27/04/16  

1  

Yoğun  Bakımda  ampirik  an0biyo0k  tedavisi Dr.  Özlem  Acicbe  

Bakırköy  Dr.  Sadi  Konuk  Eği<m  ve  Araş?rma  Hastanesi  Anesteziyoloji  ve  Reanimasyon  Kliniği  

Yoğun  Bakım  Ünitesi    

An0biyo0k  kullanımı

• Profilak0k:  Enfeksiyonu  önlemek  için  an0biyo0k  kullanılması.  • Ampirik:  Klinik  enfeksiyon  tanısı  konmuş,  fakat  etken  henüz  tespit  edilmemiş.  

•  Etkene  yönelik:  Etken  belirlenmiş,  fakat  an0biyo0k  duyarlılık  sonucu  henüz  bilinmiyor.  

• Duyarlılık  sonucuna  yönelik:  Etken  ve  duyarlılığı  biliniyor.  

An0biyo0k  başlamadan  önce  sorular… •  Endikasyon?  •  Kültür  ve  diğer  mikrobiyolojik  incelemeler  için  örnek  alındı  mı?  •  Enfeksiyon  toplum  kökenli  mi,  hastane  kökenli  mi?  •  Hastam  daha  önce  an0biyo0k  almış  mı?  •  En  olası  etken  ne  olabilir?  •  Epidemiyolojik  verilerim  var  mı?  •  En  uygun  an0biyo0k  hangisidir?  •  Hangi  dozda  vermeliyim?  •  Kombinasyon  yapmalı  mıyım?  •  Enfeksiyon  bölgesine  yeterli  dozda  ulaşıyor  mu?  •  Konak  faktörleri  neler?  •  Kültür  sonucuna  göre  değişiklik?  De-­‐eskalasyon?  •  Tedavi  süresi  ne  olmalı?  

Konak  faktörleri:

•  Yaş  • Böbrek  fonksiyonları  • Karaciğer  fonksiyonları  • Gebelik/laktasyon  •  Enfeksiyonun  yeri  • Dirençli  bakteri  riski  • Kullandığı  diğer  ilaçlar/etkileşim  

Ne  zaman?

•  «Sep0k  şok  (grade  1B)  ve  sep0k  şok  olmaksızın  ağır  sepsis  (grade  1C)  tanısının  ilk  saa<nde  etkin  intravenöz  an0mikrobiyallerin  uygulanması  tedavinin  amacı  olmalıdır.»  

             Sepsiste  Sağkalım  Kampanyası:  Uluslararası  Ağır  Sepsis  ve  Sep7k  Şokun  Yöne7mi  Kılavuzu:  2012  

«Sep0k  şoklu  hastalarda,  sağkalımı  belirleyen  en  önemli  faktör,  hipotansiyon  başlangıcından  i0baren  etkin  an0biyoterapi  başlanmasına  kadar  geçen  süredir.»  

27/04/16  

2  

Empiric  An<bio<c  Treatment  Reduces  Mortality  in  Severe  Sepsis  and  Sep<c  Shock  From  the  First  Hour:  Results  From  a  Guideline-­‐Based  Performance  Improvement  Program.  

   •  Sep0k  şoklu  28150  hasta.  •  İlk  an0biyo0k  dozunun  gecik0rilmesi  mortalite  ar_şı  ile  ilişkili.  • Her  bir  saatlik  gecikme,  mortalitede  lineer  ar_ş  ile  birlikte.  

Ferrer  R  et  al.  Crit  Care  Med  2014  ;42(8):1749–1755  

An0bio0c  review:  Sepsis  from  pulmonary  source

Infec<on     Example  an<bio<c  regimens  CAP   β-­‐lactam1  +  azithromycin  

β-­‐lactam1    +  respiratory  FQ2  HCAP   an0pseudomonal  β-­‐lactam3  

+  aminoglycoside4  or  an0pseudomonal  FQ5  +  vancomycin  or  linezolid  

1  cefriaxone,  cefotaxime,  ampicillin/sulbactam  

2  levofloxacin,  moxifloxacin  3  piperacillin/tazobactam,  cefepime,  meropenem,  imipenem,  doripenem  4  gentamicin,  tobramycin,  amikacin  5  levofloxacin,  ciprofloxacin  

Clin  Infect  Dis  2007;44:S27-­‐72  Am  J  Respir  Crit  Care  Med  2005;171:388-­‐416  

An0bio0c  review:  Sepsis  from  catheter-­‐related  bloodstream  infec0on  (CRBSI)

Infec<on     Example  an<bio<c  regimens  CRBSI   vancomycin  or  daptomycin1    

+  an0pseudomonal  β-­‐lactam2,3  +/-­‐  aminoglycoside4    

Fungemia  risk  factors  

+  fluconazole  or  echinocandin5  

1  if  high  rates  of  vancomycin  MIC  ≥  2  µg/mL  2  piperacillin/tazobactam,  cefepime  3  meropenem,  imipenem,  doripenem  4  gentamicin,  tobramycin,  amikacin  5  caspofungin,  micafungin,  anidulafungin  

Clin  Infect  Dis  2009;49:1-­‐45  

An0bio0c  review:  Sepsis  from    urinary  source

Infec<on     Example  an<bio<c  regimens  Urosepsis   3rd  genera0on  cephalosporin1  

+/-­‐  aminoglycoside2  or  FQ3  Urological  interven0ons  or  MDR  risk  factors  

an0pseudomonal  β-­‐lactam4,5    

1  cefriaxone,  cefotaxime  2  gentamicin,  tobramycin,  amikacin  3  levofloxacin,  ciprofloxacin    4  piperacillin/tazobactam,  cefepime  5  meropenem,  imipenem,  doripenem  

Int  J  Urol  2013  

Farmakodinamik  parametreler

Zamana  bağlı  an0biyo0kler  •  Beta  laktamlar  •  Glikopep0dler      

Konsantrasyona  bağımlı  an0biyo0kler  •  Aminoglikozidler  •  Kinolonlar  •  Polimiksinler  (kolis0n)  

27/04/16  

3  

İnters-syel  alana  sıvı  geçişi  •  Sistemik  inflamatuar  yanıt  •  Endotelyal  hasar/Kapiller  geçirgenlik  ar_şı/Üçüncü  boşluğa  sıvı  geçişi  •  Yüksek  volümlerde  sıvı  resüsitasyonu  •  Hidrofilik  an0biyo0klerin  dağılım  hacminde  (Vd    )  ar_ş  (aminoglikozidler,  beta-­‐laktamlar,  glikopep0dler,  linezolid)  

Hipoalbuminemi  •  Albumin  düzeyi  düştükçe,  proteine  bağlı  olmayan  fraksiyonda  ar_ş  olur.  •  Proteine  yüksek  oranda  bağlanan  an0biyo0klerin  dağılım  hacminde  ar_ş    (sefriakson,  ertapenem,  daptomisin)  

 

Yoğun  bakım  hastasının  özellikleri Yoğun  bakım  hastasının  özellikleri

• Dağılım  hacmi  ar_şı,  konsantrasyona  bağımlı  an0biyo0klerde  tepe  konsantrasyonu,  (Cmax  )  azal_r.  

•  Zamana  bağlı  an0biyo0klerde,  MİK  üzerinde  geçirilen  zaman  azalır.  •  Subterapö0k  konsantrasyonlar  tedavi  başarısızlığına  ve  direnç  gelişimine  yol  açar.  

•  Tedavi  sürecinde  dağılım  hacmi  normale  yaklaş_kça  dozu  gözden  geçirmek  gerekebilir.  

Med  Intensiva  2015;39(9):    563-­‐572  

Hidrofilik  ve  lipofilik  an0biyo0kler

Uzamış  infüzyon

• Özellikle  karbapenem  ve  piperasilin/tazobaktam  gibi  beta  laktam  an0biyo0klerin  uzamış  veya  kon0nü  infüzyonla  verildiği  hastalarda  daha  yüksek  kür  ve  sağkalımı  gösteren  çalışmalar  var.  

     Clin  Infect  Dis  56:  272,  2013        Clin  Infect  Dis  56:236,  2013  

• An0biyo0klerin  oda  sıcaklığındaki  stabilitesi  sorun:  Sefepim  24  saat,  Meropenem  4  saat,  Piperasilin/tazobaktam  24  saat.  

•  Sefepim  25  mg/kg  yükleme  dozu,  ardından  6  g/24  saat  • Meropenem  1  g  yükleme,  3  x  2  g  (3  saatlik  infüzyon)  • Piperasilin/tazobaktam  4.5  g  yükleme  dozu,  3  x  3.375  (  4  saawe)  

   Sanford  Guide  to  An7microbial  Therapy  2016  

27/04/16  

4  

Obezite

• Aminoglikozidler:  Adjusted  body  weight  • Daptomisin:  Actual  body  weight  •  Levofloksasin:  Doz  değişikliği  yok  •  Linezolid:  Doz  değişikliği  yok  • Meropenem:    Doz  değişikliği  yok  • Piperasilin/tazobaktam:  3  x  6.75  g  (4  saawe)  

Gebelik/laktasyon

Doğurganlık  çağındaki  tüm  kadınlar  gebelik  olasılığı  açısından  değerlendirilmeli  ve  gerekirse  an0biyo0k  seçimi  gebelik  risk  kategorisine  göre  yapılmalıdır.  

Renal  fonksiyonlar

• Artmış  renal  klirens:  Krea0nin  klirensi  >  130  ml/dk  • Renal  disfonksiyon:  Renal  yolla  a_lan  an0biyo0klerde  krea0nin  klirensi  hesaplanarak  doz  değişikliği  yapılmalıdır.  

• Renal  replasman  tedavisi:  an0biyo0klerin  diyaliz  membranları  tarazndan  adsorbsiyonu  hesaba  ka_larak  doz  belirlenmelidir.  

•  Artmış  renal  klirens  (ARC)  %  51.6  oranında,  genç  yaş  ve  erkek  cinsiyewe  daha  sık  •  Tedavi  başarısızlığı  ARC’de  %27,  olmayan  grupta  %13  •  Uzamış  ya_ş  günü  

Renal  replasman  tedavisi

• Renal  yolla  a_lan  an0biyo0kler,  CVVHF  ile  daha  çok  uzaklaş_rılır.  • Bir  an0biyo0k  plazma  proteinlerine  ne  kadar  çok  bağlanırsa,  CVVHF  ile  o  kadar  az  uzaklaş_rılır.  

• An0biyo0kler  konveksiyon  yoluyla  uzaklaş_rılabilir.  • Diyaliz  membranına  yapışabilir.  • Kullanılan  membrana  göre  değişiklik  gösterebilir.  

CRRT  membranlarında  an0biyo0k  eliminasyonu  ve  doz  önerileri  Annual  update  in  Intensive  Care  and  Emergency  Medicine  2013  

27/04/16  

5  

ECMO  ve  an0mikrobiyal  tedavi

•  ECMO  devrelerinde  an0biyo0ğin  sekestrasyonu  • Artmış  dağılım  hacmi  • Azalmış  ilaç  eliminasyonu  •  İlacın  membran  tarazndan  absorbsyonu  

Annual  update  in  Intensive  Care  and  Emergency  Medicine  2013    

ECMO  ve  an0mikrobiyal  tedavi

• Aminoglikozidler:    •  Artmış  dağılım  hacmi  daha  düşük  ilaç  düzeylerine  neden  olur.    •  30-­‐35  mg  yükleme  dozu  önerilir.  

• Karbapenemler:    •  ECMO  devresi  tarazndan  parçalanır  ve  tutulur.    •  İnfüzyon  süresi  önemlidir.  •  Meropenem  için  4  g  yükleme  dozu,  her  4-­‐6  saawe  bir  2  g  (üç  saatlik  infüzyon)  

• Piperasilin/tazobaktam:  •  Oda  ısısında  24  saat  stabil  kalabildiğinden  sürekli  infüzyon  önerilir.  •  6.75  g  yükleme  dozu,  18  g  (16+2)  sürekli  infüzyon  

ECMO  ve  an0mikrobiyal  tedavi

• Vankomisin:  Yükleme:  35  mg/kg  4  saawe,  idame  30  mg/kg    •  Teikoplanin:  Yükleme:  15  mg/kg  her  12  saawe  bir  3  kez,  idame  1x400  mg  

•  Linezolid:  3  x  600  mg  •  Siprofloksasin:  Yükleme  800  mg,  idame  3  x  400  mg  •  Tigesiklin:  Yükleme  150  mg,  idame  2  x  100  mg  • Kolis0n:  Yükleme  9  MIU,  idame  3  x  4.5  MIU  •  Flukonazol:  2  x  600  mg  

Aerosol  an0biyo0kler

• Par0kül  büyüklüğü  1-­‐5  mikron  olmalı  • Düşük  solunum  frekansı  yüksek  0dal  volüm  etkinliği  ar_rabilir.  •  Yüksek  akım  hızı  •  Jet  nebulizer,  ultrasonik  nebulizer,  vibra0ng  mesh  nebulizer    kullanılabilir  

•  Tobramisin,  amikasin,  gentamisi,  vankomisin  ve  kolis0n  bu  yolla  verilebilir  

•  İntravenöz  preparatların  içerdiği  prezerva0fler  ve  hipertonik  yapıları  nedeniyle  irritasyon,  öksürük  ve  bronkoonstrüksiyona  yol  açabilirler.  

• Öncesinde  inhale  albuterol  verilerek  bu  etkiler  önlenebilir.  

De-­‐eskalasyon        

     Sepsiste  Sağkalım  Kampanyası:        Uluslararası  Ağır  Sepsis  ve  Sep7k  Şokun  Yöne7mi  Kılavuzu:  2012  

 Direnç  gelişimi  ve  mortalite  üzerindeki  etkisi  olduğu  yönünde  çalışmalar  var.  

J  Curr  Opin  Infect  Dis  2015;28(2):193-­‐8  Clin  Infect  Dis  2016;62:1009-­‐17  

Yoğun  bakımda  ampirik  an0fungal  tedavi

• Risk  faktörleri  olan  hastalarda,  başka  bir  odak  saptanamamışsa,  ampirik  an0fungal  başlanabilir.  

•  Ekinokandin  tercih  edilmeli:  •  Kaspofungin:  70  mg  yükleme,  50  mg/gün  idame  •  Anidulafungin:  200  mg  yükleme,  100  mg/gün  •  Mikafungin  100  mg/gün  

• Azol  kullanım  öyküsü  yoksa,  dirençli  candida  türleri  ile  kolonize  değilse,  flukonazol  kullanılabilir.  

•  800  mg  yükleme,  400  mg  idame  

•  Tedavi  süresi  2  hafa  Clin Infect Dis. (2016) 62 (4): e1-e50.

27/04/16  

6  

İnvazif  kandidiyasis  için  risk  faktörleri

• Candida  kolonizasyonu  • Hastalığın  ağırlık  derecesi  • Geniş  spektrumlu  an0biyo0k  kullanımı  •  Yeni  geçirilmiş  majör  cerrahi,  özellikle  abdominal  • Nekro0zan  pankrea0t  • Diyaliz  •  Total  parenteral  nutrisyon  •  Steroid  •  Santral  venöz  kateter  kullanımı  

Cumartesi  gecesi  ne  yapalım?

•  En  kısa  zamanda  (mümkünse  1  saat)  •  En  uygun  an0biyo0ği  •  En  uygun  dozda  başlayalım.  • Geniş  spektrumlu  başlayıp  kültür  sonuçlarına  göre  de-­‐eskalasyon  yapalım.  

• Özellikle  dirençli  bakteri  enfeksiyonlarının  tedavisinde  Enfeksiyon  Hastalıkları  uzmanı  ile  birlikte  karar  verelim.  

Vankomisin

•  Standart  2  x  1  g  dozu  yetersiz  •  Yükleme  dozu  15-­‐20  mg/kg,  yoğun  bakım  hastası  için  25-­‐30  mg/kg  • Aktüel  vücut  ağırlığı  kullanılır  • Doz  2  g’ı  geçmemeli  •  15-­‐20  mg/kg  her  8-­‐12  saawe  bir.  

•  İlaç  düzeyi  ile  takip  önerilir.  

Rybak  M  et  al.  Am  J  Heath-­‐Syst  Pharm  2009;66:8298    

Kolis0n

•  1  MIU  kolis0metat  =80  mg  kolis0metat=30  mg  kolis0n  baz  • Kri0k  hastada  yükleme  dozu  9  milyon  ünite  (300  mg  kolis0n  baz)  • Günlük  doz  9  milyon  ünite  (300  mg  kolis0n  baz)  iki  veya  üç  doza  bölünebilir  (yani  2  x  150  mg  olabilir)  

•  İnhalasyon  için  günde  2  veya  3  kez  1-­‐2  milyon  ünite  (34-­‐68  mg  kolis0n  baz,  yaklaşık  75  mg  ile  kullanılabilir)  Ülkemizde  kullanılan  Colimycin  içinde  150  mg  kolis0n  baz  var.  

Meropenem

• Ağır  sepsis  ve  sep0k  şokta  dağılım  hacmi  artmış_r.  • Renal  klirens  değişkendir.  •  İnfüzyon  süresi  4  saate  uza_lmalıdır.  • Kri0k  hastada  doz  3  x  2  g’a  yüksel0lebilir.  

An7microb  Agents  Chemother  59;2995,  2015