIELINASILa sostanza che si accumula (spec. nei macrofagi e nel t. nervoso) la SFINGOMIELINALISOSOMI NELLA MALATTIA DI NIEMAN-PICKOSSERVATI AL M. E. 76. Enzima deficitario -glucocerobrosidasi Accumulo glucosil-cerebrosidiTIPICA CELLULA DI GAUCHER INFARCITA DI LIPIDI 77. Enzima deficitario esosaminidasi AAccumulo Ganglioside GM2 opacizzazione degli strati retinici interni attorno alla fovea e smascheramento del colore rosso della circolazione coroideale NEURONI INGRANDITI E RIPIENI DI GANGLIOSIDI 78. 2 mutazioni diverse allo stesso gene Legata alla Xmutazioni a geni diversideterminano patologie simili 79. Enzima deficitario -L-iduronidasi Accumulo mucopolisaccaridi acidi Facies grossolana (gargoyle) Epatosplenomegalia Disostosis multiplex (ispessimentoossa lunghe, costole, ossa del cranio) Ritardo mentale Opacit corneale Sordit Gargoilismo 80. METABOLITATOSSICO PERIL SNC 81. Fenilchetonuria (iperfenilalaninemia)Malattia metabolica a carico del metabolismo delle proteine (aminoacidoessenziale: fenilalanina).Incidenza media di 1:9000 (1:5000 nelle isole); ma incidenza IN AUMENTO!Grave: non trattata precocemente conduce, nelle sue forme pi severe, a ritardopsicomotorio irreversibile, ma, se diagnosticata alla nascita (quindi in fase pre-clinica), levoluzione clinica sfavorevole pu essere prevenuta con una dieta aridotto e controllato apporto di fenilalanina98% dei casi: deficit di fenilalanina-idrossilasi.2% dei casi: da deficit del suo cofattore, BH4, a prognosi ancora pi severa.Patogenesi:1)interferenza competitiva con trasporto aminoacidi al cervello2)Inibizione sintesi neurotrasmettitori3)Alterazioni metaboliche 82. Il gene PHA Il gene PAH contiene 13 esoni ed lungo 90 kilobasi[Scriver 2001]; E localizzato sul cromosoma 12q23.2 La sequenza del genoma codifica per un RNA messaggeromaturo di 2.4 [Kwonk 1985, Konecki 1992]. Sono stati identificati 31 differenti polimorfismi che causanominori alterazioni della sequenza genica, ognuno dei quali siritiene che sia neutrale rispettolefftto sulla produzione dellaproteine [Waters 1998]. 304 sostituzioni nucleotidiche (missense/nonsense) 58 sostituzioni nucleotidiche (splicing) 51 piccole delezioni 14 grandi delezioni 83. Segni caratteristici : capelli biondi,cute chiara, ritardo mentale 84. Soggetto trattato dallanascita:Pelle e capelli chiariAssenza di ritardomentaleNormale prospettiva divitaGravidanze normali sein dietoterapia 85. Fenilchetonuria maternaEffetti teratogeni di una malattia metabolica materna:PoliabortivitIUGRMicrocefaliaRitardo mentaleMalformazioni (labiopalatoschisi, cardiopatie congenite, malformazioni gastrointestinali) 86. Tirosinemia Fumarato Tirosinafumarilacetoacetato idrolasi AcetoacetatoMetaboliti tossiciEpatomegalia, Cirrosi epaticaDisfunzione renale tubulare 87. Alcaptonuria (ocronosi)Accumulo di acido omogentisico (pigmentazione scura)Liberazione urinariaDeposito in molti tessuti (sclera, tendini, cartilagini articolari)Artropatia 88. AlbinismoDue forme:-tirosinasi positivo: mutazione gene p (trasporto tirosina)-tirosinasi negativo: assenza tirosinasi (alterazioni oculari + gravi) 89. Galattosemia GALT>140 mutazioni deficit enzimaticoPatogenesi: probabile tossicit di gatattosio-1-P, UDP-glucosio, galattiolo etcQuadro clinico variabile connesso allentit del deficit enzimatico 90. GalattosemiaTossicit metabolica:-Epatotossicit degenerazione grassa cirrosi epatica-Accumulo galattosio nel cristallino cataratta-Tossicit SNC perdita cellule nervose, gliosi, edema (cervelletto, nuclei olivari midollo)Disturbi gastroenterici allinizio della lattazioneCataratta precoceSintomi neurologici entro i 12 mesi di vitaDieta senza galattosio 91. Lemoglobina: 4 catene polipeptidiche (2 e 2) cui sono legati 4 gruppi EME che sicombinano con lossigeno.HbA (emoglobina normale adulto) 22HbF (emoglobina fetale) 22HbA2 (2% Hb adulto) 22catena 141 aa catena 146 aamutazione puntiforme geni per le cateneglobiniche sintesi di una emoglobina anomalaes. ANEMIA FALCIFORMEEMOGLOBINOPATIEridotta sintesi delle catene globiniche normalies. TALASSEMIE 92. STASIOCCLUS. VASIIPOSSIAANEMIA 93. Gene mutato in omozigosi Emoglobina anomalaPrecipitazione di HBS in condizioni deossi EmolisiAggregazione eritrocitaria edAccumulo occlusione vasalesplenicoAffaticabilit Anemia Scompenso Dolore eDannoDanno altri Danno cardiacofebbrecerebrale organi splenicoCompromissione Paralisi Polmonite edReumatismiInsufficienzafunzioni mentalialtre infezionirenale 94. VASCULITI 95. Le TALASSEMIE sono delle anemie ipocromiche ereditarieSintesi assente o deficitaria di una o pi catene polipeptidiche della globina.Ne esistono due forme principali, talassemia e talassemia , determinate rispettivamenteda mutazioni dei geni per la catena o per la catena .Base molecolare delezione o mutazione del gene strutturale o di geni regolatori. 96. MECCANISMI MOLECOLARI CHE PRODUCONOLE TALASSEMIE1. Delezione genica (per lo pi Tal)2. Mutazione della regione promoter3. Anomalie dello splicing4. Mutazione del segnale di poliadenilazione5. Interruzione prematura (Mutazione non senso e frameshift)6. Emoglobine instabili 97. a, b = sintesi assentea+, b+ = ridotta sintesi 98. Nella talassemia la carenza di Hb A pu essereparzialmente compensata da unaumentatasintesi di emoglobina fetale.La talassemia pi graveperch tutti i tipi di emoglobinacontengono catene . IDROPE FETALEL Hb F per ha una maggiore affinit per l O 2 rispetto allaHb A lo cede con maggiore difficolt ai tessuti. 99. CLINICA DEL MORBO DI COOLEYEpato-splenomegalia ingravescenti 100. GLUCOSIE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMOX-linked (10% popolazione mondiale)Alta frequenza in Africa, Mediterraneo ed Asiamaschi emizigoti e femmine omozigotiespressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X)protezione nei confronti della malaria Classe 1: Deficit enzimatico con anemia emolitica cronica non sferocitica Classe 2: Grave deficit enzimatico (< 10%) Classe 3: Lieve deficit enzimatico (10-60%) Classe 4: Lievissimo deficit enzimatico (60%) Classe 5: Aumentata attivit enzimatica 101. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMOClinica : Splenomegalia Colelitiasi ColecistitiSangue: Anemia congenita non sferocitica Anemia emolitica episodica Anemia normocitica e normocromica Favismo Anemia emolitica da farmaci (sulfonamidi, fenacetina, etc)Lab : Deficit di Glucose-6-phosphate dehydrogenase (g6pd) Fragilit osmotica normale 102. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMOSostanze che scatenano la crisiemolitica (esempi):- Fave (DOPA-chinone)- primachina (farmaco antimalarico) 103. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMO La scarsa attivit enzimatica riduce la disponibilit di NADPH,indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG. In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci):ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME eprecipitazione di globina corpi di Heinz.I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato neicapillari splenici ed emolizza. Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano incircolo. Nei casi pi gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica. I GR pi giovani hanno > corredo enzimatico e sono pi resistentiall emolisi. 104. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard EZIOLOGIA: difetto intrinseco del citoscheletro della membrana degli eritrociti ereditato come carattere autosomico dominante.La SE stata riscontrata in molte razze.USA ed Europa: incidenza di 1:5000.La SE ha nel 75% dei casi carattere autosomico dominante.Nel restante 25% si ipotizzata o una trasmissione di tipo recessivo, o linsorgenza di nuovemutazioni. 105. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-ChauffardPATOGENESILa forma sferica delleritrocita appare il risultato di un difetto fondamentale dello scheletro dimembrana, il difetto primario non noto con certezza. Le proteine carenti chiamate incausa nella patogenesi della SE sono quattro: spectrina, anchirina (con deficitsecondario di spectrina), banda 3, proteina 4.1.La spectrina la principale proteina del citoscheletro di membrana e consta di 2 catenepolipeptidiche e a formare un dimero elicoidale. I singoli dimeri rappresentano gli elementidi unestesa rete di collegamento con altre proteine del citoscheletro (difetto + comune).Lanchirina costituisce un ponte tra le molecole di spectrina e la proteina banda 3 che fungeda trasportatore di ioni Cl- e HCO3-La proteina 4.1 collega la spectrina alla glicoforina 106. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-ChauffardIl deficit di spectrina accompagnato da ridotta stabilit di membrana e da perditaspontanea di frammenti della membrana cellulare eritrocitaria quando le cellulesono sottoposte alle sollecitazioni che incontrano in circolo.Forma sferica propriet della membrana eritrocitarianormalmente il globulo rosso riesce a deformarsi aumentando anche del 230% lapropria lunghezza (indispensabile quando deve passare attraverso i cordoni diBillroth ed entrare nei sinusoidi splenici che hanno dimensioni inferiori di 2-3 m)gli sferociti non riescono a deformare la propria membrana e sono pi sensibili aglistress osmotici 107. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard 108. IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE 109. Caratteristiche cliniche del deficitcongenito dellimmunit cellulare Inizia subito dopo la nascita Difficolt nella crescita e sviluppo Infezioni con opportunisti, virus, funghi,protozoi, micobatteri Candidiasi intrattabile Diarrea e malassorbimento 110. Caratteristiche cliniche del deficitcongenito dellimmunit umorale Iniziodopo i 6 mesi (perdita delle Igmaterne) Infezioni respiratorie ricorrenti Gravi infezioni (meningiti, sepsi)batteriche (Haemophilus, Streptococcopneumoniae, Stafilococchi) Infezioni da Giardia lamblia (diarrea) Crescita e sviluppo normali 111. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton) Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce ilsegnale del recettore delle cellule pre-B essenziale percompletare la maturazione Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacit sintesicatene leggereaccumulo catene pesanti) Quasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidi Panipogammaglobulinemia Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsaanticorpi materni circolanti) 112. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)manifestazioni cliniche Infezioni respiratorie ricorrenti Spesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasie Batteri: Streptococcus pneumoniae,Haemophilus, Stafilococcus, Pseudomonas Diarrea da Giardia lamblia Nei non trattati artriti da Mycoplasmaartriti Patologie autoimmunitarie 113. Bronchiectasie in un adulto con X-linkedagammaglobulinemia 114. Severe combined immunodeficiency (SCID) Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive oX-linked) Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici In comune vi un basso n di T linfociti maturi I B linfociti, pur in n normale-alto, sono nonfunzionanti per mancata cooperazione con i T Morteentro 1-2 anni per infezioni daopportunisti, virus (a meno di trapianto dimidollo) 115. Caratteristiche del difetto dei T linfocitinella SCID Pi frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked)nel gene che codifica IL-2 R catena (che in comune con il recettore di numerosecitochine, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, indispensabiliper la maturazione dei T linfociti) Deficitdi ADA (autosomica recessiva)(accumulo di adenosina tossica per i linfocitiimmaturi, specie i T) 116. Caratteristiche del difetto dei T linfociti nella SCID (mutazioni meno frequenti)-Mutazioni geni RAG impedito il riarrangiamento somatico recettoriale-Mutazioni gene Jak3 nessuna trasduzione dalla subunit recettoriale-Mutazioni che compromettono lespressione di MHC classe IIblocco sviluppo CD4 117. SCIDmanifestazioni cliniche Infezioni precoci respiratorie e intestinali :polmonite interstiziale da PC, diarrea,candidiasi orale intrattabile Infezioni da Aspergillo Infezioni da germi intracellulari: Listeria,Legionella Conseguenze catastrofiche di vaccinazionicon vaccini vivi GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !) 118. Sindrome di Di George Insufficientesviluppo del III e IV arco branchialecon ipoplasia di timo e paratiroidi, anomaliecardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia,ipertelorismo etc) Difetto genetico autosomico dominante: delezioneinterstiziale 22q11 Gravit clinica varia: da grave a parziale linfopeniacon moderata immunodeficienza 119. S. di Di Georgemicrognazia, inserzione bassa delleorecchie, frenulo nasale corto 120. Iper-IgM IgA IgG IgM (laumento legato allespansionepoliclonale della sintesi IgM in rispostaallinfezione) N normale di B linfociti circolanti (blocco delleswitch da IgM alle altre classi) Forma X-linked: difetto nel gene che codifica perCD40 ligando (CD154) blocco switch isotipico eattivazione macrofagi nellimmunit cellulo-mediata 121. CARATTERISTICHE GENERALI DELLE MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE1) LE MUTAZIONI SONO CARATTERIZZATE DALLESPANSIONE DI UNASEQUENZA RIPETUTA. NON IN TUTTI I CASI LA SEQUENZA ECOSTITUITA DA TRIPLETTE.2) IN TUTTI I CASI LA MUTAZIONE CHE ALTERA LA FUNZIONE DEL GENECONSISTE IN UNESPANSIONE DI UN MOTIVO RIPETUTO.- In generale le espansioni diventano instabili quando superano una certa soglia etendono ad espandersi ulteriormente. Ci interferisce con la normale funzione delgene.- La predisposizione a subire unulteriore espansione dipende fortemente dal sessodel genitore che la trasmette.3) LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE DIVISE IN DUE GRUPPI:- Mutazioni che colpiscono regioni non codificanti del gene ridotta trascrizione otraduzione del gene perdita di funzione- Mutazioni che colpiscono gli esoni i geni vengono trascritti ma le proteineacquistano nuove funzioni (es. possono legarsi ad altre proteine inibendone lafunzione) 122. Sindrome della X fragileE IL PROTOTIPO DELLE MALATTIE LA CUI MUTAZIONE E CARATTERIZZATADALLAMPLIFICAZIONE DI UNA LUNGA SEQUENZA COSTITUITA DA TRIPLETTERIPETUTE.Frequenza maschi malati: 1/1550 la seconda causa genetica di ritardo mentaleFenotipo:- ritardo mentale grave- faccia allungata con mandibola larga- grandi orecchie a sventola- testicoli ingrossati (macrorchidismo) 123. A LIVELLO GENETICO LA MALATTIA E CARATTERIZZATA DA UNA PARTICOLAREANOMALIA CITOGENETICA INDUCIBILE (se le cellule vengono coltivate in un mezzoprivo di folati) E IN UNA MUTAZIONE DEL GENE FMR-1 (FMR = Familiar MentalRetardation).SITO FRAGILE discontinuit di colorazione ocostrizione del braccio lungo del cromosoma X (ilcromosoma appare rotto in un punto preciso). 124. Gene FMR-1 (situato in Xq27.3) caratterizzato dalla presenza nella regione 5 non tradotta di una serie di ripetizioni allineate di una sequenza CGG ipermetilazione flanking regionssilencing, fragilit FMRP regolazione traduzione specifici mRNA 125. Regione 5 del gene FMR-1INDIVIDUI NORMALI piccolo numero di ripetizioni dellasequenza CGG (da 6 a 46, media 29).MASCHI CHE TRASMETTONO alle figlie da 50 a 230 ripetizioni (pre- mutazione)FEMMINE PORTATRICIN.B. I figli maschi non ereditano la X dal padreINDIVIDUI MALATI da 230 a 4000 ripetizioni 126. I maschi portatori della pre-mutazione la trasmettono alla prolesenza importanti fenomeni di amplificazione Se per la pre-mutazione trasmessa attraverso una femmina portatriceallora vi una probabilit molto alta di avere unamplificazione notevole si ha quindi ritardo mentale nella max parte della discendenza maschile e nel 50% di quella femminile DURANTE LOOGENESI LE PRE-MUTAZIONI POSSONO ESSERECONVERTITE IN MUTAZIONI COMPLETE PER AMPLIFICAZIONEDELLE TRIPLETTE RIPETUTE, MENTRE CIO NON SI VERIFICADURANTE LA SPERMATOGENESIamplificazionePRE-MUTAZIONEMUTAZIONE COMPLETA 127. MALATTIA NEUROLOGICA DESCRITTA NEL 1872 DAL MEDICO AMERICANO GEORGE HUNTINGTON CHE NE INDIVIDUO LE TRE CARATTERISTICHE PRINCIPALI: - insorgenza in et adulta (fra i 30 e i 50 anni) - ereditariet (autosomica dominante a penetranza completa) - tendenza alla demenza e al suicidioMOVIMENTI COREICI movimenti involontari, ad insorgenza improvvisa, irregolari,asimmetrici, afinalistici, che interessano gruppi di muscoli la cui contrazione provocamovimenti di breve durata di uno o pi segmenti scheletrici a tipo di scatti improvvisi.Sono presenti sia a riposo che nel compimento di atti volontari, sono accentuati dalleemozioni e dal freddo, scompaiono nel sonno. 128. Anatomia patologica processo atrofico-degenerativo che interessa lacorteccia e i gangli della base ( corpo striato) corteccia deficit psichici striato ipercinesia coreica 129. Il gene per la CH situato sul cromosoma 4 (4p16.3) e codifica per una proteina con pm =348 kD chiamata huntingtina.gene normale da 11 a 34 copie della tripletta CAG (codificante per una regione di poliglutamina)gene mutato il n di replicazioni della tripletta aumentatoUna delle principali conseguenze dellamutazione consiste in unanomala degradazioneproteolitica dellahuntingtoninaconconseguente formazione di frammenti peptidiciche possono essere responsabili di vari disturbia livello cellulare APOPTOSI.N.B. Essa cruciale nel meccanismo d itrasporto vescicolare assonico BDNF(Brain Derived Neuronic Factor). Questo,prodotto dalla corteccia cerebrale, uncomposto che mantiene in vita i neuronievitandone lapoptosi 130. HuntingtoninaAnomala localizzazione nucleare edegradazione della proteina mutata. 131. Malattie conEredit Mitocondriale 132. I genomi dei mitocondri e dei cloroplasti sono circolari, con DNA a doppia elicaNelluomo: 13 polipeptidi, 22 tRNA e 2 rRNA 133. Oltre il 90% dellenergia utilizzata nellorganismo prodotta nei mitocondri 134. Il mtDNA ha unelevata percentuale di mutazione, 5-10volte superiore rispetto al DNA nucleare, pi sensibile aldanno ossidativo e viene trasmesso esclusivamente per viamaterna in quanto, al momento della fecondazione, il contributo citoplasmatico, inclusi i mitocondri, provieneesclusivamente dallovocita 135. I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattiemitocondriali, possono colpire qualsiasi organo 136. Caratteristiche del mtDNA Poliplasmia: in ogni cellula sono presenti numerosi mitocondri edogni mitocondrio contiene multiple copie di mtDNA Eteroplasmia: coesistenza nella stessa cellula o nello stessotessuto di mtDNA wild type e mutante Effetto soglia: una certa quantit di mtDNA mutante necessariaper causare un deficit della OXPHOS e, quindi, espressionefenotipica della mutazione Segregazione mitotica: ad ogni divisione cellulare la proporzionedi mtDNA mutato pu cambiare influenzando il fenotipo. Trasmissione matrilineare: al momento della fertilizzazione tuttoil mtDNA deriva dalloocita 137. Ulteriori elementi di complessit:Mutazioni geni nucleari codificanti per proteine mitocondrialiMutazioni geni nucleari per subunit dei complessi della catena respiratoriaMutazioni geni nucleari per fattori di assemblaggio dei complessi della catena respiratoriaMutazioni geni nucleari che alterano la stabilit del mtDNA 138. La non disgiunzione dei cromosomi 21 pu anche verificarsidurante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le primedivisioni cellulari dello zigote si pu avere la formazione di unindividuo con MOSAICISMO cromosomico. 139. Mosaicismo 140. La sindrome di Down pu anche essere il risultato di unatraslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14. 141. Esiste unimportante correlazione positiva fra et della madre (manon del padre) e probabilit di avere un figlio affetto da sindromedi Down il fenomeno della non disgiunzione meiotica siverifica pi frequentemente durante la gametogenesi femminile. 142. MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEICROMOSOMI SESSUALISono molto pi frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono pitollerate)Motivi:- Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X inattivato corpo di Barr]- Piccola quantit di materiale genetico sul cromosoma YCaratteristiche generali:- IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LOSVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA- SPESSO E MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN MOLTI CASIE POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA- IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU ALTO E IL NUMERODELLE X MAGGIORE E LA PROBABILITA CHE SI ABBIA RITARDO MENTALE 143. LA SINDROME DI TURNER (45,X0) 144. LA SINDROME DI TURNER (45,X0) 145. Sindrome di Turner Il gene SHOX (short stature homeoboxcontaining gene) Il gene SHOX gioca un ruolo fondamentalenel controllo della crescita, viene espresso inmodo molto evidente negli arti del feto E un homeobox sul cromosoma X 146. Sindrome di Turnercoinvolti vari organi ed apparati Linfatico Cardiaco Renale Oculare Orecchio Cute Osteoarticolare Osso Ovaie Psicologico 147. Incidenza dei fenotipi della S. di TurnerBassa statura 100%Sterilit 98%Ipogonadismo primario 95%Osteoporosi 50%Cubito valgo 45%Basso impianto dei capelli 40%Intolleranza glucidica 30-40%Ipertensione arteriosa 25-40%IV metacarpo corto 35%Palato ogivale 35%Reni dismorfici 35%Ipotiroidismo (Tiroidite autoimmune) 35% 148. S. di TurnerLinfedema Displasia ungueale Pterigio del collo 149. LA SINDROME DI KLINEFELTER (47, XXY) 150. TRISOMIA X (47, XXX) 151. Sindrome del cri du chat Delezione 5p Mappatura fenotipica 152. Sindrome del cri du chat 153. Letture consigliatewww.pubmed.orghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omimPontieri Patologia Generale Piccin Nuova Libraria S.p.A.Robbins Le basi patologiche delle malattie 7.a Ed. Elsevier ItaliaRubin Patologia 2006 Casa Editrice Ambrosiana