343o de an de aorta.ppt [somente leitura]) -...

Disciplina de Cardiologia

Comentários e texto final do

Prof. Dr. Antonio Carlos Carvalho

Disciplina de Cardiologia

Comentários e texto final do

Prof. Dr. Antonio Carlos Carvalho

Universidade Federal de São PauloEscola Paulista de Medicina

Universidade Federal de São PauloEscola Paulista de Medicina

Losartan e a Prevenção de Aneurisma de Aorta

Habashi JP,outros 18 autores e Dietz HCJohns Hopkins,NYU School of Medicine,

Univ Med and Dentistry New JerseyScience 312:117-121,7 de abril 2006


Habashi JP,outros 18 autores e Dietz HCJohns Hopkins,NYU School of Medicine,

Univ Med and Dentistry New JerseyScience 312:117-121,7 de abril 2006

Anos 90 : mutação no gene que codifica fibrilina 1 leva a menor produçãodesta proteína que é o principal componente das microfibrilas na matriz

extracelular.Hipótese feita na ocasião: tecido elástico estaria sendo privado de um

elemento fundamental para preservar sua integridade.

Anos 90 : mutação no gene que codifica fibrilina 1 leva a menor produçãodesta proteína que é o principal componente das microfibrilas na matriz

extracelular.Hipótese feita na ocasião: tecido elástico estaria sendo privado de um

elemento fundamental para preservar sua integridade.

Disciplina de CardiologiaDisciplina de Cardiologia



�Em 2001: obtidos com modificação genética camundongos com pequena produção de fibrilina, fenotipo de Marfan, aneurismas de aorta e alterações pulmonares enfisema-like (como os 10% de SM).

�Pulmões: o enfisema ocorre muito precoce no desenvolvimento fetal , não poderia ser por deterioração funcional.

� Identificada hiper atividade da proteína TGF Beta.

�Em 2001: obtidos com modificação genética camundongos com pequena produção de fibrilina, fenotipo de Marfan, aneurismas de aorta e alterações pulmonares enfisema-like (como os 10% de SM).

�Pulmões: o enfisema ocorre muito precoce no desenvolvimento fetal , não poderia ser por deterioração funcional.

� Identificada hiper atividade da proteína TGF Beta.


Experimento atual publicado em 2006

�Utilizados camundongos heterozigotos para um alelo de Fbn1 com substituição de Cisteína por Glicina (C1039G) - classe de mutação mais comum em Marfan.

�Camundongos wild-type ( selvagens ) como controles.

Experimento atual publicado em 2006

�Utilizados camundongos heterozigotos para um alelo de Fbn1 com substituição de Cisteína por Glicina (C1039G) - classe de mutação mais comum em Marfan.

�Camundongos wild-type ( selvagens ) como controles.


Nos heterozigotos C1039G do experimento atual foram observados:

�Dilatação da raiz de aorta já evidente com 2 semanas de vida e que ficava grande com 8 meses.

�Com 14 semanas:média da aorta com maior espessamento, fragmentação e desarranjo de fibras. Aumento da deposição de colágeno e da fosforilação e translocação de Smad2 (sinais de maior sinalização e atividade de TGF B ).

Nos heterozigotos C1039G do experimento atual foram observados:

�Dilatação da raiz de aorta já evidente com 2 semanas de vida e que ficava grande com 8 meses.

�Com 14 semanas:média da aorta com maior espessamento, fragmentação e desarranjo de fibras. Aumento da deposição de colágeno e da fosforilação e translocação de Smad2 (sinais de maior sinalização e atividade de TGF B ).


Protocolos que foram seguidos no trabalho de 2006

�Anticorpo TGF B NAb pós natal c/ Aneurisma de Ao jádesenvolvido

• Começo com 7 semanas, via intraperitonial, por 8 semanas.

• Doses de 1 e 10 mg/kg de NAb e de placebo (10 mg/kg de IgG de coelho) a cada 2 semanas

• Pergunta : Excesso de sinalização de TGF B éimportante no desenvolvimento do An de Aorta?

Protocolos que foram seguidos no trabalho de 2006

�Anticorpo TGF B NAb pós natal c/ Aneurisma de Ao jádesenvolvido

• Começo com 7 semanas, via intraperitonial, por 8 semanas.

• Doses de 1 e 10 mg/kg de NAb e de placebo (10 mg/kg de IgG de coelho) a cada 2 semanas

• Pergunta : Excesso de sinalização de TGF B éimportante no desenvolvimento do An de Aorta?



A dilatação da aorta é menor,ou quase igual ao controle, com a dose mais alta do anticorpo (D, quadro inferior). Há menor atividade celular com o uso do anticorpo (pSmad 2). À direita: A dilatação da aorta, sua espessura e arquitetura estão melhores com anticorpo do que com placebo (Marfan não tratado) ou do que no controle (em verde, animal selvagem não Marfan)

A dilatação da aorta é menor,ou quase igual ao controle, com a dose mais alta do anticorpo (D, quadro inferior). Há menor atividade celular com o uso do anticorpo (pSmad 2). À direita: A dilatação da aorta, sua espessura e arquitetura estão melhores com anticorpo do que com placebo (Marfan não tratado) ou do que no controle (em verde, animal selvagem não Marfan)

Segundo Protocolo utilizado :�Uso prenatal comparando losartan (0,6g/L)

propranolol (0,5g/L) e placebo em doses equivalentes (diminuição de 15-20% de FC e de 10-20% de PA p/ Losartan e Propranolol).

� Início com 2 semanas de gestação e mantido nos bebês pós nascimento por 10 meses .

�Estudo histológico com 10 meses.

�Pergunta : uso precoce de losartan impediria desenvolvimento de An de Ao ?

Segundo Protocolo utilizado :�Uso prenatal comparando losartan (0,6g/L)

propranolol (0,5g/L) e placebo em doses equivalentes (diminuição de 15-20% de FC e de 10-20% de PA p/ Losartan e Propranolol).

� Início com 2 semanas de gestação e mantido nos bebês pós nascimento por 10 meses .

�Estudo histológico com 10 meses.

�Pergunta : uso precoce de losartan impediria desenvolvimento de An de Ao ?


Porquê Losartan ?

� Conhecido inibidor AT1 usado para hipertensão e ICC.� Em modelos experimentais de insuficiência renal crônica e

de cardiomiopatia visto possuir grande ação anti TGF B (Lavoie P et al – J Hypertens 2005; 23: 1895 e Lim DS –Circ 2001;103:789).

� Efeito hemodinâmico por si só poderia ser benéfico em pacientes com aneurismas de aorta ou com ICC por regurgitação mitral e/ou insuficiência aórtica.

� Medicamento com poucos efeitos colaterais.

Porquê Losartan ?

� Conhecido inibidor AT1 usado para hipertensão e ICC.� Em modelos experimentais de insuficiência renal crônica e

de cardiomiopatia visto possuir grande ação anti TGF B (Lavoie P et al – J Hypertens 2005; 23: 1895 e Lim DS –Circ 2001;103:789).

� Efeito hemodinâmico por si só poderia ser benéfico em pacientes com aneurismas de aorta ou com ICC por regurgitação mitral e/ou insuficiência aórtica.

� Medicamento com poucos efeitos colaterais.



Efeitos do tratamento pré natal. A dilatação da aorta não existe com losartan e com propranolol é um pouco melhor que com placebo.Efeitos do tratamento pré natal. A dilatação da aorta não existe com losartan e com propranolol é um pouco melhor que com placebo.


O controle (não Marfan) tem aorta normal (setas). O placebo (Marfan sem tratamento) tem grande dilatação de aorta. Com propranolol a aorta é dilatada mas menor do que com placebo.Com losartan a aorta é praticamente normal.

O controle (não Marfan) tem aorta normal (setas). O placebo (Marfan sem tratamento) tem grande dilatação de aorta. Com propranolol a aorta é dilatada mas menor do que com placebo.Com losartan a aorta é praticamente normal.

Terceiro protocolo:�Uso pós natal de Losartan em An de Aorta já

estabelecido (lembrar que inibidor AT1 é contra-indicado na gravidez).

� Início de tratamento com 7 semanas por 6 meses: placebo (selvagem) , losartan e propranolol.

�Pergunta: há diferenças no resultado do tratamento com os dois medicamentos?Há regressão de aneurisma já estabelecido?

Terceiro protocolo:�Uso pós natal de Losartan em An de Aorta já

estabelecido (lembrar que inibidor AT1 é contra-indicado na gravidez).

� Início de tratamento com 7 semanas por 6 meses: placebo (selvagem) , losartan e propranolol.

�Pergunta: há diferenças no resultado do tratamento com os dois medicamentos?Há regressão de aneurisma já estabelecido?



Efeitos do tratamento pós natal. Há maior preservação da aorta com losartan, bem como menor atividade celular. A dilatação é menor e a espessura e preservação de arquitetura (à direita) é melhor com losartan que com propranolol.

Efeitos do tratamento pós natal. Há maior preservação da aorta com losartan, bem como menor atividade celular. A dilatação é menor e a espessura e preservação de arquitetura (à direita) é melhor com losartan que com propranolol.

Quarto Protocolo :

� pós natal com camundongos homozigóticos para alelos hipomórficos de Fbn1 que desenvolvem enfisema-like.

� Início do tratamento com 7 semanas por 6 meses –losartan,placebo e selvagem(controle).

� Losartan poderia melhorar o padrão pulmonar após o desenvolvimento de aumento do espaço aéreo distal devido dificuldades na septação alveolar ?

Quarto Protocolo :

� pós natal com camundongos homozigóticos para alelos hipomórficos de Fbn1 que desenvolvem enfisema-like.

� Início do tratamento com 7 semanas por 6 meses –losartan,placebo e selvagem(controle).

� Losartan poderia melhorar o padrão pulmonar após o desenvolvimento de aumento do espaço aéreo distal devido dificuldades na septação alveolar ?



Efeitos do tratamento: pulmão controle (à E), enfisema em Marfan sem tratamento (centro) e melhora com losartan (à D)Efeitos do tratamento: pulmão controle (à E), enfisema em Marfan sem tratamento (centro) e melhora com losartan (à D)

Quatro razões pelas quais o efeito de Losartan não foi devido a melhor efeito hemodinâmico puro em relação ao propranolol:

� Doses foram tituladas para igual efeito.� Uso isolado de TGF B NAb tem efeito similar a

Losartan mas não a Propranolol.� Análise de sinalização com pSmad2.� Melhora dos pulmões com losartan, algo que não

depende de efeito hemodinâmico.

Quatro razões pelas quais o efeito de Losartan não foi devido a melhor efeito hemodinâmico puro em relação ao propranolol:

� Doses foram tituladas para igual efeito.� Uso isolado de TGF B NAb tem efeito similar a

Losartan mas não a Propranolol.� Análise de sinalização com pSmad2.� Melhora dos pulmões com losartan, algo que não

depende de efeito hemodinâmico.


Hipóteses do Dr Dietz e equipe após estes trabalhos:

�Fibrilina na verdade teria função de se ligar e inativar TGF B na matriz extracelular.

�O excesso de Fator de crescimento livre(TGF B) é que produziria a “Síndrome de Marfan”.

�Excesso de TGF B já foi demonstrado nas síndromes de Loeys-Dietz(mutação de TGF BR1 e BR2 ) e na síndrome da tortuosidade arterial (“macaroni” – mutação GLU10 ) –e ambas evoluem com An de Aorta.

Hipóteses do Dr Dietz e equipe após estes trabalhos:

�Fibrilina na verdade teria função de se ligar e inativar TGF B na matriz extracelular.

�O excesso de Fator de crescimento livre(TGF B) é que produziria a “Síndrome de Marfan”.

�Excesso de TGF B já foi demonstrado nas síndromes de Loeys-Dietz(mutação de TGF BR1 e BR2 ) e na síndrome da tortuosidade arterial (“macaroni” – mutação GLU10 ) –e ambas evoluem com An de Aorta.


�Como o bloqueio AT1 impede a sinalização de TGF B?

�Ainda existem muitas dúvidas mas já se sabe:�Receptor AT1 aumenta a expressão de receptores e

ligandos de TGF B e de thrombospondin1(potente ativador de TGF B).

�Sinalização do receptor AT1 estimula proliferação e fibrose de cels musculares lisas da parede vascular neurais derivadas ( raiz da aorta e da pulmonar têm > número na árvore vascular).

�O bloqueio AT1/AT2 obtido com inibidores de ECA não impede formação de aneurisma de aorta abdominal induzido por angiotensina II em camundongos apoE-/-mas o bloqueio AT1 impede.

�Como o bloqueio AT1 impede a sinalização de TGF B?

�Ainda existem muitas dúvidas mas já se sabe:�Receptor AT1 aumenta a expressão de receptores e

ligandos de TGF B e de thrombospondin1(potente ativador de TGF B).

�Sinalização do receptor AT1 estimula proliferação e fibrose de cels musculares lisas da parede vascular neurais derivadas ( raiz da aorta e da pulmonar têm > número na árvore vascular).

�O bloqueio AT1/AT2 obtido com inibidores de ECA não impede formação de aneurisma de aorta abdominal induzido por angiotensina II em camundongos apoE-/-mas o bloqueio AT1 impede.


�Este estudo é um exemplo inicial do benefício e impacto que a identificação de genes causadores de doenças,associada a identificação de proteínas hiper ou hipo expressas, trará para a Medicina.

�A identificação dos genes de doenças deverá ser seguida por modelos animais que expressem a doença,interroguem sua patogênese e permitam tirar conclusões concretas dos mecanismos causando a doença. Os tipos de tratamentos serão mais lógicos e individualizados.

�Este estudo é um exemplo inicial do benefício e impacto que a identificação de genes causadores de doenças,associada a identificação de proteínas hiper ou hipo expressas, trará para a Medicina.

�A identificação dos genes de doenças deverá ser seguida por modelos animais que expressem a doença,interroguem sua patogênese e permitam tirar conclusões concretas dos mecanismos causando a doença. Os tipos de tratamentos serão mais lógicos e individualizados.


RECOMENDAÇÕES à população com Marfan ou seus familiares

RECOMENDAÇÕES à população com Marfan ou seus familiares

1. É prematuro querer usar Losartan em pacientes com Marfan

a partir apenas deste trabalho.

2. Os resultados são ainda experimentais, isto é , foram obtidos em camundongos.

3. Não está ainda comprovado que os resultados com losartan são sempre melhores que com betabloqueador.

4. A dose exata de Losartan para ser usada em teste clínico em humanos necessita ser definida bem como seu uso em crianças.

5. Há evidências de que em alguns casos de Marfan há deficiência e não aumento de TGF-beta.

6. O tratamento com beta bloqueador , apesar de imperfeito , é seguro.Por enquanto não há razões para abandoná-lo.

7. Um grande estudo comparando losartan e betabloqueador será iniciado nos Estados Unidos na Pediatric Heart Network em fim de 2006 ou em 2007.Provavelmente teremos resposta em torno de 2010 ou 2011.


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