2010 esc-dm, pre-diabet ve koroner kalp hastalıgı kılavuzu

1Türk Kardiyol Dern Arfl Suppl 1, 2008

*Yaz›flma adresi. Lars Rydén, Department of Cardiology. Karolinska University Hospital Solna. SE-171 76 Stockholm, ‹sveç. Tel: +46 8 5177 2171; faks:+46 8 34 49 64. Eberhard Standl, Department of Endocrinology, Munich Swabing Hospital, D-80804 Munich, Almanya. Tel: +49 89 3068 2523; faks: +49 893068 3906; e-posta: [email protected]; [email protected]_muenchen.de

“Diyabet, Prediyabet ve Kardiyovasküler Hastal›klara ‹liflkin K›lavuz: Özet” adl› CME metni, Avrupa Kardiyoloji Akreditasyon Kurulu (EBAC) taraf›ndan 2 saatlik Ekster-nal CME kredisiyle derecelendirilmektedir. Her kat›l›mc›, e¤itimsel etkinlik s›ras›nda geçirilen kredi saatlerini belirtmelidir. EBAC, Avrupa Birli¤i T›p Uzmanlar› (UEMS)bünyesinde bir enstitü olan, Avrupa Sürekli T›p E¤itimi Akreditasyon Konseyi’nin kalite standartlar›na göre çal›flmaktad›r. EBAC/EACCME k›lavuzuna göre, bu progra-ma kat›lan bütün yazarlar, makalede yanl›l›¤a yol açabilecek potansiyel bir menfaat çat›flmas›n› aç›klam›flt›r. CME etkinliklerinden önce kat›l›mc›lara bütün olas› menfa-at çat›flmalar›n›n aç›klanm›fl olmas›ndan, Organizasyon Komitesi sorumludur. Bu makale için CME sorular› flu internet adresinden ö¤renilebilir: European Heart Journal.

Avrupa Kardiyoloji Derne¤i’nin (ESC) K›lavuzlar›n›n içeri¤i yaln›zca bireysel ve e¤itim amaçl› kullan›m için yay›mlanm›flt›r. Ticari kullan›ma izin verilmemektedir. ESCK›lavuzlar›n›n hiçbir bölümü ESC’nin yaz›l› izni olmaks›z›n tercüme edilemez, hiçbir flekilde ço¤alt›lamaz. ‹zin, European Heart Journal’›n yay›mc›s› ve ESC ad›na butür izinler konusunda yetkili taraf olan Oxford University Press’e yaz›l› olarak baflvurularak al›nabilir. Uyar›: ESC K›lavuzlar› ESC’nin görüfllerini yans›tmaktad›r ve kaleme al›nd›klar› zamanda mevcut kan›tlar dikkatli bir flekilde gözden geçirildikten sonra ulafl›lm›fl gö-rüfllerdir. Sa¤l›k çal›flanlar›n›n klinik yarg›ya var›rken bunlar›n hepsini dikkate almalar› tavsiye edilir. Bununla beraber, k›lavuzlar sa¤l›k çal›flanlar›n›n tek tek hastalar-la ve uygun durumlarda ve gerekli oldu¤unda, hastan›n velisi veya bak›c›s›na dan›flarak do¤ru kararlar› verme konusunda bireysel yükümlülüklerini ortadan kald›r-maz. Reçete edilen ilaç veya cihazlarla ilgili kural ve yasal hükümlerin geçerlili¤ini kontrol etmek de sa¤l›k çal›flan›n›n sorumlulu¤undad›r.

Diyabet, Prediyabet ve Kardiyovasküler Hastal›klara ‹liflkinK›lavuz: ÖzetAvrupa Kardiyoloji Derne¤i (ESC) ve Avrupa Diyabet Araflt›rmalar› Birli¤i(EASD) Diyabet ve Kardiyovasküler Hastal›klar Görev Grubu

Yazarlar/Görev Grubu Üyeleri: Lars Rydén, Baflkan Yard›mc›s› (‹sveç)*, Eberhard Standl, BaflkanYard›mc›s› (Almanya)*, Mal´gorzata Bartnik (Polonya), Greet Van den Berghe (Belçika), JohnBetteridge (‹ngiltere), Menko-Jan de Boer (Hollanda), Francesco Cosentino (‹talya), Bengt Jönsson(‹sveç), Markku Laakso (Finlandiya), Klas Malmberg (‹sveç), Silvia Priori (‹talya), Jan Östergren(‹sveç), Jaakko Tuomilehto (Finlandiya), Inga Thrainsdottir (‹zlanda)

K›lavuzun baz› bölümlerine katk›da bulunan di¤er uzmanlar: Ilse Vanhorebeek (Belçika), Marco Stramba-Badiale (‹talya),Peter Lindgren (‹sveç), Qing Qiao (Finlandiya)

ESC Uygulama K›lavuzu Komitesi (CPG): Silvia G. Priori (Baflkan) (‹talya), Jean-Jacques Blanc (Fransa), Andrzej Budaj(Polonya), John Camm (‹ngiltere), Veronica Dean (Fransa), Jaap Deckers (Hollanda), Kenneth Dickstein (Norveç), JohnLekakis (Yunanistan), Keith McGregor (Fransa), Marco Metra (‹talya), João Morais (Portekiz), Ady Osterspey (Almanya),Juan Tamargo (‹spanya), José Luis Zamorano (‹spanya)

Belgeyi gözden geçirenler: Jaap W. Deckers (CPG ‹nceleme Koordinatörü) (Hollanda), Michel Bertrand (Fransa), BernardCharbonnel (Fransa), Erland Erdmann (Almanya), Ele Ferrannini (‹talya), Allan Flyvbjerg (Danimarka), Helmut Gohlke(Almanya), Jose Ramon Gonzalez Juanatey (‹spanya), Ian Graham (‹rlanda), Pedro Filipe Monteiro (Portekiz), KlausParhofer (Almanya), Kalevi Pyörälä (Finlandiya), Itamar Raz (‹srail), Guntram Schernthaner (Avusturya), Massimo Volpe(‹talya), David Wood (‹ngiltere)

© 2007 European Society of Cardiology (ESC) ve European Association for the Study of Diabetes (EASD). Bütün haklar› sakl›d›r.

ESC ve EASD K›lavuzlar›European Heart Journal (2007) 28, 88–136doi:10.1093/eurheartj/ehm161

‹çindekiler

Önsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Girifl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Diyabet ve prediyabetik glukoz anormalliklerinin tan›m›, s›n›fland›rmas› ve taramas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Diyabet, IGH ve kardiyovasküler risk epidemiyolojisi . . . . . 6

KVH ya da diyabet için yüksek risk tafl›yan kiflilerin saptanmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Kardiyovasküler riski azaltmak için tedavi . . . . . . . . . . . . 11KVH tedavisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Kalp yetersizli¤i ve diyabet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Aritmiler: atriyal fibrilasyon ve kalbe ba¤l› ani ölüm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Periferik ve serebrovasküler hastal›k . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Diyabet, Prediyabet ve Kardiyovasküler Hastal›klara ‹liflkin K›lavuz: Özet

2 Türk Kardiyol Dern Arfl Suppl 1, 2008

Yo¤un bak›m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Sa¤l›k ekonomisi ve diyabet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Kaynaklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Önsöz

K›lavuzlar ve Uzman Görüfl Birli¤i Belgeleri, hekimlerin belirlibir hastal›¤› bulunan tipik bir hasta için en iyi tedavi stratejile-rini seçebilmesine yard›m etmek amac›yla, sonlan›m üzerinde-ki etkiyi ve belirli tan› ya da tedavi yöntemlerinin risk-yararoranlar›n› da dikkate alarak, belli bir konudaki bütün güncelkan›tlara dayanan tedaviler ve tavsiyeler sunmay› hedefle-mektedir. K›lavuz oluflturulmas›na iliflkin ESC tavsiyeleri ESCweb sitesinde bulunabilir.†

K›saca, ESC çal›flma alanlar›ndan uzmanlar seçer ve bu ki-fliler belli bir hastal›kta tedavi ve/veya korunmaya iliflkin ya-y›mlanm›fl kan›tlar› kapsaml› flekilde gözden geçirir. Risk-yararoran›n›n de¤erlendirilmesi de dahil olmak üzere, tan› ve teda-viye iliflkin ifllemler elefltirel aç›dan de¤erlendirilir. Afla¤›dakitablolarda anahatlar›n›n belirtildi¤i flekilde, önceden tan›mlan-m›fl ölçeklere göre belli tedavi seçeneklerinin tavsiye edilmegücü ve kan›tlar›n düzeyleri ölçülüp derecelendirilir. Belge sonhaline getirilip Görev Grubu’ndaki bütün uzmanlar taraf›ndanonayland›ktan sonra, incelenmek üzere d›flar›dan uzmanlarasunulur. Gerekti¤inde, belge bir kez daha gözden geçirilir venihai olarak ESC Uygulama K›lavuzlar› Komitesi ile Kurul’danseçilmifl üyeler taraf›ndan onaylan›r.

ESC Uygulama K›lavuzlar› Komitesi (CPG), Görev Grupla-r›, uzman gruplar› veya görüfl birli¤i paneli taraf›ndan yeni K›-lavuzlar ve Uzman Görüfl Birli¤i Belgeleri haz›rlanmas›n› yön-lendirir ve koordine eder. Bu yaz› panellerindeki seçilmifl uz-manlar›n, gerçek ya da potansiyel ç›kar çat›flmas› olarak alg›-lanabilecek bütün iliflkilerini aç›klamalar› istenir. Aç›klamalar,ESC merkezi olan Avrupa Kalp Evi’ndeki dosyalarda saklan›r.Komite ayr›ca bu K›lavuzlar ve Uzman Görüfl Birli¤i Belgeleriya da aç›klamalar›n› destekleme sürecinden de sorumludur.

Girifl

Diyabet ile kardiyovasküler hastal›klar (KVH) genellikle made-ni paran›n iki yüzü gibidir: diabetes mellitus (DM), koroner

kalp hastal›¤› eflde¤eri olarak derecelendirildi¤i gibi, koronerkalp hastal›¤› bulunan birçok hastada da diyabet veya onunöncüsü olan tablolar bulunmaktad›r. Dolay›s›yla, diyabetolog-lar ile kardiyologlar›n, hem kardiyovasküler hem de metabo-lik hastal›¤› bulunan milyonlarca hastan›n tan› ve tedavi kali-telerini art›rmak amac›yla güçlerini birlefltirmesinin zaman›gelmifltir. Kardiyo-diyabetolojik yaklafl›m, yaln›zca bu hastala-ra yararl› olabilmek için de¤il; kardiyoloji, diyabetoloji ve ko-runma alanlar›nda daha ileriye gidebilmek için de çok büyükönem tafl›maktad›r.

ESC ve EASD bu zorlu görevi kabullenmifl ve diyabet ileKVH için birleflik, kan›tlara dayanan k›lavuzlar oluflturmufl-tur. ‹ki taraftan uzmanlar›n bir Görev Grubu’nda birleflme-si istenmifltir. Bu grubun ana yaklafl›m›, fiekil 1’de gösteril-mektedir. Diyabet bulunan hastalarda KVH’n›n ortaya ç›-kar›lmas›n›n ya da tersine, koroner kalp hastal›¤› olanlarda-ki metabolik hastal›klar› belirlemek için bir algoritma gelifl-tirilerek, uygun birleflik tedavinin temel koflullar› sa¤lan-maktad›r.

Tam metnin bir k›saltmas› olan bu özet, alanda çal›flan he-kimler taraf›ndan kullan›lmas› amac›yla haz›rlanm›flt›r. Yo¤un-luk, tavsiyeler arkas›ndaki genel çerçeve ve en aç›k kaynaklarüzerindedir. Daha ayr›nt›l› bilgi istendi¤inde, metnin bütünü-ne baflvurmak gerekir. Kaynak numaralar›, özet ile ana metin-de birbiriyle ayn›d›r. Ancak flekiller ve tablolar özette say›sal s›-ralamaya sokulmufltur ve dolay›s›yla, ana metinle ayn› numa-ralarda yer almayabilir. Ana metinde ayr›ca, glukoz anormal-likleri ile KVH aras›ndaki fizyopatolojik ba¤lant›larla ilgili ay-r›nt›l› bir bölüm ve diyabet ile KVH’n›n ekonomik yönlerineiliflkin çok daha fazla bilgi bulunmaktad›r. Ana metin,ESC/EASD web sayfalar›ndan elde edilebilecektir (www.es-cardio.org ve www.easd.org).

Baflkanlar için bu alandaki en ünlü uzmanlarla birlikte çal›fl-mak ve bu k›lavuzu kardiyologlar ile diyabetologlara sunabil-mifl olmak bir ayr›cal›kt›r. Bilgilerini cömertçe paylaflan görevgrubu üyelerine ve katk›da bulunan hakemlere ayr› ayr› teflek-kür etmek isteriz. Diyabetik böbrek hastal›¤› ve mikroalbümi-nüri bölümlerine ait tavsiyeleri için Profesör Carl Erik Mogen-sen’e özellikle teflekkürlerimizi bildiririz. Bu k›lavuzun haz›rlan-mas›n› mümkün k›lan ESC ve EASD’ye de teflekkür ederiz. Sonolarak, Kalp Evi’ndeki k›lavuz ekibine, özellikle Veronica De-an’a, büyük yarar› olan destekleri için flükran duygular›m›z›ifade ederiz.

Stockholm ve Münih, Eylül 2006Profesör Lars Rydén, ESC’nin eski Baflkan› Profesör Eberhard Standl, Baflkan Yard›mc›s›, EASD

Tavsiye s›n›flar›

I. S›n›f Belli bir tedaviye veya ifllemin kârl›, yararl› ve etkili oldu¤una iliflkin kan›tlar ve/veya genel görüfl birli¤i varl›¤›

II. S›n›f Belli bir tedavi veya ifllemin yararl›/etkili oldu¤una iliflkin çeliflkili kan›tlar ve/veya farkl› görüfllerin varl›¤›

IIa S›n›f› Kan›tlar/görüfllerin a¤›rl›¤› yararl›l›k/etkililik yönünde

IIb S›n›f› Kan›tlar/görüfller yararl›l›k/etkilili¤i daha az destekliyor

III. S›n›f Belli bir tedavi ya da ifllemin yararl›/etkili olmad›¤›, baz› durumlarda zararl› olabilece¤i yönünde kan›t ya da genel görüfl birli¤i

Kan›t düzeyleri

A Veriler birden çok say›da rastgele yöntemli klinik çal›flma ya da meta-analizden elde edilmifltir

B Veriler tek bir rastgele yöntemli klinik çal›flma veya büyük boyutlu rastgele yöntem kullan›lmayan çal›flmalardan elde edilmifltir

C Uzmanlar›n görüfl birli¤i ve/veya küçük boyutlu çal›flmalar, geriye dönük çal›flmalar, kay›t çal›flmalar›

†ESC K›lavuzlar›n›n Haz›rlanmas›na Yönelik Tavsiyeler (Recommendations for ESC Guidelines Production) için www.escardio.org’a bak›n›z.



Diyabet ve prediyabetik glukoz anormalliklerinin tan›m›, s›n›fland›rmas› ve taramas›

DM; insülinin salg›lanmas›ndaki ve etkisindeki defektlerdenya da ikisinin kombinasyonundan kaynaklanan karbonhidrat,ya¤ ve protein metabolizma bozuklu¤uyla birlikteki kronik hi-perglisemi ile kendini gösteren, birden çok say›da etiyolojiyesahip, metabolik bir hastal›kt›r.1 Tip 1 diyabet, endojen pank-reatik insülin üretiminin esas olarak hiç olmamas›na ba¤l›d›rama tip 2 diyabette kan glukozunda yükselme; genetik yat-k›nl›k, sa¤l›ks›z beslenme, fiziksel etkinlik azl›¤› ve vücut a¤›r-l›¤›n›n merkezi da¤›l›ml› olarak art›fl›n›n karmafl›k fizyopatolo-jik süreçlerle sonlanmas›ndan kaynaklan›r. DM, mikrovaskülerhastal›¤a ba¤l› özgül uzun süreli organ hasar› geliflmesiyle ilifl-kilidir (diyabet komplikasyonlar›). Diyabetli hastalar kardiyo-vasküler, serebrovasküler ve periferik arter hastal›klar› aç›la-r›ndan da özellikle yüksek risk alt›ndad›rlar.

Diyabet tan›m› ve s›n›fland›r›lmas›

Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ; WHO)4,5 ve Amerikan DiyabetBirli¤i (ADA)6,7 taraf›ndan haz›rlanm›fl olan glukometabolikbozukluklar için ölçütler, anahatlar›yla Tablo 1’de belirtilmifltir.

Diyabetin s›n›fland›r›lmas› (Tablo 2), etiyolojik tipler ve hi-pergliseminin de¤iflik klinik evrelerini içerir.8 Dört ana etiyolo-jik kategori, DSÖ belgesinde ayr›nt›lar›yla yer ald›¤› gibi, tip 1diyabet, tip 2 diyabet, di¤er özgül diyabet tipleri ve gestasyo-nel diyabet olarak belirlenmifltir.4

Tip 1 diyabet. Tipik olarak genç kiflilerde görünmekle bir-likte, herhangi bir yaflta da ortaya ç›kabilen, pankreatik betahücrelerinde y›k›ma yol açan lezyonlar›n meydana getirdi¤iinsülin yetersizli¤i vard›r.9 Pankreatik beta hücrelerine karfl›,glutamik asit dekarboksilaz antikorlar› gibi antikorlar bulunankiflilerde akut bafllang›çl› ya da yavafl ilerleme gösteren insüli-ne ba¤›ml› diyabet tiplerinden herhangi birisinin geliflme ola-s›l›¤› yüksektir.10,11

Tip 2 diyabet. Hem insülin salg›lanmas›nda hem de insüli-ne duyarl›l›kta azalman›n bir kombinasyonu neden olur. Tip 2diyabetin erken evrelerinde afl›r› yemek sonras› hiperglisemiyeyol açan insülin direnci bulunur. Bunu, kan glukoz konsant-rasyonlar›nda yükselmeye karfl› birinci evre insülin yan›t›ndabozulma izler.12 Diyabetli eriflkinlerin %90’dan ço¤unu olufl-turan tip 2 diyabet, tipik olarak orta yafllardan sonra geliflir.Hastalar genellikle obez ve fiziksel aç›dan inaktiftir.

Gestasyonel diyabet. Gebelik s›ras›nda ortaya ç›kan ve do-¤umdan sonra kaybolan herhangi bir glukoz bozuklu¤udur.Gestasyonel diyabet bulunan kad›nlar›n yaklafl›k %70’indezaman içinde diyabet geliflir.13

DSÖ4 ve ADA7 taraf›ndan yay›mlanan ve günümüzde ge-çerli olan klinik s›n›fland›rma, DSÖ taraf›ndan gözden geçiril-mektedir. K›sa bir süre sonra güncellefltirilmifl ölçütler yay›m-lanacakt›r. DSÖ’nün glukometabolik s›n›fland›rmaya iliflkintavsiyeleri, hem açl›k hem de yüklemeden iki saat sonraki glu-koz konsantrasyonlar›na dayanmaktad›r ve aflikâr hiperglise-mi yoksa, 75 graml›k standart bir OGTT yap›lmas›n› tavsiye

Tavsiye S›n›fa Düzeyb

Diyabet ve diyabet öncüsü durumlar›n I Btan›m› ve tan›sal s›n›fland›rmas›, daha sonraki kardiyovasküler komplikasyonlara iliflkin risk düzeyine dayand›r›lmal›d›r

Hipergliseminin erken evreleri ve I B asemptomatik tip 2 diyabete tan› koyman›nen iyi yolu, hem açl›k hem de iki saatlik yükleme sonras› glukoz de¤erlerini veren oral glukoz tolerans testidir (OGTT)

Potansiyel tip 2 diyabet için birincil tarama, I A en etkili bir flekilde, giriflimsel olmayan bir risk puan› kullanman›n yan› s›ra, yüksek puanl›lar›n tan›sal OGTT yapt›rmas›yla gerçeklefltirilebilir

aTavsiye s›n›f›.bKan›t düzeyi.

fiekil 1 Koroner arter hastal›¤› ve diabetes mellitus bulunan hastalar için araflt›rmaya yönelik algoritma.

Ana tan›DM ± KAH

KAH bilinmiyorEKG, ekokardiyografi,

egzersiz testi

NormalTakip

NormalTakip

AnormalKardiyoloji konsültasyonu

‹skemi tedavisi: giriflimsel olanveya olmayan

Yeni saptanm›flsaDM veya IGT,

± metabolik sendromdiyabetoloji konsültasyonu

KAH biliniyorEKG, ekokardiyografi,

egzersiz testi,pozitif bulgu,

kardiyoloji konsültasyonu

DM biliniyorNefropati araflt›r›l›r

Glukoz kontrolü kötüyse(HbA1c >%7)

diyabetoloji konsültasyonu

DM bilinmiyorOGTT

Kan lipidleri ve glukozHbA1c

M‹ veya AKS varsa, nor-moglisemi hedeflenir

Ana tan›KAH ± DM

KAH ve DM

▼▼

▼ ▼

▼▼

▼▼

▼▼


etmektedir.4 Açl›k ve yemekten iki saat sonraki glukoz düzey-lerindeki diyabet s›n›r de¤erleri, öncelikle, hipergliseminin öz-gül bir komplikasyonu olan, diyabetik retinopati prevalans›n›nartmaya bafllad›¤› de¤erler taraf›ndan belirlenmektedir. Tip 2diyabetliler ve IGT olan hastalarda makrovasküler komplikas-yonlar önemli ölüm nedenleri olmakla birlikte, makrovaskülerhastal›k s›n›fland›rmada dikkate al›nmam›flt›r. Ulusal DiyabetVeri Grubu2 ve DSÖ3 normal glukoz tolerans› ile diyabet ara-s›ndaki bir ara kategori olarak, IGT terimini benimsemifltir.ADA6 ve DSÖ Konsültasyonu,4 diyabet için tan› ölçütlerindebaz› de¤ifliklikler yap›lmas›n› teklif etmifl ve bozulmufl açl›kglukozu/glisemi olarak adland›r›lan yeni bir kategori (IFG) ge-lifltirmifltir. ADA k›sa bir süre önce IFG için alt s›n›r›6.1 mmol/L’den 5.6 mmol/L’ye indirmiflse de,7 bu uygulamaelefltirilmifl ve DSÖ uzmanlar grubu taraf›ndan henüz benim-senmemifltir. Tersine bu uzmanlar, 1999’daki DSÖ Konsültas-yon raporunda gösterilmifl olan önceki s›n›r de¤erlerini koru-may› tavsiye etmifllerdir. Söz konusu ölçütler, 2005 y›l›nda ye-ni bir DSÖ uzmanlar grubu taraf›ndan gözden geçirilmifltir.

Glukoz ölçümlerini standart hale getirebilmek için, birincilörnek olarak plazma kullan›lmas› tavsiye edilmifltir. Birçok ay-g›tta tam kan ya da venöz ya da kapiler kan kullanmaktad›r.Bunlar için, Tablo 3’te anahatlar› belirtilen s›n›r de¤erler sap-tanm›flt›r.15

FGP’ye dayanan glukometabolik kategorizasyon, yüklemesonras› iki saatlik glukoza dayanandan farkl› olabilir. NormalFGP için, hepatik glukoz ç›k›fl›n› kontrol etmeyi sa¤layan uy-gun hepatik insülin duyarl›l›¤› ve yeterli bazal insülin salg›s›n›devam ettirme özelli¤i gerekir. OGTT s›ras›nda, glukoz yükü-nün emilmesine karfl› normal yan›t, hem hepatik glukoz ç›k›-fl›n› bask›lamak hem de hepatik ve iskelet kas›n›n glukoz

al›m›n› art›rmakt›r. Yüklemeden sonra glukoz düzeyinin nor-mal s›n›rlarda tutulmas› için, β hücresi salg›lama yan›t›, mikta-r› ve zamanlama dinamikleri yerinde, hepatik ile müsküler in-sülin duyarl›¤› da yeterli olmal›d›r.1,16,17

Glikozillenmifl hemoglobin

Glukoz düflürücü tedavinin etkilili¤ini gösteren ve yararl› bir öl-çü olan glikozillenmifl hemoglobin (HbA1c), eritrositlerin yaflamçevrimine uygun bir sürede, yani son 6-8 haftada sirkadiyen kanglukozunun tam bir özetidir.18 HbA1c hiçbir zaman diyabet içintan› testi olarak tavsiye edilmemifltir. HbAc1, alt s›n›rlar›nda du-yars›zd›r. Normal bir HbA1c, diyabet ve IGT varl›¤›n› d›fllayamaz.

Glukometabolik bozukluklar›n göstergeleri

Diyabet tan›s›ndaki bir güçlük; IFG, IGT ya da diyabet bulu-nanlar›, glukoz metabolizmas› normal olanlardan ay›rmay›sa¤layacak, tan›mlanm›fl bir biyolojik gösterge bulunmamas›-d›r. Diyabetik retinopatinin kullan›lmas› tart›fl›lm›flt›r; ama an-cak birkaç y›l hiperglisemiye maruz kald›ktan sonra belirginhale gelmek gibi bir s›n›rl›l›¤› vard›r1,5-10 Total mortalite veKVH, önemli boyutta risk tafl›yan diyabet kategorilerinin ta-n›mlanmas› amac›yla henüz kullan›lmam›flt›r. Yine de, diya-betli hastalar›n büyük bir ço¤unlu¤u KVH sonucunda ölmek-


Glukometabolik kategori

Normal glukoz düzenlenmesi (NGR)

Bozulmufl açl›kglukozu (IFG)

Bozulmufl glukoztolerans› (IGT)

Bozulmufl glukozhomeostazisi (IGH)

Diabetes mellitus (DM)

FPG=açl›k plazma glukozu; 2 saat PG=yüklemeden 2 saat sonra plaz-ma glukozu (1 mmol/L=18 mg/dL).

IGT tan›s› yaln›zca OGTT ile konulabilir. OGTT sabah saatlerinde, 8-14saatlik açl›ktan sonra yap›l›r; 250-300 mL su içinde çözdürülmüfl 75 mgglukoz al›m›ndan önce ve 120 dakika sonra birer kan örne¤i al›n›r(zamanlamaya içmenin bafllang›c›ndan bafllan›r).

Kaynak

DSÖ

ADA (1997)ADA (2003)DSÖ

ADA (1997)

ADA (2003)

DSÖ

DSÖ

DSÖ

ADA (1997)ADA (2003)

S›n›fland›rma ölçütü[mmol/L (mg/dL)]

FPG <6.1 (110)+ 2 saat PG <7.8 (140)

FPG <6.1 (110)FPG <5.6 (100)FPG ≥6.1 (110) ve

<7.0 (126) + 2 saatPG <7.8 (140)

FPG ≥6.1 (110) ve <7.0 (126)

FPG ≥5.6 (100) ve <7.0 (126)

FPG <7.0 (126) + 2 saatPG ≥7.8 ve <11.1 (200)

IFG ya da IGT

FPG ≥7.0 (126) ya da 2 saatPG ≥11.1 (200)

FPG ≥7.0 (126)FPG ≥7.0 (126)

Tablo 1 DSÖ (1999) ve ADA (1997 ve 2003) taraf›ndanyap›lan glukometabolik s›n›fland›rma için kullan›lan ölçütler(de¤erler venöz plazma glukozu olarak ifade edilmifltir)

Tablo 2 Glisemik bozukluklar›n etiyolojik s›n›fland›rmas›a

Tip 1 (beta hücre tahribat›, genellikle mutlak insülinyetersizli¤ine yol açar)Otoimmün‹diyopatik

Tip 2 (bask›n olarak insülin direnciyle görece insülinyetersizli¤inden; bask›n olarak sekresyon defektiyle, insülindirenci olabilir ya da olmayabilir)

Di¤er özgül tiplerBeta hücresi ifllevlerinde genetik defektler‹nsülin etkisinde genetik defektlerEkzokrin pankreas hastal›klar›Endokrinopatiler‹laca veya kimyasal maddelere (örn. kortizol,

antidepresanlar, BB’ler, tiazidler vb.) ba¤l› Enfeksiyonlar‹mmünolojik diyabetin nadir görülen flekilleri Bazen diyabetle iliflkili olabilen di¤er genetik sendromlar

(örn. Down sendromu, Friedreich ataksisi, Klinefelter sendromu, Wolfram sendromu)

Gestasyonel diyabetb

aYeni alttipler bulundukça, kendi özgül kategorileri içinde yenidens›n›fland›r›lacaklar› düflünülmektedir.

bGestasyonel bozulmufl glukoz tolerans› (IGT) ve gestasyonel diyabeteski kategorilerini kapsar.

Tablo 3 Plazma ve di¤er glukoz de¤erleri için dönüfltürme faktörleri

Plazma glukozu (mmol/L)=0.558 + 1.119 × tam kanglukozu (mmol/L)

Plazma glukozu (mmol/L)=0.102 + 1.066 × kapiler kan glukozu(mmol/L)

Plazma glukozu (mmol/L)=– 0.137 + 1.047 × serum glukozu (mmol/L)



tedir ve asemptomatik glukometabolik bozukluklar, mortali-teyi, miyokard infarktüsünü (M‹) ve inme riskini iki kat›n üze-rinde art›rmaktad›r. Tip 2 diyabetli hastalar›n ço¤unlu¤undaKVH geliflti¤inden, bu hastal›k retinopatiye göre daha a¤›r vemasrafl› bir komplikasyondur. Glukoz için s›n›r noktalar› düflü-nülürken, KVH dikkate al›nmal›d›r.

FPG ile yüklemeden iki saat sonraki glukozun karfl›laflt›r›lmas›

DECODE çal›flmas›, FPG düzeyi yüksek olan hastalarda her-hangi bir mortalite riskinin, yüklemeden iki saat sonraki glu-koz düzeyinin yüksekli¤iyle ba¤lant›l› oldu¤unu göstermifl-tir.15,19,20 Dolay›s›yla, yüklemeden iki saat sonra≥11.1 mmol/L fleklindeki glukoz düzeyine dayanan günceldiyabet s›n›r noktas› fazla yüksek olabilir. FPG ≥7.0 mmol/Lile yüklemeden iki saat sonra ≥11.1 mmol/L glukoz düzeyle-rinin bazen ayn› kiflileri belirlemekle birlikte, ço¤unlukla ör-tüflmeyebilece¤i belirtilmifltir. DECODE çal›flmas›nda,21 diya-betli hastalar›n bu iki ölçütten birine ya da kombinasyonunagöre kaydedilmesinde, yaln›zca %28’inde iki ölçüt birdenkarfl›lan›rken, %40’›nda açl›k ve %31’inde yüklemeden ikisaat sonraki glukoz düzeyleri tek bafllar›na karfl›lanm›flt›r.Yüklemeden iki saat sonraki glukoz düzeyi ölçütüne uyanlar-dan, %52’si açl›k ölçütüne uymazken, açl›k ölçütüne uyanla-r›n %59’u yüklemeden iki saat sonraki glukoz ölçütüne uy-mam›flt›r.

Tan› konulmam›fl diyabetin taramalarla araflt›r›lmas›

Son tahminler, dünya üzerinde 195 milyon kiflide diyabet bu-lundu¤unu düflündürmektedir. Bu say›, 2030 y›l›nda 330 mil-yona, hatta belki 500 milyona kadar ç›kabilecektir.23,24 Tip 2diyabet bulunan hastalar y›llarca asemptomatik olarak kald›-¤›ndan, bu hastalar›n %50’ye varan bir bölümüne hiç tan› ko-nulmamaktad›r.21,22,34 Dolay›s›yla, tip 2 diyabetli hastalar›nsaptanmas› hem halk sa¤l›¤› hem de günlük klinik pratik içinönemlidir. Asemptomatik diyabet bulunan hastalarda prog-nozun erken tan› ve tedaviyle olumlu yönde de¤iflece¤ine ilifl-kin kesin kan›t bulunmad›¤›ndan, bu tür hastalar› saptamayayönelik kitlesel taramalar tavsiye edilmemektedir.25,26 Dolayl›kan›tlar, taramalar›n kardiyovasküler komplikasyonlar› önle-me olas›l›klar›n› iyilefltirerek yararl› olabilece¤ini düflündür-mektedir. Ayr›ca, IGT bulunan hastalar, diyabete ilerleyifli

azaltacak ya da geciktirecek yaflam tarz› ve farmakolojik giri-flimlerden yarar görebilecektir.27

Diyabet için yüksek risk tafl›yan hastalar›n saptanmas›

Tipik durum, diyabet geliflmesi bak›m›ndan risk alt›nda bulu-nan kiflilerin ve asemptomatik diyabetlilerin, yüksek risk alt›n-da olduklar›n›n fark›nda olmamas›d›r. Tan› konulmam›fl tip 2diyabeti saptamaya çok büyük ilgi gösterilmekle birlikte, k›sasüre öncesine kadar, tip 2 diyabetle ayn› risk faktörlerini pay-laflan, daha düflük derecede glukometabolik anormallikleriolan hastalara dikkat edilmemifltir. Erken tan› için üç genelyaklafl›m bulunmaktad›r: (i) tan› konulmam›fl diyabeti de or-taya ç›karan, mevcut bozulmufl glukoz homeostazisini (IGH)kesinlikle saptamak için kan glukozunun ölçülmesi; (ii) gün-cel glisemik durumu belirsiz b›rakan, gelecekte ortayaç›kacak diyabet olas›l›¤›n› belirlemek için demografik ve kliniközellikleri ve önceki laboratuvar testi sonuçlar›n› kullanmak;(iii) yine güncel glisemik durumu belirsiz b›rakan bir stratejiolan, tip 2 diyabet için bir dizi etiyolojik faktörün varl›¤›na veboyutlar›na iliflkin ankete dayal› bilgiler toplanmas›. Son ikistrateji, glisemik testlerin daha hedefe dönük flekilde yap›ld›-¤›, birincil ve maliyet-etkin tarama gereci olabilecek yakla-fl›mlard›r. ‹kinci seçenek, önceden KVH bulunanlar ve gestas-yonel diyabet geçiren kad›nlar›n baflta geldi¤i, belirli gruplariçin özellikle uygunken, üçüncü seçenek toplum geneli içindaha elverifllidir (fiekil 3). Üç yaklafl›mda da taraman›n ilkad›m› tan› koydurucu olmad›¤›ndan, IGH’n›n do¤ru flekildetan›mlanabilmesi için, ikinci ad›m olarak glukoz düzeyinin öl-çülmesi gerekir.

Stratejilerin duyarl›l›k ve özgüllü¤ü tam olarak ayn› de¤il-dir. ‹kinci ve üçüncü yaklafl›mlar yanl›fl s›n›fland›rma aç›s›ndandaha az duyarl› olan, yükselmifl risk faktörleriyle ilgili oldu¤uve do¤alar› gere¤i zaten yaflam tarz›na iliflkin tavsiyelere yolaçaca¤›ndan, yanl›fl tan› sadece birinci yaklafl›mda sorun olufl-turabilir.25 Daha fazla glisemik testin kullan›lmas›, glisemi ko-nusunda daha kesin bilgiler sa¤lar, daha az say›da test ise da-ha fazla belirsizlikle sonuçlan›r. Bir stratejide herhangi bir ev-rede OGTT yer alm›yorsa, bireysel glukoz tolerans› belirlene-mez. Açl›k glukozu ve HbA1c, yemeklerden ya da glukoz yük-lemesinden sonraki glukoz düzeyi yükselmesiyle ilgili bilgi ver-meyecektir.

Üç de¤iflik senaryo aras›nda ay›r›m yap›lmas› gerekir: (i)toplum geneli; (ii) obez, hipertansif olanlar ya da ailede diya-bet öyküsü bulunanlar da dahil olmak üzere, metabolik anor-mallikleri oldu¤u varsay›lanlar ve (iii) mevcut KVH bulunanhastalar. Mevcut KVH’l› hastalarda glukometabolik anormal-likler bulundu¤unda, ço¤u vakada yüksek olan, yüklemedeniki saat sonraki de¤erdir; açl›k glukozu ise ço¤unlukla normal-dir.30 Dolay›s›yla, söz konusu hastalarda sadece açl›k glukozu-nun ölçülmesinden kaç›n›lmal›d›r. KVH bulunan hastalar bunedenle yüksek risk alt›nda kabul edildi¤inden, ayr›ca diyabe-tik risk de¤erlendirmesi yap›lmas›na gerek bulunmamakla bir-likte, OGTT yap›lmal›d›r. Toplum genelinde do¤ru strateji, bi-rincil tarama gereci olarak risk de¤erlendirmesine bafllanmas›ve sonra bunun, yüksek riskli oldu¤u kabul edilen hastalardayap›lan glukoz testleriyle birlefltirilmesidir.31 Bu yöntemle, tip2 diyabette 10 y›ll›k risk %85 do¤ruluk derecesiyle tahminedilebildi¤i gibi, asemptomatik diyabet ve anormal glukoz to-lerans› da saptanabilmektedir.32,33

fiekil 2 Açl›k ve yükleme sonras› glukoz düzeyleri, asemptomatik diyabet bulu-nan farkl› kiflileri belirler. FPG, açl›k plazma glukozu; 2hPG, yüklemeden 2 saatsonra plazma glukozu (DECODE Çal›flma Grubu’ndan21 uyarlanm›flt›r).

yaln›zca FPG ölçütü n=613

FPG ve 2hPGölçütleri birlikten=431

yaln›zca 2hPGölçütün=473


Diyabet, IGH ve kardiyovasküler risk epidemiyolojisi

Hastal›k kategorilerinin prevalans› ve yafl

Plazma glukozu, yafl ve cinsiyetAvrupal›larda yafl ilerledikçe, özellikle 50 yafl›ndan sonra, ikisaatlik ortalama plazma glukoz konsantrasyonu yükselmekte-

dir. Kad›nlarda, özellikle de 70 yafl›ndan sonra, büyük olas›l›k-la erkeklerin sa¤kal›m aç›s›ndan sahip olduklar› dezavantajaba¤l› olarak, iki saatlik plazma glukoz konsantrasyonu erkek-lerdekinden önemli ölçüde daha yüksektir. Ortalama açl›kplazma glukoz (FPG) konsantrasyonu yaflla birlikte sadece ha-fif derecede yükselir. Erkeklerde 30-69 yafl döneminde, ka-d›nlardakinden daha yüksektir; ama kad›nlarda 70 yafl›ndansonra daha yüksek bulunmaktad›r.

Diyabet ve IGH prevalans› Yafla özgü diyabet prevalans› hem erkek hem de kad›nlarda,yetmiflli-seksenli yafllara kadar artmaya devam eder (fie-kil 4).14 Altm›fl yafl›n alt›ndakilerde prevalans %10’dan az, 60-69 yafl aras›nda %10-20 aras›ndad›r. En ileri yafl gruplar›ndayer alanlar›n %15-20’sinde önceden bilinen diyabet bulunurve buna yak›n orandaki bölümünde, taramayla saptananasemptomatik diyabet vard›r. Bu, Avrupal›larda yaflam boyudiyabet riskinin %30-40 oldu¤unu düflündürmektedir.

IGT prevalans›n›n yafl›n ilerlemesiyle birlikte do¤rusal birflekilde artmas›na karfl›l›k, bozulmufl açl›k glukozu prevalans›de¤iflmez. Orta yafll›larda IGH prevalans› yaklafl›k %15 iken,yafll› Avrupal›lar›n %35-40’›nda IGH vard›r. ‹zole yüklemesonras› hiperglisemi fleklinde tan›mlanan IGT ve diyabet pre-valans›, kad›nlarda erkeklerden daha yüksek olmakla birlikte,izole açl›k hiperglisemisi ile tan› konulan IFG ve diyabet pre-valans› erkeklerde kad›nlardakinden daha yüksektir.14

Diyabet ve koroner arter hastal›¤›

Avrupal› diyabetik eriflkinlerin en s›k ölüm nedeni, koroner arterhastal›¤›d›r (KAH). Birkaç çal›flma, diyabet bulunmayanlarda-kinden iki-üç kat daha yüksek risk oldu¤unu göstermifltir.39 Tip140 ya da 2 diyabet bulunan hastalarda ve ayr›ca de¤iflik toplu-luklarda KAH prevalans› aç›s›ndan büyük farkl›l›klar vard›r. Onalt› Avrupa ülkesinden 3250 tip 1 diyabetli hastan›n incelendi¤iEURODIAB IDDM Komplikasyon Çal›flmas›’nda, KVH preva-lans› erkeklerde %9, kad›nlarda %10’du;43 yani yaflla birlikteartm›flt›: 15-29 yafl grubunda %6’dan, 45-59 yafl grubunda vediyabetin sürmesiyle %25’e yükselmiflti. Tip 1 diyabetli hasta-larda KAH riski, diyabetik nefropati ortaya ç›kmas›yla çarp›c› birart›fl gösterir. Çocukluk ça¤›nda tip 1 diyabet bafllayan ve nef-ropati bulunan hastalar›n %29’a varan bölümünde, yirmi y›l di-yabetten sonra KAH ortaya ç›karken, nefropati bulunmayanbenzer hastalarda bu oran yaln›zca %2-3’tür.44

Birkaç çal›flmada, tip 2 diyabet varl›¤› ya da önceden KAHvarl›¤›yla iliflkili KAH riskinin boyutlar› karfl›laflt›r›lm›flt›r. Yafllar›25-74 aras›nda de¤iflen, ortalama 17 y›l izlenen ve bu dönem-de 9201’i ölen 51 735 Finlandiyal› erkek ve kad›nda, di¤er riskfaktörlerine göre düzeltme yap›larak,49 koroner mortalite içinbirleflik risk oranlar› (RO’lar›), yaln›zca diyabet, yaln›zca M‹ veher iki hastal›¤›n birlikte bulundu¤u erkeklerde, bu hastal›klar›nbulunmad›¤› erkeklere göre s›ras›yla 2.1, 4.0 ve 6.4 olmufltur.Kad›nlardaki ayn› risk oranlar› ise 4.9, 2.5 ve 9.4’tür. Total mor-talite için risk oranlar› erkeklerde s›ras›yla 1.8, 2.3 ve 3.7; kad›n-larda ise 3.2, 1.7 ve 4.4’tür. Diyabetik erkekler ve kad›nlardamortalite s›kl›klar› birbirine yak›n, erkeklerde koroner mortaliteise belirgin derecede daha yüksektir. Sonuç olarak, diyabet veM‹ öyküsü, KVH ve bütün nedenlere ba¤l› mortaliteyi belirginderecede yükseltmektedir. Diyabetin görece etkisi kad›nlardadaha fazlayken, M‹ öyküsünün görece etkisi erkeklerde dahafazlad›r. Diyabetlilerde artm›fl KAH riski, aralar›nda hipertansi-


fiekil 3 Eriflkinlerde 10 y›ll›k tip 2 diyabet riskini de¤erlendirmek için FinlandiyaDiyabet Risk Puan› (FINDRISC) (Lindstrom ve Tuomilehto’dan uyarlanm›flt›r31)(www.diabetes.fi/english’ten elde edilebilir).

Test, Prof. Jaakko Toumillehta, Department of Public Health, University of Helsinki ve Jaana Lindström, MPS, National public Health Institute taraf›ndan tasar lanm›flt›r

Tip 2 diyabet risk de¤erlendirme formu

Do¤ru alternatifi yuvarlak içine al›n ve puanlar›n›z› toplay›n.

1. Yafl0 p. 45 alt›2 p. 45-54 aras›3 p. 55-64 aras›4 p. 64 üzeri

2. Vücut kitle indeksi(Formun arkas›na bak›n›z)0 p. 25 kg/m2’nin alt›1 p. 25-30 kg/m2

3 p. 30 kg/m2 üzeri

3. Kaburgalar›n alt›ndan ölçülen bel çevresi(genellikle kalça hizas›ndad›r)

ERKEK KADIN0 p. 94 cm alt› 80 cm alt›3 p. 94-102 cm 80-88 cm4 p. 102 cm üzeri 88 cm üzeri

6. Hiç düzenli olarak tansiyon ilac› kulland›n›zm›?

0 p. Hay›r2 p. Evet

7. Hiç kan glukoz düzeyiniz yüksek bulundumu? (örn. rutin bir muayenede, hastal›ks›ras›nda, hamilelikte)

0 p. Hay›r5 p. Evet

8. Aile üyeleriniz aras›nda (tip 1 veya tip 2)diyabet tan›s› konulmufl olanlar var m›?

0 p. Hay›r3 p. Evet; dede, nine, hala, amca veya

ye¤enler (kendi anababas›, kardefli veya çocu¤u de¤il)

5 p. Evet; anababa, kardefl veya kendi çocu¤u

Toplam risk puan›On y›lda tip 2 diyabetgeliflme riski

<7 Düflük: 100 kifliden 1’inde hastal›k geliflece¤i hesaplanm›flt›r

7-11 Hafifçe artm›fl: 25 kifliden 1’inde hastal›k geliflece¤i hesaplanm›flt›r

12-14 Orta: 6 kifliden 1’inde hastal›k geliflece¤i hesaplanm›flt›r

15-20 Yüksek: 3 kifliden 1’inde hastal›k geliflece¤i hesaplanm›flt›r

>20 Çok yüksek: 2 kifliden 1’inde hastal›k geliflece¤i hesaplanm›flt›r

4. Genellikle iflte ve/veya bofl zamanlar›n›zdagünde en az 30 dakika fiziksel etkinlik yaparm›s›n›z? 0 p. Evet2 p. Hay›r

5. Ne s›kl›kta sebze, meyve yersiniz? 0 p. Her gün1 p. Her gün de¤il

Tavsiye S›n›fa Düzeyb

Hiperglisemi ile KVH aras›ndaki iliflki, kesintisiz I Abir süreç olarak görülmelidir. HbA1c’de her %1’lik art›fl için, KVH riskinde tan›mlanm›fl belli bir art›fl olmaktad›r

Aflikâr diyabet bulunan hastalarda KVH riski I Adiyabet bulunmayanlara göre, erkeklerde iki-üç kat, kad›nlarda üç-befl kat daha yüksektir

Yemek (yükleme) sonras› glukoz düzeyi, açl›k I Aglukozuna göre gelecekteki KVH riskine iliflkin daha fazla bilgi sa¤lar ve yemek (yükleme) sonras›nda yükselmifl glukoz, açl›k glukoz düzeyi normal olan kiflilerde de kardiyovasküler riskte art›fl› gösteren tahmin etmenidir

Glukometabolik bozukluklar, kad›nlar›n IIa Bkardiyovasküler morbidite ve mortalitesi için özellikle yüksek riske neden olur ve bu aç›dan kad›nlara özel dikkat gösterilmelidir aTavsiye s›n›f›.bKan›t düzeyi.



yon, obezite, dislipidemi ve sigaran›n yer ald›¤› risk faktörlerininvarl›¤›yla ancak k›smen aç›klanabilmektedir. Dolay›s›yla, diya-betik durum ya da hipergliseminin kendisi ya da sonuçlar›, art-m›fl KAH ve ba¤lant›l› mortalite riski için çok önemlidir. Diyabetile M‹ aras›ndaki önemli iliflkiyi gösteren baflka destekler de In-terheart çal›flmas›ndan elde edilmifltir.160 Diyabet, etnik köken-den ba¤›ms›z olarak, erkekler ve kad›nlarda riski iki kat›n üze-rinde art›rmaktad›r.

IGH ve KAH

Kardiyovasküler risk ve yemek sonras› hiperglisemisiDSÖ ve ADA taraf›ndan haz›rlanan ölçütler aras›nda, glukozhomeostazisi s›n›fland›rmas› aç›s›ndan temel uyuflmazl›k, diya-bet tan›s›n›n açl›k glukozuyla m›, yoksa yüklemeden iki saatsonraki glukozla m› konulaca¤› noktas›ndad›r. Dolay›s›yla, buiki özelli¤in mortalite ve KVH riskiyle iliflkisinin bilinmesi klinikaç›dan önem tafl›maktad›r. Japon Funagata Diyabet Çal›flma-s›’nda sa¤kal›m analizleri, IFG de¤il IGT’nin KVH için bir riskfaktörü oldu¤u sonucunu vermifltir.63 Yeni bir Finlandiya çal›fl-mas›nda ise, bafllang›çtaki IGT, yeni ortaya ç›kan KVH ve er-ken bütün nedenler ile kardiyovasküler mortalite için ba¤›ms›zbir risk tahmin etmeni olarak bulunmufltur ve bu bulguda izle-me s›ras›nda klinik diyabet tan›s› konulmas›n›n, kar›flt›r›c› et-men olarak rolü söz konusu de¤ildir.29 Diyabet öyküsü bulun-mayan yaklafl›k 12 000 erke¤in incelendi¤i Chicago Kalp Ça-l›flmas›’nda, asemptomatik hiperglisemi [1. saatte glukoz≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)] bulunan erkeklerde, yüklemesonras› glukozu düflük olan erkeklere göre KVH mortalite ris-kinin daha yüksek oldu¤u gösterilmifltir.58 Birkaç çal›flmada,KVH ile açl›k ve yüklemeden iki saat sonraki plazma glukoz de-¤erleri aras›ndaki iliflki de¤erlendirilmifltir. Mauritius’ta yap›lanzaman içinde uzun soluklu izlem çal›flmalar›na dayanarakShaw ve arkadafllar›,62 izole yükleme sonras› hiperglisemi bu-lunan kiflilerde KVH mortalitesinin diyabetik olmayan kiflileriniki kat› kadar oldu¤unu, izole açl›k hiperglisemisiyle [FPG

≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) ve yüklemeden iki saat sonra plaz-ma glukozu <11.1 mmol/L (200 mg/dL)] iliflkili mortaliteninönemli ölçüde yüksek bulundu¤unu bildirmifllerdir. Anormalglukoz tolerans› ile KAH riskinde art›fl aras›ndaki iliflkiyi göste-ren en inand›r›c› kan›t, 22 000’in üzerinde dene¤in incelendi-¤i, ileriye dönük 10 Avrupa kohort çal›flmas›ndan verileri ko-lektif flekilde inceleyen DECODE çal›flmas› taraf›ndan sa¤lan-m›flt›r.68,69 KAH, KVH ve bütün nedenlere ba¤l› ölüm s›kl›klar›,yüklemeden iki saat sonraki glukoz düzeyine göre tan› konu-lan diyabetik kiflilerde, bu ölçüte uymayanlardakinden yüksekbulunmufltur. Ayr›ca IGT bulunan kiflilerde mortalite önemli öl-çüde daha yüksek bulunurken, açl›k glukozu normal kifliler ilebozulmufl olan kiflilerin mortalitesi aras›nda fark saptanmam›fl-t›r. Çok de¤iflkenli analizler, yüklemeden iki saat sonra yüksekplazma glukoz de¤erinin, di¤er majör kardiyovasküler risk fak-törlerine göre düzeltmeler yap›ld›ktan sonra, KAH, KVH ve bü-tün nedenlere ba¤l› mortalite için tahmin etmeni oldu¤unugöstermifl, ama tek bafl›na yüksek açl›k glukozunun tahmin et-meni olmad›¤›n› ortaya ç›karm›flt›r. Yüklemeden iki saat sonra-ki yüksek plazma glukozu, FPG’den ba¤›ms›z olarak ölüm içinbir tahmin etmeniydi, ama yüksek FPG’li kiflilerdeki mortaliteart›fl›, büyük oranda, eflzamanl› olarak yüklemeden iki saatsonraki glukoz yüksekli¤iyle iliflkiliydi. KVH mortalitesindemutlak say› olarak en büyük fazlal›k, IGT bulunanlarda, özel-likle FPG normal olanlarda gözlemlenmifltir. Mortalite ile yük-lemeden iki saat sonraki plazma glukozu aras›ndaki iliflki do¤-rusal bulunurken, FPG’de böyle bir iliflki belirlenmemifltir.

Glisemik kontrol ve kardiyovasküler risk

‹leriye dönük birkaç çal›flmada, yüklemeden sonraki hiperglise-minin KVH morbidite ve mortalitesini art›rd›¤› tart›flmas›z birflekilde do¤rulanm›fl olmakla birlikte, yüklemeden iki saat son-raki yüksek plazma glukozunu düflürmenin bu riski azalt›pazaltmayaca¤› henüz gösterilmemifltir. Çal›flmalar devam et-mekle birlikte, flu ana kadar elde edilen veriler azd›r. STOP-

fiekil 4 DECODE çal›flmas›nda yer alan topluma dayal› 13 Avrupa kohortunda yafl ve cinsiyete özgü diyabet prevalans›.14 DMF, FPG ≥7.0 mmol/L ve 2 saatlik plaz-ma glukozu <11.1 mmol/L bulunarak belirlenen diyabet; DMP, 2 saatlik plazma glukozu ≥11.1 mmol/L ve FPG<7.0 mmol/L bulunarak belirlenen diyabet; DMFve DMP, FPG ≥7.0 mmol/L ve 2 saatlik plazma glukozu ≥11.1 mmol/L bulunarak tan› konulan diyabet; Bilinen diyabet=daha önce tan›s› konulmufl olan diyabet.Erkekler ve kad›nlardaki prevalans fark› için s›ras›yla, *P<0.05 ve **P<0.001.

Erkekler Kad›nlar

DMF

DMF ve DMP

DMP

Bilinen diyabetD

iyab

et p

reva

lans

› (%

)


NIDDM’nin (‹nsüline ba¤›ml› olmayan diabetes mellitusu önle-me çal›flmas›) bir ikincil son nokta analizi, akarboz verilenIGT’lilerde, plasebo verilenlere göre KVH olay oranlar›nda, ista-tistiksel aç›dan önemli ölçüde azalma oldu¤unu göstermifltir.70

Akarboz, özgül flekilde yemeklerden sonraki glukoz yükselme-lerini azaltt›¤›ndan, bu çal›flma, yemek sonras› glukozu düflür-menin KVH olaylar›nda da azalmaya yol açabilece¤inin ilk kezgösterildi¤i bir çal›flma olabilir. Ancak, olay say›lar› çok düflükoldu¤undan, bu analizin gücünün zay›f oldu¤u belirtilmelidir.

fiu ana kadar tip 2 diyabetiklerde yap›lan en büyük boyutluçal›flma olan, ‹ngiltere ‹leriye Dönük Diyabet Çal›flmas›’nda (Uni-ted Kingdom Prospective Diabetes Study: UKPDS),71 yo¤un te-daviyle kan glukozunu düflürmenin M‹ riskini azaltt›¤›n› göster-meye yetecek gücü bulunmamakla birlikte, yo¤un tedavi uygu-lanan hastalarda geleneksel tedavi uygulananlara göre %16 ora-n›nda (s›n›rda anlaml›) azalma oldu¤u saptanm›flt›r. Çal›flmada,yüklemeden sonraki glukoz yükselmeleri ölçülmemifltir ve on y›l-l›k izleme döneminde yo¤un ve geleneksel tedavi yap›lan grup-lardaki HbA1c konsantrasyonu fark› yaln›zca %0.9’dur (%7.0’akarfl› %7.9). Ayr›ca, yo¤un tedavide kullan›lan ilaçlar –sülfonilü-reler, uzun etkili insülin ve metformin– esas olarak FPG’yi etkile-mekle birlikte, yemek sonras›ndaki glukoz yükselmelerini etkile-memektedir. Yeni tan› konulmufl tip 2 diyabetli hastalar›n kayde-dildi¤i Alman Diyabet Giriflim Çal›flmas›, yemekten sonraki (kah-valt›dan bir saat sonra ölçülen kan glukoz düzeyi) hiperglisemiyikontrol alt›na alman›n, açl›k kan glukozunu kontrol alt›na alma-ya göre, KVH ve bütün nedenlere ba¤l› mortalite üzerinde dahabüyük bir etkisi oldu¤unu gösteren tek çal›flmad›r.72 On bir y›ll›kizlemede, açl›k glisemisinin kontrolünde yetersizli¤in M‹ ya damortalite riskini önemli derecede yükseltmedi¤i ama yemek son-ras›ndaki glukozun iyi kontrol alt›na al›namamas›n›n, iyi bir kont-role göre önemli ölçüde daha yüksek mortaliteyle iliflkili oldu¤ubulunmufltur. Tip 2 diyabetli hastalarda akarboz kullan›lan yediuzun süreli çal›flman›n bir meta-analizi, bu sonucu desteklemek-tedir. Akarboz kullanan hastalarda M‹ riski, plasebo kullananlar-dakinden önemli ölçüde daha düflüktür.73

Diyabetle iliflkili KAH’ta cinsiyete dayal› farkl›l›klar

Genel nüfusun orta yafll›lar›nda, erkekler için KAH riski kad›n-lar›nkinden iki-befl kat daha yüksektir.74,75 Framingham Çal›fl-mas›, diyabetli kad›nlar›n erkeklere göre KAH’a karfl› ayr›cal›k-lar›n› kaybetti¤i izlenimi edinilen ilk çal›flmad›r.76 Diyabetli ka-d›nlarda diyabetli erkeklere göre KAH görece riskinin nedendaha yüksek oldu¤u hâlâ aç›kça bilinmemektedir. Toplam447 064 hastan›n incelendi¤i, ileriye dönük 37 kohort çal›fl-mas›n›n bir meta-analizinde, diyabetle iliflkili, cinsiyete dayal›ölümcül KAH riski hesaplanm›flt›r.81 KAH mortalitesi, diyabetbulunanlarda, bulunmayanlardakinden daha yüksektir(%5.4’e karfl›l›k %1.6). Diyabet bulunan ve bulunmayan kifli-lerde toplam görece risk, diyabetik kad›nlarda [3.50 (%95 GA2.70-4.53)] diyabetik erkeklerdekinden [2.06 (%95 GA 1.81-2.34)] önemli ölçüde daha yüksektir.

Glukoz homeostazisi ve serebrovasküler hastal›k

Diyabet ve inme Serebrovasküler hastal›k, hem tip 1 hem de tip 2 diyabet bu-lunan hastalarda, uzun vadede bask›n bir morbidite ve morta-lite nedenidir. Framingham araflt›rmac›lar› taraf›ndan sunulanilk gözlemlerden sonra, topluma dayal› birkaç büyük boyutluçal›flma, diyabetik hasta toplulu¤unda inme s›kl›¤›n›n daha

yüksek oldu¤unu do¤rulam›flt›r.85,88 Finlandiya’da yap›lan veizleme süresi 15 y›l olan ileriye dönük bir çal›flmada, diyabet in-me için en güçlü tek risk faktörü olarak bulunmufltur (erkekler-de görece risk 3.4, kad›nlarda ise 4.9).82 DM ayr›ca, küçük da-marlarda mikroateromlara neden olarak, en s›k rastlanan iske-mik inme alttiplerinden birisi olan laküner inmeye de yol aça-bilmektedir. ‹nme geçiren diyabetik hastalarda ya da inmeninakut evresinde hiperglisemi bulunan hastalarda, bu durumlar›nbulunmad›¤› hastalara göre mortalite daha yüksek, nörolojiksonlan›m daha kötü, sekel de daha a¤›rd›r.82,90-101

Tip 2 diyabetiklere göre tip 1 diyabetiklerdeki inme riski bil-gileri çok daha azd›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün Çokuluslu, Di-yabette Damar Hastal›klar› Çal›flmas›, tip 1 diyabetli hastalardaserebrovasküler mortalitenin daha yüksek oldu¤unu göstermek-le birlikte, ülkeler aras›nda hat›r› say›l›r boyutta farkl›l›klar bulun-maktad›r.103 Finlandiyal› 5000’in üzerinde çocukluk ça¤›ndabafllayan tip 1 diyabetli hastay› içeren ulusal bir kohortun verile-ri, 50 yafl›na gelindi¤inde (yani 20-40 y›l diyabetle yafland›ktansonra) herhangi bir cinsiyet fark› olmaks›z›n akut inme riskinin,akut koroner olay›yla ayn› oldu¤unu göstermifltir.44 Diyabetiknefropati varl›¤›, inme aç›s›ndan en güçlü tahmin etmeni olarakbulunmufl ve riskte on kat art›fla neden oldu¤u saptanm›flt›r.

IGT ve inme

‹nme geçiren hastalarda asemptomatik diyabet ve IGT s›kl›¤›-na ait bilgiler oldukça azd›r. K›sa bir süre önce yap›lan, 238 ki-flinin incelendi¤i bir Avusturya çal›flmas›nda,104 hastalar›n%20’sinde önceden bilinen diyabet, %16’s›nda yeni tan› ko-nulmufl diyabet, %23’ünde IGT saptanm›fl ve sadece %0.8’in-de IFG bulunmufltur. Buna göre, hastalar›n en çok %20’sindeglukoz homeostazisi normaldir. Hastalar›n baflka bir %20’sin-de hiperglisemik de¤erler bulunmakla birlikte, OGTT verileriolmad›¤›ndan kesin s›n›fland›rma yap›lamam›flt›r. Bir ‹talyançal›flmas›na akut iskemik inme geçiren ve diyabet öyküsü bu-lunmayan 106 hasta kaydedilmifl, 81 hastada (%84; %39’un-da IGT ve %27’sinde yeni tan› konulan diyabet) hastanedentaburcu edilirken, 62’sinde de (%66) üç ay sonra glukoz me-tabolizmas› anormal bulunmufltur.105

IGT’li hastalarda KVH’dan korunma

Son y›llarda, geliflmifl ülkelerdeki KVH mortalitesi, önemli birazalma e¤ilimi göstermifltir; ancak, diyabetli hastalarda buazalman›n daha az oldu¤u ya da hiç bulunmad›¤› ileri sürül-müfltür.106 Daha yeni bir çal›flmada ise, diyabetli eriflkinlerdeyeni ortaya ç›kan KVH olay s›kl›¤›nda %50 oran›nda azalmabildirilmektedir. Ancak KVH mutlak riski, diyabet bulunmayankiflilere göre iki kat daha yüksektir.161 Avrupa nüfusu için bukonuda kesin bir sonuca var›lmas› için daha fazla veri gerek-tirmektedir.

Kaç›n›lmaz olarak gerçeklefltirilmesi gereken bir görev, ye-meklerden sonraki hiperglisemiyi önleme ve kontrol alt›na al-man›n, mortalite, KVH ve tip 2 diyabetin öteki geç komplikas-yonlar›n› azaltaca¤›n›n kan›tlanmas›d›r. Ayr›ca, hiperglisemitan›s› koymada yararlan›lan efliklerin de yeniden de¤erlendiril-mesi gerekmektedir.20 IGH’ya ba¤l› erken ölümlerin büyükbölümü, IGT bulunanlarda ortaya ç›kmakta,15,19 bu durum dayemekten iki saat sonraki plazma glukozu yüksek olan kiflileredaha fazla dikkat edilmesi gerekti¤ini göstermektedir. Bu yön-de ilk ad›m, yüksek riskli gruplarda taramalar yap›larak (diya-bet ve diyabet öncesi glukoz anormalliklerinin tan›mlanmas›,




s›n›fland›r›lmas› ve taramalar bafll›kl› bölüme bak›n›z), bu türkiflilerin belirlenmesi olmal›d›r. Hipergliseminin sa¤l›k aç›s›ndanolumsuz sonuçlar›n› önlemenin en iyi yolu, tip 2 diyabet gelifl-mesini engellemek olabilir. Hiperglisemi bulunan asemptoma-tik kiflilerde yap›lan kontrollü klinik sonlan›m çal›flmalar› sürdü-rülmektedir ama sonuçlar ancak y›llar sonra belirlenecektir. Buarada, söz konusu kifliler için klinik tedavi kararlar› alman›n tekyolu, gözleme dayanan epidemiyolojik verilerden ve fizyopa-tolojik çal›flmalardan ç›kar›mlar yap›lmas›d›r.

KVH ya da diyabet için yüksek risk tafl›yan kiflilerin saptanmas›

Metabolik sendrom

1988’de Reaven,118 flu anormalliklerin kümelenmesine daya-nan bir sendrom tarif etmifltir: insülin uyar›s›yla glukoz al›m›nakarfl› direnç, hiperinsülinemi, hiperglisemi, çok düflük yo¤un-luklu lipoprotein trigliseridlerinde art›fl, yüksek yo¤unluklu li-poprotein (HDL) kolesterolünde düflüfl ve yüksek kan bas›nc›.Daha sonra bu sendrom, “metabolik sendrom” olarak adlan-d›r›lmaya bafllanm›flt›r.120 K›sa bir süre önce ise, aralar›ndaenflamasyon göstergeleri, mikroalbüminüri, hiperürisemi vefibrinolitik anormallikler ile p›ht›laflma anormalliklerinin yer al-d›¤› birkaç yeni bileflen daha ortaya at›lm›flt›r.121

Tan›mlarfiu anda, DSÖ taraf›ndan 1988’de122 (1999’da gözden geçi-rilmifltir4); Avrupa ‹nsülin Direnci Araflt›rma Grubu taraf›ndan(EGIR) 1999’da;124,125 Ulusal Kolesterol E¤itim Program›(NCEP) Eriflkin Tedavisi Uzmanlar Paneli III taraf›ndan2001’de;126,127 Amerikan Klinik Endokrinologlar Birli¤i (AACE)taraf›ndan 2003’te128,129 ve Uluslararas› Diyabet Federasyonu(IDF) Görüfl Birli¤i Paneli taraf›ndan bildirilen130 olmak üzere,

en az befl metabolik sendrom tan›m› bulunmaktad›r. DSÖ veEGIR tan›mlar› esas olarak araflt›rma amaçlar›na yöneliktir,NCEP ve AACE tan›mlar› ise klinik kullan›m içindir. 2005 IDFtan›m›, dünya çap›ndaki klinik uygulamaya yöneliktir. Çeflitlitan›mlar› içeren tablolar, bu k›lavuzun tam metninin fizyopa-toloji bölümünde sunulmufltur (www.escardio.org).

Metabolik sendrom varl›¤› ile mortalite ve morbidite riskiaras›ndaki iliflki ve özellikle sendromun farkl› tan›mlar›na göreriskin karfl›laflt›r›lmas› üzerine yap›lm›fl çal›flmalar›n say›s› hâlâçok azd›r. Avrupa’da yürütülmüfl birkaç çal›flma, metaboliksendrom varl›¤›n›n KVH ve bütün nedenlere ba¤l› mortaliteyiyükseltti¤ini göstermekle birlikte,131-134 ABD’den yap›lan bir-kaç bildirim istikrars›z kan›tlar sa¤lam›flt›r. ‹kinci Ulusal Sa¤l›kve Beslenmenin ‹ncelenmesi Tarama Çal›flmas›’na (NHANESII) kat›lan 30-75 yafllar aras›ndaki 2431 Amerikal› eriflkindenelde edilen verilere dayan›larak, metabolik sendromunKVH’dan mortalite riskinde orta düzeyde bir art›flla iliflkili ol-makla birlikte, bütün nedenler, koroner kalp hastal›¤› ya dainmeden mortaliteyle önemli boyutta bir iliflkisinin olmad›¤›belirlenmifltir.136 San Antonio Kalp Çal›flmas›’nda, diyabetlihastalar ç›kar›ld›ktan sonra, bütün nedenlere ba¤l› mortaliteNCEP tan›m› için 1.45’ten (1.07-1.96) 1.06’ya (0.71-1.58),de¤ifltirilmifl DSÖ tan›m› içinse 1.23’ten (0.90-1.66) 0.81’e(0.53-1.24) önemli derecede azalm›flt›r.137 Yeni bir çal›flma,NCEP metabolik sendromunun, tip 2 diyabet ya da KVH içinyerleflik tahmin modellerinden daha zay›f oldu¤unu ortaya ç›-karm›flt›r.138 Lawlor ve arkadafllar›,139 k›sa bir süre önce, send-romun her tan›m› için nokta tahminlerinin, tek tek faktörleriçin olanlara benzer, hatta daha da zay›f oldu¤unu bularak,KVH mortalitesini tahmin yönünde tek tek faktörlerin birsendrom fleklinde tan›mlanmas›n›n pek fazladan prognostikde¤ere sahip olmad›¤›n› ileri sürmüfllerdir. Metabolik sendro-mun her tan›m›nda birkaç risk faktörü bulunmakla birlikte,bunlar farkl› farkl› tan›mlanm›flt›r. Dolay›s›yla, böyle bir prog-nostik formülle KVH, sürekli de¤iflkenlere dayanan bir riskmodeli kadar do¤ru tahmin edilemeyecektir.

Risk cetvelleri

‹lk risk cetveli olan Framingham risk puan›, 1967’de haz›rlan-m›flt›r ve o s›rada bilinen majör risk faktörleri olan cinsiyet,yafl, sistolik kan bas›nc›, total kolesterol, sigara al›flkanl›¤› vediyabetten oluflmaktad›r. En yeni Framingham puan›na HDLkolesterolü eklenmifl ve sol ventrikül hipertrofisi ç›kar›lm›fl-t›r.140 Hem Framingham hem de di¤er risk puanlar›, de¤ifliktopluluklarda s›nanm›fl141-149 ve karfl›laflt›rma çal›flmalar› sonu-cu, mutlak riskin topluluktan toplulu¤a de¤iflebilmesine karfl›-l›k, bu puanlaman›n sa¤lad›¤› orant›l› risk derecelerinin toplu-luklar aras›nda fark göstermedi¤i ortaya konmufltur. Kardiyo-vasküler olaylar›n önceden tahmin edilebilmesinde, NCEPmetabolik sendrom tan›m› ve Framingham kardiyovaskülerrisk puan› karfl›laflt›r›lm›flt›r. Topluma dayal› San Antonio Ça-l›flmas›’n›n verileri,138 Framingham risk puan›n›n KVH için me-tabolik sendromdan daha iyi bir tahmin etmeni oldu¤unugöstermifltir. Metabolik sendromun tersine, Framingham pu-an›n›n özellikle kardiyovasküler olaylar› tahmin etmek ama-c›yla gelifltirildi¤i ve risk faktörü olarak sigara al›flkanl›¤›n›n de-¤erlendirmeye al›nmas› fleklinde bir farkl›l›¤› bulundu¤u düflü-nülecek olursa, bu durum flafl›rt›c› say›lmamal›d›r.

Daha yak›n zamanlarda, 200 000’in üzerinde erkek ve ka-d›ndan elde edilen veriler birlefltirilerek,150 genel KVH risk pro-

Tavsiyeler S›n›fa Düzeyb

Metabolik sendrom, toplum genelinden daha II Byüksek KVH riski tafl›yan kiflileri ortaya ç›karmakla birlikte, majör risk faktörlerine (kan bas›nc›, sigara, serum kolesterolü) dayal› risk puan› hesaplamas›ndan daha iyi, hatta eflit derecede iyi bir kardiyovasküler risk tahminisa¤lamayabilir

Birkaç kardiyovasküler risk belirleme gereci I Avard›r ve bunlar hem diyabetiklere hem de diyabetik olmayanlara uygulanabilir

Tip 2 diyabet riski tahminleri, mevcut risk II Ade¤erlendirme gereçleri kullan›larak yap›lan rutin sa¤l›k hizmetlerinin bir parças› olmal›d›r

Diyabet bulundu¤u bilinmeyen ama KVH olan I Bhastalar OGTT ile de¤erlendirilmelidir

Tip 2 diyabet aç›s›ndan yüksek risk alt›ndaki I Akiflilere uygun yaflam tarz› tavsiyeleri verilmelive gerekiyorsa diyabet geliflme riskini azaltmak ya da geciktirmek için farmakolojik tedavi uygulanmal›d›r. Böylece KVH geliflme riski de azalabilir

Diyabetik hastalara, kardiyovasküler risklerini I Aazaltmak için fiziksel olarak aktif olmalar› söylenmelidiraTavsiye s›n›f›.bKan›t düzeyi.


fili dikkate al›nd›ktan sonra, ölümcül olaylara dayanan bir Av-rupa Kalp Puan› oluflturulmufltur. Bu kohortlarda diyabet, hepayn› tarzda tan›mlanmam›fl oldu¤undan, risk cetvelinde dik-kate al›nmam›flt›r. Ancak diyabet varl›¤›n›n kifliyi yüksek riskdüzeyine ç›kard›¤› belirtilmifltir. Baflta büyük boyutlu AvrupaDECODE çal›flmas› gelmek üzere, bir dizi kohort çal›flmas›n›nsonuçlar›, açl›k ya da yüklemeden iki saat sonraki plazma glu-koz düzeyinin, diyabet tan›s› konulmam›fl olanlarda bile, bü-tün nedenlere ba¤l› ve kardiyovasküler morbidite ve mortali-te için ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤unu göstermekte-dir.15,19,20,69 DECODE grubu, günümüzün risk fonksiyonu be-lirlenmesinde IGT ya da IFG’yi de dikkate alan, türünün tekörne¤i olan bir KVH risk puan› gelifltirmifltir.157

DSÖ Koroner Kalp Hastal›¤›ndan Korunma Uzmanlar Komi-tesi’nin bir raporuyla, 1982 y›l›ndan beri, kitlesel KAH ortaya ç›-k›fl›n›n alt›nda yatan nedenlerin, yani yaflam tarz› ve çevreselfaktörlerin de¤ifltirilmesi için bir toplumsal strateji belirlenmesiüzerinde durulmaktad›r. Bu durum, toplumsal düzeyde risk fak-törü kal›b›nda küçük azalmalar sa¤lanmas›n›n bile, söz konusuinsan say›s›n›n yüksekli¤i nedeniyle, birçok insan›n sa¤l›¤›n› et-kileyebilece¤i anlay›fl›yla uyumludur.158 Böyle bir yaklafl›mlaFinlandiya’da baflar› sa¤lanm›flt›r.158 Halk sa¤l›¤› için, Finlandi-ya’da uygulanana benzer, tip 2 diyabet geliflece¤i tahmininisa¤layan ve kolay elde edilen bilgilere dayal› bir KVH risk de-¤erlendirme gereci gelifltirilmesi gereklidir.32 Finlandiya DiyabetRisk Puan›’yla (FINDRISC) 10 y›lda tip 2 diyabet geliflme riski%85 do¤rulukla tahmin edilebilmektedir. Ayr›ca baflka toplu-luklarda asemptomatik diyabet ve anormal glukoz tolerans› dayüksek düzeyde güvenilirlikle saptanmaktad›r.32,111 Bunun yan›s›ra, FINDRISC, M‹ ve inme insidans›nda da tahmin sa¤lamak-tad›r.163 Basit bir puanlama sistemiyle saptanan, bu tür yüksekriskli kifliler, yaln›zca diyabetten korunmak için de¤il, KVH’dankorunmak için de uygun tedavi amac›n›n hedefi olabilirler.

Diyabet geliflmesinin önlenmesiTip 2 diyabet geliflmesinden önce genellikle, aralar›nda IGT,dislipidemi ve insülin direncinin yer ald›¤›, çeflitli metabolikbozukluk durumlar› ortaya ç›kmaktad›r.170 Bu tür metabolikanormallikler bulunan hastalar›n hepsinde diyabete ilerlemeolmamakla birlikte, hastal›¤›n geliflme riski önemli ölçüde da-ha yüksektir. Dikkatle yap›lan klinik çal›flmalar,174-178 etkili ya-flam tarz› giriflim stratejileri ve ilaç tedavilerinin, yüksek risklikiflilerde tip 2 diyabete ilerlemeyi önleyebilece¤ini ya da enaz›ndan geciktirebilece¤ini göstermifltir.

‹sveç Malmö çal›flmas›nda, fiziksel egzersizi art›rma ve kiloverme, IGT’li hastalarda tip 2 diyabeti önlemifl ya da geciktirmifl;befl y›ll›k izlemede riski kontrol grubundaki riskin yar›s›na indir-mifltir.174

Da Qing’den Çin çal›flmas›nda, IGT bulunan 577 kifli rast-gele yöntemle dört gruptan birine ayr›lm›flt›r: sadece egzersiz,sadece diyet, diyet art› egzersiz ve kontrol grubu.175 Alt› y›ll›ksürede toplam tip 2 diyabet insidans›, üç giriflim grubunda,kontrol grubundakinden önemli ölçüde daha düflük bulun-mufltur (egzersiz grubunda %41, diyet grubunda %44, diyetart› egzersiz grubunda %46, kontrol grubunda %68).

Finlandiya Diyabeti Önleme Çal›flmas›’nda, yo¤un bir diyetve egzersiz program›yla vücut a¤›rl›¤›nda sa¤lanan ≥%5’likbir azalman›n, kilo fazlal›¤› bulunan, orta yafll›, IGT’li erkeklerve kad›nlardaki tip 2 diyabet geliflme riskinde %58’lik bir azal-mayla iliflkili oldu¤u bulunmufltur (P<0.001).176 Diyabete iler-leme riskindeki azalma, do¤rudan yaflam tarz›ndaki de¤ifliklik-

lerin boyutlar›yla iliflkilidir; giriflim hedeflerinden en az dördü-nü elde eden hastalardan hiçbirisinde, izleme s›ras›ndaki biry›lda tip 2 diyabet geliflmemifltir.108,179

Aktif yaflam tarz› de¤iflikli¤ini ya da metformini plasebo vestandart yaflam tarz› tavsiyelerinin kombinasyonuyla karfl›lafl-t›ran ABD Diyabeti Önleme Program›, yaflam tarz›n› de¤ifltir-menin, IGT’li ve kilo fazlal›¤› bulunan eriflkin Amerikal›lardatip 2 diyabet insidans›n› %58 oran›nda azaltt›¤›n› bulmufl-tur.109 Program›n hedefi, vücut a¤›rl›¤›nda ≥%7 azalma vehaftada en az 150 dakika orta düzeyde fiziksel etkinlik yap›l-mas›n› sa¤lamakt›r. Yaflam tarz›, metformin ve kontrol grup-lar›nda birikimli diyabet insidanslar› s›ras›yla, 100 kifli-y›lda4.8, 7.8 ve 11.0 vakad›r. ‹nsidanstaki bu azalma, yaflam tarz›grubunda üç y›l tedavi edilen yedi, metformin grubunda iseon dört hastada bir diyabet vakas›n› önlemifltir.

Bu etkileyici sonuçlar ›fl›¤›nda ADA ve Ulusal Diyabet, Sin-dirim ve Böbrek Hastal›klar› (NIDDK) Enstitüleri, 45 yafl›n üze-rinde ve VK‹ ≥25 kg/m2 olan kiflilerde yüksek kan glukozu ka-n›tlar› için tarama yap›lmas›n› tavsiye etmifltir. Prediyabetikduruma ait kan›tlar› bulunanlara, beslenmenin de¤ifltirilmesive egzersiz program›yla kilo vermenin önemi üzerine uygundan›flmanl›k hizmeti verilmelidir.180 Ayr›ca, metabolik send-romlu hastalarda KVH ve mortalite riski normalden yüksek ol-du¤undan,131,132,136 obez hastalarda ve obezite ya da hipergli-semi kan›tlar› olanlarda, yaflam tarz›yla ilgili giriflimlerin genelsa¤l›k ve yaflam beklentisi aç›s›ndan yararl› olma olas›l›¤› kuv-vetlidir. IGT’li hastalarda yaflam tarz›na iliflkin giriflimlerle, birtip 2 diyabet vakas›n› önlemek için tedavi edilmesi gerekenhasta say›s› (NNT) çarp›c› bir biçimde düflüktür (Tablo 4).

K›sa bir süre önce bildirilen Hindistan Diyabetten KorunmaProgram›’nda (IDPP), yaflam tarz› de¤iflikli¤i ve metformin di-yabet insidans›n› azaltmada eflit derecede etki göstermeklebirlikte, bu iki tedavi olas›l›¤›ndan birlikte yararlan›lmas›, son-lan›mda fazladan bir iyilik sa¤lamam›flt›r.

Ramipril ve rosiglitazon ilaçlar›yla diyabeti azaltman›n de¤er-lendirilmesi (DREAM)268,318 çal›flmas›, glukoz tolerans› bozul-mufl kiflilerde, açl›k glukozu bozulmufl olanlarda ya da ikisi bir-den bulunanlarda, ileriye dönük olarak bu iki farmakolojik bile-fli¤in diyabet bafllama s›kl›¤›n› azalt›p azaltmayaca¤›n›, faktöryelbir tasar›mla araflt›rm›flt›r. Birincil son noktas›, diyabet ya daölüm ortaya ç›kmas›d›r. Medyan üç y›la varan izlemeden sonrabu son noktas›n›n insidans›, ramipril ile plasebo aras›nda önem-li oranda farkl› bulunmamfl›t›r (%18.1’e %19.5; RO 0.91, %95GA 0.81-1.03). Rosiglitazon (n=F306; %11.6) son noktas›n›plaseboya göre (n=686; %26.0; RO 0.40; 0.35-0.46;P<0.0001) önemli ölçüde azaltm›flt›r. Yani rosiglitazonun glu-koz homeostazisi bozulmufl olan kiflilerde diyabet geliflme ola-s›l›¤› üzerindeki etkisi, bilinen glukoz düflürücü özelli¤indenbeklenece¤i gibidir. Genelde, toplam kardiyovasküler olay say›-s› aç›s›ndan rosiglitazon ile plasebo gruplar› aras›nda önemli bo-yutta fark bulunmam›flt›r. Ancak rosiglitazon grubunda vücuta¤›rl›¤› önemli ölçüde artm›fl (P<0.0001) ve daha fazla kalp ye-tersizli¤i vakas› (%0.5’e %0.1; P<0.01) saptanm›flt›r. DREAMçal›flmas›, kardiyovasküler sonlan›mlar› de¤erlendirebilecek fle-kilde planlanmam›fl oldu¤u gibi, buna yetecek güce de sahipde¤ildir; bunun için daha uzun izlem süresi gereklidir. Ayr›ca ro-siglitazonun glukoz üzerindeki glukometabolik etkisinin ancaktedaviye devam edildi¤i sürece mi varl›¤›n› korudu¤u, yoksa ka-l›c› m› oldu¤unu belirleyebilmek için de daha uzun izleme süre-sine gerek vard›r. Bu nedenle, daha fazla kan›t elde edilene ka-dar, glukoz homeostazisi bozulmufl olan hastalarda KVH’dan




korunmak amac›yla rosiglitazon kullan›lmas› tavsiye edilemez.Hindistan Diyabetten Korunma Program› (IDPP-1), yaflam tar-z› de¤ifliklikleri ve metforminin IGT bulunan Asyal› Hintlilerdetip 2 diyabeti önledi¤ini göstermektedir.37

STOP-NIDDM çal›flmas›n›n yeni verileri, ilk kez, IGT’li kifli-lerde yemek sonras› glukoz düzeylerini düflüren tedaviyle akutkardiyovasküler olaylar›n önlenebilece¤ini düflündüren sonuç-lar vermifltir.70 Ayr›ca NHANES III’e dayanan veriler, metaboliksendrom bulunan (diyabet ve KAH olmayan) hastalarda düflükyo¤unluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, HDL kolesterolü vekan bas›nc›n›n normal düzeylere kadar kontrolünün, koronerolaylar›n›n erkeklerde %51, kad›nlarda da %43’ünün önlen-mesiyle sonuçlanaca¤›n› göstermifltir; bu risk faktörlerinin op-timal düzeylere kadar kontrol alt›na al›nmas›, olaylar›n s›ras›y-la %81 ve %82’sinin önlenmesiyle sonuçlanabilecektir.183

KVH’n›n fiziksel etkinlikle önlenmesi

Diyabetik hastalarda fiziksel etkinlik ile kardiyovasküler morta-lite iliflkisini de¤erlendiren çal›flmalar, düzenli fiziksel etkinli¤in,hem KVH’da hem de total mortalitede azalmayla iliflkili oldu-¤unu göstermektedir.186-191 Aerobik Merkez Zaman ‹çindeUzunlamas›na Çal›flmas›’nda, kondüsyon düzeyi düflük olangrupta total mortalite için görece riskin, kondüsyonlu grubagöre daha yüksek oldu¤u bulunmufltur.186 Diyabetik hastalar-da, mesleki nedenlerle yap›lan ya da ifle ya yaya ya da bisik-letle gidip gelme gibi günlük fiziksel etkinlik tiplerinin de kar-diyovasküler mortalitede azalmayla iliflkili oldu¤u ortaya ç›k-m›flt›r.191 ‹fllerinde fiziksel aç›dan etkin olan kiflilerde kardiyo-vasküler mortalite, iflte etkinlik düzeyi düflük olanlardan %40oran›nda daha düflüktür. Bofl zamanlarda yüksek düzeyde fi-ziksel etkinlikte bulunman›n, kardiyovasküler mortalitede%33 oran›nda azalmayla iliflkili oldu¤u bulunmufl, orta dere-cede etkinli¤in ise en sedanter gruba göre kardiyovaskülermortalitede %17’lik bir düflüflle ba¤lant›l› oldu¤u belirlenmifl-tir. Bir, iki ya da üç tip orta ya da yüksek düzeyde mesleki, iflegidifl geliflte ve bofl zamanda yap›lan fiziksel etkinlikler, toplammortalite ile KVH mortalitesini önemli ölçüde azaltm›flt›r.190

Dolay›s›yla, fiziksel etkinlikle ilgili kardiyovasküler risk azalma-s›, tip 2 diyabetli hastalara reçetelenen farmakolojik tedaviylekarfl›laflt›r›labilir düzeydedir. ADA, Ulusal Kolesterol E¤itimProgram› Uzman Paneli ve Uluslararas› Diyabet Federasyonu(Avrupa Bölgesi), diyabetik hastalarda KVH komplikasyonla-r›ndan birincil ve ikincil korunmada fiziksel etkinlik tavsiye et-mektedir.127,193,194 Fiziksel etkinlik düzeyi, basit anketler ya da

pedometreler kullan›larak de¤erlendirilebilir. Önemli olan, fi-ziksel etkinli¤in yap›l›yor olmas› ve sa¤l›k görevlilerinin diyabe-tik hastalar› fiziksel aç›dan etkin olma konusunda teflvikidir.

Kardiyovasküler riski azaltmak için tedavi

Yaflam tarz› ve kapsaml› tedavi

Uzun süreli hiperglisemi, örne¤in DM –hem tip 1 hem de tip2– retina ve böbreklerde özgül mikrovasküler komplikasyon-lar ile kalp, beyin ve alt ekstremitelerde yayg›n makrovaskülerhastal›¤›n yan›nda, otonom ve periferik sinir sisteminde nöro-patiyle kuvvetli bir iliflki göstermektedir.286-294 Makrovaskülerolaylar, a¤›r mikrovasküler komplikasyonlardan yaklafl›k 10kat daha s›kt›r ve glukometabolik bozukluk bulunan hastalar-da, aflikâr tip 2 diyabet ortaya ç›kmadan önce bile, afl›r› dere-cede yüksek oranlarda makrovasküler olaylara rastlanmakta-d›r.295-297 Hiperglisemi, ço¤unlukla metabolik sendrom olarakadland›r›lan vasküler risk faktörleri kümelerinden sadece birtanesidir.118,131,135,300 Dolay›s›yla, tedavi yöntemlerinin görecekarmafl›k olmas› ve yaflam tarz› de¤ifliklikleri ile kendi flekeriniizlemeyi de kapsayan, farmakolojik olmayan tedavi üstünekurulmas› kaç›n›lmazd›r, ayr›ca yap›land›r›lm›fl hasta e¤itiminide gerektirir.301-305 Sigaray› b›rakt›rma üzerinde kuvvetle du-rulmas› da önemlidir.

UKPDS’de hastalara, rastgele yöntemle tedavi gruplar›naayr›lmadan önce, üç ay süreyle farmakolojik olmayan tedaviuygulanm›flt›r. Vücut a¤›rl›¤›nda yaklafl›k 5 kg azalmayla birlik-te, HbA1c’de %7’lik mutlak de¤ere yaklaflan, ~%2’lik bir düflüflolmufltur.303 Buna göre farmakolojik olmayan tedavi, plasebokontrollü çal›flmalarda, ortalama HbA1c düflürücü etkisi %1.0-1.5 dolaylar›nda olan, herhangi bir lipid düflürücü ilaç tedavisikadar etkili oldu¤u izlenimini vermektedir (Tablo 5).

Özgül tavsiyeler aras›nda, haftada en az befl kez 30 daki-kal›k fiziksel etkinlik, kalori al›m›n›n günde ~1500 kcal ile s›-n›rland›r›lmas›, ya¤ al›m›n›n toplam günlük enerji al›m›n›n

Tablo 4 IGT’li kiflilerde tip 2 diyabeti önlemeyi amaçlayanyaflam tarz› giriflimlerinin yap›ld›¤› dört çal›flmadaki bulgular›nözeti

Çal›flma Kohort Ortalama Süre RRR ARR NNTboyutlar› VK‹/ (y›l) (%) (%)

(kg/m2)

Malmö174 217 26.6 5 63 18 28DPS108 523 31.0 3 58 12 22DPP109 2161a 34.0 3 58 15 21Da Qing175 500 25.8 6 46 27 25

RRR=görece riskte azalma; ARR=mutlak riskte azalma/1000 kifli-y›l;NNT=12 ayda, 1 diyabet vakas›n› önlemek için tedavi edilmesi gerekenkifli say›s›.

aPlasebo, diyet ve egzersiz gruplar›n›n birleflik say›s›.

S›n›fa Düzeyb

I A

I A

I A

I AI A

I A

IIa B

IIb C

IIa B

Tavsiye

Yap›land›r›lm›fl hasta e¤itimleri, metabolik kontrolile kan bas›nc› kontrolünde düzelme sa¤lar

Farmakolojik olmayan yaflam tarz› tedavisi,metabolik kontrolü olumlu yönde de¤ifltirir

Hastalar›n kendi kan glukoz düzeylerini izlemesi,glisemik kontrolü olumlu yönde de¤ifltirir.

Glisemik düzeyin normale yak›n de¤erlerdekorunabilmesi (HbA1c ≤%6.5c) mikrovaskülerkomplikasyonlar› azalt›r; makrovaskülerkomplikasyonlar› azalt›r

Tip 1 diyabette yo¤un insülin tedavisi morbiditeve mortaliteyi azalt›r

Tedavinin önceden tan›mlanm›fl hedeflerinedo¤ru h›zland›r›lmas›, tip 2 diyabette morbiditeve mortaliteyi olumlu yönde etkiler

Glukoz hedeflerine eriflemeyen tip 2 diyabetlihastalarda erken dönemde insüline geçilmesidüflünülmelidir

Kilo fazlal›¤› bulunan tip 2 diyabetli hastalarda ilks›rada kullan›lacak ilaç olarak metformintavsiye edilmektedir

aTavsiye s›n›f›.bKan›t düzeyi.cDiyabet Kontrolü ve Komplikasyon Çal›flmas›-standartlaflt›r›lm›fl.


%30-35’iyle s›n›rland›r›lmas› (zeytinya¤› gibi tekli doymam›flya¤ asitleri için %10’luk bir pay›n ayr›lmas› kofluluyla), trans-ya¤lardan kaç›n›lmas›, bitkisel lif al›m›n›n günde 30 gramayükseltilmesi ve s›v› mono- ve disakkaridlerden kaç›n›lmas› yeralmaktad›r.108,109,301,303,307,308

Diyabetli hastalarda, kapsaml› bir tedavi için, birlikte bulu-nan hipertansiyon, dislipidemi ve mikroalbüminüri için risk kat-manland›r›lmas› zorunludur.131,135,275,298-300 Yaln›zca hiperglise-minin de¤il, ayn› zamanda hipertansiyon ve dislipideminin deuygun flekilde tedavisi için, altta yatan insülin direnci ve viseraladipozitenin bilinmesi temel etmenlerdendir.269-300 Steno 2 ça-l›flmas›nda yap›ld›¤› gibi, bu yaklafl›m›n uygulanmas› ve yüksekriskli tip 2 diyabetli hastalara birden çok say›da risk faktörü içingiriflim yap›lmas›, genel sonlan›m aç›s›ndan son derecedeönemlidir.309 Mikroalbüminüri bafllam›fl olan yüksek riskli hasta-larda, asetilsalisilik asit verilmesiyle birlikte, hiperglisemi, hiper-tansiyon ve dislipideminin hedeflenmesi, sekiz y›ll›k bir dönem-de, NNT’yi 5’e kadar indirerek, majör makrovasküler olaylarda>%50 azalmayla sonuçlanm›flt›r (P=0.008). Bu, birden çok sa-y›da risk faktörüne karfl› giriflim yaklafl›m›, mikrovasküler sonla-n›mlar aç›s›ndan dört y›ldan k›sa bir sürede yüksek düzeyde et-kili bulunarak, UKPDS’nin sonuçlar›n› do¤rulam›flt›r. Yine de,Steno 2’de önceden tan›mlanm›fl hedefleri elde edebilme özel-li¤i eksiksiz olmaktan uzakt›r ve çarp›c› bir de¤iflkenlik söz ko-nusudur. Elde edilmesi en güç olan hedef, HbA1c’dir (fiekil 5).

Bu kavram UKPDS’de de kendini göstermifltir71,291 ve anti-hipertansif tedavi gibi, glukozu düflürücü polifarmasi kavram›-n› da güçlendirmektedir. Genifl kapsaml› tedavide en önemliamaç, hedeflere eriflebilmektir. Bu ba¤lamda ve ayr›ca, istermikrovasküler ister makrovasküler olsun, belli ölçülerde vaskü-ler hasar belirtisi olan her diyabetli hastada, baflta asetilsalisilikasit gelmek üzere, antitrombositer ilaç tedavisi için düflünül-melidir.309,310 Hedef düzeylerle ilgili ayr›nt›lar, Tablo 13’te ana-hatlar›yla belirtilmifltir. Hedef HbA1c’ye eriflmede baflar›s›zl›ktankaç›n›lmas› gerekti¤i ve glukoz düflürücü tedavide dozlar›n er-ken yükseltilmesinin zorunlu oldu¤u vurgulanmal›d›r.

Yüksek riskli, birden çok say›da hastal›¤› bulunan tip 2 di-yabetli kiflilerde kapsaml› tedavinin karmafl›k gereksinimleri ilegünlük yaflam›n zorluklar› aras›ndaki aç›¤› kapatabilmek için,hastalara yo¤un bir flekilde dan›flmanl›k hizmeti verilmesi zo-runludur.304,305 Böyle hastalara, sa¤l›kl› yaflam tarz› dan›flman-l›¤›n›n yan› s›ra, say›lar› ona varan s›n›ftan ilaç verilmesi enderde¤ildir. E¤itim s›n›flar› ve hastalara sa¤l›kl› yaflam tarz› ilekendi glukozlar› ile kan bas›nçlar›n› izlemeleri için gerekli be-cerinin kazand›r›ld›¤› e¤itim programlar›ndan oluflan yap›lan-d›r›lm›fl tedavi, baflar›l› sonucun vazgeçilmez bir önkoflul-dur.304,305,310-312 Her kontrol muayenesinde, kendi kendine te-davi protokollerinin gözden geçirilmesi, hekimler ile hastalar›ntedavide ortak bir tutum içinde olmas›n› sa¤lar. Sertifikal› di-yabet e¤itimcileri ve hemflireler gibi paramedikal görevliler de,bu kalite sürecinin ayr›lmaz bir parças›n› olufltururlar. Diyabet-li hastalarda baflar›yla yürütülecek kapsaml› tedavi, kalite ya-p›lar›ndan bir çerçeve içinde, ifllemlerin ve sonlan›mlar›n de-netlenmesini gerektirir. Hem hasta hem de hekim için sertifi-kal› kalite yönetimi uygulamalar› desteklenmelidir.

Glisemik kontrol

Mikroanjiyopati ve nöropatiyle iliflki Rastgele yöntemli ve kontrollü çal›flmalar, s›k› glisemik kont-rolle, diyabetik mikroanjiyopati ve nöropatinin azalabilece¤i-ne iliflkin güçlü kan›tlar sa¤lam›flt›r.71,286,287,291,309,314 Bu yakla-fl›m KVH üzerinde de olumlu bir etkide bulunacakt›r.288-291,295

Nöropati KVH’y› h›zland›r›r, otonom nöropati de belirtilerinigizleyebilir. Mikroalbüminüri ve retinopati için y›ll›k taramalaryap›lmas› zorunludur.

Geleneksel tedavi rejimleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda, HbA1c’yinormal s›n›rlara yaklaflt›rmay› amaçlayan yo¤un tedavi seçenek-leri, tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda istikrarl› bir flekilde mikro-vasküler ve nöropatik komplikasyonlar›n s›kl›k ve boyutlar›ndaazalmayla iliflkili bulunmufltur. Bu durum, yaln›zca birincil giriflimiçin de¤il, ikincil giriflim için de geçerlidir.71,286,287,314 DiyabetKontrolü ve Komplikasyon Çal›flmas› (DCCT) ve UKPDS’ninanalizleri, HbA1c ve mikroanjiyopatik komplikasyonlar aras›nda,belli bir yarar efli¤i olmaks›z›n, sürekli bir iliflki bulundu¤unu gös-termifltir.287,295 DCCT’de, HbA1c’de %10 azalma, %40-50 dahadüflük retinopati ya da retinopatide ilerleme riskiyle iliflkili bulun-makla birlikte, daha düflük, örne¤in <%7.5 HbA1c düzeylerinde,riskteki mutlak azalma hat›r› say›l›r derecede azd›r. UKPDS,HbA1c’de her %1.0’lik düflmeyle iliflkili olarak, mikrovaskülerkomplikasyon riskinde %25’lik düflme ortaya ç›kan ve yine<%7.5 HbA1c düzeylerinde görece daha düflük mutlak risk olando¤rusal bir iliflki bildirmifltir. Hem böbrek hem de göz düzeyin-deki mikrovasküler komplikasyonlar, ACE inhibitörleri ve/veyaanjiyotensin-II reseptör blokerleri kullan›larak kan bas›nc›n›n ye-terince kontrol alt›na al›nmas›n› ve sigaran›n b›rak›lmas›n› dakapsayan, çok titiz ileri terapötik yaklafl›mlar gerektirir.

Makroanjiyopatiyle iliflkiMakrovasküler hastal›k ile hiperglisemi aras›ndaki iliflki, buyöndeki baz› kan›tlara ra¤men, mikroanjiyopatiyle olan iliflki-den daha az aç›kt›r.71,286,288,295,309,310,314 Yak›n zamanl› DCCTçal›flmas› sonras›nda 11 y›l› aflk›n takip (EDIC Çal›flmas›), rast-gele yöntemle belirlenen s›k› bir glisemi kontrolünün (ortala-ma HbA1c ilk 7-10 y›lda %7’ye yak›n) kardiyak ve di¤er mak-rovasküler hastal›klar›n, 52 hastada 98 olaydan, 31 hastada46 olaya indi¤ini ve bunun %42’lik bir azalmay› temsil etti¤i-


Tablo 5 Tip 2 diyabetli hastalarda farmakolojik tedavi seçeneklerinin ortalama etkililikleri53,54,331

‹laç Bafllang›çtaki HbA1c’de ortalama düflme (%)

Alfa glukozidaz inhibitörleri 0.5-1.0Biguanidler 1.0-1.5Glinidler 0.5-1.5Glitazonlar 1.0-1.5‹nsülin 1.0-2.0Sülfonilüre türevleri 1.0-1.5

fiekil 5 Steno 2 çal›flmas›nda, önceden tan›mlanm›fl yo¤un tedavi hedeflerineeriflebilen hasta yüzdesi (Gaede ve arkadafllar›ndan uyarlanm›flt›r309).

Kolesterol <4.5 mmol/L (75 mg/dL)

HbA1c <%6.5

Trigliserid <1.7 mmol/L (150 mg/dL)

Sistolik KB <130 mmHg

Diyastolik KB <80 mmHg



ni göstermifltir.316 KVH’dan mortalite riski ve M‹ ile inme riski%57 oran›nda azalm›flt›r. Bu önemli bulgu, tip 1 diyabet bu-lunan 1441 hastal›k orijinal kohortun %93 izleme oran›na da-yand›r›lm›flt›r. Tek anlaml› kar›flt›r›c› etmen, daha az kontrol al-t›nda olan grupta mikroalbüminüri ve makroproteinüri s›kl›¤›-n›n daha yüksek olmas›d›r (kendileri glisemik kontrole ba¤›m-l› olan komplikasyonlar). ‹statistiksel aç›dan, HbA1c’deki her%1’lik düflüfle karfl›l›k %21 oran›nda azalan KVH’daki düflmearkas›ndaki en önemli faktör, HbA1c’deki düflmedir.UKPDS’de gösterilmifl oldu¤u gibi, tip 2 diyabette HbA1c’dekiher %1’lik düflüfl, M‹ oran›nda %14 azalmaya ve diyabet yada baflka nedenlerden ölüm say›s›nda azalmaya neden olmufl-tur.71,295 Kumamoto çal›flmas›nda, daha düflük HbA1c (%7.0’akarfl›l›k %9.0), on y›ll›k sürede, kontrol grubundakinin yar›s›n-dan az kardiyovasküler olay oran›yla sonuçlanm›flt›r. Ancakmutlak say›lardaki düflüklük nedeniyle bu fark, istatistiksel an-laml›l›¤a eriflememifltir.315

Diyabette makrovasküler hastal›¤› de¤erlendiren, ileriyedönük ve gözleme dayal› çal›flmalar›n neredeyse hepsinde,normal s›n›rlar›n hafifçe daha üzerinde ve hatta yüksek nor-mal aral›ktaki glisemik düzeylerde bile, riskin zaten yükselmifloldu¤u gösterilmifltir.292,295-297 Özellikle glukoz yüklemesin-den iki saat sonraki plazma glukoz düzeylerinin, açl›k glukozdüzeylerinden bile daha fazla derecede, kardiyovasküler olay-lar bak›m›ndan çok güçlü bir tahmin etmeni oldu¤u izlenimiedinilmifltir.15,62,63,178 Yemekten sonraki glukoz konsantras-yonlar›n›n bir alfa glukozidaz inhibitörüyle düflürülmesi, çal›fl-ma dönemi boyunca aflikâr tip 2 diyabet geliflmesini, IGT ev-resinde önlemifltir ve ayr›ca kardiyovasküler olaylarda azalmaortaya ç›km›flt›r. Ancak olay say›s› görece düflüktür ve anlam-l› boyutta olmakla birlikte, bu sonuçlar›n çok dikkatli yorum-lanmas› gerekmektedir.70,178 Tip 2 diyabet bulunan hastalarlayap›lan ve ayn› alfa glukozidaz inhibitörü kullan›lan, izlemesüresi en az bir y›l olan, rastgele yöntemli çal›flmalar›n posthoc analizleri, yemekle iliflkili glisemi hedefleri ba¤lam›nda bugözlemleri do¤rulam›flt›r.73 ‹nsülin direnci de KVH için baflkabir güçlü tahmin etmenidir.131,135,300 Ayr›ca, yüksek kan bas›n-c› ya da lipid anormallikleri gibi metabolik sendromun di¤erbileflenleri de, yemek sonras› hiperglisemiyi hedefleyen bu ça-l›flmalarda seçilen giriflimle azalma göstermifltir.319 PROACTI-VE çal›flmas›nda oldu¤u gibi, hem insülin direncinin hem deHbA1c’nin azalt›lmas›, ölüm, M‹ ve inme gibi kardiyovaskülerson noktalar›nda %16’l›k (mutlak fark %2.1; NNT=49) birazalmayla iliflkili bulunmufltur.320

Akut koroner sendromlar›yla iliflki

Çok say›da rapor, bir akut koroner sendromuyla (AKS) baflvurus›ras›nda ölçülen rastgele kan glukoz düzeyi ile bu hastalardakik›sa ve uzun vadeli sonlan›m aras›nda güçlü bir ba¤›nt› bulun-du¤unu göstermektedir.393,321-324 Daha önce tan› konulmam›flolanlar da dahil, diyabetli hastalarda, daha yüksek kan flekerikonsantrasyonlar›, hem hastanede hem de sonras›nda daha kö-tü sonlan›m için güçlü bir tahmin etmenidir.319-324 AKS geçirenhastalarla yap›lan, ç›¤›r aç›c› Diyabet Glukoz ve Miyokard ‹n-farktüsü (DIGAMI) çal›flmas›, insülin-glukoz infüzyonuyla rast-gele yönteme uygun olarak, baflvuru s›ras›nda akut hiperglise-miyi hedef alm›flt›r. Yirmi dört saat içinde, giriflim grubunda gli-semi önemli ölçüde daha düflük bulunmufl ve izleyen bir y›ldadüflük düzeyde tutulmas› amaçlanm›flt›r. Bu fark›n, mutlak ola-rak mortalitede %11 azalma anlam›na gelmesi, bir hayat kur-

tar›lmas› için dokuz hastan›n tedavi edilmesi gerekti¤ini göster-mektedir. Yararl› etki, 3.4 y›l sonra hâlâ belirgindi, yani morta-litede görece azalma ~%30’du.323,325 DIGAMI 2, glisemikkontrolün iki y›ll›k mortalite oran› için çok güçlü bir tahmin et-meni oldu¤unu do¤rulamakla birlikte, de¤iflik kan glukoz düze-yi düflürücü tedavi rejimleri aras›nda klinik aç›dan anlaml› birfarkl›l›k göstermemifltir.326 Öte yandan, k›sa bir süre önce ya-y›mlanan, izleme süresi yaln›zca üç ay olan bir çal›flmada, erifli-len ortalama kan glukozunun M‹ geçiren diyabetik hastalar içinuygun oldu¤u, insülin tedavisinin ise tek bafl›na mortaliteyiazaltmad›¤› do¤rulanm›flt›r.66

AKS’li diyabetik hastalarda akut hiperglisemiyi hedeflemeyaklafl›m›, Schwabing Miyokard ‹nfarktüsü Kay›t Çal›flma-s›’nda da yürütülmüfltür. Bütün öteki potansiyel giriflimlerindiyabetik olan ve olmayan hastalara eflit flekilde uygulanmas›koflulunda bile, diyabetiklerde 24 saatlik mortalite normallefl-mifl, hastane mortalitesi de diyabet olanlar ve olmayanlardaayn› bulunmufltur.327

Glisemi kontrolünde güncel tedavi yaklafl›m›

Tip 1 diyabette tedavinin alt›n standard›, uygun beslenme,kan glukozunun hasta taraf›ndan evde izlenmesi, <%7HbA1c’nin hedeflenmesine dayanan, yo¤un insülin tedavisidir.Bu hedefe karfl›l›k, hipoglisemi epizotlar›na göre doz ayarla-malar› yap›lmal›d›r ve a¤›r hipoglisemik epizotlar›n 15/100hasta-y›l›n alt›nda olmas› en iyisidir.310,328

Tip 2 diyabette ortak bir farmakolojik tedavi yaklafl›m› da-ha az genel kabul görmektedir. Çeflitli diyabet birlikleri HbA1chedefini <%7.0 ya da %6.5 olarak belirlemektedir310,328,329

(Tablo 6). UKPDS ve Steno 2 gibi çal›flmalar›n uzun süreli izlemelerin-

de hastalar›n ancak az›nl›kta kalan bir bölümünde glukoz he-deflerine eriflildi¤inin ortaya ç›kmas› hayal k›r›c›d›r.71,309 Sony›llar›n tip 2 diyabet tedavisinde en büyük ilerleme, ilk kezUKPDS araflt›rmac›lar› taraf›ndan ortaya at›lan, polifarmasiningelifltirilmesidir.330 Etkilili¤i en yüksek düzeye ç›kar›rken, yanetkileri en düflük düzeye indirmeyi amaçlayan, erken kombi-nasyon tedavisi kavram› ortaya at›lm›flt›r.

Bu yaklafl›m, glukoz düflürücü etkinin ~%80’inden ortadüzeylerdeki dozlar›n sorumlu olmas› gerçe¤ine dayanmakta-d›r ve böylece kilo alma, gastrointestinal s›k›nt› ve hipoglisemiriski gibi potansiyel yan etkiler en düflük düzeye indirilmekte-dir.331 Dolay›s›yla, uygun yaflam tarz› tedavisiyle desteklenen,uygun doz ve kombinasyonlardaki oral glukoz düflürücü ilaç-larla hedefe eriflilemedi¤inde, insüline erken bafllan›lmaktad›r.Tedavi seçiminde temel belirleyiciler BMI ve hipoglisemi riski,böbrek yetersizli¤i ve kalp yetersizli¤idir331 (Tablo 7).

Tablo 6 Diyabetli hastalarda çeflitli kurulufllar taraf›ndan tavsiye edilen glisemik hedefler107,110,420

Kurulufl HbA1c (%) FPG (mmol/L) PostparandiyalPG (mmol/L)

ADA <7 <6.7 (120)a YokIDF-Europe ≤6.5 ≤6.0 (108)a ≤7.5 (135)a

AACE ≤6.5 <6.0 (108)a <7.8 (140)a

ADA=Amerikan Diyabet Birli¤i; AACE=Amerikan Klinik EndokrinolojiBirli¤i; IDF=Uluslararas› Diyabet Federasyonu.

amg/dL.


Ayr›ca, tedavi bireysel gereksinimlere göre ayarlan›rken,hastal›¤›n evresi ve bask›n metabolik fenotip331-334 de dikkateal›nmal›d›r. Tablo 8’de, glukometabolik duruma ait, varsay›m-sal ya da bulunabilirse daha ayr›nt›l› bilgilere dayan›larak, çe-flitli glukoz düflürücü ilaçlar› seçme stratejisinin anahatlar› be-lirtilmifltir. Hem tek ilaç olarak, hem de insülini de kapsayankombinasyon tedavileri için metforminin, kontrendike olabile-ce¤i durumlar d›fl›nda, önemli bir seçenek oldu¤u ortaya ç›k-m›flt›r.291

Baflar›l› bir çok bileflenli glukoz düflürücü tedavi, metabolikhedeflere eriflilmesini garantilemek için, hastalar›n kendi kanflekerlerini ölçebilmelerini gerektirmektedir. Kan glukozunuhastan›n izleme flekli de, seçilmifl olan tedavi ve metabolik fe-notipe ba¤l›d›r. Hedef, kan flekerini normale yak›n düzeyleregetirmek olunca, açl›k glukoz düzeyinin yan› s›ra, yemektensonraki glukoz düzeyleri de dikkate al›nmal›d›r. Monnier vearkadafllar›,313 <%8 HbA1c olarak iyi bir glisemik kontrol sa¤-layabilmek için, sadece açl›k glukoz düzeyini tedavi etmeninyeterli olmayaca¤›n›, yemeklerden sonraki fleker yükselmele-rini de azaltacak önlemler al›nmas›na gerek oldu¤unu göster-mifltir. Yeni meta-analizlerden kan›tlar›n da gösterdi¤i gibi,kan glukozunu izlemek, insülin tedavisi uygulanmayan tip 2diyabetlilerde de yarar sa¤lamaktad›r.311,312

Diyabetli hastalarda KVH’y› azaltmak için, normale yak›nbir glisemi düzeyini hedeflemenin avantajl› oldu¤unu gösterenkan›tlar günden güne artmaktad›r. Yine de, birincil korunmaiçin etkilili¤i gösteren kan›tlar›n do¤rulanmas› gerekir. Tip 1 ve

tip 2 diyabetli ço¤u hasta için tavsiye edilen glisemik hedeflerTablo 6’da gösterilmifltir. Ancak baflta hipoglisemi riski ve bile-fliklere özgü di¤er tedavi yan etkilerine dikkat edilmesi gelmeküzere, bireysel gereksinimlere göre ayarlamalar yap›lmal›d›r.

Dislipidemi

Çerçeve ve epidemiyolojiTip 2 diyabetlilerde, metabolik sendromun ve prediyabetikdurumun bir parças› olarak, tan› s›ras›nda genellikle dislipide-mi de vard›r. Dislipidemi, glukozu düflüren tedaviyle geçmezve diyet, yaflam tarz› de¤ifliklikleri ile lipid düflürücü ilaçlarlaözgül tedavi gerektirir. Tipik durum, orta derecede hipertrigli-seridemi, düflük HDL kolesterolü ve anormal yemek sonras› li-pidemi bulunmas›d›r. Total ve LDL kolesterolü düzeyleri, diya-bet bulunmayan kiflilerdekine benzemekle birlikte, LDL parça-c›klar›, daha fazla aterojenisiteyle iliflkili özellikler tafl›r, yaniküçük ve yo¤undur ve yine aterojenik olan, kolesteroldenzengin art›k parçac›klar birikir.

Dislipidemi tip 2 diyabette s›kt›r. Botnia çal›flmas›nda (35-70 yafllar aras›nda 4483 erkek ve kad›n; 1697’si diyabetli ve798’i IFG’li), düflük HDL kolesterolü [erkeklerde <0.9 mmol/L(35 mg/dL) ve kad›nlarda <1.0 mmol/L (39 mg/dL)] ve/veyayüksek plazma trigliserid [>1.7 mmol/L (151 mg/dL)] preva-lans› glukoz tolerans› normal olanlara göre diyabetlilerde üçkat, IFG’lilerde ise iki kat daha yüksektir.131 Hem bu hem dedi¤er çal›flmalarda dislipidemi prevalans› kad›nlarda, erkekler-dekinden daha belirgin bulunmufltur.


Tablo 7 Tip 2 diyabetli hastalarda farmakolojik tedavi yöntemlerinin potansiyel olumsuzluklar›331

Potansiyel problema

‹stenmeyen kilo kayb›

Gastrointestinal semptomlar

HipoglisemiBöbrek ifllevlerinde bozulmaKaraci¤er ifllevlerinde

bozulma

Kardiyo-pulmoner ifllevlerde bozulma

Ayr›ca bak›n›z Tablo 5.aÖdem veya lipid bozukluklar› üzerinde ayr›ca durulmal›d›r.

S›n›fa Düzeyb

I A

I A

I B

IIb B

IIb C

IIb B

Tavsiye

Diyabetli hastalarda yüksek LDL ve düflük HDLkolesterolü önemli risk faktörleridir

Diyabetik hastalarda LDL kolesterolünü düflürmekiçin ilk s›rada kullan›lacak ilaçlar statinlerdir

KVH bulunan diyabetli hastalarda, bafllang›çtakiLDL düzeyi ne olursa olsun, <1.8-2.0 mmol/L(<70-77 mg/dL) tedavi hedefi kabul edilerek,statin tedavisine bafllanmal›d›r

Tip 2 diyabet bulunan ama KVH olmayan eriflkinhastalarda total kolesterol >3.5 mmol/L (>135 mg/dL) oldu¤unda, LDL kolesterolünde%30-40’l›k bir düflüfl hedeflenerek, statintedavisi uygulanmas› düflünülmelidir

Yaflam boyu KVH riskinin yüksek oldu¤udüflünülerek, 40 yafl›n üzerindeki bütün tip 1diyabetli hastalarda statin tedavisi düflünülmeli,18-39 yafllar aras›ndaki (tip 1 ya da tip 2 diyabetli) hastalara baflka risk faktörleri,örne¤in nefropati, kötü glisemik kontrol,retinopati, hipertansiyon, hiperkolesterolemi,metabolik sendromun bileflenleri veya ailedeerken yaflta damar hastal›¤› öyküsü varsa,statin tedavisi yap›labilir

Statinlerle LDL kolesterolü hedefine eriflildiktensonra, hipertrigliseridemi >2 mmol/L(177 mg/dL) bulunan diyabetli hastalarda, HDLd›fl› kolesterol ikincil hedefini de düflürmekamac›yla, statin dozu art›r›lmal›d›r. Baz› vakalardaezetimib, nikotinik asit ya da fibrat eklenmesiylekombinasyon tedavisi düflünülmelidir


Kaç›n›n veya yeniden düflününSülfonilüreler, glinidler,

glitazonlar, insülinlerBiguanidler, alfa-glukozidaz

inhibitörleriSülfonilüreler, glinidler, insülinBiguanidler, sülfonilürelerGlinidler, glitazonlar,

biguanidler, alfa-glukozidazinhibitörleri

Biguanidler, glitazonlar

Tablo 8 Glukometabolik duruma göre glukoz düflürücü ilaç tedavisi seçimi için tavsiye edilen politikalar331

Yemek sonras› hiperglisemi

Açl›k hiperglisemisi

‹nsülin direnci

‹nsülin yetersizli¤i

Alfa glukozidaz inhibitörleri, k›saetkili sülfonilüreler, glinidler, k›sa etkili kristalize insülin,insülin analoglar›

Biguanidler, uzun etkili sülfonilüreler, glitazonlar, uzun etkili insülin veya insülinanaloglar›

Biguanidler, glitazonlar, alfaglukozidaz inhibitörleri

Sülfonilüreler, glinidler, insülin



Dislipidemi ve vasküler risk

Tip 2 diyabetli hastalarda total ve LDL kolesterolü konsantras-yonlar›, diyabet bulunmayan hastalardakine yak›n olmaklabirlikte, bunlar önemli vasküler risk faktörleridir.335-337

UKPDS’den gözleme dayanan veriler, LDL kolesterolünde1 mmol/L’lik (38.7 mg/dL) art›fl›n, KVH son noktalar›nda%57’lik bir art›flla iliflkili oldu¤unu göstermifltir. UKPDS’de dü-flük HDL kolesterolü de damar hastal›klar› için önemli bir tah-min etmeni olarak bulunmufl ve 0.1 mmol/L’lik (4 mg/dL) ar-t›fl›n, KVH son noktalar›nda %15’lik bir azalmayla iliflkili oldu-¤u görülmüfltür.336 Yüksek plazma trigliseridleri ile vaskülerrisk aras›ndaki ba¤›ms›z iliflki, hâlâ tart›flmal›d›r. Ancak triglise-ridler ile öteki lipoproteinler aras›ndaki karmafl›k etkileflimlerve trigliserid konsantrasyonlar›n›n de¤iflkenli¤i dikkate al›nd›-¤›nda, trigliserid/damar hastal›¤› iliflkisinin ba¤›ms›zl›¤›n›n, çokde¤iflkenli regresyon analizi gibi matematiksel model olufltur-ma yoluyla belirlenmesinin, büyük olas›l›kla sorun yarataca¤›tahmin edilmektedir. Topluma dayal› kohort çal›flmalar›n›n birmeta-analizinde, trigliseridlerde 1 mmol/L’lik (89 mg/dL) ar-t›flla iliflkili risk fazlal›¤›, erkeklerde %32 ve kad›nlarda da %76olarak bulunmufltur.338 HDL kolesterolüne göre düzeltmeleryap›ld›ktan sonra, risk fazlal›¤› kad›nlarda %37, erkeklerde%14 olarak yar› yar›ya azalm›fl ama istatistiksel aç›dan anlam-l› düzeyde kalm›flt›r. Yedi y›l süreyle izlenen, tip 2 diyabetli bü-yük bir hasta kohortunda, yüksek trigliserid düzeyleri ve dü-flük HDL kolesterolü, bütün koroner kalp hastal›¤› olaylar› vekoroner mortalitesiyle önemli ölçüde iliflkiliydi.339

Statin tedavisinin yararlar›

‹kincil korunmaÖzgül bir diyabetli hasta toplulu¤unda önemli boyutta birikincil korunma çal›flmas› yap›lmam›fl olmakla birlikte, majörçal›flmalarda 5000’i aflk›n diyabetli hastada yap›lm›fl post hocaltgrup analizlerinden, (hem koroner olaylar› hem de inmeaç›s›ndan) diyabet bulunmayan hastalardakine benzer yarar-

lar sa¤land›¤› hükmüne varmaya yetecek ölçüde kan›t eldeedilmifltir.

‹skandinav Simvastatin Sa¤kal›m Çal›flmas›’ndan (4S), di-yabetli hastalara iliflkin iki post hoc analiz bildirilmifltir. Bu ça-l›flmada, KAH bulunan ve total kolesterol konsantrasyonlar›5.5 ile 8 mmol/L (193 ve 309 mg/dL) olan hastalarda(n=4444) simvastatin ile plasebo karfl›laflt›r›lm›flt›r.341 Bafllan-g›çta (yafl ortalamas› 60, %78 erkek) diyabetli oldu¤u bilinen202 hasta, hem say›ca azd›r, hem de hiperkolesterolemili ol-malar› ve bafllang›çta trigliserid girifl ölçütü olarak<2.5 mmol/L (220 mg/dL) gibi düflük bir de¤er seçildi¤inden,belki biraz atipik bir diyabetli hasta toplulu¤u olarak kabuledilebilir. Bu diyabetli altgruptaki lipid de¤ifliklikleri, geneldegözlemlenenlere benzemektedir. Simvastatin tedavisi majörkoroner olaylar›nda %55 oran›nda azalmayla iliflkili bulun-mufltur (P=0.002). Diyabetli hasta say›s›, simvastatinin birincilson noktas› olan toplam mortalite üzerindeki etkisini incele-meye yeterli olmamakla birlikte, anlaml› olmayan %43’lük birazalma saptanm›flt›r.342 4S’nin baflka bir analizinde, bafllang›çglukoz düzeyine göre diyabetli 483 hasta belirlenmifltir. Bukohortta, majör koroner olaylarda anlaml› bir %42’lik ve re-vaskülarizasyonlarda %48’lik azalma olmufltur. Daha sonrayap›lan ikincil koruma çal›flmalar›, özellikle de Kalp KorumaÇal›flmas› (HPS; Tablo 9) da, bu ilk sonuçlar› desteklemifltir.Diyabetli hastalarda, diyabet bulunmayanlardakilere benze-yen görece risk azalmas› sa¤land›¤› aç›kça anlafl›lm›flt›r. Buhastalardaki daha yüksek mutlak risk nedeniyle, bir KVH ola-y›n› önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta say›s› da dü-flük olmaktad›r. Ancak statin tedavisine ra¤men diyabetli has-talarda geriye kalan riskin de yüksek olmas›, bu k›lavuzun bafl-ka sayfalar›nda anahatlar›yla belirtilmifl oldu¤u gibi, geniflkapsaml› bir tedavi yap›lma gere¤ini vurgulamaktad›r.

Statin çal›flmalar›n›n sonuçlar›, LDL’de düflme derecesiyleiliflkilendirildi¤inde, sonuçlar kabaca do¤rusal bir iliflki göster-mektedir. Son zamanlarda, öncekilerden daha düflük LDL ko-lesterolü konsantrasyonlar› elde etmenin sa¤layabilece¤i faz-

Tablo 9 Statinlerle yap›lan majör ikincil korunma çal›flmalar›nda DM’li hasta gruplar› ve diyabeti olan ile olmayan hastalarda orant›l› risk azalmas›112,123,153,154,341,342,344

De¤iflkenler

Çal›flma

4S Diyabet, n=202

4S ReanalizDiyabet n=483

HPS Diyabet n=3050

CARE Diyabet n=586

LIPID Diyabet n=782

LIPS Diyabet n=202

GREACEDiyabet n=313

4S, ‹skandinav Simvastatin Sa¤kal›m Çal›flmas›; HPS, Kalbi Koruma Çal›flmas›; CARE, Kolesterol ve Tekrarlayan Olaylar Çal›flmas›; LIPID, ‹skemik Hastal›ktaPravastatinle Uzun Süreli Giriflim Çal›flmas›; LIPS, Lescol Giriflimi Korunma Çal›flmas›; GREACE, Yunan Atorvastatin ve KKH De¤erlendirme Çal›flmas›.

KKH=koroner kalp hastal›¤›; KKY=konjestif kalp yetersizli¤i; M‹=miyokard infarktüsü; UAP=karars›z angina pektoris.

Olay tipi

KKH ölümü ya da ölümcül olmayan M‹


Majör koroner olay, inme ya darevaskülarizasyon


KKH ölümü, ölümcül olmayan M‹,revaskülarizasyon

KKH ölümü, ölümcül olmayan M‹,revaskülarizasyon

KKH ölümü, ölümcül olmayan M‹, UAP,KKY, revaskülarizasyon, inme

Tedavi

SimvastatinPlaseboSimvastatinPlaseboSimvastatinPlaseboPravastatinPlaseboPravastatinPlaseboFluvastatinPlaseboAtorvastatinStandart tedavi

Olay yüzdesi (%) Görece riskte azalma (%)

Diyabet Hasta grubu

Say› Var Hepsi Diyabetliler

19 23 32 5527 4519 24 32 4226 3820 31 24 1825 3612 19 23 2515 2319 29 24 1925 3721 22 22 4725 3812 13 51 5825 30 — —


ladan yararlar araflt›r›lm›flt›r. Pravastatin ya da AtorvastatinDe¤erlendirme ve Enfeksiyon Tedavisi (PROVE-IT) çal›flma-s›nda, 4162 hastada AKS’den sonraki on gün içinde standartstatin tedavisi (pravastatin 40 mg/gün) yo¤un tedaviyle(atorvastatin 80 mg/gün) karfl›laflt›r›lm›flt›r ve ortalama izlemesüresi 24 ayd›r.345 Daha yo¤un tedavi [ortalama 1.6 mmol/L(62 mg/dL) LDL elde edilen] standart tedaviye göre [ortala-ma LDL 2.5 mmol/L (97 mg/dL)] kardiyovasküler olaylarda%16’l›k, yani önemli boyutta risk azalmas› sa¤lam›flt›r. PRO-VE-IT çal›flmas›nda 734 diyabetli hasta (%18) yer alm›flt›r vebu hasta altgrubunda etki heterojenli¤i belirlenmemifltir.

Yeni Hedeflere Yönelik Tedavi Çal›flmas› (TNT), kararl› KAHbulunan 10 001 hastada standart tedaviyle (atorvastatin10 mg/gün) karfl›laflt›r›lan yo¤un statin tedavisinin (atorvasta-tin 80 mg/gün) etkilerini bildirmifltir.346 Yo¤un tedavi [ortala-ma LDL kolesterolü 2.0 mmol/L (77 mg/dL)] medyan 4.9 y›l-l›k izlemede standart tedaviye göre [ortalama LDL kolesterolü2.6 mmol/L (101 mg/dL)] %22’lik bir risk azalmas›yla iliflkilibulunmufltur. TNT’nin daha yak›nlarda yap›lan bir altgrup ana-lizinde, diyabetli 1501 hastada standart atorvastatin tedavisinegöre yo¤un tedavinin sonuçlar› bildirilmifltir. Bu hastalar›n735’ine atorvastatin 10 mg/gün, 748’ine ise atorvastatin80 mg/gün verilmifltir. Tedavi sonunda ortalama LDL koleste-rolü düzeyleri, atorvastatin 10 mg/gün ile 2.6 mmol/L(99 mg/dL) ve atorvastatin 80 mg/gün ile de 2.0 mmol/L(77 mg/dL) bulunmufltur. Birincil bir olay, atorvastatin 10 mgverilen 135 hastaya (%17.9) karfl›l›k, atorvastatin 80 mg veri-len 103 hastada (%13.8) ortaya ç›km›flt›r (risk oran› 0.75;P=0.026). Gruplar aras›nda atorvastatin 80 mg lehinde önem-li derecede farkl›l›k, serebrovasküler olaya dek geçen süre[0.69 (0.48-0.98), P=0.037] ve herhangi bir kardiyovaskülerolaya dek geçen süre [0.85 (0.73-1.00), P=0.044] için de göz-lemlenmifltir.181

‹kincil korunma için tedavi hedefleri Rastgele yöntemli ve kontrollü çal›flmalardan elde edilen ka-n›tlara dayan›larak, Üçüncü Avrupa Klinik Pratikte Kardiyo-vasküler Hastal›klar› Önleme Üzerine Dernekler Birleflik GörevGrubu,347 KVH saptanan hastalarda tedavi hedeflerini totalkolesterol için <4.5 mmol/L (174 mg/dL) ve LDL kolesterolüiçin <2.5 mmol/L (97 mg/dL) olarak tavsiye etmifltir. Bu LDLhedefi, ABD’de Kolesterol E¤itim Program› Eriflkin Tedavi Pa-neli III’tekine (ATP III) benzemektedir.348 Daha yak›n zaman-larda, Ulusal Kolesterol E¤itim Program› taraf›ndan yeni rast-gele yöntemli ve kontrollü çal›flmalar›n ›fl›¤›nda k›lavuzlar göz-den geçirilmifltir.348 Böylece, aralar›nda diyabetliler ve semp-tomatik KVH bulunanlar›n da yer ald›¤›, çok yüksek risk alt›n-daki hastalar için, ≤1.8 mmol/L’lik (70 mg/dL) bir LDL hede-fi, terapötik seçenekler aras›nda önerilmektedir.

Birincil korunmaDiyabetli hastalarda yüksek KVH riski ve ilk olayla iliflkili mor-talitenin daha yüksek oldu¤u dikkate al›nd›¤›nda, tip 2 diya-bet bulunan hastalarda genel korunma stratejilerinin önemlibir bilefleni olarak, lipidleri düflürmeyle birincil korunma öneç›kmaktad›r. HPS344 ve Anglo-‹skandinav Kardiyak Sonlan›m-lar Çal›flmas›-Lipid Düflürücü Kolu’nda (ASCOT-LLA) yer alanbüyük boyutlu diyabetik hasta kohortlar›ndan, rastgele yön-temli, kontrollü çal›flma bilgileri elde edilmifltir.349 ASCOT-LLA’da, 10 mg atorvastatin, açl›kta ölçülmemifl total koleste-rolü 6.5 mmol/L (251 mg/dl) ve alt›nda olan, 2532’si tip 2 di-

yabetli 10 305 hipertansif hastada plasebo ile karfl›laflt›r›lm›fl-t›r. Medyan 3.3 y›ll›k izlemeden sonra atorvastatin tedavisi,ölümcül olmayan M‹ ve ölümcül KAH birincil son noktalar›n-da %36’l›k bir azalmayla iliflkili bulunmufltur. Heterojenlik içinyap›lan testler, diyabetlilerdeki (n=2532) yan›t›n da bunabenzer oldu¤unu, ancak altgrupta etkiyi güvenilir bir flekildede¤erlendirmeye yeterli say›da olay olmad›¤›n› (n=84) göster-mifltir. HPS’de semptomatik damar hastal›¤› bulunmayan2912 diyabetli hasta yer alm›flt›r.344 Bu kohortta günde 40 mgsimvastatinle riskte azalma %33’tür (P=0.0003). Birleflik Ator-vastatin Diyabet Çal›flmas›’nda (CARDS), yüksek kolesterolüolmayan [bafllang›çta LDL 3.0 mmol/L (116 mg/dL)], amabaflka bir KVH risk faktörü –hipertansiyon, retinopati, prote-inüri ya da sigara al›flkanl›¤›– bulunan tip 2 diyabetli (40-75yafllar aras›nda) hastalardan oluflan bir toplulukta atorvastatin10 mg ile plasebo karfl›laflt›r›lm›flt›r. Medyan 3.9 y›ll›k izleme-den sonra ilk majör kardiyovasküler olay için riskte azalma%37 olarak bulunmufltur (P=0.001). Üç çal›flmada da, bafl-lang›ç LDL kolesterolü ya da öteki lipid de¤erleri aç›s›ndan, et-ki heterojenli¤i söz konusu de¤ildir.350

Birincil korunma için tedavi hedefleri Birleflik Avrupa K›lavuzu’nda diyabetik hastalarda birincil ko-runma için belirtilen tedavi hedefleri, semptomatik hastal›kbulunanlardakilere benzemektedir: kolesterol <4.5 mmol/L(<174 mg/dL) ve LDL <2.5 mmol/L (<97 mg/dL). Ayn› k›la-vuzda, tip 1 diyabet ve proteinüri bulunanlar da yer alm›fl-t›r.347 ATP III’te, semptomatik hastal›k bulunan ço¤u diyabet-li hasta, yüksek risk alt›nda kabul edilmifltir ve <2.6 mmol/L(100 mg/dL) LDL hedefi önerilmifltir. HPS ve CARDS’ta LDLkolesterolü düzeyleri düflük olan diyabetli hastalarda statin te-davisinden, LDL düzeyleri daha yüksek olanlara benzer yarar-lar elde edilmifl oldu¤undan, LDL kolesterolü zaten<2.6 mmol/L (<100 mg/dL) olan bu hastalarda statin tedavi-sine bafllan›p bafllanmamas›, önemli bir klinik sorudur. fiimdi-lik bu karar, klinik de¤erlendirmeye ba¤l›d›r.346 Daha düflükrisk tafl›d›klar› kabul edilen diyabetli hastalarda, LDL koleste-rolü <3.4 mmol/L (<131 mg/dL) ise, ilaç tedavisine bafllan-mayabilir. ADA’n›n en yeni önerisi, total kolesterolü>3.5 mmol/L (>135 mg/dL) olan diyabetli hastalarda, bafllan-g›ç LDL düzeyinden ba¤›ms›z olarak, %30-40’l›k bir LDL azal-mas› elde etmek için, statin tedavisi uygulanmas›d›r.351

Ayn› zamanda yaflam boyunca KVH riski yüksek olan tip 1diyabetli hastalarda, birincil korunmada statin tedavisinin ro-lüne iliflkin kan›tlar henüz mevcut de¤ildir.

Fibrat çal›flmalar›

Statin tedavisiyle fibrat tedavisinin karfl›laflt›r›lmas› aç›s›ndan kli-nik prati¤in belirlenmesini sa¤layacak rastgele yöntemli, kont-rollü çal›flmalardan elde edilmifl bilgiler çok daha azd›r. Muha-rip ‹flleri ‹daresi HDL Çal›flmas›’nda (VAHIT), istikrarl› KAH vedüflük HDL kolesterolü [bafllang›çta HDL 0.8 mmol/L(31 mg/dL)] ve görece normal LDL kolesterolü [bafllang›çtaLDL 2.8 mmol/L (108 mg/dL)] bulunan 2531 erkek hastadagemfibrozil ile plasebo karfl›laflt›r›lm›flt›r. Ortalama 5.1 y›ll›k izle-meden sonra, gemfibrozil tedavisi ölümcül olmayan M‹ ya dakoroner ölümden oluflan birincil son noktas›nda %22 oran›ndarisk azalmas›yla iliflkili bulunmufltur (P=0.006). Diyabetli 309hastadan oluflan bir altgrupta, koroner ölüm, inme ve M‹’denoluflan birleflik son noktas›nda %32 oran›nda azalma saptan-




m›flt›r (koroner ölüm %41, inmeler ise %40). Gemfibrozil teda-visi LDL’yi de¤ifltirmeyip, HDL kolesterolünü %6 art›rd›¤› vetrigliseridleri %31 oran›nda düflürdü¤ünden, bu çal›flma LDL’yidüflürme d›fl›nda yarar elde edildi¤ini düflündürmektedir.353,354

FIELD çal›flmas› (Diyabette Fenofibrat Giriflimi ve Olaylar›nAzalt›lmas›), önceden KVH bulunan (n=2131) ve bulunmayan(n=7664) tip 2 diyabetli hastalarda fenofibrat›n etkisini(200 mg/gün mikronize preparat) plasebo ile karfl›laflt›rm›flt›r.355

Ortalama befl y›ldan sonra, fenofibrat tedavisi koroner kalp has-tal›¤› ölümü ve ölümcül olmayan M‹’den oluflan birincil sonnoktas›nda %11’lik görece risk azalmas›yla iliflkili bulunmufl (RO0.89, %95 GA 0.75-1.05), istatistiksel anlaml›l›¤a eriflmemifltir(P=0.16). Ölümcül olmayan M‹ önemli ölçüde azalm›fl (RO0.76, %95 GA 0.62-0.94; P=0.01), ancak koroner kalp hastal›-¤› mortalitesinde önemli boyutta olmayan bir art›fl saptanm›flt›r(RO 1.19, %95 GA 0.90-1.57; P=0.22). Toplam kardiyovaskü-ler olaylar (kardiyak ölüm, M‹, inme, koroner ve karotis revas-külarizasyonu) fenofibrat tedavisiyle önemli ölçüde azalm›flt›r(P=0.035). Toplam mortalite plasebo grubunda %6.6, fenofib-rat grubunda %7.3 (P=0.18) olmufltur. Post hoc bir analizde,fenofibrat tedavisi, KVH bulunmayan hastalarda koroner olay-larda azalmayla iliflkili bulunmufl, ancak önceden KVH bulunan-larda bu iliflki belirlenmemifltir (etkileflim için P=0.03).

FIELD çal›flmas›n›n çeliflkili sonuçlar›yla ilgili çok tart›flmayap›lm›flt›r. Büyük bir olas›l›kla, bafllang›çtaki dislipidemi dere-cesi [total kolesterol 5.0 mmol/L (195 mg/dL), total trigliserid2.0 mmol/L (173 mg/dL), LDL kolesterolü 3.1 mmol/L(119 mg/dL) ve HDL kolesterolü 1.1 mmol/L (43 mg/dL)] ila-c›n optimal etkisini gösterebilmesine yeterli de¤ildir. Gemfib-rozille olumlu bir sonlan›m elde edildi¤ini gösteren bir ikincilkorunma çal›flmas› olan, Muharip ‹flleri ‹daresi HDL Çal›flma-s›’nda, bafllang›çtaki HDL kolesterolü düzeyi 0.8 mmol/L’dir.Öteki kar›flt›r›c› etmenler aras›nda ise, plasebo grubunda da-ha fazla say›da statin tedavisine bafllanmas›, fenofibrat›n ho-mosistein düzeyleri üzerindeki olas› olumsuz etkisi(3.7 μmol/L’lik bir art›fl) ve LDL kolesterolünü düflürüp HDLkolesterolünü yükseltmede görece zay›f etki (çal›flma sonun-da sadece %2) say›labilir. Ancak FIELD çal›flmas›n›n sonuçla-r›n› izleyen temel karar, tedavi stratejilerine iliflkin tavsiyelerinde¤iflmeden kalmas› ve diyabetik hastalar›n ço¤unlu¤undaana tedavi seçene¤i olarak statinlerin yerini korumas›d›r.

HDL kolesterolü ve trigliseridlerle ilgili tavsiyelerKontrollü çal›flmalardan elde edilen bilgilerin s›n›rl› olmas› ne-deniyle, k›lavuzlar, HDL kolesterolü ve trigliseridlerle ilgili he-defler konusunda oldukça belirsizdir. Ancak art›k birleflik Av-rupa k›lavuzu, düflük HDL kolesterolünün [erkekte<1 mmol/L (39 mg/dL) ve kad›nda <1.2 mmol/L (46 mg/dL)]ve açl›kta trigliseridlerin >1.7 mmol/L (151 mg/dL) olmas›n›,artm›fl vasküler risk göstergeleri olarak kabul etmektedir. ATPIII’ün güncellefltirilmifl son yay›n›nda, semptomatik damarhastal›¤› bulunan diyabetliler gibi, çok yüksek risk tafl›d›¤› ka-bul edilen hastalarda yüksek trigliseridler ve düflük HDL koles-terolü için fibrat ya da nikotinik asidin LDL düflürücü bir ilaçlakombinasyon içinde kullan›labilece¤i kabul edilmektedir.348

Trigliseridler >2.3 mmol/L (>189 mg/dL) olup LDL kolestero-lü düzeyleri statin tedavisinden sonra hedefe eriflti¤inde, HDLd›fl› kolesterol için ikincil bir tedavi hedefi (total kolesterol ek-si HDL kolesterolü) ve belirlenmifl olan LDL kolesterolü hede-finden 0.8 mmol/L (31 mg/dL) daha yüksek olan bir hedefbenimsenmesi tavsiye edilmektedir.

Kan bas›nc›

ÇerçeveHipertansiyona, tip 2 diyabetli hastalarda, diyabetli olma-yanlardan üç kat daha s›k rastlan›lmaktad›r;356,357 tip 1 diya-betli hastalarda da oldukça s›kt›r. Tip 1 diyabetlilerde genel-likle nefropati hipertansiyondan önce geliflir ve mikro vemakrovasküler komplikasyonlar›n ilerlemesini h›zland›r›r.Obezite, ilerleyen yafl ve böbrek hastal›¤› ortaya ç›kmas›, di-yabetik hastalarda hipertansiyon prevalans›n› daha da fazlaart›r›r.358

Diyabet ve hipertansiyon, ateroskleroz ile KVH için aditifrisk faktörleridir. Birden Çok Say›da Risk Faktörüne GiriflimÇal›flmas›359,360 ve ‹leriye Dönük Kardiyovasküler Munster(PROCAM) çal›flmas›361 taraf›ndan gösterilmifl oldu¤u gibi,hipertansiyon riski, diyabetli hastalarda, hipertansif nor-moglisemik kiflilerden daha da fazla artmaktad›r. Bu risk ar-t›fl›n›n birkaç olas› nedeni söz konusudur; bir neden, bas›ncaba¤l› damar duvar› stresine yatk›nl›¤›n artm›fl olmas›d›r. Di-yabetik miyokard, KVH için öteki risk faktörlerine karfl› dahaduyarl› olabilir ve miyokardiyal hipertrofi, iskemi ile kalp ye-tersizli¤i riskini art›rabilir.362 Ayr›ca, diyabetik nefropati yük-sek kan bas›nc› taraf›ndan yavafl yavafl h›zland›r›l›r ve bir keznefropati ortaya ç›kt›ktan sonra bir k›s›rdöngü oluflur.363 Di-yabetik hastalarda hem böbrek yetersizli¤i hem de hipertan-siyondan, renal arter darl›¤›n›n sorumlu olabilece¤i de ak›l-dan ç›kar›lmamal›d›r. Tedaviye yan›ts›z hipertansiyon ve/ve-ya böbrek yetersizli¤i bulunan hastalarda bu durumun arafl-t›r›lmas› gerekir.

Tedavi hedefleri

UKPDS ve Hipertansiyonun Optimal Tedavisi (HOT) çal›flma-s›, yo¤un bir kan bas›nc› düflürme stratejisinin diyabetli hasta-larda daha düflük kardiyovasküler komplikasyon insidans›ylailiflkili oldu¤unu ortaya ç›karm›flt›r.364,365 Rastgele yöntemle s›-k› kan bas›nc› kontrolü grubuna ayr›lan diyabetik hastalarda,aralar›nda inme ve böbrek hastal›¤›n›n da yer ald›¤› çeflitliKVH belirtileri, kan bas›nc› kontrolünün ayn› derecede s›k› ol-

S›n›fa Düzeyb

I B

I A

I A

I A

I A

Tavsiye

Diyabet ve hipertansiyon bulunan hastalardatavsiye edilen kan bas›nc› kontrolü hedefi<130/80 mmHg‘d›r

Diyabet ve hipertansiyon bulunan hastalardakardiyovasküler risk hat›r› say›l›r derecedeyükselmifltir. Kan bas›nc›n› düflürücü tedaviylebu risk etkili bir flekilde düflürülebilir

Diyabetli hastalarda yeterli kan bas›nc› kontrolüiçin genellikle birkaç antihipertansif ilac›n birkombinasyonu gerekir

Diyabetli hastalara, kan bas›nc›n› düflürücütedavinin bir parças› olarak, bir renin-anjiyotensin sistemi inhibitörü reçetelenmelidir

Mikroalbüminüriyi aramak amac›yla incelemelerve ACE inhibitörleri ile anjiyotensin-II reseptörblokerleri kullan›m›n› da içeren yeterli kanbas›nc› düflürücü tedavi, tip 1 ve tip 2 diyabette mikro- ve makrovasküler morbiditeyi olumlu yönde etkilemektedir



mad›¤› gruptakilerden belirgin derecede daha az ortaya ç›k-m›flt›r. Diyabetli hastalarda tavsiye edilen kan bas›nc› hedefle-rinin (<130/80 mmHg) diyabet bulunmayanlardakinden(<140/90 mmHg) daha düflük olmas› gerekti¤i konusundagenel bir görüfl birli¤i bulunmaktad›r. Tolere edilebildi¤inde,nefropati bulunan diyabetli hastalar daha da düflük hedeflerekadar tedavi edilmelidir. Kan bas›nc›n›n çok güçlü flekilde dü-flürülmesi, bafllang›çta serum kreatinin düzeyinde yükselmeyeneden olabilirse de, uzun vadede böbrek ifllevleri için yararsa¤layacakt›r.

Kan bas›nc› nas›l düflürülmelidir? Hipertansiyon bulunan bütün hastalarda tedavinin temeli-ni, yaflam tarz› de¤ifliklikleri oluflturmal›d›r. Ancak yaflamtarz› de¤ifliklikleri, önemli olmakla birlikte, genellikle yeter-li kan bas›nc› kontrolü sa¤lamaya yetmez. Ço¤u hasta far-makolojik tedavi ve genellikle bas›nc› düflürücü birkaç ilac›nbir kombinasyonunu gerektirir. Kay›t çal›flmalar› ve klinikçal›flmalar, birçok diyabetli hastada <130 mmHg sistolik ve<80 mmHg diyastolik kan bas›nc› hedeflerine eriflilemedi¤i-

ni göstermektedir.366,367 Dolay›s›yla, tedavinin olumlu yön-de de¤ifltirilebilme potansiyeli oldukça yüksektir. Antihiper-tansif ilaçlarla yap›lan büyük boyutlu, ileriye dönük, rast-gele yöntemli klinik çal›flmalardan yaln›zca birkaç›nda, di-yabetli hastalar özellikle araflt›r›lm›flt›r. Ancak yine de, diya-betli hastalardan oluflan hat›r› say›l›r boyutta altgruplar›olan birkaç büyük boyutlu, plasebo kontrollü çal›flma davard›r ve bu altgruplarda sonlan›m özellikle bildirilmifltir(Tablo 10). Aktif tedavi uygulananlarda plasebo verilenleregöre daha sonraki kardiyovasküler olay riskinde hat›r› say›-l›r bir azalma olmas›, istikrarl› bir bulgudur. Bu bulgu, ince-lenen bütün kan bas›nc› düflürücü ilaç tipleri için ayn› istik-rar› göstermifltir.

‹lk s›rada kullan›lan ilaç olarak seçildi¤inde, diüretikler, β-blokerler (BB), kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitörle-rinin yararl› etkileri çok iyi belgelenmifltir.368-373 Daha yak›n-larda, de¤iflik antihipertansif ilaçlar birbiriyle karfl›laflt›r›lm›fl-t›r (Tablo 11). Özellikle kardiyovasküler riski belirgin derece-de yükselmifl diyabetli hastalarda hipertansiyon tedavi edilir-ken renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi blokaj›n›n yararl›


Tablo 11 Tip 2 diyabetli hipertansif hastalarda de¤iflik antihipertansif ilaçlar› karfl›laflt›ran rastgele yöntemli klinik çal›flmalardarisk oran› (%95 GA) olarak ifade edilen tedavi etkileri

Çal›flma

UKPDS364

FACET375

ABCD374

CAPPP376

STOP-2384

STOP-2384

NORDIL385

INSIGHT386

ALLHAT380

ALLHAT380

LIFE378

ASCOT387

ARB=anjiyotensin reseptör blokeri; KAH=koroner arter hastal›¤› (esas olarak miyokard infarktüsü); KV=kardiyovasküler; ACE-I=anjiyotensin dönüfltürücüenzim inhibitörleri; BB=beta bloker; KKB=kalsiyum kanal blokeri; Tz=tiazid (ya da tiazide benzeyen) diüretik; AD=anlaml› düzeyde de¤il; VB=veri bildirilmemifl.

aEsas olarak M‹.

Tedavi karfl›laflt›rmas›

ACE-I ile BBACE-I ile KKBACE-I ile KKBACE-I ile BB/TzACE-I ile BB/TzKKB ile BB/TzKKB ile BB/TzKKB ile BB/TzACE-I ile TzKKB ile TzKAH/Tz ile BB/TzKKB/ACE-I ile BB/Tz

KAHa

ADAD0.18 (0.07-0.48)0.34 (0.17-0.67)0.51 (0.28-0.92)ADADADADADADVB

n

1148380470572488484727

13026929716211955145

Çeflitli sonlan›m de¤iflkenleri üzerindeki etkiler KV mortalite

‹nme Mortalite

AD AD ADAD AD ADAD AD ADAD 0.54 (0.31-0.96) 0.48 (0.21-1.10)AD AD ADAD AD ADAD AD ADAD AD ADAD AD VBAD AD VB0.79 (0.55-1.14) 0.61 (0.45-0.84) 0.63 (0.42-0.95)Birleflik majör kardiyovasküler olaylar 0.86 (0.76-0.98)

Tablo 10 Rastgele yöntemli klinik çal›flmalarda bildirilenlere göre antihipertansif ilaçlar›n tedavi etkilerinin, plasebo ya da daha az yo¤un tedaviyle karfl›laflt›r›lmas›

Çal›flma

HDFP383

SHEP368

Syst-EUR370

HOT365

HOPE372,373

ACE-I=anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri; BB=beta bloker; KKB=kalsiyum kanal blokerleri; DKB=diyastolik kan bas›nc›; KV=kardiyovasküler.

Tedavi karfl›laflt›rmas›

Diüretik ile standart tedaviDiüretik ile plaseboKKB ile plasebo<80 mmHg DKB ile <90 mmHg DKBACE-I ile plasebo

Birincil sonlan›m

Bütün nedenlere ba¤l› mortalite‹nme‹nmeM‹/inme/KV mortaliteM‹/inme/KV mortalite

Riskte azalma (%)

Mutlak diyabet Görece diyabet

Var Yok Var Yok

27 21 4.2 3.054 23 8.8 3.169 36 18.3 4.551 11 12.5 1.025 21 4.5 2.2



oldu¤u izlenimi edinilmifltir.374-376 Yeni kan›tlar, hipertansifdiyabetli hastalarda amaç mikroalbüminüri ortaya ç›kmas›n›önleme ya da geciktirme oldu¤unda, ilk ilaç olarak kalsiyumkanal blokeri yerine ACE inhibitörünün etkilili¤ini destekle-mektedir.377 Sol ventrikül hipertrofisi nedeniyle yüksek riskalt›nda bulunan hastalar›n kaydedildi¤i Son Noktas›n› Azalt-mak ‹çin Losartan Giriflimi (LIFE) hipertansiyon çal›flmas›nda,kan bas›nc›n› düflürecek ilk ilaç olarak anjiyotensin reseptörblokeri losartan›n seçilmesi, birincil birleflik kardiyovaskülerson noktas›n› azaltmada seçici β-bloker atenololden dahaetkili bulunmufltur. Bu çal›flmada, diyabetik hasta altgrubun-da losartan›n yararl› etkisi daha da belirgindir ve bütün ne-denlere ba¤l› mortalitede de istatistiksel aç›dan anlaml› bo-yutta bir fark saptanm›flt›r.378 Her iki gruptaki hastalar›n bü-yük bir ço¤unlu¤unun, anjiyotensin reseptör blokeri ya daβ-blokerin yan›nda hidroklorotiazid de kullanm›fl oldu¤u be-lirtilmelidir.

Tablo 10’da gösterilmifl oldu¤u gibi, diyabetli hastalardahipertansiyon tedavisinin sa¤lad›¤› mutlak risk azalmas›, istik-rarl› bir flekilde diyabetli olmayan hastalardakinden daha faz-lad›r. Dolay›s›yla, diyabetik hastalarda hipertansiyon tedavisi-nin ana amac›, kan bas›nc›n› düflürmektir ve görünüfle göre,bunun hangi ilaç ya da ilaç kombinasyonuyla gerçeklefltiriliyoroldu¤u o kadar önemli de¤ildir.

Öte yandan, bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi in-hibitörü, farmakolojik kombinasyonun bir parças› olmal›d›r.Renal arter stenozu varl›¤›nda böbrek ifllevlerinde bozulmariski düflünülerek, ACE inhibitörü ya da anjiyotensin blokerikullan›m›nda böbrek ifllevlerinin izlenmesi önem tafl›makta-d›r.182

Son y›llarda yo¤un bir flekilde tart›fl›lan bir konu, çeflitlikan bas›nc› düflürücü ilaçlar›n metabolik etkilerinin, uzunsüreli sonlan›m aç›s›ndan önemli olup olmad›¤›d›r. Tiazidlerile β-bloker kullan›m›n›n, kalsiyum kanal blokerleri ve re-nin-anjiyotensin-aldosteron sistemi inhibitörleriyle tedaviyegöre daha yüksek tip 2 diyabet geliflme riskiyle iliflkili oldu-¤u kesinleflmifltir.379,380 Ancak tip 2 diyabetin yerleflmifl ol-du¤u hastalarda β-bloker veya tiazid kullan›lmas›n›n klinikaç›dan, aralar›nda kardiyovasküler olay riskinde yükselme-nin de yer ald›¤›, herhangi bir metabolik olumsuz olaya yolaç›p açmad›¤› bilinmemektedir. Kalp Krizini Önlemek ‹çinAntihipertansif ve Lipid Düflürücü Tedavi Çal›flmas›’nda(ALLHAT), diüretik, ACE inhibitörü ya da kalsiyum kanalblokeriyle381 tedavi edilen IFG’li hasta altgruplar›nda sonla-n›mlar birbirine benzer bulunmufltur. Ancak, söz konusuçal›flmada yer alan IFG’li hasta altgrubu, diyabetik ve nor-moglisemik altgruplardan çok küçüktür. Dolay›s›yla, nega-tif metabolik etkileri olan ilaçlar›, özellikle de tiazid ve β-bloker kombinasyonunu, metabolik sendrom bulunan hi-pertansif hastalarda kullan›m için ilk s›rada seçmemek dahado¤ru gibi görünse de, diyabetin yerleflmifl oldu¤u hasta-larda kan bas›nc›n› düflürme hedefinin, metabolik durum-daki minör de¤iflikliklerden daha önemli oldu¤u izlenimiedinilmifltir.382 ASCOT’un bir altçal›flmas›nda ateno-lol/tiazide dayal› tedaviyle amlopidin/perindoprile dayal›tedavinin farkl›l›klar›n› aç›klayabilecek, ilgi çekici yeni birgözlemde bulunulmufltur.155 Beta bloker/tiazide dayal› te-davi, merkezi kan bas›nc›n›, öteki ilaç kombinasyonu kadardüflürmemifltir. Bunun, önceki ilaç kombinasyonundan kar-diyovasküler korunmada azalmayla iliflkili oldu¤u ileri sü-rülmüfltür.

KVH tedavisi

Koroner arter hastal›¤›

EpidemiyolojiDiyabet ve AKSAKS’li hastalarda diyabet s›k görülmektedir. Yeni yap›lm›fl ço-kuluslu kay›t çal›flmalar›nda oranlar %19-23 aras›nda-d›r.389,391 Akut M‹ geçiren, diyabet oldu¤u bilinmeyen hasta-larda OGTT yap›ld›¤›nda, %65’inde glukoz düzenlenmesianormaldi (önceden tan› konulmam›fl diyabet %25 ve IGT%40) ve bu, %65’inde glukoz düzenlenmesi normal olan, yaflve cinsiyete göre efllefltirilmifl sa¤l›kl› kontrollerdekinden çokdaha yüksekti.392,393 Yirmi befl ülkeden hastalar› kaydeden,Diyabet ve Kalp Üzerine Avrupa Kalp Tarama Çal›flmas›, KAHiçin akut olarak hastaneye baflvuran hastalara OGTT yap›ld›-¤›nda, %22’sinde önceden bilinmeyen diyabet saptam›flt›r.395

Dolay›s›yla, AKS’li hastalarda toplam DM oran› yaklafl›k %45gibi görünmektedir.396

Prognoz için özelliklerY›llar içinde M‹’den sonra hastanedeki ve uzun vadedekimortalite azalmakla birlikte, diyabetli hastalar, bu hastal›¤›nbulunmad›¤› kifliler kadar büyük yarar görmemifltir. GRACEkay›t çal›flmas›nda AKS ile baflvuran hastalardan, daha önce-den diyabet oldu¤u bilinenlerde hastane mortalitesi (ST yük-selmesi olan ve olmayan M‹ ve karars›z angina pektoriste s›-ras›yla %11.7, %6.3 ve %3.9), diyabet bulunmayan hasta-lardakinden (%6.4, %5.1 ve %2.9) daha yüksektir.389 Diya-bet, uzun vadede yüksek mortaliteyle iliflkilidir; bir y›ldan

S›n›fa Düzeyb

IIa C

IIa C

IIa A

IIa B

IIa B

IIa B

IIa C

I A

IIa B

Tavsiye

Diyabetik hastalarda AKS’den sonra erken riskkatmanland›rmas› de¤erlendirmenin bir parças›olmal›d›r

Tablo 13’te belirtilen tedavi hedefleri, diyabetlihastalarda AKS’den sonra anahatlar›yla belirtilmeli ve uygulanmal›d›r

Akut M‹ geçiren diyabetli hastalar, diyabetliolmayanlar gibi trombolitik tedavi aç›s›ndande¤erlendirilmelidir

Mümkün oldu¤unda, AKS geçiren diyabetlihastalara erken anjiyografi ve mekanikrevaskülarizasyon teklif edilmelidir

AKS geçiren diyabetli hastalarda β-blokerlermorbidite ve mortaliteyi azalt›r

Diyabeti olan ve olmayan hastalara aspirin, ayn›endikasyonlarla ve benzer dozlarda verilmelidir

AKS geçiren diyabetli hastalarda aspirininyan›nda, adenozin difosfat (ADP) reseptörün-den ba¤›ms›z trombosit agregasyon inhibitörü(klopidogrel) kullan›lmas› düflünülmelidir

Di¤er tedavilere ACE inhibitörü eklenmesi, diyabet ve KVH bulunan hastalarda kardiyovasküler olay riskini azalt›r

Akut M‹ geçiren diyabetli hastalar, s›k›glukometabolik kontrolden yarar görebilir. Bu,de¤iflik tedavi stratejileriyle gerçeklefltirilebilir



sonra mortalitenin %15-34’ünden, befl y›ldan sonra ise%43’ünden sorumludur. Bafllang›ç özellikleri, birlikte bulu-nan hastal›klar ve diyabete atfedilebilen, bafllang›çtaki teda-viye göre düzeltmeler yap›ld›ktan sonra, genel mortalite içingörece risk 1.3-5.4 aras›ndad›r ve kad›nlarda erkeklerdekin-den biraz daha yüksektir. Yeni saptanan tip 2 diyabetli has-talarda reinfarktüs, inme ve bir y›ll›k mortalite, daha öncedendiyabet bulunan hastalardaki gibidir.406 AKS’li hastalarda anakomplikasyonlar, miyokard iskemisinde tekrarlama, sol vent-rikül ifllev bozuklu¤u, a¤›r kalp yetersizli¤i, elektriksel istikrar-s›zl›k, reinfarktüs, inme ve ölümdür. Bu komplikasyonlar›nço¤u diyabetli hastalarda önemli ölçüde daha s›k görülmek-tedir (daha ayr›nt›l› bilgi için, www.escardio.org adresindekibu k›lavuzun tam metninde yer alan Tablo 17’ye bak›-n›z).388,391,397-406

Koroner olaylar›n akut evresi geçtikten sonra, diyabetleiliflkili belirgin derecede yüksek düzeltilmifl risk, gluko-me-tabolik bozuklu¤un oynad›¤› önemli rolü vurgulamaktad›r.Herhangi bir düzeydeki glisemi bozuklu¤u, aralar›nda in-sülin direnci, esterifiye olmam›fl ya¤ asitlerinin konsantras-yonunda art›fl ve afl›r› oksidatif stresin de yer ald›¤›, enerjisubstrat metabolizmas›nda de¤iflikliklere neden olmakta-d›r.201,408 Gö¤üs a¤r›s›, nefes darl›¤› ve anksiyetenin, akutM‹ bafllang›c›ndaki adrenerjik tonüste strese ba¤l› bir art›-fla neden oldu¤u s›rada, bu metabolik faktörler daha dagüçlenmektedir. Diyabetli hastalarda genellikle yayg›n vedifüz KAH, vazodilatasyon yede¤inde azalma, fibrinolitiketkinlikte azalma, trombosit agregabilitesinde art›fl, oto-nom disfonksiyon ve olas›l›kla diyabetik kardiyomiyopativard›r (ayr›nt›lar için, bu k›lavuzun tam metninde bulunanfizyopatoloji bafll›kl› bölüme bak›n›z) ve tedavi seçimindebu faktörlerin hepsi dikkate al›nmal›d›r. Uzun vadede, bo-zulmufl glukoz tolerans› da etki gösteriyor olabilir. Tip 2 di-yabette açl›k kan glukozu ya da glikozillenmifl hemoglobin(HbA1c) olarak ölçülen metabolik kontrol, gelecekteki ko-roner kalp hastal›¤› için majör bir risk faktörüdür. Ayr›cabaflvuru s›ras›nda yüksek kan bas›nc› düzeyi, diyabet bulu-nan ve bulunmayan hastalar›n hastanedeki ve uzun vade-li mortalitesi aç›s›ndan güçlü bir tahmin etmenidir.327,409,411

Tedavi ilkeleri Birkaç kay›t çal›flmas›, diyabetli hastalar›n, kan›tlara dayal›tedavi ve koroner giriflimler aç›s›ndan diyabetli olmayan has-talar kadar iyi tedavi edilmedi¤ini göstermifltir.324,404 Özellik-le, heparinlerin, trombolitik ilaçlar›n ve koroner giriflimlerindaha az yap›ld›¤› izlenimi edinilmektedir. Bunun bir aç›kla-mas›, diyabetli hastalarda otonom nöropatinin sonucu ola-rak koroner iskeminin tipik semptomlar›n›n bulunmamas›olabilir. Bildirilen sessiz iskemi prevalans›, diyabetik olmayantopluluklarda %1-4 aras›ndayken, diyabetlilerde %10-20’dir.264 Dolay›s›yla, diyabetik hastalarda sessiz infarktüslerve atipik semptomlu infarktüsler daha s›kt›r ve hem hastane-ye baflvuru süresini hem de tan› süresini uzatarak, yeterli te-davi f›rsatlar›n› s›n›rland›r›r. Baflka bir olas› neden, diyabetikhastalar›n daha kolay zarar görebilece¤i düflüncesiyle, buhastal›¤›n, belli tedavi yöntemleri için görece kontrendikas-yon kabul edilmesidir. Yine de, erken koroner anjiyografi vemümkünse revaskülarizasyonu da kapsayan, kan›tlara daya-l› koroner tedavisi, diyabetli hastalarda da en az diyabetli ol-mayanlar kadar etkilidir ve yan etkilerde art›fl bulundu¤unailiflkin kan›t yoktur.

Risk katmanland›r›lmas› AKS ile birlikte, eskiden beri oldu¤u bilinen veya bilinmeyenDM bulunan hastalar, daha sonraki komplikasyonlar aç›s›n-dan yüksek risk alt›ndad›r. Uzun vadeli hedeflerin anahatla-r›n› belirlemek ve özgül riskleri saptamak için genifl kapsam-l› bir risk de¤erlendirmesi yap›lmas› önemlidir.415,416 Bu kap-sam içinde flunlar yer al›r: (i) anamnezle birlikte periferik, re-nal ve serebrovasküler hastal›k iflaretlerinin ayr›nt›lar›yla de-¤erlendirilmesi; (ii) kan ya¤lar›, kan bas›nc›, sigara ve yaflamtarz›na iliflkin özellikler gibi risk faktörlerinin dikkatle de¤er-lendirilmesi; (iii) otonom ifllev bozuklu¤unun özellikle üze-rinde durularak, kalp yetersizli¤i, hipotansiyon ve aritmi ris-ki gibi klinik risk tahmin etmenlerinin de¤erlendirilmesi; (iv)ST segment izlenmesi, egzersiz testi, stres ekokardiyografisiya da miyokardiyal sintigrafi (hasta ve klinik koflullar içinhangi yöntem uygunsa); (v) eko-Doppler ve/veya manyetikrezonans görüntülemesiyle, miyokard canl›l›¤›n›n ve solventrikül ifllevinin de¤erlendirilmesi. Diyabetik hastalarda is-keminin saptanmas›nda egzersiz testi, stres ekokardiyografi-si ya da miyokard sintigrafisinin güvenilirli¤i (duyarl›l›k/öz-güllük) özellikle dikkat edilmesi gereken bir konudur. Kar›fl-t›r›c› etmenler aras›nda, otonom ifllev bozuklu¤una ba¤l›yüksek a¤r› efli¤i, koroner arter hastal›¤›n›n çok damar› tu-tan özellikte olmas›, bafllang›çtaki elektrokardiyografik anor-mallikler, diyabetik hastalarda egzersiz performans› bozuk-lu¤unun yayg›n oluflu, periferik arter hastal›¤›n›n da birliktebulunmas›, birden çok say›da ilaç kullan›m› say›labilir. Buba¤lamda, dikkatli bir klinik de¤erlendirme ve laboratuvarsonlan›mlar›n›n odaklanarak de¤erlendirilmesi, özellikleönemlidir.

Tedavi hedefleri Miyokard ifllevlerini koruma ve optimal düzeye ç›karma, teh-likeli plaklar›n istikrar kazanmas›n› sa¤lama, tromboz olufltu-rucu etkinlik art›fl›n› kontrol alt›na alarak olaylar›n tekrarlama-s›n› önleme ve aterosklerotik lezyonlar›n ilerlemesine karfl› et-kide bulunabilmek için mevcut tedavi seçenekleri Tablo 12’deözetlenmifltir.417,418 ‹kincil korunma için kan›ta dayanan tavsi-yeler, genel olarak, diyabeti olan ve olmayan hastalar için bir-biriyle ayn›d›r. Hatta diyabetli hasta kategorisinde tedavi stra-tejisi, çok daha yo¤un olmal›d›r. Mutlak risk daha yüksek ol-du¤undan, diyabetli hastalarda, eflit miktarda risk azalmas›,bir yaflam› kurtarmak ya da tan›mlanm›fl bir son noktas›n› ön-lemek için tedavi edilmesi gereken hasta say›s›, diyabetli ol-mayanlardakinden daha düflüktür.


Tablo 12 Biriken kan›tlara göre tedavi seçenekleri

RevaskülarizasyonAnti-iskemik ilaçAntitrombositer ilaçlarAntitrombin ilaçlarAfla¤›da belirtilenlerle ikincil korunma

Beslenme ve fiziksel etkinlikler dahil olmak üzere yaflam tarz›al›flkanl›klar›Sigaran›n b›rak›lmas›Renin-anjiyotensin sisteminin bloke edilmesiKan bas›nc› kontrolüLipid düflürücü ilaçKan glukoz kontrolü



Önemli tedavi hedefleri Tablo 13’te anahatlar›yla belirtil-mifl, yeni k›lavuzlar ve görüfl birli¤i belgelerinden kan›tlara da-yan›larak ikincil korunma konusundaki tavsiyeler de özetlen-mifltir.130,419-421

Özgül tedaviTromboliz Yüzde 10’unda diyabet öyküsü bulunan 43 343 hastay› kap-sayan bir meta-analiz, trombolitik tedaviyle kurtar›lan yaflamsay›s›n›n, diyabetik kohortta tedavi edilen 1000 kiflide 37,DM’li olmayan kohortta 15 oldu¤unu ortaya ç›kartm›flt›r.422

Buna göre, diyabetik kohortta risk daha yüksek oldu¤undan,bir yaflam› kurtarmak için tedavi edilmesi gereken say› daha

düflüktür ve bu da diyabetiklerde, diyabetli olmayan hastala-ra göre trombolitik tedaviden daha büyük mutlak yarar sa¤-land›¤› anlam›na gelmektedir. Diyabetik hastalarda göz ya daserebral kanama riski daha yüksek oldu¤u için trombolizinkontrendike oldu¤u düflüncesi bir efsaneden ibarettir.

Erken revaskülarizasyon ST yükselmesi bulunan ve bulunmayan M‹’den sonraki 14gün içinde yap›lan revaskülarizasyon, diyabet bulunmayanhastalarda bir y›ll›k mortaliteyi %53, diyabetlilerde ise %64oran›nda azaltm›flt›r (%15’e %5; RO 0.36; %95 GA 0.22-0.61).424,425 FRISC-II çal›flmas›nda, karars›z angina ya da STyükselmesi olmayan infarktüs geçiren diyabetli hastalarda er-ken giriflimsel reperfüzyon stratejisi, ölüm veya miyokardiyalreinfarktüs birleflik son noktas›nda %29.9’dan %20.6’yaönemli boyutta azalmayla sonuçlanm›flt›r (olas›l›k oran› [OO]0.61; %95 GA: 0.36-0.54).405 Erken giriflimsel stratejiningörece etkisi, diyabeti olan ve olmayan hastalarda ayn› boyut-ta bulunmufltur. Bu, diyabetli hastalarda mutlak risk anlaml›derecede daha yüksek oldu¤undan, görece yarar›n diyabetli-lerde, diyabetli olmayan hastalardan önemli ölçüde daha faz-la oldu¤u anlam›na gelmektedir. Bir ölüm ya da M‹ önlemekiçin tedavi edilmesi gereken hasta say›s›, diyabetiklerde 11, di-yabetli olmayanlarda 32’dir.

Perkütan koroner giriflim (PKG) ile koroner arter bypassameliyat› (KABG) aras›ndaki seçim konusuna, bu bölümde,ileride de¤inilecektir.

Anti-iskemik ilaçlarBeta blokaj›Büyük ölçüde altgrup analizlerine dayanmakla birlikte, β-blo-kerlerin yararl› etkilerinin fizyopatolojik olarak güçlü bir teme-le oturmas› nedeniyle, M‹ geçiren diyabetli hastalarda serbestβ-bloker (BB) kullan›m› savunulmaktad›r. Freemantle ve arka-dafllar›n›n yapt›¤›, 1966 ile 1997 aras›nda yay›mlanm›fl bilim-sel raporlar›n bir incelemesinde belirtildi¤i gibi, miyokardinfarktüsünden sonra β-blokerlerle yap›lan tedavi, genel mor-talitede azalmayla sonuçlanmaktad›r.426 Bu meta-analizdetoplam mortalite azalmas› %23’tür (GA: %15-31) ve iki y›lboyuncu bir yaflam kurtarmak için tedavi edilmesi gerekenhasta say›s›n›n 42 oldu¤u anlam›na gelmektedir. BB’ler özel-likle DM’li hastalarda infarktüsten sonraki mortaliteyi ve yeniinfarktüsleri azaltmada etkilidir.427-432 Bu durumda, AKS olanbütün diyabetli hastalarda, kontrendikasyon bulunmad›kçaoral BB kullan›m› tavsiye edilmektedir.427,428,433 Ayr›ca bu has-talarda kalp yetersizli¤i geliflimine yatk›nl›k daha fazlad›r veyeni çal›flmalarla kalp yetersizli¤i bulunan hastalarda beta blo-kaj›n›n yararl› etkileri belgelenmifltir.541,543,544

Eflzamanl› baflka hastal›klar ve diyabet tedavi tipi de dikka-te al›narak, farkl› BB’ler aras›ndan kifliye özel seçim yap›lmas›uygun görünmektedir. ‹nsülin tedavisinde seçici beta-1 anta-gonistleri ye¤lenebilirken, periferik arter hastal›¤› ya da hat›r›say›l›r boyutta insülin direnci bulunan hastalarda karvedilol gi-bi alfa-1 beta adrenerjik antagonistleri daha fazla yarar sa¤la-yabilir.434 Ne var ki son veriler, KAH bulunan diyabetli hasta-lardan hâlâ bu yaflam kurtar›c› tedavinin esirgendi¤ini ortayakoymaktad›r.394,397,404

Di¤er ilaçlarNitratlar ve kalsiyum antagonistleri, anti-iskemik ilaçlar aras›n-da yer al›r. Yeni meta-analizlerin bunlardan herhangi birisiyle

Kan bas›nc›(sistolik/diyastolik; mmHg)Böbrek hastal›¤› varl›¤›nda, >1 g/24 saat proteinüri

Glisemik kontrol445

HbA1c (%)a

Venöz plazmada glukoz olarak ifade edilen mmol/L (mg/dL)Açl›kPostprandiyal (tepe)

mmol/L (mg/dL) olarak ifade edilen lipid profili Total kolesterol LDL kolesterolü HDL kolesterolü

ErkekKad›n

Trigliseridlerb

TK/HDLb

Sigaran›n b›rak›lmas›Düzenli fiziksel etkinlik

(dakika/gün)Vücut a¤›rl›¤› kontrolü

VK‹ (kg/m2)Kilo fazlal›¤› durumunda

kilo verilmesi (%)Bel (optimum; etnik

kökene özgü; cm)ErkekKad›n

Beslenme al›flkanl›klar› Tuz al›m› (g/gün)Ya¤ al›m› (diyetle al›nan enerjinin %’si)DoymuflTrans-ya¤Çoklu doymam›fl n-6Çoklu doymam›fl n-3

TK, total kolesterol.aDCCT’ye göre standartlaflt›r›lm›fl, Avrupa’daki baz› ulusal standartlar

için yeniden hesaplama formülü.156

bTedaviye k›lavuzluk için tavsiye edilmez ama metabolik/risk de¤erlen-dirmesi için tavsiye edilmektedir.

<130/80

<125/75

≤6.5

<6.0 (108)<7.5 (135) tip 2 diyabet

7.5-9.0 (135-160)tip 1 diyabet

<4.5 (175)≤1.8 (70)

>1.0 (40)>1.2 (>46)<1.7 (<150)<3Zorunlu>30-45

<2510

<94<80

<6

<10<24-82 g/gün linolenik asit ve

200 mg/gün çok uzunzincirli ya¤ asitleri

Tablo 13 Diyabet ve KAH bulunan hastalar için tavsiye edilentedavi hedefleri (Avrupa Kardiyovasküler Hastal›klardanKorunma K›lavuzu’ndan uyarlanm›flt›r419)


sa¤kal›m aç›s›ndan yarar sa¤land›¤›n› gösterememesiyle birlik-te, ST yükselmesi bulunmayan infarktüs geçiren hastalardadiltiazemin olumlu etkileri bildirilmifltir.418,435 Buna göre, uzunetkili kalsiyum kanal antagonistleri ve nitratlar, genellikle tav-siye edilmemekle birlikte, BB’lerle tedavi edilmekte olan ya daBB kontrendikasyonu bulunan hastalarda semptomatik rahat-lama aç›s›ndan yarar sa¤layabilirler.

Antitrombositer ve antitrombotik ilaçlar Diyabetik hastalarda trombosit kökenli tromboksan A2’ninverimli bir flekilde bask›lanabilmesi için özellikle yüksek aspirindozlar›na gereksinim oldu¤u iddia edilmifl ama do¤rulanma-m›flt›r. Arteriyel hastal›k aç›s›ndan yüksek risk alt›nda olan veaspirin, klopidogrel, dipiridamol ve glikoprotein IIb/IIIa anta-gonistleri fleklinde (ayr› ayr› ya da kombinasyon halinde) an-titrombositer tedavi uygulanan 135 000’in üzerinde (4961’idiyabetli) hastan›n incelendi¤i 195 çal›flma, inme, M‹ veyavasküler ölüm riskinin ~%25 oran›nda azald›¤›n› ortaya ç›kar-m›flt›r.436 Diyabetik hastalarda elde edilen yararlar biraz dahadüflüktür. Antitrombotik çal›flmac›lar, optimal aspirin dozunungünde 75-150 mg aras›nda oldu¤u ve hemen etki elde edil-mesi istendi¤inde 150-300 mg’l›k bir yükleme dozu uygulan-mas› gerekti¤i sonucuna varm›fllard›r.

Karars›z angina ve ST yükselmesi olmayan infarktüs bulu-nan hastalarda, aspirinin yan›na eklendiklerinde, adenozin di-fosfat (ADP) reseptörüne ba¤›ml› trombosit etkinleflmesini blo-ke eden tienopiridinlerin (tiklopidin, klopidogrel) etkileri olum-ludur; kardiyovasküler ölüm, M‹ veya inme insidans›n›%11.4’ten %9.3’e düflürürler (RR 0.80; GA: 0.72-0.90).437

CURE çal›flmas›nda sonlan›m, akut bir koroner olaydan sonra9-12 ay süreyle aspirinle (75-100 mg/gün) birlikte klopidogrel(75 mg/gün) kullan›lmas›n›n tavsiye edilmesiyle sonuçlanm›fl-t›r.418,438 Diyabet ve damar hastal›¤› bulunan hastalarda klopi-dogrel, ciddi olaylara (vasküler ölüm, reinfarktüs, inme veyatekrar hastaneye yat›r›lma) karfl› aspirinden daha iyi korunmasa¤lam›flt›r (RO 0.87; GA: 0.77-0.88; CAPRIE).439,440

ACE inhibitörleri GISSI-3 çal›flmas›ndan bir rapor d›fl›nda, renin anjiyotensin sis-temi blokerlerinin (ACE inhibitörleri) M‹ ile ba¤lant›l› olarakdiyabetli hastalara, diyabetli olmayanlara göre özel bir yararsa¤lad›¤› gösterilmemifltir. Bu çal›flman›n bir altgrup analizin-de, erken lisinopril tedavisi, diyabetli hastalarda mortaliteyiazalt›rken, diyabetli olmayanlarda ayn› etkiyi göstermemifl-tir.441 Kalp Sonlan›mlar›n› Önlemenin De¤erlendirilmesi (HO-PE) Çal›flmas›’nda ACE inhibitörü ramiprilin diyabetli hastalar-da kardiyovasküler olaylar› önleme olas›l›¤› s›nanm›flt›r. Diya-betle birlikte önceden KVH ya da bu hastal›k için bir ya da da-ha fazla say›da risk faktörü bulunan toplam 3654 hasta rast-gele yöntemle, diyabetin önceden belirlenmifl bir çal›flma so-rusu olarak kullan›ld›¤› bir altgruba ayr›lm›flt›r.372 M‹, inme yada kardiyovasküler ölümden oluflan birleflik son noktas›nda%25 oran›nda azalma saptanm›fl ve bu sonlan›m bileflenleri-nin her birisinde ayr› ayr› aç›k bir azalma oldu¤u görülmüfltür.Daha yak›nlarda, Avrupa Kararl› Koroner Arter Hastal›¤›ndaPerindoprille Kardiyak Olaylar›n Azalt›lmas› çal›flmas›nda (EU-ROPA) bu bulgular, HOPE çal›flmas›ndakinden mutlak an-lamda daha düflük kardiyovasküler risk tafl›yan bir toplulu¤uda kapsayacak flekilde geniflletilmifltir. Perindoprille kardiyo-vasküler morbidite ve mortalitede azalma gözlemlenmifltir vebu azalma, görece yüksek düzeyde kullan›lan ikincil korunma

tedavilerinden ba¤›ms›zd›r. Diyabetli hastalarda orant›l› yarar,topluluk genelindekine benzer düzeydedir. Ancak diyabetli-lerde olay s›kl›¤› daha yüksek oldu¤undan, mutlak yarar dadaha fazlad›r.442,443

Kan bas›nc› kontrolü ve aralar›nda tek bafl›na veya kombi-nasyon içinde ACE inhibitörlerinin de yer ald›¤› çeflitli ilaçlar›nkullan›m›na, kardiyovasküler riski düflürmeye yönelik tedavileraras›nda, bu bölümün baflka yerinde de¤inilmifltir.

Lipid düflürücü ilaçlarLipid düflürücü tedavi kullan›m›, bu k›lavuzun baflka bir bölü-münde ele al›nmaktad›r.

Metabolik destek ve kontrolAkut M‹ s›ras›nda yo¤un metabolik kontrolün yarar sa¤lama-s›n›n birkaç nedeni vard›r. Birisi, miyokardiyal metabolizmay›FFA’lar›n beta oksidasyonundan, daha az enerji tüketen glu-koz harcamaya yönlendirmesidir. Bu etkiyi sa¤laman›n bir yo-lu, insülin ve glukoz infüzyonu yapmakt›r. Yo¤un insüline da-yal› glukoz kontrolü tedavisi de trombosit ifllevlerini iyilefltir-me, bozulmufl lipoprotein kal›b›n› düzeltme ve plazminojenaktivatör inhibitörü 1 etkinli¤ini azaltarak, spontan fibrinoliziiyilefltirme potansiyeline sahiptir. Akut ve/veya kronik meta-bolik kontrol kavram›, iki DIGAMI çal›flmas›nda s›nanm›flt›r.Birinci DIGAMI çal›flmas›na diyabet ve akut M‹ bulunan 620hasta rastgele yöntemle bir kontrol grubu ve M‹’den sonrakiilk 24 saatte insülin-glukoz infüzyonuna bafllanan yo¤un insü-lin tedavisi grubuna ayr›lm›flt›r.323 Ortalama 3.4 y›ll›k uzun sü-reli izlemede, yo¤un insülin tedavisi uygulanan grupta%11’lik mutlak mortalite azalmas› saptanmas›, tedavi uygula-nan her 9 hasta için bir yaflam kurtar›ld›¤› anlam›na gelmek-tedir.409 Özellikle dikkat çekici olan bir bulgu, önceden insülintedavisi yap›lmayan ve görece düflük risk tafl›yan hastalar›n enbüyük yarar› elde etmifl olmas›d›r. Metabolik kontrolde olum-lu yönde geliflme ölçüsü olarak kullan›lan HbA1c, bu hastagrubunda ortalama %1.4 azalm›flt›r. Baflvuru s›ras›ndaki glu-koz düzeyi ile mortalite aras›ndaki iyi bilinen epidemiyolojikiliflkinin, yaln›zca kontrol grubundaki hastalarda gözlemlene-bilmesi, peri-infarktüs döneminde yerinde metabolik tedaviuygulanmas›n›n, baflvuru s›ras›nda yüksek kan glukoz düzeyi-nin zararl› etkisini hafifletti¤ini göstermektedir.323

‹kinci DIGAMI çal›flmas›, tip 2 diyabet bulunan ve akutM‹’den kuflkulan›lan 1253 hastada, akut insülin-glukoz infüz-yonundan sonra insüline dayal› uzun süreli glukoz kontrolü,insülin-glukoz infüzyonundan sonra standart glukoz kontrolüve yerel uygulamalara göre rutin metabolik tedavi uygulananüç tedavi protokolünü karfl›laflt›rm›flt›r.326 Bu çal›flma, tip 2 di-yabet bulunan hastalarda M‹’den sonra uzun süreli yo¤un in-sülin tedavisi stratejisinin sa¤kal›m› olumlu yönde etkiledi¤inido¤rulamam›fl ve tedaviye insülin-glukoz infüzyonuyla baflla-man›n, geleneksel tedaviden üstün oldu¤unu göstermemifltir.Ancak glukoz kontrolü hastaneye baflvuru s›ras›nda DIGAMI1’dekinden daha iyidir ve üç glukoz tedavi stratejisi uzun va-dede önemli boyutta farkl› glukoz kontrolüyle sonuçlanma-m›flt›r. Hatta insülin tedavisi grubunda hedef glukoz düzeyle-rine eriflilememifl ve öteki iki grupta da beklenenden daha iyibulunmufltur. Benzer derecede glukoz düzenlenmesi sa¤lan-d›¤›nda, tek bafl›na insülinin prognozu herhangi bir baflka glu-koz düflürücü ilaç kombinasyonundan daha fazla iyilefltirme-di¤i izlenimi edinilmifltir. DIGAMI 2 çal›flmas›, glukoz düzeyi-nin tip 2 diyabetli hastalarda M‹’den sonra uzun süreli morta-




lite için güçlü ve ba¤›ms›z bir tahmin etmeni oldu¤unu do¤-rulam›fl, güncellefltirilmifl plazma glukozunda 3 mmol/L’lik birart›fl›n mortalitede %20’lik bir yükselmeyle sonuçland›¤›n›göstermifltir.

Estudios Cardiologicos Latinoamerica (ECLA) çal›flmas›nda400 hasta incelenmifl ve glukoz-insülin-potasyum tedavisi uy-gulanan hastalarda, majör ve minör hastane olaylar›nda an-laml› olmayan bir azalma e¤ilimi saptanm›flt›r.411 K›sa süre ön-ce yap›lan CREATE-ECLA çal›flmas›nda akut ST yükselmeliinfarktüs geçiren ve %18’inde tip 2 diyabet bulunan 20 000’inüzerinde hasta, rastgele yöntemle, yüksek dozda glukoz-insü-lin-potasyum ya da standart tedavi gruplar›na ayr›lm›flt›r. Ge-nel sonuç, glukoz-insülin-potasyum tedavisinin mortaliteyi et-kilemedi¤i fleklindedir.444 Bu çal›flmalardan hiçbirisinin saf di-yabetli bir topluluk hedeflemedi¤i ya da sadece kan glukozu-nu normallefltirmeyi amaçlamad›¤› vurgulanmal›d›r. Asl›ndaCREATE-ECLA çal›flmas›nda, kan glukoz düzeylerinde önemliölçüde yükselme olmufltur ve bu durum, sonuçlar›n ne olum-lu ne de olumsuz olmas›na katk›da bulunmufl olabilir. Çal›flma-n›n çok istikrarl› olan sonuçlar›, glukoz-insülin-potasyum ileakut metabolik giriflimin, kan glukozunu normallefltirme ama-c›yla kullan›lmad›kça, akut M‹ geçiren hastalar›n güncel teda-visinde yeri olmad›¤›n› kuvvetle düflündürmektedir. Öte yan-dan ve bu k›lavuzun baflka bölümlerinde ayr›nt›l› bir flekilde eleal›nd›¤› gibi, “normal” bir glukoz düzeyi (4.5-6.1 mmol/L; 80-110 mg/dL) hedefleyen bir Belçika cerrahi yo¤un bak›m birimi(ICU) çal›flmas›nda, aktif tedavi uygulanan bir grupta, morta-litede önemli ölçüde düflüfl oldu¤u gösterilmifltir.445

Eldeki bilgiler, akut M‹ için hastaneye baflvuran ve kan glu-koz düzeyleri önemli ölçüde yüksek olan diyabetli hastalardaolabildi¤ince k›sa sürede normoglisemi elde etmek için insülininfüzyonuyla glukoz kontrolüne bafllanmas›n› desteklemekte-dir. Görece normal glukoz düzeyleriyle hastaneye gelen hasta-larda oral glukoz düflürücü ilaçlar kullan›labilir. Hem epidemi-yolojik veriler hem de yeni çal›flmalar, izlemede s›k› glukozkontrolünü sürdürmenin yararl› oldu¤unu desteklemektedir.Bu hedefe eriflmek için baflvurulacak tedavi kapsam› içinde di-yet, yaflam tarz› stratejileri, oral ilaçlar ve insülin bulunmakta-d›r. Hangi farmakolojik tedavinin en iyi cevab› sa¤layaca¤› ko-nusunda kesin bir yan›t bulunmad›¤›ndan, nihai karar, hastan›nda görüflünü alacak olan hastadan sorumlu hekime ba¤l›d›r. Enönemlisi, uzun vadeli glukoz kontrolü üzerindeki etkinin izlen-mesi ve hedeflerin olabildi¤ince normale yak›n tutulmas›d›r.

Diyabet ve koroner revaskülarizasyon

Kararl› ya da karars›z koroner sendromlar› bulunan, asempto-matik hastalarda, ST yükselmesi olan M‹, AKS ve ani kardiyakölümün önlenmesine dek uzanan, yani iskemik kalp hastal›¤›-n›n bütün spektrumunu kapsayan durumlarda revaskülarizas-yon ifllemleri endike olabilir. Diyabetli hastalarda KABG’densonra mortalite ve morbidite, diyabetik olmayanlardan dahayüksekse de, ayn› durum PKG uygulanan hastalar için de ge-çerlidir.488-490 Revaskülarizasyondan sonra glukometabolikkontrolün etkisi (insülin veya oral ilaçlar) hâlâ aç›kça bilinme-mektedir.

Cerrahi giriflim ya da perkütan giriflim

Revaskülarizasyon yöntemi olarak PKG ile bypass ameliyat›n›netkilili¤i, birkaç rastgele yöntemli, kontrollü çal›flmada karfl›lafl-t›r›lm›flt›r. Daha sonra, stent kullan›lmaya baflland›¤›nda, bu ye-ni perkütan teknoloji ile birden çok say›da damarda KAH var-ken uygulanan KABG karfl›laflt›rmalar› yap›lm›flt›r.474-477

BARI’n›n, diyabet ve çok damar hastal›¤› bulunan hastala-ra iliflkin post hoc altgrup analizinde, PKG ile tedavi edilenler-de prognozun, KABG yap›lanlardan daha az olumlu bulunma-s›, önemli derecede kayg› yaratm›flt›r (Tablo 14).458,496 BA-RI’daki hasta toplulu¤unun genelinde yedi y›ll›k sa¤kal›m, cer-rahi tedavi uygulananlarda %84.4, PKG uygulananlarda ise%80.9’dur (P=0.043). Diyabetli hastalardaki ayn› oranlar ises›ras›yla, %76.4 ve %55.7’dir (P=0.001).

Bu, iki grup aras›ndaki anlaml› olmayan tedavi fark›n›n, PKGuygulanan diyabetli hastalarla s›n›rl› oldu¤unu düflündürmekte-dir. Ayr›ca BARI’daki sa¤kal›m fark›, sadece, en az bir tane ar-teria mammaria interna grefti kullan›lan diyabetli hastalarla s›-n›rl›d›r.459 BARI, diyabetli hastalar üzerinde odaklan›lmak üzeretasarlanmam›flt›r. Ancak BARI’n›n yaratt›¤›, çok damar hastal›¤›bulunan ve PKG uygulanan diyabetli hastalarda uzun vadeliprognozun daha kötü olabilece¤ine iliflkin kuflkular, ard›fl›k re-vaskülarizasyon ifllemlerini içeren büyük boyutlu bir kay›t çal›fl-mas›nda do¤rulanm›flt›r.479 BARI çal›flmas›na seçilmeye uygunhastalar, rastgele yöntem kullan›lmadan bir kay›t çal›flmas›naal›nm›flt›r. Bu hastalara yap›lan revaskülarizasyon ifllemi, hasta-lar ile hekimlerin seçimine b›rak›lm›flt›r. Söz konusu BARI kay›tçal›flmas›nda, öncekine benzeyen mortalite farkl›l›klar› gözlem-lenmemifltir (Tablo 14).456,460 Ayr›ca, balonla anjiyoplasti döne-minde yap›lan üç baflka çal›flma, PKG uygulanan diyabetli has-talara iliflkin BARI sonuçlar›n› do¤rulayamam›flt›r: bunlar RITA-1, CABRI ve EAST çal›flmalar›d›r (Tablo 14)471-473 Angina ile bir-likte Ameliyata Ba¤l› Son Derece Ciddi Mortalitenin De¤erlen-dirilmesi (AWESOME) çal›flmas›na yaln›zca karars›z angina veyüksek cerrahi risk tafl›yan hastalar rastgele yöntemle al›nm›flt›r.PKG grubunda hastalar›n %54’üne stent tak›lm›fl, %11’ine gli-koprotein IIb/IIIa antagonistleri verilmifltir.477

S›n›fa Düzeyb

IIa A

I B

IIa B

I A

Tavsiye

Diyabetli hastalarda revaskülarizasyonla ilgilitedavi kararlar›nda, koroner arter bypassameliyat› perkütan giriflimin önündetutulmal›d›r

Diyabetli bir hastada elektif PKG s›ras›nda glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri endikedir

Diyabetli hastalara PKG ile stent yerlefltirilmesiyap›ld›¤›nda, ilaç sal›ml› stentler (DES) kullan›lmal›d›r

Akut M‹ geçiren diyabetli bir hastada primer PKG tercih edilen mekanik reperfüzyon için ilks›rada revaskülarizasyon yöntemidir


Tablo 14 Diyabet ve çok damar hastal›¤› için revaskülarizasyonude¤erlendiren çal›flmalar

Çal›flma

BARI458

CABRI471

EAST472

BARI kay›t çal›flmas›460

Hastalar ‹zleme Mortalite (%) P de¤eri (n) (y›l)

KABG PKG

353 7 23.6 44.3 <0.001124 4 12.5 22.6 AD

59 8 24.5 39.9 AD339 5 14.9 14.4 AD


Bu çal›flmalar›n yaratt›¤› ortak izlenim; sa¤kal›m›n farkl› ol-mad›¤›, ancak diyabetli hastalarda revaskülarizasyonun tek-rarlanma insidans›n›n önemli ölçüde daha yüksek ve bu hastakategorisinde restenozun hâlâ önemli bir sorun oluflturdu¤ufleklindedir (Tablo 14 ve 15).

Yard›mc› tedavi

De¤inilen bütün çal›flmalar yine de, diyabet ve çok damarhastal›¤› bulunan hastalarda PKG ile mi, yoksa KABG ile mi re-vaskülarizasyon yap›lmas› gerekti¤i sorusuna yan›t verme-mektedir.

Stentler ve daha sonra da ilaç sal›ml› stentler (DES), diya-betli hastalarda sonlan›m› olumlu yönde de¤ifltirdikleri için se-vinçle karfl›lanm›flt›r. Sonuçlar umut verici olmakla birlikte, buhasta kategorisinde, subakut stent trombozu, tekrar daralmave uzun süredeki sonlan›m› sorgulayan sadece bir küçük bo-yutlu çal›flma yap›lm›flt›r; eldeki öteki veriler ise stent ve DESüzerine yap›lan daha büyük boyutlu çal›flmalardaki hastaaltgruplar›yla ilgilidir.457,462,480-482 Birkaç klinik çal›flmada, diya-betik altgruplarda DES ile ç›plak metal stentleri karfl›laflt›ranyeni bir meta-analiz, DES’in birinci izleme y›l›nda yeniden da-ralma görece riskinde %80 oran›nda azalmayla iliflkili oldu¤u-nu ortaya ç›kartm›flt›r.483 Çok damar hastal›¤› bulunan diya-betli hastalarda optimal revaskülarizasyon stratejisini belirle-mek için, kuflkusuz gelecekte DES ile koroner arter bypassameliyat›n› karfl›laflt›ran klinik çal›flmalara gerek olacakt›r.

Güçlü trombosit glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri, diyabetikhastalarda giriflim s›ras›nda uyguland›klar›nda, PKG’den son-raki sonlan›m› olumlu yönde etkilemektedir. Absiksimab ileyap›lan üç rastgele yöntemli çal›flmada, bir y›l sonra mortali-tede %44 oran›nda azalma olmas›, bu ilaçlar›n PKG geçirenbütün diyabetli hastalarda endike oldu¤unu düflündürmekte-dir.482 Klopidogrel gibi adenozin-difosfat (ADP) reseptör an-tagonistleri (tienopiridinler), baflta diyabetli hastalar için ol-mak üzere, stent yerlefltirildikten sonra hem erken hem de geçtrombotik komplikasyonlar› önleyebilmektedir.438

Diyabetli hastalarda revaskülarizasyondan sonra daha azolumlu sonlan›mdan, aterosklerotik hastal›¤›n ilerleyici do¤a-s›, belirgin endotelyal ifllev bozuklu¤u, trombosit ve p›ht›lafl-ma anormallikleri sorumludur. Ek tedaviler bu özgül hastal›k-lara odaklanmal› ve birlikte bulunan baflka hastal›klar ile riskfaktörlerine özellikle önem verilmelidir. Ancak bu önlemlerinrevaskülarizasyon giriflimlerinden sonra sonlan›m› etkileyip et-kilemeyece¤ini gösterecek, rastgele yöntemli çal›flma yap›l-mam›flt›r. Ayr›ca, glisemik kontrolü iyilefltirmenin PKG’densonra tekrar daralma insindans›n› azalt›p azaltmayaca¤› ya daKABG’den sonra bypass greflerinin aç›k kalma süresini uzat›puzatmayaca¤›na iliflkin hiç veri bulunmamaktad›r. Diyabetingenel olarak, hekimlerin t›bbi tedaviyi ya da revaskülarizasyontedavisini ye¤lemesinde art›flla iliflkili olup olmad›¤›, koronerrevaskülarizasyon üzerine Avrupa Kalp Tarama Çal›flmas›’nda

araflt›r›lm›flt›r. Çok genifl bir yelpazeye yay›lm›fl Avrupa t›p uy-gulamalar›nda, diyabet, kararl› koroner hastal›¤›nda tedavikararlar›n› belirleyen etmenler aras›nda bulunmam›flt›r.490 An-cak PKG ile tedavi edilen hastalarda revaskülarizasyonu tek-rarlama insidans›n›n daha yüksek oldu¤u her zaman dikkateal›nmal›d›r. AKS ile baflvuran hastalardaki klinik özellikler, ka-rarl› klinik sendromlulardan farkl› olmakla birlikte, genel kan›,revaskülarizasyon flekline iliflkin yaklafl›m›n ayn› olmas› gerek-ti¤i yönündedir.491

M‹’de revaskülarizasyon ve reperfüzyon

Diyabet ya da hiperglisemi bulunan hastalar, M‹ için kullan›-lan birkaç tedavi stratejisine farkl› yan›t verebilmektedir.400,492-494

ST segment yükselmeli M‹ geçiren hastalarda tromboliz, diya-betli hastalarda daha az etkili gibi görünmektedir.495 Genelolarak, gittikçe artan kan›tlar, ST segment yükselmeli M‹’dereperfüzyon tedavisi olarak primer PKG’nin trombolize ye¤-lenmesi gerekti¤ini düflündürmektedir.496-498 Ayn› durumundiyabetli hastalar için de söz konusu olup olmad›¤› henüz tamolarak bilinmemektedir. Yine de, aralar›nda diyabetik hastala-r›n da yer ald›¤›, yüksek riskli hastalarda seçilecek tedavininprimer PKG oldu¤u ileri sürülmüfltür.496,497 Tromboliz diyabet-li hastalarda daha az yararl›d›r ama daha yayg›n KAH, dahaküçük referans çaplar› ve daha yüksek tekrar daralma oranla-r› nedeniyle primer PKG ile revaskülarizasyon ve reperfüzyonda daha az yararl› olabilir.499,500 ST segmentte normale dön-me ve miyokardiyal k›zarma derecesiyle de¤erlendirildi¤inde,DM’li hastalarda ST segment yükselmeli M‹ ve miyokardiyalreperfüzyondan sonra sonlan›m olumsuz ç›kmaktad›r; diyabetolmayan hastalara göre birincil anjiyoplastiden sonra ST seg-mentte tam normale dönmeme ve miyokardiyal k›zarmadaazalma belirlenmektedir.400

Diyabetli hastalardan ST segment yükselmeli M‹ geçirenle-rin say›s› fazla ve bunlarda prognoz kötü oldu¤undan, diya-betik hastalarda optimal reperfüzyon yönteminin belirlenme-si klinik aç›dan çok önemlidir.395,501 On bir rastgele yöntemliçal›flmada yer alan diyabetli hastalarla yap›lan bir meta-analiz,primer PKG ile tedavi edilenlerde, trombolitik tedavi yap›lan-lara göre sa¤kal›m aç›s›ndan daha fazla yarar sa¤land›¤›n›göstermifltir.497,498 Bu bulgular, iki baflka çal›flma taraf›ndan dado¤rulanm›flt›r.502,503

ST segment yükselmeli M‹ koflullar›nda kalp cerrahisi, yal-n›zca, koroner anatomi perkütan giriflime uygun olmad›¤›nda,perkütan giriflim baflar›s›zl›kla sonuçland›¤›nda ve risk alt›nda-ki miyokard alan› genifl oldu¤u ya da mekanik komplikasyon-lar ortaya ç›kt›¤›nda endikedir.

Çözüme kavuflmayan konular

Diyabet ve KAH bulunan hastalarda hem PKG’nin hem deKABG’nin tedavi seçenekleri aras›nda yer almas›yla birlikte,birinin ötekine karfl› ye¤lenmesi gerekip gerekmedi¤i henüz


Tablo 15 Stent ça¤›nda çok damar hastal›¤› bulunan diyabetli hastalarda revaskülarizasyon

Çal›flma Hastalar (n) ‹zleme Mortalite (%) Revaskülarizasyon (%) Mortalite (y›l) P de¤eri

KABG PKG KABG PKG

ARTS474 208 3 4.2 7.1 8.4 41.1 0.39SoS476 150 1 0.8 2.5 ADAWESOME477 144 5 34 26 0.27



belirlenmemifltir. Çal›flmalar›n büyük ço¤unlu¤unda, diyabetlihasta altgruplar› yer almaktad›r, ancak bu çal›flmalar özelliklediyabetli hastalara yönelik olarak yap›lmam›flt›r. Ayr›ca, ye¤le-necek tedavi yönteminin KABG mi, hibrid revaskülarizasyonifllemleri mi, yoksa PKG mi oldu¤u sorusuna yan›t›, ancak di-yabetik hastalar› rastgele yönteme göre modern revaskülari-zasyon tekniklerinin uyguland›¤› gruplara ay›ran çal›flmalarbulabilir. Aterosklerotik tutulumun yayg›nl›¤›, diyabet tipi,perkütan giriflime uygunluk, klinik tablo, kronik tam t›kanmavarl›¤›, lezyon morfolojisi ve proksimal sol ön inen koroner ar-ter tutulumu, birlikte baflka hastal›k bulunmas› ve baflka et-menler, revaskülarizasyon seçene¤inin birinden ya da ötekin-den özellikle yarar görecek altgruplar› tan›mlayabilir. Bu türçal›flmalar tamamlanana dek, yön belirleyici bir s›n›fland›rma,son derece spekülatif say›l›r.

Kalp yetersizli¤i ve diyabet

Epidemiyolojik özellikler

Kalp yetersizli¤i ve glukoz anormalliklerinin prevalans› Kalp yetersizli¤i prevalans›, de¤iflik çal›flmalarda biraz farkl›bulunmaktad›r. ‹sveçli erkeklerde kalp yetersizli¤i prevalans›-n›n %0.6-6.2 aras›nda oldu¤u ve bunun yafl ilerledikçe artt›-¤› hesaplanm›flt›r. Ayn› durum, Rotterdam genel nüfusu veReykjavik Çal›flmas›’ndaki her iki cinsiyet için toplam kalp ye-tersizli¤i prevalans› için de geçerlidir.514-516 Diyabet ve kalpyetersizli¤i kombinasyonunun prevalans› hakk›nda bilinenlerise çok daha azd›r. Diyabet ve kalp yetersizli¤i prevalans› üze-rine en yeni ve genifl kapsaml› veriler, kalp yetersizli¤i ile diya-bet kombinasyonu prevalans›n›n erkeklerde %0.5 ve kad›n-larda da %0.4 oldu¤unu ve bunun yafl ilerledikçe artt›¤›n›gösteren Reykjavik Çal›flmas›’ndan elde edilmifltir. Kalp yeter-sizli¤i, diyabet bulunanlar›n %12’sinde saptan›rken, diyabetbulunmayanlar›n yaln›zca %3’ünde belirlenmifltir. Sonuç ola-rak, diyabet ile kalp yetersizli¤i aras›nda güçlü bir iliflki bulun-maktad›r.516

Kalp yetersizli¤i ve glukoz anormalliklerinin insidans›‹ngiliz poliklinik hastalar›nda kalp yetersizli¤i insidans›n›n,4/1000 kifli-y›l dolaylar›nda oldu¤u ve yaflla ilerledi¤i bildiril-mifltir. Finlandiya’dan da buna benzer veriler bildirilmifl-tir.517,518 Diyabet ile kalp yetersizli¤i kombinasyonunun insi-dans›na iliflkin olarak bilgi daha azd›r. Framingham çal›flmas›n-da, 18 y›ll›k izlemede diyabet bulunmayan hastalara göre kalpyetersizli¤i insidans›, diyabetli erkeklerde iki kat, diyabetli ka-d›nlarda ise befl kat daha yüksek bulunmufl,519 genel nüfusta-ki ileri yafltaki ‹talyanlarda, kalp yetersizli¤i bulunanlarda diya-bet insidans› y›lda %9.6 olarak belirlenmifltir.520

Prognoz

Diyabet ile kalp yetersizli¤i varl›¤›nda prognoz çok kötüdür.521

Ayr›ca diyabet, iskemik kalp hastal›¤› nedeniyle sol ventrikül ifl-lev bozuklu¤u bulunan hastalarda kardiyovasküler mortaliteiçin ciddi bir prognostik faktördür.522 Reykjavik’te, genel nüfus-ta, kardiyovasküler risk faktörleri ve iskemik kalp hastal›¤›nagöre düzeltmeler yap›ld›ktan sonra bile, hem kalp yetersizli¤ihem de glukoz anormalliklerinin birlikte bulunmas›yla sa¤kal›-m›n önemli ölçüde k›sald›¤› görülmüfltür.523 Bu, diyabet ile kalpyetersizli¤i birlikteli¤inin ciddi sonuçlar›n›n bir göstergesi olarakde¤erlendirilebilir.

Tedavi

Özellikle diyabetli hastalara yönlendirilmifl, kalp yetersizli¤i teda-visini araflt›ran klinik çal›flmalar›n say›s›, yok denecek kadar az-d›r. Bu nedenle, çeflitli ilaçlar›n tedavi etkilili¤iyle ilgili bilgiler, çe-flitli yetersizlik çal›flmalar›na al›nan diyabetli hasta altgruplar›nadayand›r›lmaktad›r. Bu yaklafl›m›n bir zay›f yönü, altgruplar›nher zaman diyabetik durum ve tedavi aç›s›ndan iyi tan›mlanm›flolmayabilmesidir. Verilerin ço¤u, diyabeti olan ile olmayan has-talarda birbirine benzeyen etkilili¤in söz konusu oldu¤unu gös-termektedir. Günümüzde diyabetli hastalarda kalp yetersizli¤i-nin geleneksel tedavisi, di¤er k›lavuzlarda da belirtildi¤i gibi, di-üretikler, ACE inhibitörleri ve BB’lere dayanmaktad›r.420,506 Ayr›-ca diyabet ve kalp yetersizli¤i bulunan hastalarda çok titiz meta-bolik kontrolün de yararl› olmas› gerekti¤i varsay›lmaktad›r.524

ACE inhibitörleriACE inhibitörü kullan›m›, semptomlar› iyilefltirdi¤i ve mortali-teyi azaltt›¤›ndan, hem asemptomatik miyokard ifllev bozuk-lu¤unda hem de semptomatik kalp yetersizli¤inde endikedir.ACE inhibitörleri, diyabet bulunsun veya bulunmas›n, orta-a¤›r derecede kalp yetersizli¤inde yararl›d›r.

Sol Ventrikül ‹fllev Bozuklu¤u Çal›flmalar› (SOLVD), diyabetbulunan ve bulunmayan hastalardan sol ventrikül ifllevleri bo-zuk olanlarda enalaprilin benzer derecede etkide bulundu¤u-nu göstermifl530 ve Lisinoprille Tedavinin ve Sa¤kal›m›n De-¤erlendirilmesi (ATLAS) çal›flmas›nda, yüksek ile düflük lisi-nopril dozlar› karfl›laflt›r›larak, mortalitedeki azalma diyabetikgrupta en az diyabetik olmayan gruptaki kadar iyi bulunmufl-tur.531 Diyabetli ve glukoz düflürücü tedavi uygulanan hasta-larda ACE inhibitörü tedavisine bafllanmas›ndan sonra hi-poglisemi geliflti¤i bildirilmifltir.534,535 Bu nedenle, söz konusuhastalarda ACE inhibitörü tedavisinin erken evrelerinde plaz-ma glukozunun yak›ndan izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Anjiyotensin-II reseptör blokerleri Anjiyotensin reseptör blokerleri, kalp yetersizli¤i bulunan has-talarda morbidite ve mortaliteyi olumlu yönde de¤ifltirme

S›n›fa Düzeyb

I C

I C

I C

IIa C

IIb C

Tavsiye

Kalp yetersizli¤i semptomlar› bulunan veyabulunmayan, sol ventrikül ifllevlerinde azalmaolan diyabetli hastalarda seçilecek ilk tedavi,ACE inhibitörleridir

Anjiyotensin-II reseptör blokerlerinin kalp yetersizli¤inde ACE inhibitörlerine benzeyenetkileri söz konusudur ve ACE inhibitörlerinealternatif olarak veya hatta ACE inhibitörlerinin yan›na eklenerek kullan›labilirler

Metoprolol, bisoprolol ve karvedilol olarak BB’ler,kalp yetersizli¤i bulunan diyabetli hastalarda ilk s›rada kullan›lacak ilaç olarak tavsiyeedilmektedir

Baflta k›vr›m diüretikleri gelmek üzere, diüretikler,kalp yetersizli¤i nedeniyle s›v› yüklenmesi olandiyabetli hastalar›n semptomatik tedavisi içinönemlidir

A¤›r kalp yetersizli¤i bulunan diyabetli hastalardaACE inhibitörleri, BB’ler ve diüretiklerin yan›naaldosteron antagonistleri eklenebilir



amac›yla ACE inhibitörlerine alternatif olarak uygulanabildi¤igibi, semptomatik kalp yetersizli¤i bulunan hastalarda ACE in-hibitörleriyle kombinasyon içinde de kullan›labilmektedir.506

Anjiyotensin reseptör blokerlerinin kullan›m› diyabet ve kalpyetersizli¤i bulunan hastalarda birincil derecede s›nanmam›flolmakla birlikte, büyük boyutlu klinik çal›flmalar›n altgrupanalizlerinde yararl› etkiler, ACE inhibitörlerine eflde¤er bulun-mufltur.536-538

Beta blokerlerBeta bloker kullan›m›, miyokard›n serbest ya¤ asitlerine da-ha az maruz kalmas›n› sa¤layarak, tip 2 diyabetteki bu me-tabolik yolu de¤ifltirmektedir.539,540 Beta blokerlerin diyabetve kalp yetersizli¤indeki kullan›m›n› özel olarak inceleyen ça-l›flma bulunmamaktad›r. Büyük boyutlu kalp yetersizli¤içal›flmalar›ndaki diyabetli hasta altgruplar›n›n analizi ise, β-blokerlerin diyabet bulunan ve bulunmayan, orta-a¤›r dere-cede kalp yetersizli¤i olan hastalarda mortaliteyi eflit derece-de azaltt›¤›n› ve semptomlar› iyilefltirdi¤ini göstermifltir. Di-yabetli hastalarda mortalite, diyabet bulunmayanlardanhayli yüksek oldu¤undan, diyabetik kohortta bir yaflam kur-tarmak için tedavi edilmesi gereken hasta say›s› da epeycedüflüktür. Diyabetli hasta altgruplar›n›n yer ald›¤› klinikçal›flmalardaki sonlan›mlara dayan›larak, flu β-blokerler, di-yabet ile kalp yetersizli¤i olan hastalarda ilk s›rada kullan›la-cak tedavi olarak tavsiye edilebilir: Metoprolol (MERIT-HF),Bisoprolol (CIBIS II) ve Karvedilol (COPERNICUS ve CO-MET).432,541-545

DiüretiklerS›v› yüklenmesine ba¤l› semptomlar›n giderilmesi için diüretikkullan›lmas› zorunludur. Ancak bu ilaçlar nörohormonal etkin-leflmeye yol açt›klar›ndan, afl›r› derecede kullan›lmamal›d›r.506

Diyabetli hastalardan oluflan kalp yetersizli¤i vakalar›nda di-üretik kullan›m›n›n sonlan›m›na özel olarak bakan çal›flma bu-lunmamakla birlikte, glukometabolik durumu bozabilecek di-üretikler yerine k›vr›m diüretiklerinin kullan›lmas› tavsiye edil-mektedir.546

Aldosteron antagonistleri Kalp yetersizli¤inin a¤›r tiplerinde tedaviye aldosteron an-tagonisti ekleme endikasyonu vard›r ve böylece sa¤kal›msüresi uzat›labilmektedir.547 Ancak diyabet ile kalp yetersiz-li¤i bulunan hastalara aldosteron antagonisti uygulanmas›-na iliflkin, klinik çal›flmalardan edinilmifl özgül bilgiler bu-lunmamaktad›r. Diyabet ile kalp yetersizli¤i bulunan hasta-larda nefropatinin pek de ender olmamas› nedeniyle, re-nin-anjiyotensin-aldosteron sistemi blokeri kullanmayabaflland›¤›nda dikkatli olunmal› ve böbrek ifllevleri yak›n-dan izlenmelidir.

Glukoz düflürücü tedavi ve metabolizman›ndüzenlenmesi

‹nsülin‹nsülinin temel etkisi, kan glukozunu düflürmektir; ancak insü-lin ayn› zamanda miyokard kan ak›fl›n› art›r›r, kalp h›z›n› azal-t›r ve kalp debisinde az da olsa bir art›fl sa¤lar.548,549 Diyabetile kalp yetersizli¤i bulunan hastalarda insülin tedavisi halentart›flmal›d›r. Miyokard ifllevleri üzerinde yararl› etkileri göste-rilmiflse de, mortalitede art›flla da iliflkili oldu¤u ortaya ç›kar›l-

m›flt›r.540,550 Diyabet ile kalp yetersizli¤i bulunan hastalardainsülin tedavisinin, glukoz düflürmenin ötesinde, özgül rolünübelirlemek için daha ileri çal›flmalara gerek vard›r. Genel ola-rak, diyabet ile kalp yetersizli¤i bulunan hastalarda titiz birmetabolik kontrolün yararl› olaca¤› varsay›lmakla birlikte,524

bu hipotez ileriye dönük klinik çal›flmalarda henüz s›nanma-m›flt›r.

Tiazolidindionlar Tiazolidindionlar, diyabet tedavisinde glukoz düflürücü olarakkullan›lan, insüline duyarl›laflt›r›c› ilaçlard›r. S›v› retansiyonu veona ba¤l› olarak kalp yetersizli¤i semptomlar›nda a¤›rlaflmariski nedeniyle, söz konusu ilaçlar›n New York Kalp Birli¤i III-IV ifllevsel s›n›f›nda kalp yetersizli¤i olan hastalarda kullan›m›kontrendike kabul edilmektedir.552 Ancak gerekti¤inde,NYHA I-II s›n›f›nda kalp yetersizli¤i bulunan hastalarda kulla-n›lmalar› denenebilir.

Metabolizma düzenleyicilerTrimetazidin, etomoksir ve dikloroasetat gibi, miyokard meta-bolizmas›n› FFA oksidasyonundan glikolize döndürmeyiamaçlayan ilaçlar, diyabet ile miyokard ifllev bozuklu¤u bulu-nan hastalarda s›nanm›flt›r, ama yararl› olduklar› gösterilme-mifltir.553-556

Aritmiler: atriyal fibrilasyon ve kalbe ba¤l› ani ölüm

Diyabet, atriyal fibrilasyon ve inme riski

Diyabet ve atriyal fibrilasyon Diyabet, atriyal fibrilasyon bulunan hastalarda nadir görülenbir durum de¤ildir. Genel t›p prati¤inde görülen atriyal fibri-lasyonlu hastalar›n bildirildi¤i Etude en Activité Liberale sur leFibrillation Auriculaire (ALFA) çal›flmas›nda, kronik atriyal fib-rilasyon bulunan hastalarda diyabetlilerin oran› %13.1 bulun-mufltur. Atriyal fibrilasyonla s›k iliflkili bir durum olan diyabet,bu aç›dan yaln›zca kalp yetersizli¤i ve hipertansiyonungerisinde kalmaktad›r.561 Atriyal fibrilasyon insidans› üzerinde


S›n›fa Düzeyb

I C

IIa C

I C

IIa B

Tavsiye

Atriyal fibrilasyon ve diyabet bulunan hastalarda,inmeden koruma amac›yla, atriyal fibrilasyonbulunan öteki hastalara da tavsiye edilenaspirin ve antikoagülan tedavisi s›k› bir flekildeuygulanmal›d›r

Kontrendikasyon bulunmad›kça, diyabet veatriyal fibrilasyon bulunan bütün hastalarda,uluslararas› normallefltirilmifl oran (INR) 2-3aras›nda olacak flekilde dozu ayarlanarak, kronik oral antikoagülan tedavisiuygulanmal›d›r

Kalbe ba¤l› ani ölüme yatk›nl›k oluflturande¤iflikliklerin geliflmesini önlemek için, prediyabetik evrelerde bile glisemi kontrolüsa¤lanmas› çok önemlidir

Mikrovasküler hastal›k ve nefropati, diyabetlihastalarda kalbe ba¤l› ani ölüm riskinde yükselmenin göstergeleridir




rol oynad›¤› saptanan kardiyak olan ve olmayan birkaç faktörsöz konusudur. Manitoba ‹zleme Çal›flmas›’nda,562 3983 er-kekte yafla özgü atriyal fibrilasyon insidans› hesaplanm›flt›r.Tek de¤iflkenli analizde, diyabet ile atriyal fibrilasyon aras›ndaönemli boyutta bir iliflki bulunmufl ve görece risk 1.82 olaraksaptanm›flt›r. Ancak, çok de¤iflkenli model analizinde diyabet-le iliflkinin anlaml›l›k tafl›mamas›, diyabetik erkeklerde atriyalfibrilasyon riskindeki yükselmenin, iskemik kalp hastal›¤›, hi-pertansiyon ya da kalp yetersizli¤i varl›¤›na ba¤l› olabilece¤inidüflündürmüfltür.

Framingham Kalp Çal›flmas›’nda,563 yafl ve di¤er risk fak-törlerine göre düzeltmeler yap›ld›ktan sonra bile, diyabet, heriki cinsiyette atriyal fibrilasyonla önemli ölçüde iliflkili bulun-mufltur (OO erkeklerde 1.4, kad›nlarda 1.6). Bu iliflkinin alt›n-da yatan mekanizman›n henüz ortaya ç›kar›lmam›fl olmas›nakarfl›l›k, diyabetin atriyal fibrilasyon ortaya ç›k›fl›n› kolaylaflt›r-d›¤› izlenimi edinilmifltir.

Diyabet ve atriyal fibrilasyonda inme riski Atriyal fibrilasyon araflt›rmac›lar grubu,565 atriyal fibrilasyonbulunan hastalarda varfarin ya da aspirinle yap›lm›fl befl birin-cil korunma çal›flmas›ndaki kontrol gruplar›n› birlefltirerek ve-rileri analiz etmifltir. Bu analizin amac›, yüksek ve düflük inmeriskini gösteren klinik özellikleri belirlemektir. Rastgele yön-temle gruplara ay›rma s›ras›nda, hastalar›n %14’ünde diyabetbelirlenmifltir. Kontrol hastalar›n›n çok de¤iflkenli analizindeinme için tahmin etmeni olarak bulunan risk faktörleri; ileriyafl, hipertansiyon öyküsü, daha önce geçici iskemik atak(TIA) ya da inme geçirmifl olmak ve diyabetti. Özel olarak DMtan›s›n›n, 1.7’lik görece riskle, inme için ba¤›ms›z bir risk fak-törü oldu¤u bulunmufltur.

Atriyal fibrilasyon bulunan hastalarda atriyumdan kaynak-lanan embolik olaylar›n s›kl›¤›, sol atriyum apendiksinde ak›flh›z› yavafllad›¤›nda ve transözofageal ultrason incelemesindeeko kontrast bulundu¤unda artmaktad›r.575 Atriyal fibrilasyonbulunan hastalarda, aralar›nda diyabet, eko kontrast varl›¤› yada sol atriyum apendiksindeki ak›fl h›z›nda yavafllaman›n dayer ald›¤›, bir dizi ek risk faktörü ile bir iliflki gösterilmiflolup,576 bunlar, hipertansiyon ve diyabet gibi faktörlerin kar-mafl›k tromboembolik mekanizmalar› etkileyebilece¤ini dü-flündürmektedir.

Atriyal fibrilasyonda antitrombositer tedavi

Atriyal fibrilasyonda inmeden korumada antikoagülan ve an-titrombositer ilaç etkililiklerini belirlemek için, 9874 hastaylayap›lan 16 rastgele yöntemli klinik çal›flma bir meta-analizeal›nm›flt›r.577 Toplam 2900 hastan›n incelendi¤i çal›flmalarda,inmeden birincil ve ikincil korunmada oral antikoagülasyonetkili bulunmufl, görece riskte toplam %62’lik azalma belirlen-mifltir (%95 GA 48-72). Mutlak riskte azalma birincil korun-ma için %2.7, ikincil korunma içinse %8.4’tür. Majör ekst-rakraniyal kanama antikoagülan tedaviyle y›lda %0.3 oran›n-da artm›flt›r. Aspirin, inmeleri %22 oran›nda azaltm›fl (%95GA 2-38), birincil korunmada y›lda %1.5 mutlak risk azalma-s›, ikincil korunmada y›lda %2.5 azalma sa¤lam›flt›r. ‹ki binsekiz yüz otuz yedi hastada antikoagülan tedaviyle antitrom-bositer tedaviyi karfl›laflt›ran befl çal›flmada, görece riskte%36’l›k (%95 GA 14-52) bir azalmayla birlikte, varfarin aspi-rinden daha etkili bulunmufltur. Bu etkiler, hem kal›c› hem deparoksismal atriyal fibrilasyonda gözlemlenmifltir.

Oral antikoagülasyon en fazla, inme riski daha yüksekolanlarda yararl› olmakta, düflük riskli hastalarda ilac›n riskiyarar›na a¤›r basmaktad›r. Sonuç olarak, antikoagülan tedavi-den hangi atriyal fibrilasyonlu hastalar›n en fazla yarar sa¤la-yaca¤›n› belirleyebilmek için, risk derecesinin belirlenmesi çokönemlidir.

Diyabet ve inme riski katmanland›rma cetvelleri

Atriyal fibrilasyon bulunan hastalar için de¤iflik inme riskikatmanland›rma cetvelleri önerilmifltir ve bunlar›n ço¤undadiyabet, inme için önemli bir risk faktörü olarak dikkate al›n-maktad›r. Hastalar yafl, önceden geçirilmifl inme veya TIA vehipertansiyon, diyabet, KAH ve kalp yetersizli¤i gibi ek riskfaktörleri varl›¤›na göre düflük, orta derecede ya da yüksekrisk alt›nda kabul edilmektedir. Ancak katmanland›rma cet-velleri aras›nda, risk faktörü olarak diyabetin önemi konu-sunda farklar vard›r. Atriyal fibrilasyon araflt›rmac›lar› cetve-linde565 diyabetik hastalar yafllar›ndan ba¤›ms›z olarak yük-sek risk alt›nda kabul edilmektedir. Amerikan Gö¤üs Hasta-l›klar› Uzmanlar› Koleji (ACCP) cetvelinde, diyabetliler ortaderecede risk alt›nda s›n›fland›r›lmakta ve ancak baflka riskfaktörü varsa yüksek riskli kabul edilmektedir;578 Atriyal Fib-rilasyonda ‹nmeyi Önleme Çal›flmas› III (SPATRIAL) cetvelin-de ise, diyabet yer almamaktad›r.579 Yeni gelifltirilen iki cet-vel, puanlara dayanmaktad›r: CHADS2 (ad, risk faktörlerininbaflharfleri birlefltirilerek oluflturulmufltur: Konjestif kalp ye-tersizli¤i, Hipertansiyon, >75 yafl, Diyabet, Eski ‹nme veyaTIA) ve Framingham cetveli.580,581 CHADS2’de, geçirilmiflinme veya TIA için 2 puan (addaki 2) ve öteki risk faktörle-rinden her biri için birer puan verilmifltir. Framingham cetve-linde puanlama sistemi yafl (0-10 puan), cinsiyet (kad›nlara6 puan, erkeklere 0 puan), kan bas›nc› (0-4 puan), DM (4puan) ve geçirilmifl inme ya da TIA (6 puan) üzerine kurul-mufltur. ‹leriye dönük bir kohort çal›flmas›, antitrombositertedavi üzerine yap›lm›fl çokmerkezli befl çal›flmadan aspirinverilen ve valvüler olmayan atriyal fibrilasyon bulunan 2580hastaya ait verileri birlefltirerek, bu befl inme riski katman-land›rma cetvelinin tahmin do¤rulu¤unu s›nam›flt›r.582 Bütüncetveller inme tahmini sa¤lam›fl, ancak düflük ve yüksek riskgruplar›na sokulan hasta say›lar› birbirinden önemli derece-de farkl› bulunmufltur. Önceden serebral iskemi bulunan at-riyal fibrilasyonlu hastalar befl cetvelde de yüksek riskli ola-rak tan›mlanm›fl ve ayr›ca hepsinde düflük riskli hastalar sap-tanm›flt›r. Ancak sadece CHADS2, inme riski yüksek olan bi-rincil korunma hastalar›n› baflar›yla belirlemifltir. Bu cetveldediyabetin riski belirlemede önemli bir katk›s› oldu¤u önemlebelirtilmelidir. Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan KalpBirli¤i/Avrupa Kardiyoloji Derne¤i (ACC/AHA/ESC) görevgrubu, 2006 atriyal fibrilasyon k›lavuzunda,583 diyabet; >75yafl, hipertansiyon, kalp yetersizli¤i ve <%35 ejeksiyon frak-siyonuyla birlikte, orta düzeyde risk faktörü olarak s›n›flan-d›r›lm›flt›r.

Diyabetik hastalarda antitrombositer tedavi

Hem 2006 AHA/ACC/ESC atriyal fibrilasyon k›lavuzu583

hem de Amerikan Gö¤üs Hastal›klar› Uzmanlar› Koleji,584

kontrendikasyon bulunanlar d›fl›nda, atriyal fibrilasyonuolan bütün hastalarda antitrombositer tedavi uygulanmas›-n› tavsiye etmektedir. Antitrombositer ilaç seçimi görece riskve bireysel hasta yarar›na dayand›r›lmal›, çeflitli tedavi yön-


temlerinde inme ve kanama için mutlak risk dikkate al›nma-l›d›r. Daha önce inme veya TIA geçirmifl olan kal›c› ya da pa-roksismal atriyal fibrilasyonlu hastalarda, yafl ve baflka riskfaktörü varl›¤›ndan ba¤›ms›z olarak, INR’nin 2.0-3.0 aras›n-da tutuldu¤u antikoagülan tedavi endikasyonu vard›r. Ayr›-ca tromboembolizm için birden çok say›da, içlerinden biriside diyabet olan, orta derecede risk faktörlü hastalara da an-tikoagülan tedavi uygulanmal›d›r. Kanama bak›m›ndan da-ha yüksek risk tafl›d›klar› düflünülen (örne¤in >75 yafl›ndaki)ama oral antikoagülasyona karfl› aç›k kontrendikasyon bu-lunmayan hastalarda, daha düflük bir INR hedefi 2.0 (1.6-2.5) düflünülebilir.

2006 AHA/ACC/ESC k›lavuzuna göre, yaln›zca bir taneorta dereceli risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyonlu hasta-larda antitrombositer tedaviye iliflkin tavsiyeler, günde 81-325 mg aspirin ya da antikoagülan tedavidir. Oral antiko-agülasyona karfl› kontrendikasyonlar›n bulundu¤u hastalar-da, baflka bir seçenek olarak aspirin, günde 325 mg’l›k doz-da endikedir. Antikoagülan tedavi endikasyonu bulunan at-riyal fibrilasyonlu bütün hastalarda tedavinin bafllang›c›ndaINR en az haftada bir, tedavi istikrar kazand›¤›nda da aydabir ölçülmelidir.

Genel olarak, diyabet ve atriyal fibrilasyon bulunan hasta-larda inmeden korunmada antikoagülanlar›n ya da aspirininrolünü araflt›ran çokmerkezli ve rastgele yöntemli çal›flma ve-rileri bulunmamakla birlikte, diyabetin inme için bir risk faktö-rü oldu¤unu kabul etmek ve uygun tedavi seçiminde dikkatealmak yerinde gibi görünmektedir.

Kalbe ba¤l› ani ölüm

Diyabette kalbe ba¤l› ani ölüm epidemiyolojisiDiyabetli hastalarda M‹’den sonra mortalitenin daha yüksekoldu¤u konusunda kuflku yoktur, ama diyabetin kalbe ba¤l›ani ölümleri art›r›p art›rmad›¤› konusu biraz daha tart›flmal›-d›r ve literatürde çeliflkili sonuçlar bulunmaktad›r. Baz› yön-tembilimsel nedenlerle, ani ölümün klinik çal›flmalarda sonnoktas› olarak de¤erlendirilebilmesi güçtür. Birincisi, kalbeba¤l› ani ölüm tan›m› çal›flmalar aras›nda önemli farklar gös-termektedir. ‹kincisi, ölüm flekli (ani ya da ani olmayan) tan›-m›, özellikle de o s›rada tan›k olacak biri bulunmad›¤›nda,“keyfi” say›labilir. Son olarak da, ölüm nedenini tan›mlama-da kullan›lan yöntembilim (otopsi ya da ölüm sertifikas› ya damevcut olan herhangi bir bilgi), kalbe ba¤l› ani ölüm yüzde-leri aras›ndaki önemli farkl›l›klar›n nedeni olabilir.585 Diyabetile kalbe ba¤l› ani ölüm aras›ndaki ba¤lant›n›n araflt›r›lmas›n-da, de¤iflik çal›flmalarda glukoz intolerans›/diyabet tan›mlar›da farkl› olabilece¤inden, yöntembilimsel güçlükler iki kat›naç›kar ve çeflitli çal›flmalarda yer alan “diyabetik” hastalar›noran›n› etkileyebilir. Bu noktalar göz önüne al›nd›¤›nda, kal-be ba¤l› ani ölüm için bir risk faktörü olarak diyabetin rolünüaraflt›ran de¤iflik çal›flmalar›n sonuçlar› aras›ndaki uyumsuz-luklar daha az flafl›rt›c› gelecektir. Ancak çok uzun süre (>20y›l) izleme yap›lan büyük boyutlu hasta serilerinin, diyabet ilekalbe ba¤l› ani ölüm aras›nda pozitif bir iliflki varl›¤›n› destek-lemesi ilginçtir.

Framingham çal›flmas›nda diyabet, bütün yafllarda, kalbeba¤l› ani ölüm riskinde art›flla iliflkili bulunmufltur (yaklafl›kdört kat) ve diyabetle iliflkili kalbe ba¤l› ani ölüm riski oran-lar› kad›nlarda, istikrarl› bir flekilde erkeklerdekinden dahayüksektir.586 Kad›nlarda kalbe ba¤l› ani ölüm için risk faktö-

rü olarak diyabetin önemi üzerine yeni bir çal›flma, 30-55yafllar aras›nda 121 701 kad›n›n 22 y›l süreyle izlendi¤iHemflire Sa¤l›¤› Çal›flmas› verileriyle yap›lm›flt›r.587 Ani ölümortaya ç›kan kad›nlar›n hemen hepsinde en az bir tane kar-diyak risk faktörü bulunsa bile, vakalar›n %69’unda kalbeba¤l› ani ölümün kalp hastal›¤›n›n ilk iflareti olarak ortayaç›kt›¤› bildirilmifltir. Diyabet, kalbe ba¤l› ani ölüm riskinde2.5 kat art›flla iliflkili bulunan hipertansiyon ve riskte 1.6 katart›flla iliflkili obezitenin yan›nda, kalbe ba¤l› ani ölüm riskin-de üç kat art›flla iliflkili bulunarak, çok güçlü bir risk faktörüolarak belirmifltir. Diyabetin, de¤iflik etnik gruplarda kalbeba¤l› ani ölüm görece riskini art›rd›¤›na iliflkin ilginç verilerde bulunmaktad›r. Honolulu Kalp Program›588 23 y›l boyun-ca izlenen orta yafll› Japon kökenli Amerikal› erkeklerde yat-k›nl›k oluflturan bir faktör olarak diyabetin rolünü araflt›rm›fl-t›r. Bu çal›flma, diyabet ve glukoz intolerans› bulunan kifliler-de, diyabetik olmayanlara göre kalbe ba¤l› ani ölüm içingörece riskin artm›fl oldu¤unu göstermifltir. Daha yak›nlarda,Paris ‹leriye Dönük Çal›flma araflt›rmac›lar›,589 diyabetli has-talarda, diyabetli olmayanlara göre ölümcül M‹’nin de¤ilama kalbe ba¤l› ani ölüm riskinin artm›fl oldu¤unu ortaya ç›-karm›fllard›r. Birleflik Sa¤l›k Grubu590 da, 5840 kifliyi kapsa-yan büyük boyutlu bir çal›flma sunmufl ve diyabetin Frans›z-lardan oluflan bir toplulukta, kalbe ba¤l› ani ölüm için güçlübir risk faktörü oldu¤unu desteklemifltir. Dolay›s›yla, kan›tla-r›n ço¤unun diyabetin kalbe ba¤l› ani ölüm için risk faktörüoldu¤u kavram›n› destekledi¤i sonucunu ç›karmak mant›kl›görünmektedir.

Diyabette kalbe ba¤l› ani ölümün fizyopatolojisi Diyabetik hastalarda, aralar›nda ventriküler fibrilasyon ve aniölümün de yer ald›¤› kardiyak aritmi insidans› daha yüksektir.Bu hastalarda, elektriksel substrat›n zedelenebilirlik e¤ilimindeart›fl›n temelindeki nedenler aç›kça bilinmemektedir ve birkaçfaktörün etkileflimine ba¤l› olabilir: diyabetli hastalarda (i) ate-roskleroz ve (ii) mikrovasküler hastal›k daha fazlad›r ve bunlarkardiyak aritmilere yatk›nl›k oluflturan iskemi geliflimine yolaçarlar; (iii) diyabetik otonom nöropati,592,593 diyabetik kalpteanormal refleksler ve innervasyona neden olarak elektriksel is-tikrars›zl›k yaratabilir; (iv) diyabetik hastalar›n elektrokardi-yogram›nda, anormal potasyum ak›mlar›n› temsil edebilenT dalgas› de¤ifliklikleri ve QT intervalinde uzama gibi repola-rizasyon anormallikleri bulunur.593,595 Bu nedenle, KAH, do-lays›z metabolik de¤ifliklikler, iyon kanal› anormallikleri veotonom ifllev bozuklu¤u gibi etmenlerin hepsinin de, diyabe-tik kalpte ani ölüm için bir substrat oluflturmaya katk›da bu-lunma olas›l›¤› vard›r.

Jouven ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir çal›flmada,590 araflt›r-mac›lar diyabeti olan ve olmayan hastalarda kalbe ba¤l› aniölüm riskinin de¤erlendirilmesinden uzaklaflarak, de¤iflik gli-semi dereceleri bulunan hasta gruplar›nda kalbe ba¤l› aniölüm görece riski üzerinde odaklanm›flt›r. Bu çal›flma, glisemide¤erleri yükseldikçe kalbe ba¤l› ani ölüm riskinin de artt›¤›-n› göstermifltir. Yafl, sigara al›flkanl›¤›, sistolik kan bas›nc›,kalp hastal›¤› ve glukoz düflürücü tedaviye göre düzeltmeleryap›ld›ktan sonra, açl›k d›fl›nda gliseminin 7.7-11.1 mmol/L(140-200 mg/dL) aras›nda olmas› fleklinde tan›mlanan s›n›r-da diyabetli hastalarda bile kalbe ba¤l› ani ölüm riski dahayüksek bulunmufltur [normoglisemik hastalarla karfl›laflt›r›ld›-¤›nda olas›l›k oran› (OO) 1.24]. Retinopati ya da proteinüriolarak tan›mlanan mikrovasküler hastal›k varl›¤› ve cinsiyetin




erkek de¤il kad›n olmas›, bütün gruplarda kalbe ba¤l› aniölüm riskini yükseltmektedir. Bu çal›flman›n, riskin daha öncedüflünüldü¤ü gibi, diyabetik olanlar ile olmayanlar aras›ndakikarfl›laflt›rma yaklafl›m›ndaki gibi belli bir glukoz intolerans›efli¤iyle iliflkili oldu¤unu desteklemeyip, glukoz intolerans›n›nkalbe ba¤l› ani ölüm riskiyle do¤rudan iliflkili, sürekli bir de-¤iflken oldu¤u izlenimi uyand›rmas› önemlidir. Bu durum,kardiyovasküler riskin, diyabet için, mevcut eflikten çok dahaafla¤›da, genellikle oldukça normal kabul edilen glukoz dü-zeylerinde artmaya bafllad›¤› fleklindeki günümüz anlay›fl›nauymaktad›r.64

Framingham araflt›rmac›lar›,600 genel nüfustan büyük birtoplulukta glukoz düzeylerinin kalp h›z› de¤iflkenli¤i üzerinde-ki etkisini incelemifllerdir. Baflka de¤iflkenlere göre düzeltme-ler yapt›ktan sonra, düflük kalp h›z› de¤iflkenli¤i endekslerininplazma glukozundan etkilendi¤ini görmüfllerdir. Yüksek glise-mik düzeylerini, daha düflük kalp h›z› de¤iflkenli¤i izlemifltir.Toplumda Aterosklerotik Risk (ARIC) çal›flmas› taraf›ndan,prediyabetik hastalarda bile otonom kardiyak ifllev anormal-likleri ve kalp h›z› de¤iflkenli¤inde bozulma oldu¤una iliflkin,buna benzer bulgular bildirilmifltir.601 Bu iki çal›flma, glukozdüzeylerinin, kalbin otonom kontrolünü etkileyen sürekli birde¤iflken olarak kabul edilmesi gerekti¤ini do¤rulam›flt›r. Neyaz›k ki, çal›flmalar diyabetli hastalarda kalp h›z› de¤iflkenli¤in-deki azalman›n kalbe ba¤l› ani ölüm için ba¤›ms›z bir tahminetmeni olup olmad›¤› sorusuna yan›t vermek üzere tasarlan-mam›flt›r. fiu anda bu zorlay›c› sorunun yan›t› verilmemifl du-rumdad›r.

Rochester diyabetik nöropati çal›flmas›,602 15 y›l süreyleizlenen 462 hastal›k bir toplulukta kalbe ba¤l› ani ölüm içinrisk faktörlerini ve diyabetik otonom nöropatinin rolünü ta-n›mlamak üzere tasarlanm›flt›r. Tek de¤iflkenli analizde, ara-lar›nda ileri yafl, HDL kolesterolü, nefropati evresi, kreatinin,mikroalbüminüri ve proteinüri, geçirilmifl M‹, uzam›fl düzel-tilmifl QT (QTc), dal blo¤u ve birleflik otonom a¤›rl›k puan›-n›n da yer ald›¤› birçok de¤iflken, kalbe ba¤l› ani ölümle is-tatistiksel olarak iliflkili bulunmufltur. Nekropsi bulgular›n›n,kalbe ba¤l› ani ölüm ortaya ç›kanlar›n hepsinde koroner ar-ter ya da miyokard hastal›¤› iflaretleri göstermesi, iki de¤ifl-kenli analizde de nefropati için düzeltme yap›ld›ktan sonraotonom ifllev bozuklu¤u, QTc ve HDL’nin kalbe ba¤l› aniölümle anlaml› iliflkisinin ortadan kalkmas› ilginçtir. Genelolarak bu çal›flman›n verileri, kalbe ba¤l› ani ölüm riskinin enönemli belirleyicilerinin, böbrek ifllev bozuklu¤u ve aterosk-lerotik kalp hastal›¤› oldu¤unu, otonom nöropati veQTc’nin kalbe ba¤l› ani ölüm riski için ba¤›ms›z tahmin et-meni olmad›¤›n› düflündürmektedir. Ne yaz›k ki bu çal›flma-da, çok de¤iflkenli analizdeki parametreler aras›nda kalp h›-z› de¤iflkenli¤i yer almam›flt›r. Dolay›s›yla, diyabetli hastalar-da kalbe ba¤l› ani ölümün ba¤›ms›z bir tahmin etmeni ola-rak kalp h›z› de¤iflkenli¤inin de¤erini inceleyen sa¤lam veribulunmamaktad›r.

Eldeki kan›tlara dayan›larak, prediyabetik evrede bileglukoz intolerans›n›n sa¤kal›m› olumsuz yönde etkileyen vekalbe ba¤l› ani ölüm için yatk›nl›k oluflturan çeflitli ilerleyicianormallikler geliflmesiyle iliflkili oldu¤u izlenimi edinilmifl-tir.

Diyabetli hastalarda kalbe ba¤l› ani ölümün ba¤›ms›z tah-min etmenlerinin belirlenmesi, henüz diyabetli hastalarda butür ölümlerin önlenmesi için risk katmanland›rma cetvellerioluflturman›n mümkün oldu¤u bir evreye gelmemifltir.

Tek bir çal›flmada, diyabetli hastalarda kalbe ba¤l› ani ölümriskinde art›fl›n göstergesi olarak mikrovasküler hastal›k venefropati belirlenmifltir.

Periferik ve serebrovasküler hastal›k

Periferik damar hastal›¤›

Çerçeve Diyabetli hastalarda periferik damar hastal›¤› insidans›ndaiki-dört kat art›fl vard›r ve bu hastalar›n ~%15’inde ayak bi-le¤i-brakiyal kan bas›nc› indeksi anormaldir.603-605 Periferikdamar hastal›¤›n›n belirtileri aral›kl› kladikasyon ve kritik ekst-remite iskemisidir. Bacakta diyabetik makro- ve mikrovaskü-ler hastal›¤a ba¤l› olarak dolafl›m›n bozulmas›, travmaya ba¤-l› olmayan ekstremite ampütasyonlar›n›n en s›k görülen ne-denidir. Periferik damar hastal›¤› prevalans› yafl›n ilerlemesi,diyabet süresi ve periferik nöropatiyle art›fl göstermektedir.Periferik nöropati, ekstremite iskemisi semptomlar›n› maske-leyebilir ve hastalar ile sa¤l›k görevlileri periferik damar has-tal›¤› bulundu¤unu fark edene kadar hastal›k oldukça ilerle-yebilir.

Diyabetik hastalarda periferik damar hastal›¤›n›n erken ta-n›s›, hem periferik damar hastal›¤›nda ilerlemenin önlenmesi,hem de toplam kardiyovasküler risk tahmini için önemlidir.Diyabetli hastalarda vasküler obstrüksiyonlar genellikle diya-betik olmayanlardakinden daha distal yerleflimlidir. Dolay›s›y-la, tipik diyabetik periferik damar hastal›¤›, popliteal arterler-de ya da diz alt›ndaki damarlarda bulunur.606,607 Damarlar›nmedia tabakas›nda kalsifikasyon da, diyabetik periferik damarhastal›¤›n›n tipik bir özelli¤idir.607,608

Tan›Periferik nöropati bulunan diyabetli hastalardaki bacak iske-misi semptomlar› genellikle atipik ve belirsizdir. Hasta bacak-lar›nda a¤r› hissedece¤ine, bacaklarda halsizlik ya da normalh›zda yürüyememe gibi bir s›k›nt› hisseder. Tan› için fizik mu-ayene kritik derecede önemlidir. Bacakta nab›zlar›n palpasyo-nu ve ayaklar›n ç›plak gözle incelenmesi zorunludur. Ayaksark›t›ld›¤›nda k›zar›p, yukar›ya kald›r›ld›¤›nda ortaya ç›kansolukluk, k›llar›n kaybolmas› ve distrofik ayak t›rnaklar›, peri-ferik iskemi iflaretleridir.

S›n›fa Düzeyb

IIa B

IIb B

I B

I A

Tavsiye

Tip 2 diyabet ve KVH bulunan bütün hastalariçin düflük dozda aspirin tedavisi tavsiyeedilmektedir

Periferik damar hastal›¤› bulunan diyabetlihastalardan belli vakalarda, klopidogrel ya dadüflük molekül a¤›rl›kl› heparin ile tedaviyap›lmas› düflünülebilir

Kritik ekstremite iskemisi bulunan hastalaramümkünse revaskülarizasyon giriflimiyap›lmal›d›r

Kritik ekstremite iskemisi bulunan amarevaskülarizasyona uygun olmayan hastalariçin bir seçenek, prostasiklin infüzyonudur



Periferik damar hastal›¤›n›n nesnel bir ölçüsü, ayak bile¤idüzeyinde arter bas›nc› ile en yüksek düzeydeki brakiyal ar-ter bas›nc› aras›ndaki oran olarak tan›mlanan, ayak bile¤i-brakiyal kan bas›nc› indeksidir. Ayak bile¤i-brakiyal kan ba-s›nc› indeksi normalde >0.9 olmal›d›r. Bu ölçüm, periferikarter hastal›¤›n›n erken tan›s› için ve ayr›ca toplam kardiyo-vasküler riskin daha iyi katmanland›r›lmas› için de¤erlidir.<0.5 ayak bile¤i-brakiyal kan bas›nc› indeksi ya da ayak bi-le¤inde <50 mmHg bas›nç, ayakta dolafl›mda a¤›r derecedebozulmay› gösterir. Ayak bile¤i-brakiyal kan bas›nc› indeksi-nin 1.3’ün üzerinde olmas›, diyabetli hastalarda, genelliklearter duvar› media tabakas›ndaki, ateroskleroza ba¤l› olarakarter duvarlar›n›n kat›lafl›p esnekli¤ini yitirdi¤inin gösterge-sidir.

Kritik bacak iskemisi olan bir hasta, kronik iskemik istirahata¤r›s›, ülserler ve nesnel flekilde varl›¤› kan›tlanm›fl arter has-tal›¤›na ba¤l› gangren bulunan bir hasta olarak tan›mlanmak-tad›r.609 Diyabetik ayakta makro-dolafl›m normal oldu¤undada genellikle ülserlerin bulunabilece¤ini unutmamak önemli-dir. Bu durumda söz konusu ülserler mikro-dolafl›mdaki bo-zukluklara ba¤l›d›r ve ayn› zamanda s›k s›k nöropatiden dekaynaklan›yor olabilir. Yine de, söz konusu ülserlerin, gangrenve bacak ampütasyonuyla sonuçlanabildiklerinden, çok titizbir flekilde ele al›nmalar› gerekir.610

Damar t›kanmalar›n›n anatomik tarifini hedefleyen ayr›n-t›l› bir araflt›rma, yaln›zca kan ak›fl›n› düzeltmek için invazifgiriflim endikasyonu bulunan hastalarda yap›lmal›d›r. Seçile-cek yöntem, dupleks ultrasonografidir. Arteriyel anjiyografisadece, arteriyel dolafl›m› düzeltmek için invazif giriflim olas›-l›¤› yüksek oldu¤unda düflünülmelidir. Tablo 16’da, periferikdolafl›m› de¤erlendirmede kullan›lan de¤iflik yöntemler gös-terilmifltir.

Tedavi

Genel yaklafl›mlar ve trombosit inhibisyonu Periferik damar hastal›¤› bulunan diyabetli hastalar için top-lam kardiyovasküler riski azaltacak genel yaklafl›mlar, bu öze-tin baflka bölümlerinde de anlat›lm›fl oldu¤u gibi, yo¤un olma-l›d›r. Hipertansiyon tedavisi canl› bir biçimde yap›lmal›d›r; an-cak kritik ekstremite iskemisi ve çok düflük distal perfüzyonbas›nçlar› bulunan hastalarda kan bas›nc›n› fazla düflürmekayak için tehlikeli olabilir. Kritik durum çözüme kavuflturulanakadar, ekstremite distalindeki dokular›n canl› kalmas› önceliktafl›mal›d›r. Bu tür durumlarda kan bas›nc›, ekstremite distali-ne yeterli arteriyel kan ak›fl›na izin verecek düzeyde tutulma-l›d›r.

Tip 2 diyabet ve KVH bulunan, kontrendikasyon olmayanbütün hastalarda günde 75-250 mg düzeyindeki düflük dozaspirinle trombosit inhibisyonu endikasyonu vard›r; a¤›r pe-riferik damar hastal›¤› bulunanlarda, belli vakalarda seçile-cek ilk ilaç olarak düflük molekül a¤›rl›kl› heparinle yap›lanantikoagülasyon yan›nda, klopidogrel ya da dipiridamolletrombosit agregasyonunun daha da fazla inhibisyonu endi-ke olabilir.611-614

‹skemik olmayan, nöropatik ülser bulunan hastalarda, ülseralan›ndaki herhangi bir d›fl bask›y› ortadan kald›rmak çokönemlidir ve bazen hastan›n tekerlekli sandalyede hareketsizhalde tutulmas›n› gerektirebilir. Bu ülserler ço¤unlukla, mak-ro-dolafl›m› iyilefltirmek için herhangi bir giriflim yap›lmadanda bu flekilde iyileflecektir. Dikkatli bir yara pansuman›, orto-pedik ayakkab›lar ya da uygun bandajlar, özelleflmifl bir klinik-te uygulanmalad›r.610 Ne yaz›k ki, birçok ampütasyon, dikkat-li bir konservatif tedaviyle kurtulabilecek vakalarda yap›lmak-tad›r.

Revaskülarizasyon Anatomik aç›dan mümkün oldu¤unda, kritik ekstremite is-kemisi olan bütün hastalarda revaskülarizasyon giriflimi de-nenmelidir.609 Bu, perkütan translüminal anjiyoplasti ile yada daha iyisi, yeni damar olarak safen veni kullan›lanbypass ameliyat› gibi cerrahi bir giriflimle gerçeklefltirilebi-lir. Diz üzerindeki proksimal segmentlerde k›sa segmentdarl›¤› bulundu¤unda, seçilecek yöntem, perkütan translü-minal anjiyoplastidir. Proksimal perkütan translüminalanjiyoplasti ile kombinasyon içinde, daha distal bir bypassameliyat› yap›labilir. Aral›kl› kladikasyon bulunan hastalar-da, k›s›tlay›c› semptomlar ve proksimal damar hastal›¤› bu-lundu¤unda, revaskülarizasyon yap›lmal›d›r.609 Kladikas-yon bulunan ve alt bacak damarlar›na bypass ameliyat› ya-p›lmas› gereken hastalarda, daha tutucu bir yaklafl›m endi-kedir.

Kritik ekstremite iskemisinde t›bbi tedavi Kritik ekstremite iskemisinin prognozu üzerinde olumlu bir et-kisi oldu¤u inand›r›c› flekilde gösterilebilen tek farmakolojikmadde, 2-4 hafta boyunca günlük intravenöz uygulamaylaverilen sentetik bir prostasiklindir (Ilomedin, Iloprost). Bir me-ta-analizde, istirahat a¤r›s› ve ülser boyutlar›n›n, plaseboyagöre olumlu yönde de¤iflti¤i bulunmufltur. Daha da önemlisi,alt› ay sonra her iki bacak sa¤lam olarak hâlâ hayatta olmaolas›l›¤›, Iloprost ile tedavi edilen grupta %65, plasebo gru-bunda ise %45 olarak bulunmufltur.615


Tablo 16 Diyabetli hastalarda periferik dolafl›m›n incelenmesi

Her hastada, hekimin muayenehanesinde

‹nspeksiyon

Palpasyon

Bas›nç ölçümü

Damar laboratuvar›nda (uygun oldu¤unda) Distal ve/veya segmental bas›nç ölçümleri OsilografiYürüyen bantta egzersiz testi (egzersizden sonra

distal bas›nç yap›ld›¤› ve yap›lmad›¤› durumda)Dupleks sonografiMikrodolafl›m›n de¤erlendirilmesi içinTranskütan oksijen bas›nc›Vital kapillaroskopi

Radyoloji bölümündeManyetik rezonans görüntülemesiAnjiyografi

Sark›t›lan ayakta k›zarmaYukar› kald›r›lan ayakta soluklukK›l kayb›Distrofik ayak t›rnaklar›Ülserler ya da gangrenlerNab›z Deride kuruluk ve so¤umaDuyarl›l›kAyak bile¤i ve kol kan bas›nc›



‹nme

Çerçeve Diyabetli hastalarda inme için görece risk, erkeklerde 2.5-4.1,kad›nlarda da 3.6-5.8 oran›nda daha yüksektir. ‹nme için öte-ki risk faktörlerine göre düzeltmeler yap›ld›ktan sonra, riskinhâlâ iki kat›n üzerinde yüksek olmas›, DM’nin inme için güçlübir ba¤›ms›z risk faktörü oldu¤u anlam›na gelmektedir.83,618

Tek bafl›na hiperglisemi ile inme aras›ndaki iliflki, hiperglisemiile M‹ aras›ndaki iliflki kadar aç›k de¤ildir. Proteinüri, retinopa-ti ve otonom nöropati gibi diyabetik komplikasyonlar, inmeiçin riski yükseltir.619,620 ‹nme tipi genellikle iskemiktir. TIA’n›n90 gün içinde inme ortaya ç›kmas›yla ilgili bir tahmin etmenioldu¤u gösterilmifltir ve bu, özellikle diyabetik hastalar içinTIA’n›n a¤›r bir durum oldu¤unu vurgulamaktad›r.623

‹nmeden korunma‹nmeyi önlemeye yönelik yaklafl›m, hipertansiyon, hiperlipide-mi, mikroalbüminüri ve hipergliseminin tedavisi ve bu özettebaflka bir yerde anahatlar›yla belirtildi¤i flekilde, antitrombosi-ter ilaçlar kullan›lmas›na yönelen, birden çok say›da etmenikapsayan bir stratejidir.

Kalp Sonlan›mlar›n› Önlemenin De¤erlendirilmesi (HOPE)çal›flmas› ve Perindoprille Tekrarlayan ‹nmeye Karfl› Korunma(PROGRESS) çal›flmas›, diyabetik kiflilerde ACE inhibitörlerinedayal› tedavi s›ras›nda inme insidans›ndaki azalman›n, tek ba-fl›na kan bas›nc›n› düflürücü etkiden beklenebilecek de¤erdendaha fazla oldu¤unu, ayr›ca normotansif kiflilerde de belirginoldu¤unu düflündüren sonuçlar vermifltir.373,624 LIFE çal›flma-s›nda da bir ACE inhibitörüyle buna yak›n bir e¤ilim belirlen-mifltir.378 Ancak aralar›nda ALLHAT’›n de yer ald›¤› birkaçbaflka çal›flmada, bir antihipertansif ilaç s›n›f›n›n bu aç›dan di-¤erleri karfl›s›nda bir üstünlü¤ü saptanamam›flt›r.380,384

HPS’de 5963 kiflilik büyükçe bir diyabetli hasta altgruburastgele yöntemle, günde 40 mg simvastatin ya da plasebokullanan gruplara ayr›lm›flt›r. Simvastatin inme insidans›n›%24 oran›nda azaltm›flt›r.344

Antitrombositer tedavi diyabetli hastalarda inme insidans›n›azalt›r ve hem birincil hem de ikincil korunmada endikedir.625

Düflük dozda (75-250 mg/gün) aspirin ilk seçim olmal›d›r; an-cak intolerans durumunda günde 75 mg klopidogrel verilmeli-dir.438,613 Tekrarlayan inmeli hastalarda aspirin ve dipiridamolkombinasyonu düflünülmelidir.626,627 Yüzde 68’inde diyabetbulunan 7599 hastayla gerçeklefltirilen MATCH çal›flmas›ndaaspirin ve klopidogrel kombinasyonu, kardiyovasküler sonlan›maç›s›ndan herhangi bir yararla iliflkili bulunmaks›z›n kanama ris-kinde art›flla iliflkili bulunmufltur.628 Ayr›ca, CHARISMA çal›flma-s›nda da, aspirin ve klopidogrelle yap›lan uzun süreli ikili an-

titrombositer tedavi ile hiçbir yarar ortaya konamam›flt›r.629

TIA’dan sonra erken inme s›kl›¤›n›n yüksekli¤i, daha sonrapotansiyel olarak daha ciddi bir nörolojik olay riskini azaltmakiçin endeks olaydan sonraki yedi gün içinde araflt›rmalar yap›l-mas›n› desteklemektedir. Ekokardiyografi ve karotis ultrasonog-rafisi ile de¤erlendirme endikasyonu vard›r. Transkraniyel dopp-ler ile serebral mikroembolide art›fl saptanabilir ve yüksek mikro-embolik yüklerin, gelecekte ortaya ç›kacak olaylar›n göstergesioldu¤u izlenimi edinilmifltir.631 Karotis arteri hastal›¤›n›n nedenoldu¤u bir TIA ya da inmeden sonra, t›bbi tedavi optimal düze-ye getirilerek, acil karotis cerrahisi gereksiniminden kaç›n›l›r vehastalara daha emniyetli, elektif cerrahi giriflim yap›labilmesineolanak sa¤lan›r.632 Karotis arterinde yüksek dereceli darl›k bulu-nan hastalar› inmeden korumak amac›yla yap›lan karotis endar-terektomisi etkili olmakla birlikte, bu durum diyabetli hastalardaözel olarak araflt›r›lmam›flt›r.632 Diyabetli hastalarda, diyabetli ol-mayanlara göre bu giriflim s›ras›nda ve sonras›nda komplikas-yonlar daha s›k oldu¤undan, diyabetliler için cerrahi giriflim ka-rar› verilirken peri- ve postoperatuar morbidite ile mortalite top-lam riskine özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir.633 Endoarte-rektomiye karfl› bir seçenek, karotis arterine anjiyoplasti ve stentyerlefltirilmesidir; en az›ndan endoarterektomiden daha az etkiliolmad›¤› gösterilmifl olan bu giriflimin zamanla yüksek riskli has-talarda ye¤lenen yöntem haline gelme olas›l›¤› vard›r.634

Akut inme tedavisi

Diyabetli hastalarda inmenin akut evresinin tedavisi, geneldeinme geçiren bütün hastalardakiyle ayn› ilkelere uyularak ya-p›lmaktad›r. Üç-dört saat içinde uygulanabilirse, tromboliz, is-kemik inmede etkili bir tedavidir. 635 Bu tedavi inme mortali-tesini ve k›s›tlanmay› azaltmakla birlikte, kanama riskiyle iliflki-lidir ve diyabetteki kullan›m› ile etkileri için halen sürmekteolan bir kalite kay›t çal›flmas›na (SITS-MOST, www.acutestro-ke.org) kaydedilmeyle de¤erlendirilmeyi gerektirmektedir.

Daha tutucu yaklafl›mda ise, bir inme ko¤uflunda vital bulgu-lar›n yak›ndan izlenmesi ve dolafl›m› ile glisemiyi de kapsayanmetabolik koflullar›n optimal düzeye getirilmesi yer almaktad›r.636

Bu bölümde “‹nmeden korunma” bafll›¤› alt›nda anahatlar› belir-tilen bozukluklar düzeltilmeli ve hastalara erken nörolojik rehabi-litasyon uygulanmal›d›r. Yeni çal›flmalar, inme akut evresinde hi-pertansiyona karfl› erken giriflimin yararl› olabilece¤ini düflündür-mekle birlikte, flu anda akut olarak sadece çok yüksek kan bas›n-c›n›n, yani 220 mmHg sistolik ve 120 mmHg diyastolik kan ba-s›nc›n› aflan de¤erlerin düflürülmesi, kan bas›nc›n›n iskemiyi art›-rabilece¤i düzeylere kadar indirilmemesi, tedavinin birinci günün-de %25’ten fazla düflürülmemesi tavsiye edilmektedir.637

Yo¤un bak›m

S›n›fa Düzeyb

IIa B

IIa C

Tavsiye

‹nmeden korumada kan bas›nc›n›n düflürülmesi,seçilen ilac›n hangisi oldu¤undan daha önemlidir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi inhibisyonunun tek bafl›na kanbas›nc›n› düflürmekten daha fazla yarar› sözkonusu olabilir

Akut inme ve diyabet bulunan hastalar, inmegeliflen ama diyabet bulunmayan hastalardaoldu¤u gibi tedavi edilmelidir


S›n›fa Düzeyb

I B

I A

Tavsiye

Yo¤un insülin tedavisiyle s›k› bir kan glukoz kontrolü, kalp cerrahisi geçiren eriflkin hastalarda mortalite ve morbiditeyi olumluyönde de¤ifltirmektedir

Yo¤un insülin tedavisiyle s›k› kan glukoz kontrolü, kritik derecede a¤›r hastal›¤› bulunan eriflkin hastalarda mortalite ve morbiditeyi olumlu yönde de¤ifltirmektedir



Hiperglisemi ve kritik hastal›klarda sonlan›m

Kritik hastal›klar›n yol açt›¤› stres, metabolik ve endokrinolo-jik anormalliklere yol açar. Hastalar, insülin direncine ve glu-koz üretiminde h›zlanmaya ba¤l› olarak, “stres diyabeti” yada “yaralanma diyabeti” olarak bilinen hiperglisemik hale ge-lebilir.638,639 Kritik hastal›klar›n akut evresinde, hem glukone-ogenez hem de glikojenolizdeki art›fl yönünde de¤iflmeyle ka-raci¤erde glukoz üretimi fazlalafl›rsa da, normalde bu yollar›bask›layan insülin serum düzeyleri yüksektir. Ayr›ca glukagon,kortizol, büyüme hormonu, katekolaminler ve sitokinlerde ar-t›fl da bir rol oynar.640-645 Glukoz üretiminin uyar›lmas› d›fl›n-da, insülinin yönetti¤i periferik glukoz al›m› da hiperglisemikduruma katk›da bulunur.

Birkaç yeni çal›flma, bu hastalarda mortalite ve morbiditeaç›s›ndan hipergliseminin önemli bir risk faktörü oldu¤unuaç›kça göstermifltir. M‹ geçiren hastalarla yap›lan bir meta-analiz, stres hiperglisemisi ile hastane mortalitesi ve konjestifkalp yetersizli¤i ya da kardiyojenik flok riski aras›nda güçlü veistikrarl› bir iliflki oldu¤unu ortaya ç›kartm›flt›r.646 KAH bulu-nan ve PKG geçiren hastalarda açl›k glukoz düzeylerindekihafif bir yüksekli¤in bile, hat›r› say›l›r boyutta mortalite riskiy-le iliflkili oldu¤u gösterilmifltir.647 Ayr›ca KABG yap›lan hasta-larda glukoz düzeyinin, ekstübasyonda gecikme için önemlibir tahmin etmeni oldu¤u izlenimi edinilmifltir.648 Kritik dere-cede a¤›r hastalardan oluflan heterojen bir hasta toplulu¤u-nun geriye dönük olarak yap›lan analizi de, küçük boyutta birhipergliseminin bile, hastane mortalitesinde önemli derecedeart›flla iliflkili oldu¤unu ortaya ç›kartm›flt›r.649 Bu hastalar›nyaklafl›k %30’u, yo¤un bak›m birimine kardiyak endikasyon-larla yat›r›lm›flt›r. Ayn› flekilde, hipergliseminin inme,651 a¤›rbeyin hasar›,652,653 travma654,655 ve a¤›r yan›klardan656 sonramorbidite ve mortalitede art›fl için tahmin etmeni oldu¤u bu-lunmufltur.

A¤›r hastal›klarda yo¤un insülin tedavisiyle kan glukoz kontrolü

Yo¤un bak›m birimine, özellikle a¤›r cerrahi giriflimden sonraya da a¤›r cerrahi giriflimlerde ortaya ç›kan komplikasyonlarnedeniyle getirilen hastalar›n oluflturdu¤u büyük bir hastagrubunu inceleyen, ileriye dönük, rastgele yöntemli ve kont-rollü, ç›¤›r aç›c› bir çal›flma, a¤›r hastal›k s›ras›nda yo¤un insü-lin tedavisinin majör klinik yararlar sa¤lad›¤›n› ortaya ç›kart-m›flt›r.445 Geleneksel insülin tedavisi grubunda yaln›zca afl›r›(>11.9 mmol/L [215 mg/dL]) hiperglisemi insülinle tedaviedilmifl, glukoz konsantrasyonlar›n›n 10.0 ile 11.1 mmol/L(180-200 mg/dL) aras›nda tutulmas› amaçlanm›flt›r. Bu pro-tokol, ortalama kan glukoz düzeylerinin ~8.9 mmol/L (150-160 mg/dL), yani hiperglisemik olarak kalmas›yla sonuçlan-m›flt›r. Yo¤un insülin grubundaki hastalara insülin, kan glukozdüzeylerini 4.4-6.1 mmol/L (80-110 mg/dL) aras›nda tutmaamac›yla uygulanm›fl ve saptanabilen hipoglisemiye ba¤l›olumsuz olay riski olmaks›z›n, ~5-6 mmol/L (90-100 mg/dL)ortalama kan glukoz düzeyleriyle, yani normoglisemiyle so-nuçlanm›flt›r. ‹nsülinle s›k› kan glukoz kontrolü, yo¤un bak›mbirimindeki dönemde mortaliteyi %8.0’dan %4.6’ya düflür-müfltür (%43 azalma). Bu yarar en fazla befl günden uzun sü-re yo¤un bak›m biriminde (YBB) yat›r›lmas› gereken hastalar-da belirginleflmifl olup, YBB mortalitesi %20.2’den %10.6’yave hastane mortalitesi %26.3’ten %16.8’e düflmüfltür. Kalpcerrahisinden sonra hastalar›n %60’tan ço¤u çal›flmaya al›n-

m›flt›r. Bu altgrupta yo¤un insülin tedavisi YBB’de mortaliteyi%5.1’den %2.1’e düflürmüfltür.

Yo¤un insülin tedavisi, yaflam kurtarman›n ötesinde, arala-r›nda a¤›r hastal›k polinöropatisi, kan dolafl›m› enfeksiyonlar›,anemi ve akut böbrek yetersizli¤inin de yer ald›¤›, hastal›klailiflkili birkaç kritik komplikasyonu büyük oranda önleyebilmifl-tir.445 Hastalar, uzun süreli mekanik ventilasyona ve yo¤unbak›ma daha az ba¤›ml› kalm›flt›r. Bu tedavinin klinik yararla-r›, aralar›nda kalp hastalar›n›n da bulundu¤u ço¤u tan›altgruplar›nda eflit derecede görülmüfltür. Kalp hastalar› içinyap›lan bir izleme çal›flmas›, yo¤un insülin tedavisinin YBB’deen az üçüncü gün verildi¤inde bile uzun vadede sonlan›m›olumlu yönde etkiledi¤ini, sa¤kal›m konusundaki yarar›ngruplara ay›rmadan sonra dört y›la varan süreyle devam etti-¤ini göstermifltir.657 ‹zole beyin hasar› bulunan hastalar bafltagelmek üzere, yo¤un insülin tedavisi, merkezi ve periferik si-nir sistemini ikincil zedelenmelere karfl› korumufl ve uzun va-dedeki rehabilitasyonu olumlu yönde de¤ifltirmifltir.657 Büyükboyutlu, rastgele yöntemli ve kontrollü bir çal›flmada, özellik-le ameliyat geçiren hastalardaki445 Leuven glisemik kontrolprotokolünün, sadece dahili YBB hastalar›n›n oluflturdu¤u birgrupta da eflit derecede etkili oldu¤unun gösterilmesi önemtafl›maktad›r.659 Tedavi yönelimli hasta toplulu¤unu oluflturan1200 hastada morbidite önemli ölçüde azalm›fl, yeni ortayaç›kan böbrek hasarlar› daha az görülmüfl, mekanik ventilas-yondan daha erken ay›rmak ve yo¤un bak›m birimi ile hasta-neden daha çabuk taburcu etmek mümkün olmufltur. Tedaviyönelimli hasta toplulu¤unda insülin mortaliteyi önemli oran-da de¤ifltirmemifltir (hastane mortalitesi %40.0’dan %37.3’e,P=0.3). Çal›flma, bu mortalite son noktas›na gücünü yönelt-medi¤i için böyle bir sonuç flafl›rt›c› de¤ildir. Çal›flman›n yeter-li güce sahip oldu¤u, uzun süre yatan hastalar›n oluflturdu¤uhedef toplulukta (YBB’de en az üçüncü gün yatanlar), yo¤uninsülin tedavisi, hastane mortalitesini geleneksel gruptaki%52.5’ten yo¤un insülin tedavisi grubunda %43.0’a düflür-müfl (P=0.009), morbiditede daha da çarp›c› bir azalma sa¤la-m›flt›r. A¤›r hastal›klarda yo¤un insülin tedavisi üzerine de¤i-flik çal›flmalar›n özetleri, Tablo 17’de sunulmufltur.

Yo¤un insülin kullan›m›yla sonlan›mda ortaya ç›kandüzelmenin alt›nda yatan mekanizmaÇok de¤iflkenli lojistik regresyon analizleri, hiperglisemi veyüksek insülin dozunun yüksek ölüm riskiyle iliflkili oldu¤unugöstermifltir.665 Dolay›s›yla, yo¤un insülin tedavisiyle iliflkiliolumlu sa¤kal›m de¤iflikli¤ine katk›da bulunan, tek bafl›na uy-gulanan insülinin dozu de¤il, kan glukoz kontrolü ve/veya s›-k› kan glukozu kontrolüne efllik eden di¤er insülin metaboliketkileridir. Yüksek insülin dozu ile mortalite aras›ndaki iliflki,ölüm riski yüksek olan ve daha a¤›r hastal›k tablosu bulunan-lardaki daha a¤›r insülin direnciyle aç›klanabilir. Gerçekten de,ölüm riski ile hiperglisemi derecesi aras›nda do¤rusal bir iliflkibulundu¤u izlenimi edinilmifl, daha fazla yarar elde edileme-yen kesin bir eflik de¤er bulunamam›flt›r.665 Geleneksel insülintedavisi uygulanan ve yaln›zca orta derecede hiperglisemi(6.1-8.3 mmol/L veya 110-150 mg/dL) bulunan hastalardaölüm riski, a¤›r hiperglisemi (8.3-11.1 mmol/L veya 150-200 mg/dL) bulunanlardakinden daha düflük olarak belirlenir-ken, bunlar da yo¤un insülin tedavisiyle kan glukoz düzeylerikontrol alt›na al›nanlara (<6.1 mmol/L veya 110 mg/dL) gö-re daha yüksek ölüm riski alt›nda bulunmufltur. Di¤er verilerde, mortalitedeki yararlar›n, uygulanan insülin mutlak dozun-




dan çok, glisemik/metabolik kontrole atfedilebilece¤ini dü-flündürmektedir.649,666 Kritik hastal›k polinöropatisi, bakteriye-mi, anemi ve akut böbrek yetersizli¤inden korunmak için, s›k›glisemik kontrolün (<6.1 mmol/L [110 mg/dL]) de eflit dere-cede önemli oldu¤u düflünülmektedir.665 Hiperglisemiden ka-ç›nmak gerçekten de büyük önem tafl›yorsa, hastan›n yo¤unbak›ma gereksinim duydu¤u dönemde, görece k›sa süre içinolsa, hiperglisemiyi engelleme stratejisi kritik hastal›¤›n korku-lan ço¤u komplikasyonunu çarp›c› biçimde önlemektedir.Normal hücreler kendilerini, orta derecedeki hiperglisemiden,glukoz nakledicilerini azalma yönünde yeniden düzenleyerekkorumaktad›r.667 Öte yandan, kronik hipergliseminin diyabe-tik hastalardaki komplikasyonlara yol açma süresi, yo¤un ba-k›m s›ras›nda yaflam› tehdit eden komplikasyonlardan korun-mak için gereken süreden kat kat daha uzundur. Yani, kritikhastal›¤› bulunanlarda hipergliseminin, sa¤l›kl› kiflilere ya dadiyabetli hastalara göre daha akut flekilde toksik oldu¤u izle-nimi edinilmektedir. Glukoz nakledicileri GLUT-1, GLUT-2 ve-ya GLUT-3 taraf›ndan yönetilen, insülinden ba¤›ms›z glukozal›m›nda art›fl yönünde yeniden düzenlenme ve sonuçtakihücresel glukoz yüklenmesi bir rol oynuyor olabilir.668 Dolay›-s›yla, yo¤un insülin tedavisindeki olumlu de¤iflikliklerin bir bö-lümü, glukoz toksisitesinin önlenmesiyle aç›klanabilecek-tir.658,668-671 Ancak insülinin baflka etkileri de sonlan›mdakiolumlu de¤iflikli¤e katk›da bulunuyor olabilir.668,669,671-673

Sa¤l›k ekonomisi ve diyabet

Hastal›k maliyeti çal›flmalar›

Diyabetin oluflturdu¤u yükü de¤erlendirmede en yayg›n flekil-de kullan›lan yöntem, bir hastal›k ya da durumun neden oldu-¤u toplam masraflar› de¤erlendirmeyi amaçlayan hastal›k ma-liyeti çal›flmalar›d›r.679,680 CODE 2 çal›flmas›,706 ayn› yöntem-

bilimsel yaklafl›mla, sekiz Avrupa ülkesinde yaflayan tip 2 di-yabetli hastalarda toplam sa¤l›k harcamalar›n› ölçmek üzeretasarlanm›flt›r. Belçika, Fransa, Almanya, ‹talya, Hollanda, ‹s-panya, ‹sveç ve ‹ngiltere’den hastalar incelenmifltir. Bu çal›fl-mada afla¤›dan-yukar›ya, prevalansa dayal› bir tasar›mdan ya-rarlan›lm›fl; yani diyabetli hastalarla ilgili bütün sa¤l›k harca-malar› toplanm›flt›r. Tip 2 diyabetli hastalarda, birlikte bulunanbaflka hastal›klar›n güçlü bir etkide bulunmas› nedeniyle, han-gi kaynak kullan›m›n›n diyabete, hangisinin ise baflka hastal›k-lara ba¤l› oldu¤unun ay›rt edilmesi mümkün olamamaktad›r.Bu ancak, diyabeti olan ve olmayan hastalar›n karfl›laflt›r›ld›¤›epidemiyolojik yöntemlerle gerçeklefltirilebilir. Veri toplanma-s›, analizi ve bildiriminde istikrar› garantilemek için özel bir ça-ba harcanm›flt›r, yani bu çal›flma uluslararas› karfl›laflt›rmalariçin de bir olanak sa¤lamaktad›r. Tablo 18’de, ülke bafl›natoplam harcama, hasta bafl›na harcamalar ve diyabetli hasta-lar için sa¤l›k harcamalar›n›n paylar› gösterilmektedir.

Sekiz ülkede diyabetli hastalar için yap›lan toplam sa¤l›kharcamas›, 29 milyar Avro tutmaktad›r. Kifli bafl›na düflen geli-re göre oranlar ‹spanya’da 1305 a’dan, Almanya’da 3576Avro’ya dek de¤iflmektedir. Ayr›ca ülkeler aras›nda toplamsa¤l›k harcamalar›n›n hesaplanan paylar›n›n önemli ölçüdefarkl›l›k göstermesi, ayn› veri toplama yönteminin uygulanma-s› için çok büyük gayret sarfedilmesine karfl›l›k çal›flman›n fark-l› ülkelerde uygulanmas›nda da farkl›l›klar olabilece¤ini düflün-dürmektedir.

Hollanda’daki çok düflük rakamlar, maliyetin daha düflükolmas›n› yans›t›yor olabilir; ama daha büyük olas›l›kla, incele-nen hastalar›n seçiminde yanl›l›¤› ve/veya tip 2 diyabet preva-lans›n›n çok fazla düflük hesaplanm›fl oldu¤unu yans›tmakta-d›r. Sa¤l›k harcamas› tan›mlar›n›n ülkeden ülkeye de¤ifliklikgöstermesi de, ülkeler aras›ndaki farkl›l›klar›n analizinde dik-kate al›nmas› gereken bir etmen olabilir.

Komplikasyonlar›n maliyeti

CODE-2 çal›flmas›n›n sonuçlar›, diyabette maliyetin ana kale-mini, hastal›¤›n kendisi ya da diyabet tedavisi de¤il, daha çokdiyabetin yol açt›¤› komplikasyonlar›n oluflturdu¤unu göster-mifltir. Çal›flmada hastalar, komplikasyon bulunmayanlar, sa-dece mikrovasküler komplikasyon bulunanlar, sadece makro-vasküler komplikasyon bulunanlar veya hem makrovaskülerhem de mikrovasküler komplikasyon bulunanlar fleklinde

S›n›fa Düzeyb

I A

I A

Tavsiye

Lipidlerin düflürülmesi, komplikasyonlar› önlemenin maliyete göre etkili bir yoludur

Hipertansiyonun s›k› kontrolü maliyete göre etkilidir


Tablo 17 A¤›r hastal›k tablosunda yo¤un insülin tedavisiyle ilgili yay›mlanm›fl çal›flmalar

Kaynak çal›flma

Hasta toplulu¤u

Hasta say›s›Rastgele yöntemli çal›flma Hedef glukoz MortaliteA¤›r hastal›k polinöropatisiBakteriyemi/a¤›r enfeksiyonlarAkut böbrek yetersizli¤iEritrosit transfüzyonlar›Mekanik ventilasyon süresi Yat›fl süresiDerin sternal yara enfeksiyonlar›

aBütün tedavi yönelimli hastalarda morbidite etkisi (n=1200); YBB’de en az üçüncü bir gün kalmas› gereken hastalarda mortalite etkisi (n=767).

Van den Bergheve ark.445

Cerrahi

1548Evet<6.1↓↓↓↓↓↓↓

Van den Bergheve ark.659

T›bbi

1200/767a

Evet<6.1↓

—↓

↓↓

Krinsley660

Cerrahi/T›bbi

1600Hay›r<7.8↓

—↓↓

↓

Grey vePerdrizet661

Cerrahi

61Evet<6.7

↓

Furnary ve ark.662

Diyabetli hastalardakalp cerrahisi

4864Hay›r<8.3↓

↓↓


grupland›r›lm›flt›r. Bu üç grupta, görece maliyet, komplikas-yon bulunmayan hastalardakinden s›ras›yla, 1.7, 2.0 ve 3.5kat daha yüksek bulunmufltur.707 Bu art›fl›n ana nedeni,komplikasyon bulunan hastalarda hastaneye yat›r›lma mali-yetlerinin yüksekli¤idir. Hastalar›n ço¤u zaman diyabet nede-niyle hastaneye yat›r›lmad›¤›, ama M‹ gibi makrovaskülerkomplikasyonlar›n derhal hastaneye yat›r›lmaya yol açmas›yüzünden, bu durum do¤al say›lmal›d›r. Seçilen hasta toplu-lu¤unda hastaneye yat›r›lman›n en büyük maliyet bilefleni ol-mas›, komplikasyonlar›n önemini ayr›ca vurgulamaktad›r. ‹laçmaliyetinin üçte birini oluflturan kardiyovasküler ilaçlar›n tekbafl›na en önemli ilaç kategorisini oluflturmalar› ilginçtir. Kar-diyovasküler ilaçlar›n maliyeti, insülin ile oral antidiyabetikilaçlar›n toplam maliyetinden yüksektir.

Sadece dolays›z sa¤l›k harcamalar›n› kapsad›¤›ndan, CO-DE-2 çal›flmas›n›n diyabet maliyetinin sadece bir bölümünüde¤erlendirdi¤ini unutmamak önemlidir. Hastal›k yüzündenifle gidememenin yol açt›¤› üretkenlik kayb›, erken emeklilikve erken mortalite de yüksek bir maliyete yol açar. Bu bilefle-ni de ele alan çal›flmalarda, söz konusu durumlar›n, toplammaliyetin %50’den fazlas›n› oluflturabildi¤i görülmekte-dir.696,697

Giriflimin maliyet-etkinli¤i

Diyabetlilerde statin kullan›larak lipidlerin düflürülmesi, birkaççal›flmada incelenmifltir. 4S çal›flmas›n›n bir altgrubunda, diya-betik hastalar› 20-40 mg simvastatinle tedavi etmenin maliye-t-etkinlik oranlar›n›n, maliyete göre etkin olarak kabul edilendüzeylerin çok alt›nda oldu¤u bulunmufltur.708 Ayr›ca, HPS ça-l›flmas›na da diyabetli hastalar kaydedilmifl ve bu risk düzeyin-deki hastalarda maliyet-etkinlik oranlar›n›n kabul edilebilir dü-zeyde oldu¤u gösterilmifltir.709 Bu çal›flmalarla ilgili olarak dik-kate al›nmas› gereken önemli bir nokta, simvastatinin patentsüresi dolmadan önceki maliyetinin esas al›nm›fl olmas›d›r. Da-ha sonra, fiyatlar hat›r› say›l›r derecede düflmüfltür ve bu da di-yabetlilerde statin kullan›m›n›n ikincil korunmada maliyete gö-re etkin, birincil korunmada da çok düflük maliyete göre et-kinlik oranlar›yla iliflkili olabilece¤ini düflündürmektedir.711

Makrovasküler komplikasyonlardan korunmak için bir bafl-ka yaklafl›m da, kan bas›nc› kontrolüdür. Bu, BB ve ACE inhi-bitörleri kullan›larak s›k› kan bas›nc› kontrolü uygulananUKPDS’nin bir bölümü olarak araflt›r›lm›flt›r. Söz konusu girifli-min k›sa süre önce yap›lan bir maliyet-etkinlik analizi, bu te-

davi stratejisinin çok yüksek maliyete göre etkinlikle iliflkili ol-du¤unu göstermifltir.711

Sonuç olarak, diyabetle ilgili maliyetin, Avrupa’da sa¤l›-¤a yap›lan harcamalar›n önemli bir bölümünü oluflturdu¤usöylenebilir. Maliyetin en önemli bölümünün ise hastal›¤›nyol açt›¤› komplikasyonlara gitmesi, komplikasyonlar› önle-mek için yeterli tedavinin zorunlu oldu¤unu aç›kça ortayakoyar.

Kaynaklar1. DeFronzo RA. International Textbook of Diabetes Mellitus. 3rd ed. Chic-

hester, West Sussex; Hoboken, NJ: John Wiley; 2004. 2. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of

glucose intolerance. National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28:1039–1057.

3. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus, World Health Organizati-on. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus Second Report. Gene-va: World Health Organization; 1980.

4. WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetesmellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of di-abetes mellitus. Report no. 99.2. Geneva: World Health Organisation;1999.

5. WHO Study Group on Diabetes Mellitus, World Health Organization. Di-abetes mellitus report of a WHO Study Group. Geneva: World HealthOrganization; 1985.

6. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183–1197.

7. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R et al. Fol-low-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care2003;26:3160–3167.

8. Kuzuya T, Matsuda A. Classification of diabetes on the basis of etiologi-es versus degree of insulin deficiency. Diabetes Care 1997;20:219–220.

9. Laakso M, Pyorala K. Age of onset and type of diabetes. Diabetes Care1985;8:114–117.

10. Gottsater A, Landin-Olsson M, Fernlund P, Lernmark A, Sundkvist G. Be-ta-cell function in relation to islet cell antibodies during the first 3 yr af-ter clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic patients. Diabetes Ca-re 1993;16:902–910.

11. Tuomilehto J, Zimmet P, Mackay IR, Koskela P, Vidgren G, Toivanen L etal. Antibodies to glutamic acid decarboxylase as predictors of insulinde-pendent diabetes mellitus before clinical onset of disease. Lancet1994;343:1383–1385.

12. Bruce DG, Chisholm DJ, Storlien LH, Kraegen EW. Physiological impor-tance of deficiency in early prandial insulin secretion in non-insulindepen-dent diabetes. Diabetes 1988;37:736–744.

13. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidenceof type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1862–1868.

14. The DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevalences of diabe-tes and impaired glucose regulation in 13 European cohorts. Diabetes Ca-re 2003;26:61–69.

15. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular morta-lity: comparison of fasting and two-hour diagnostic criteria. Arch InternMed 2001;161:397–405.

16. Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Moses A, Owens D et al.Postprandial glucose regulation and diabetic complications. Arch InternMed 2004;164:2090–2095.

17. Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeifer MA, Porte D Jr. Pathophysiologyof insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. DiabetesCare 1984;7:491–502.

18. Pecoraro RE, Chen MS, Porte D Jr. Glycosylated hemoglobin and fastingplasma glucose in the assessment of outpatient glycaemic control inNIDDM. Diabetes Care 1982;5:592–599.

19. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparisonof WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet1999;354:617–621.

20. The DECODE Study Group. Is the current definition for diabetes relevantto mortality risk from all causes and cardiovascular and noncardiovascu-lar diseases? Diabetes Care 2003;26:688–696.

21. The DECODE Study Group. Will new diagnostic criteria for diabetes mel-litus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of Europe-an epidemiological data. BMJ 1998;317:371–375.


Tablo 18 Sekiz Avrupa ülkesindeki tip 2 diyabetli hastalardadolays›z t›bbi maliyet ve ülkelere göre sa¤l›k harcamalar›ndakiyüzdeleri (1998)706

Ülke

BelçikaFransaAlmanya‹talyaHollanda‹spanya‹sveç‹ngiltereBütün ülkeler

Toplam maliyet (milyon b)

10943983

12 4385783

4441958

7362608

29 000

Hasta bafl›na maliyet (milyon b)

329530643576334618891305263022142895

Sa¤l›k harcamalar›n›nmaliyeti (%)

6.73.26.37.41.64.44.53.45.0



22. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RRet al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glu-cose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and NutritionExamination Survey, 1988–1994. Diabetes Care 1998;21:518–524.

23. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025:prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care1998;21:1414–1431.

24. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabe-tes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care2004;27:1047–1053.

25. Engelgau MM, Colagiuri S, Ramachandran A, Borch-Johnsen K, NarayanKM. Prevention of type 2 diabetes: issues and strategies for identifyingpersons for interventions. Diabetes Technol Ther 2004;6:874–882.

26. Engelgau MM, Narayan KM, Herman WH. Screening for type 2 diabetes.Diabetes Care 2000;23:1563–1580.

27. Tuomilehto J, Lindstrom J. The major diabetes prevention trials. Curr Di-ab Rep 2003;3:115–122.

28. Qiao Q, Jousilahti P, Eriksson J, Tuomilehto J. Predictive properties of im-paired glucose tolerance for cardiovascular risk are not explained by thedevelopment of overt diabetes during follow-up. Diabetes Care2003;26:2910–2914.

29. Qiao Q, Hu G, Tuomilehto J, Nakagami T, Balkau B, Borch-Johnsen K etal. Age- and sex-specific prevalence of diabetes and impaired glucose re-gulation in 11 Asian cohorts. Diabetes Care 2003;26:1770–1780.

30. Bartnik M, Rydén L, Malmberg K, Öhrvik J, Pyörälä K, Standl E, Ferrari R,Simoons M, Soler-Soler J, on behalf of the Euro Heart Survey Investiga-tors. Oral glucose tolerance test is needed for appropriate classification ofglucose regulation in patients with coronary artery disease. Heart2007;93:72–77.

31. Lindstrom J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to pre-dict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003;26:725–731.

32. Saaristo T, Peltonen M, Lindstrom J, Saarikoski L, Sundvall J, Eriksson JGet al. Cross-sectional evaluation of the Finnish Diabetes Risk Score: a to-ol to identify undetected type 2 diabetes, abnormal glucose tolerance andmetabolic syndrome. Diab Vasc Dis Res 2005;2:67–72.

33. De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M, Belfiglio M, Di Nardo B, Greenfi-eld S et al. Longitudinal assessment of quality of life in patients with type2 diabetes and self-reported erectile dysfunction. Diabetes Care2005;28:2637–2643.

34. Rathmann W, Haastert B, Icks A, Lowel H, Meisinger C, Holle R, Giani G.High prevelance of undiagnosed diabetes mellitus in Southern Germany:target populations for efficient screening—The Kora survey 2000. Heart2003;46:182–189.

35. Orchard TJ, The impact of gender and general risk factors on the occur-rence of atherosclerotic vascular disease in non-insulin-dependent diabe-tes mellitus. Ann Med 1996;28:323–333.

36. King H, Rewers M and WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group. GlobalEstimates for Prevalence of Diabetes Mellitus and Impaired Glucose Tole-rance in Adults. Diabetes Care 1993;16:157–177.

37. Ramanchandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD, VijayV. Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP). Diabetologia 2006;49:289–297.

38. Qiao Q et al. Epidemiology and Geography of Type 2 Diabetes Mellitus.In DeFronzo QA et al., eds. International Textbook of Diabetes Mellitus.John Wiley & Sons; Milan: 2004. p33–56.

39. Laakso M., Hyperglycaemia and cardiovascular disease in type 2 diabe-tes. Diabetes 1999;48:937–942.

40. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte R, Tu-omilehto J. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. DiabetesMondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care 2000;23:1516–1526.

41. Lee ET, Keen H, Bennett PH, Fuller JH, Lu M. Follow-up of the WHOMultinational Study of Vascular Disease in Diabetes: general descriptionand morbidity. Diabetologia 2001;44(Suppl. 2):S3–S13.

42. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H. Mortality and ca-uses of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Di-abetes. Diabetologia 2001;44(Suppl. 2):S14–S21.

43. Koivisto VA, Stevens LK, Mattock M, Ebeling P, Muggeo M, StephensonJ, Idzior-Walus B. Cardiovascular disease and its risk factors in IDDM inEurope. EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabetes Care1996;19:689–697.

44. Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Molarius A, Forsen T, Rastenyte D, SartiC, Reunanen A. Incidence of cardiovascular disease in Type 1 (insulinde-pendent) diabetic subjects with and without diabetic nephropathy in Fin-

land. Diabetologia 1998;41:784–790. 45. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ,

Raskin P, Zinman B et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascu-lar disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.

46. Orchard TJ, Olson JC, Erbey JR, Williams K, Forrest KY, Smithline KinderL, Ellis D, Becker DJ. Insulin resistance-related factors, but not glycaemia,predict coronary artery disease in type 1 diabetes: 10-year follow-up da-ta from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study.Diabetes Care 2003;26:1374–1379.

47. Juutilainen A et al. Type 2 diabetes as a ‘coronary Heart disease equiva-lent’: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects.Diabetes Care 2005;28:2901–2907.

48. Hu FB et al. The impact of diabetes mellitus on mortality from all causesand coronary Heart disease in women: 20 years of follow-up. Arch InternMed 2001;161:1717–1723.

49. Hu G et al. Sex differences in cardiovascular and total mortality amongdiabetic and non-diabetic individuals with or without history of myocar-dial infarction. Diabetologia 2005;48:856–861.

50. International Collaborative Group. Asymptomatic hyperglycaemia andcoronary Heart disease: a series of papers by the International Collabora-tive Group based on studies in fifteen populations. J Chron Dis1979;32:683–837.

51. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycaemia andthe risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. TheRancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998;21:1236–1239.

52. Barzilay JI et al. Cardiovascular disease in older adults with glucose disor-ders: comparison of American Diabetes Association criteria for diabetesmellitus with WHO criteria. Lancet 1999;354:622–625.

53. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti P;Quartet [corrected] Study Group. Efficacy and safety of pioglitazone ver-sus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a doubleblind,randomized trial. J Clin Endocrin Metab 2004;89:6068–6076.

54. Charbonnel BH, Matthews DR, Schernthaner G, Hanefeld M, Brunetti P;QUARTET Study Group. A long-term comparison of pioglitazone andgliclazide in patients with Type 2 diabetes mellitus: a randomized, doub-leblind, parallel-group comparison trial. Diabet Med 2005;22:399–405.

55. Borch-Johnsen K. The new classification of diabetes mellitus and IGT: acritical approach. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109(Suppl.2):S86–S93.

56. Fontbonne A et al. Hypertriglyceridaemia as a risk factor of coronary He-art disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabe-tes. Results from the 11-year follow-up of the Paris Prospective Study.Diabetologia 1989;32:300–304.

57. Fuller JH et al. Coronary-heart-disease risk and impaired glucose toleran-ce. The Whitehall study. Lancet 1980;1:1373–1376.

58. Lowe LP et al. Diabetes, asymptomatic hyperglycaemia, and 22-yearmortality in black and white men. The Chicago Heart Association Detec-tion Project in Industry Study. Diabetes Care 1997;20:163–169.

59. Rodriguez BL et al. Glucose intolerance and 23-year risk of coronary He-art disease and total mortality: The Honolulu Heart Programme. DiabetesCare 1999;22:1262–1265.

60. Saydah SH et al. Postchallenge hyperglycaemia and mortality in a nati-onal sample of U.S. adults. Diabetes Care 2001;24:1397–1402.

61. Scheidt-Nave C et al. Sex differences in fasting glycaemia as a risk factorfor ischemic Heart disease death. Am J Epidemiol 1991;133:565–576.

62. Shaw JE et al. Isolated post-challenge hyperglycaemia confirmed as a riskfactor for mortality. Diabetologia 1999;42:1050–1054.

63. Tominaga M et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardi-ovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabe-tes Study. Diabetes Care 1999;22:920–924.

64. Coutinho M et al. The relationship between glucose and incident cardi-ovascular events. A metaregression analysis of published data from 20studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care1999;22:233–240.

65. Pyorala K et al. Glucose tolerance and coronary Heart disease: HelsinkiPolicemen Study. J Chronic Dis 1979;32:729–745.

66. Cheung NW, Wong VW, McLean M. The Hyperglycaemia: Intensive In-sulin Infusion in Infarction (HI-5) Study. A randomized controlled trial ofinsulin infusion therapy for myocardial infarction. Diabetes Care2006;29:765–770.

67. Saydah SH et al. Subclinical states of glucose intolerance and risk of de-ath in the U.S. Diabetes Care 2001;24:447–453.

68. The DECODE Study Group. Gender difference in all-cause and cardiovas-

cular mortality related to hyperglaemia and newly-diagnosed diabetes.Diabetologia 2003;46:608–617.

69. The DECODE Study Group Consequences of the new diagnostic criteriafor diabetes in older men and women. DECODE Study (Diabetes Epide-miology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe). Diabe-tes Care 1999;22:1667–1671.

70. Chiasson JL et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular dise-ase and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: theSTOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486–494.

71. UKPDS, Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulincompared with conventional treatment and risk of complications in pati-ents with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837–853.

72. Hanefeld M et al. Risk factors for myocardial infarction and death innewly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year fol-low-up. Diabetologia 1996;39:1577–1583.

73. Hanefeld M et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction intype 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. EurHeart J 2004;25:10–16.

74. Tunstall-Pedoe H et al. Myocardial infarction and coronary deaths in theWorld Health Organization MONICA Project. Registration procedures,event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries infour continents. Circulation 1994;90:583–612.

75. Tuomilehto J, Kuulasmaa K. WHO MONICA Project: assessing CHD mor-tality and morbidity. Int J Epidemiol 1989;18(Suppl. 1):S38–S45.

76. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Fra-mingham study. JAMA 1979;241:2035–2038.

77. Barrett-Connor EL et al. Why is diabetes mellitus a stronger risk factor forfatal ischemic Heart disease in women than in men? The Rancho Bernar-do Study. JAMA 1991;265:627–631.

78. Juutilainen A et al. Gender difference in the impact of Type 2 diabetes oncoronary Heart disease risk. Diabetes Care 2004;27:2898–2904.

79. Janghorbani M et al. A prospective population based study of gender dif-ferential in mortality from cardiovascular disease and ‘all causes’ inasymptomatic hyperglycaemics. J Clin Epidemiol 1994;47:397–405.

80. Kanaya AM et al. Glycaemic effects of postmenopausal hormone the-rapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomi-zed, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med2003;138:1–9.

81. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart dise-ase associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37prospective cohort studies. BMJ 2006;332:73–78.

82. Adams HP Jr et al. Prevalence of diabetes mellitus among patients withsubarachnoid hemorrhage. Arch Neurol 1984;41:1033–1035.

83. Barrett-Connor E, Khaw KT. Diabetes mellitus: an independent risk factorfor stroke? Am J Epidemiol 1988;128:116–123.

84. Kittner SJ et al. Black-white differences in stroke incidence in a nationalsample. The contribution of hypertension and diabetes mellitus. JAMA1990;264:1267–1270.

85. Lehto S et al. Predictors of stroke in middle-aged patients with non-insu-lin-dependent diabetes. Stroke 1996;27:63–68.

86. Rodriguez BL et al. Risk of hospitalized stroke in men enrolled in the Ho-nolulu Heart Programme and the Framingham Study: A comparison of in-cidence and risk factor effects. Stroke 2002;33:230–236.

87. Tuomilehto J et al. Diabetes mellitus as a risk factor for death from stro-ke. Prospective study of the middle-aged Finnish population. Stroke1996;27:210–215.

88. Wolf PA et al. Probability of stroke: a risk profile from the FraminghamStudy. Stroke 1991;22:312–318.

89. Yusuf HR et al. Impact of multiple risk factor profiles on determining car-diovascular disease risk. Prev Med 1998;27:1–9.

90. Ayala C et al. Sex differences in US mortality rates for stroke and strokesubtypes by race/ethnicity and age, 1995–1998. Stroke 2002;33:1197–1201.

91. Mohr JP et al. The Harvard Cooperative Stroke Registry: a prospective re-gistry. Neurology 1978;28:754–762.

92. Qureshi AI et al. Risk factors for multiple intracranial aneurysms. Neuro-surgery 1998;43:22–26; discussion 26–27.

93. Thorvaldsen P et al. Stroke incidence, case fatality, and mortality in theWHO MONICA project. World Health Organization Monitoring Trendsand Determinants in Cardiovascular Disease. Stroke 1995;26:361–367.

94. Longstreth WT Jr et al. Incidence, manifestations, and predictors of bra-in infarcts defined by serial cranial magnetic resonance imaging in the el-derly: the Cardiovascular Health Study. Stroke 2002;33:2376–2382.

95. Vermeer SE et al. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in thepopulation-based Rotterdam Scan Study. Stroke 2002;33:21–25.

96. Simpson RK Jr et al. The influence of diabetes mellitus on outcome fromsubarachnoid hemorrhage. Diabetes Res 1991;16:165–169.

97. Hu HH et al. Prevalence of stroke in Taiwan. Stroke 1989;20:858–863.98. Oppenheimer SM et al. Diabetes mellitus and early mortality from stro-

ke. BMJ (Clin Res Ed) 1985;291:1014–1015. 99. Kiers L et al. Stroke topography and outcome in relation to hyperglyca-

emia and diabetes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:263–270. 100. Kushner M et al. Relation of hyperglycaemia early in ischemic brain in-

farction to cerebral anatomy, metabolism, and clinical outcome. Ann Ne-urol 1990;28:129–135.

101. Toni D et al. Does hyperglycaemia play a role on the outcome of acuteischaemic stroke patients? J Neurol 1992;239:382–386.

102. Deckert T, Poulsen JE, Larsen M. Prognosis of diabetics with diabetes on-set before the age of thirty-one. I. Survival, causes of death, and compli-cations. Diabetologia 1978;14:363–370.

103. Fuller JH, Stevens LK, Wang SL. International variations in cardiovascularmortality associated with diabetes mellitus: the WHO Multinational Studyof Vascular Disease in Diabetes. Ann Med 1996;28:319–322.

104. Matz K et al. Disorders of glucose Metabolism in acute stroke patients:an underrecognized problem. Diabetes Care 2006;29:792–797.

105. Vancheri F et al. Impaired glucose Metabolism in patients with acutestroke and no previous diagnosis of diabetes mellitus. QJM 2005;98:871–878.

106. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in Heart disease mor-tality in US adults. JAMA 1999;281:1291–1297.

107. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 1999.Diabetes Care 1999;22(Suppl. 1):S1–S114.

108. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabe-tes mellitus by changes in life style among subjects with impaired gluco-se tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343–1350.

109. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the inciden-ce of type 2 diabetes with life style intervention or metformin. N Engl JMed 2002;346:393–403.

110. American College of Endocrinology. American College of EndocrinologyConsensus Statement on Guidelines for Glycemic Control. Endocr Pract2002;8(Suppl. 1):1–82.

111. Franciosi M, De Berardis G, Rossi MC et al. Use of the diabetes risk sco-re for opportunistic screening of undiagnosed diabetes and impaired glu-cose tolerance: the IGLOO (Impaired Glucose Tolerance and Long- TermOutcomes Observational) study. Diabetes Care, 2005;28:1187–1194.

112. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG etal. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarcti-on in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med1996;335:1001–1009.

113. Kylin E. Studies of the hypertension-hyperglycaemia hyperuricemiasyndrome. (Studien ueber das hypertonie-hypergly-kämiehyperurika ¨mi-esyndrom.) Zentral-blatt fuer Innere Medizin 1923;44:105–127.

114. Vague J. La differenciation sexuelle. Facteur determinant des formes del’obesite. Press Med 1947;30:339–340.

115. Hanefeld M, Leonhardt W. Das metabolische syndrom. Dtsch Ges Wesen1981;36:545–551.

116. Kissebah AH, Vydelingum N, Murray R et al. Relation of body fat distri-bution to metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab1982;54:254–260.

117. Krotkiewski M et al. Impact of obesity on Metabolism in men and wo-men. Importance of regional adipose tissue distribution. J Clin Invest1983;72:1150–1162.

118. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human di-sease. Diabetes 1988;37:1595–1607.

119. Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP et al. Prospective analysis of the in-sulin-resistance syndrome (syndrome X). Diabetes 1992;41:715–722.

120. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolicsyndrome. Am J Cardiol 1999;83:25F–29F.

121. Meigs JB. Invited commentary: insulin resistance syndrome? SyndromeX? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor analysis re-veals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors. Am J Epi-demiol 2000;152:908–911; discussion 912.

122. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabe-tes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification ofdiabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med1998;15:539–553.

123. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in pati-



ents with coronary Heart disease and a broad range of initial cholesterollevels. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

124. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K et al. Frequency ofthe WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternativedefinition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab2002;28:364–376.

125. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from theWHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance(EGIR). Diabet Med 1999;16:442–443.

126. Adult Treatment Panel III. Third Report of the National Cholesterol Edu-cation Programme (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)final report. Circulation 2002;106:3143–3421.

127. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodCholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the Nati-onal Cholesterol Education Programme (NCEP) Expert Panel on detecti-on, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (AdultTreatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497.

128. Bloomgarden ZT. American Association of Clinical Endocrinologists (AA-CE) Consensus Conference on the Insulin Resistance Syndrome, 25–26August 2002, Washington, DC. Diabetes Care 2003;26:933–939.

129. American College of Endocrinology Task Force on the Insulin ResistanceSyndrome, American College of Endocrinology Position Statement on theInsulin Resistance Syndrome. Endocr Pract 2003;9:237–252.

130. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome—a new worldwi-de definition. Lancet 2005;366:1059–1062.

131. Isomaa B et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated withthe metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683–689.

132. Lakka HM et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular di-sease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709–2716.

133. The DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and itsrelation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic Europe-an men and women. Arch Intern Med 2004;164:1066–1076.

134. Juutilainen A et al. Proteinuria and metabolic syndrome as predictors ofcardiovascular death in non-diabetic and type 2 diabetic men and wo-men. Diabetologia 2006;49:56–65.

135. Resnick HE et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk ofincident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians: TheStrong Heart Study. Diabetes Care 2003;26:861–867.

136. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular dise-ase and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Exa-mination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004;173:309–314.

137. Hunt KJ et al. National Cholesterol Education Programme versus WorldHealth Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and car-diovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation2004;110:1251–1257.

138. Stern MP et al. Does the metabolic syndrome improve identification ofindividuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? Di-abetes Care 2004;27:2676–2681.

139. Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Does the new International DiabetesFederation definition of the metabolic syndrome predict CHD any morestrongly than older definitions? Findings from the British Women’s Heartand Health Study. Diabetologia 2006;49:41–48.

140. Wilson PW et al. Prediction of coronary Heart disease using risk factor ca-tegories. Circulation 1998;97:1837–1847.

141. Knuiman MW, Vu HT. Prediction of coronary Heart disease mortality inBusselton, Western Australia: an evaluation of the Framingham, nationalhealth epidemiologic follow up study, and WHO ERICA risk scores. J Epi-demiol Community Health 1997;51:515–519.

142. Thomsen TF et al. A cross-validation of risk-scores for coronary heart di-sease mortality based on data from the Glostrup Population Studies andFramingham Heart Study. Int J Epidemiol 2002;31:817–822.

143. Haq IU et al. Is the Framingham risk function valid for northern Europe-an populations? A comparison of methods for estimating absolute coro-nary risk in high risk men. Heart 1999;81:40–46.

144. D’Agostino RB Sr et al. Validation of the Framingham coronary heart di-sease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation.JAMA 2001;286:180–187.

145. Game FL, Jones AF. Coronary Heart disease risk assessment in diabetesmellitus—a comparison of PROCAM and Framingham risk assessmentfunctions. Diabet Med 2001;18:355–359.

146. Bastuji-Garin S et al. The Framingham prediction rule is not valid in a Eu-ropean population of treated hypertensive patients. J Hypertens2002;20:1973–1980.

147. Cappuccio FP et al. Application of Framingham risk estimates to ethnicminorities in United Kingdom and implications for primary prevention ofHeart disease in general practice: cross sectional population based study.BMJ 2002;325:1271.

148. Hense HW et al. Framingham risk function overestimates risk of coronaryHeart disease in men and women from Germany—results from the MO-NICA Augsburg and the PROCAM cohorts. Eur Heart J 2003;24:937–945.

149. Empana JP et al. Are the Framingham and PROCAM coronary heart di-sease risk functions applicable to different European populations? ThePRIME Study. Eur Heart J 2003;24:1903–1911.

150. Conroy RM et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular dise-ase in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.

151. EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programmee. Life style and risk factormanagement and use of drug therapies in coronary patients from 15 co-untries: principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Prog-ramme. Eur Heart J 2001;22:554–572.

152. De Bacquer D et al. Predictive value of classical risk factors and their cont-rol in coronary patients: a follow-up of the EUROASPIRE I cohort. Eur JCardiovasc Prev Rehabil 2003;10:289–295. 1

153. Athyros VG, Papageorgiou AA, Symeonidis AN, Didangelos TP, Pehliva-nidis AN, Bouloukos VI, Mikhailidis DP; GREACE Study CollaborativeGroup. Early benefit from structured care with atorvastatin in patientswith coronary Heart disease and diabetes mellitus. Angiology2003;54:679–690.

154. Arampatzis CA, Goedhart D, Serruys P, Saia F, Lemos P, de Feyter P. Flu-vastatin reduces the impact of diabetes on long-term outcome after co-ronary intervention—A Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) subs-tudy. Am Heart J 2005;149:329–335.

155. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, Hug-hes AD, Thurston H, O’Rourke M, CAFE Investigators, Anglo-Scandina-vian Cardiac Outcomes Trial Investigators, CAFE Steering Committee andWriting Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugson central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of theConduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation2006;7:1213–1225.

156. Jeppsson JO, Jerntorp P, Almer LO, Persson R, Ekberg G, Sundkvist G.Capillary blood on filter paper for determination of HbA1c by ion exchan-ge chromatography. Diabetes Care 1996;19:142–145.

157. The DECODE Study Group. Prediction of the risk of cardiovascular mor-tality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODEStudy. Diabetologia 2004;47:2118–2128. 1

158. Rose G. Strategy of prevention: lessons from cardiovascular disease. BMJ(Clin Res Ed) 1981;282:1847–1851.

159. Puska P, Tuomilehto J, Nissinen A, Vartiainen E. The North Karelia Pro-ject: 20 year results and experiences. Helsinki: National Public Health Ins-titute; 1995.

160. Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueenM, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. Effect of potentially modifiablerisk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the IN-TERHEART study): case–control study. Lancet 2004;364:937–952.

161. Fox CS, Coady S, Sorlie PD, Levy D, Meigs JB, D’Agostino RB Sr, WilsonPW, Savage PJ. Trends in cardiovascular complications of diabetes. JAMA2004;292:2495–2499.

162. Iozzo P, Chareonthaitawee P, Rimoldi O, Betteridge DJ, Camici PG, Fer-ranini E. Mismatch between insulin-mediated glucose uptake and bloodflow in the Heart of patients with type II diabetes. Diabetologia2002;45:1404–1409.

163. Silventoinen K et al. The validity of the Finnish Diabetes Risk Score for theprediction of the incidence of coronary Heart disease and stroke, and to-tal mortality. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005;12:451–458.

164. McNeill AM et al. The metabolic syndrome and 11-year risk of incidentcardiovascular disease in the Atherosclerosis risk in communities study.Diabetes Care 2005;28:385–390.

165. Greenland P et al. Coronary artery calcium score combined with Framing-ham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA2004;291:210–215.

166. Braunwald E. Shattuck lecture—cardiovascular medicine at the turn of themillennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med1997;337:1360–1369.

167. Akosah KO et al. Preventing myocardial infarction in the young adult inthe first place: how do the National Cholesterol Education Panel III guide-lines perform? J Am Coll Cardiol 2003;41:1475–1479.

168. Brindle P et al. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk sco-



re in British men: prospective cohort study. BMJ 2003;327:1267. 169. Orford JL et al. A comparison of the Framingham and European Society

of Cardiology coronary Heart disease risk prediction models in the nor-mative aging study. Am Heart J 2002;144:95–100.

170. Knowler WC et al. Preventing non-insulin-dependent diabetes. Diabetes1995;44:483–488.

171. Costacou T, Mayer-Davis EJ. Nutrition and prevention of type 2 diabetes.Annu Rev Nutr 2003;23:147–170.

172. Hu G et al. Occupational, commuting, and leisure-time physical activityin relation to risk for type 2 diabetes in middle-aged Finnish men and wo-men. Diabetologia 2003;46:322–329.

173. Hu G et al. Physical activity, body mass index, and risk of type 2 diabe-tes in patients with normal or impaired glucose regulation. Arch InternMed 2004;164:892–896.

174. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent)diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasi-bility study. Diabetologia 1991;34:891–898.

175. Pan X et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in peoplewith impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study.Diabetes Care 1997;20:537–544.

176. Iozzo P, Chareonthaitawee P, Dutka D, Betteridge DJ, Ferranini E, Cami-ci PG. Independent association of type 2 diabetes and coronary artery di-sease with myocardial insulin resistance. Diabetes 2002;51:3020–3024.

177. Stettler C, Allemann S, Jüni P, Cull CA, Holman RR, Egger M, KrähenbühlS, Diem P. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2diabetes mellitus: meta-analysis of randomized trials. Am Heart J2006;152:27–38.

178. Chiasson JL et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: theSTOP-NIDDM randomized trial. Lancet 2002;359:2072–2077.

179. Lindstrom J et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): life styleintervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Ca-re 2003;26:3230–3236.

180. American Diabetes Association. The prevention or delay of type 2 diabe-tes. Diabetes Care 2002;25:742–749.

181. Shepherd J, Barter P, Carmena R, Deedwania P, Fruchart JC, Haffner S,Hsia J, Breazna A, LaRosa J, Grundy S, Waters D. Effect of lowering LDLcholesterol substantially below currently recommended levels in patientswith coronary Heart disease and diabetes: the Treating to New Targets(TNT) Study. Diabetes Care 2006;29:1220–1226.

182. Sawicki PT, Kaiser S, Heinemann L, Frenzel H, Berger M. Prevalence ofrenal artery stenosis in diabetes mellitus—an autopsy study. J Intern Med1991;229:489–492.

183. Wong ND et al. Preventing coronary events by optimal control of bloodpressure and lipids in patients with the metabolic syndrome. Am J Cardi-ol 2003;91:1421–1426.

184. Glumer C et al. A Danish diabetes risk score for targeted screening: theInter99 study. Diabetes Care 2004;27:727–733.

185. Spijkerman AM et al. The performance of a risk score as a screening testfor undiagnosed hyperglycaemia in ethnic minority groups: data from the1999 health survey for England. Diabetes Care 2004;27:116–122.

186. Wei M et al. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as pre-dictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann Intern Med2000;132:605–611.

187. Hu FB et al. Physical activity and risk for cardiovascular events in diabe-tic women. Ann Intern Med 2001;134:96–105.

188. Batty GD et al. Physical activity and cause-specific mortality in men withType 2 diabetes/impaired glucose tolerance: evidence from the Whitehallstudy. Diabet Med 2002;19:580–588.

189. Gregg EW et al. Relationship of walking to mortality among US adultswith diabetes. Arch Intern Med 2003;163:1440–1447.

190. Tanasescu M et al. Physical activity in relation to cardiovascular diseaseand total mortality among men with type 2 diabetes. Circulation2003;107:2435–2439.

191. Hu G et al. Occupational, commuting, and leisure-time physical activityin relation to total and cardiovascular mortality among Finnish subjectswith type 2 diabetes. Circulation 2004;110:666–673.

192. Ong AT, Serruys PW, Mohr FW et al. The SYNergy between percutane-ous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery (SYNTAX)study: design, rationale, and run-in phase. Am Heart J 2006;151:1194–1204.

193. American Diabetes Association. Physical activity/exercise and diabetesmellitus. Diabetes Care 2003;26(Suppl. 1):S73–S77.

194. Working Party of the international Diabetes Federation (European Regi-on). Hypertension in people with Type 2 diabetes: knowledge-based di-

abetes-specific guidelines. Diabet Med 2003;20:972–987. 195. Luscher TF, Vanhoutte PM. The Endothelium: Modulator of Cardiovascu-

lar Function. Boca Raton, FL: CRC press; 1991. 196. Luscher TF, Noll G. The endothelium in coronary vascular control. Heart

Dis 1995;3:1–10. 197. Wever RMF, Luscher TF, Cosentino F, Rabelink TJ. Athelosclerosis and

the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998;97:108–112.

198. Tesfmamariam B, Brown ML, Cohen RA. Elevated glucose impairs endot-helium-dependent relaxation by activating protein kinase C. J Clin Invest1991;87:1643–1648.

199. Williams SB, Goldfine AB, Timimi FK et al. Acute hyperglycaemia attenu-ates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo. Circulation1998;97:1695–1701.

200. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL et al. Normalizing mitochondrial supero-xide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Natu-re 2000;404:787–790.

201. Creager MA, Luscher TF, Cosentino F, Beckman JA. Diabetes and vascu-lar disease: pathophysiology, cinical consequences, and medical therapy:Part I. Circulation 2003;108:1527–1532.

202. Hink U, Li H, Mollnau H et al. Mechanisms underlying endothelialdysfunction in diabetes mellitus. Circ Res 2001;88:E14–E22.

203. Guzik TJ, Mussa S, Gastaldi D et al. Mechanisms of increased vascular su-peroxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxida-se and endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2002;105:1656–1662.

204. Cosentino F, Eto M, De Paolis P et al. High glucose causes upregulationof cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelialcells. Circulation 2003;107:1017.

205. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite:the good, the bad and the ugly. Am J Physiol 1996;271:C1424–C1437.

206. Van der Loo B, Labugger R, Skepper JN et al. Enhanced peroxynitrite for-mation is associated with vascular aging. J Exp Med 2000;192:1731–1744.

207. Turko IT, Murad F. Protein nitration in cardiovascular diseases. Pharma-col Rev 2002;54:619–634.

208. Milstien S, Katusic Z. Oxidation of tetrahydrobiopterin by peroxynitrite:implications for vascular endothelial function. Biochem Biophys ResCommun 1999;263:681–684.

209. Vlassara H, Fuh H, Donnelly T et al. Advanced glycation endproductspromote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and athero-ma formation in normal rabbits. Mol Med 1995;1:447–456.

210. Tan KC, Chow WS, Ai VH et al. Advanced glycation end products andendothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1055–1059.

211. Park L, Raman KG, Lee KJ et al. Suppression of accelerated diabetic At-herosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation end pro-ducts. Nat Med 1998;4:1025–1031.

212. Du XL, Edelstein D, Dimmeler S et al. Hyperglycaemia inhibits endotheli-al nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at theAkt site. J Clin Invest 2001;108:1341–1348.

213. Lin KY, Ito A, Asagami T et al. Impaired nitric oxide synthase pathway indiabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylargi-nine dimethylaminohydrolase. Circulation 2002;106:987–992.

214. Williams SB, Cusco JA, Roddy MA et al. Impaired nitric oxide-mediatedvasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. JAm Coll Cardiol 1996;27:567–574.

215. Uzuki LA, Poot M, Gerrity RG et al. Diabetes accelerates smooth muscleaccumulation in lesions of atherosclerosis: lack of direct growthpromotingeffects of high glucose levels. Diabetes 2001;50:851–860.

216. Fukumoto H, Naito Z, Asano G et al. Immunohistochemical and morpho-metric evaluations of coronary atherosclerotic plaques associated withmyocardial infarction and diabetes mellitus. J Atheroscler Thromb1998;5:29–35.

217. Bavenholm P, Proudler A, Tornvall P et al. Insulin, intact and split proin-sulin, and coronary artery disease in young men. Circulation 1995;92:1422–1429.

218. Adachi H, Hirai Y, Tsuruta M et al. Is insulin resistance or diabetes melli-tus associated with stroke? Diabetes Res Clin Pract 2001;51:215–223.

219. Pimenta W, Korytkowski M, Mitrakou A, Jenssen T, Yki-Jarvinen H, Ev-ron W, Dailey G, Gerich J. Pancreatic beta-cell dysfunction as the primarygenetic lesion in NIDDM. JAMA 1995;273:1855–1861.

220. Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. Seminars in medicine of the Beth Israel hos-pital, Boston. Non-insulin-dependent diabetes mellitus—a genetically



programmed failure of the beta cell to compensate for insulin resistance.N Engl J Med 1996;21:777–783.

221. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insu-lin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis oftype 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999;104:787–794.

222. Weyer C, Tataranni PA, Bogardus C, Pratley RE. Insulin resistance and in-sulin secretory dysfunction are independent predictors of worsening ofglucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development. Di-abetes Care 2001;24:89–94.

223. Haffner SM, Miettinen H, Stern MP. Are risk factors for conversion toNIDDM similar in high and low risk populations? Diabetologia 1997;40:62–66.

224. Godsland IF, Jeffs JA, Johnston DG. Loss of beta-cell function as fastingglucose increases in the non-diabetic range. Diabetologia 2004;47:1157–1166.

225. Pratley RE, Weyer C. The role of impaired early insulin secretion in thepathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabetologia 2001;44:929–945.

226. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, Matsuda M, Mari A, Defronzo RA.Beta-cell function in subjects spanning the range from normal glucose to-lerance to overt diabetes: a new analysis. J Clin Endocrinol Metab2005;90:493–500.

227. Yeckel CW, Taksali SE, Dziura J, Weiss R, Burgert TS, Sherwin RS, Tam-borlane WV, Caprio S. The normal glucose tolerance continuum in obe-se youth: evidence for impairment in beta-cell function independent ofinsulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:747–754. Epub No-vember 2, 2004.

228. Fukushima M, Suzuki H, Seino Y. Insulin secretion capacity in the deve-lopment from normal glucose tolerance to type 2 diabetes. Diabetes ResClin Pract 2004;66(suppl):S37–S43.

229. Yki-Jarvinen H. Glucose toxicity. Endocr Rev 1992;13:415–431. 230. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: de-

fining their role in the development of insulin resistance and b-celldysfunction. Eur J Clin Invest 2002;32:14–23.

231. Paolisso G, Tagliamonte MR, Rizzo MR, Gualdiero P, Saccomanno F,Gambardella A, Giugliano D, D’Onofrio F, Howard BV. Lowering fattyacids potentiates acute insulin response in first degree relatives of peoplewith type II diabetes. Diabetologia 1998;41:1127–1132.

232. Wallander M, Bartnik M, Efendic S, Hamsten A, Malmberg K, Öhrvik J,Rydén L, Silveira A, Norhammar A. Beta cell dysfunction in patients withacute myocardial infarction but without previously known type 2 diabe-tes: a report from the GAMI study. Diabetologia 2005;48:2229–2235.

233. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin C improves endotheliumde-pendent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetesmellitus. J Clin Invest 1996;97:22–28.

234. Lonn E, Yusuf S, Hoogwerf B et al. Effects of vitamin E on cardiovascularand microvascular outcomes in high-risk patients with diabetes: results ofthe HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Diabetes Care 2002;25:1919–1927.

235. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvasta-tin in 20.536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial.Lancet 2002;360:7–22.

236. Kelley DE, Simoneau JA. Impaired free fatty acid utilization by skeletalmuscle in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest1994;94:253–259.

237. Sniderman AD, Scantlebury T, Cianflone K. Hypertriglyceridemic hypera-pob: the unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabe-tes mellitus. Ann Intern Med 2001;135:447–459.

238. Gowri MS, Van der Westhuyzen DR, Bridges SR et al. Decreased protec-tion by HDL from poorly controlled type 2 diabetic subjects against LDLoxidation may be due to abnormal composition of HDL. ArteriosclerThromb Vasc Biol 1999;19:2226–2233.

239. Sniderman A, Thomas D, Marpole D et al. Low density lipoprotein: a me-tabolic pathway for return of cholesterol to the splanchnic bed. J Clin In-vest 1978;61:867–873.

240. Tsai EC, Hirsch IB, Brunzell JD et al. Reduced plasma peroxyl radical trap-ping capacity and increased susceptibility of LDL to oxidation in poorlycontrolled IDDM. Diabetes 1994;43:1010–1014.

241. Vinik AI, Erbas T, Park TS et al. Platelet dysfunction in type 2 diabetes.Diabetes Care 2001;24:1476–1485.

242. Assert R, Scherk G, Bumbure A et al. Regulation of protein kinase C byshort term hyperglycaemia in human platelets in vivo and in vitro. Diabe-tologia 2001;44:188–195.

243. Li Y, Woo V, Bose R. Platelet hyperactivity and abnormal Ca(2+) home-

ostasis in diabetes mellitus. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;280:H1480–H1489.

244. Hafer-Macko CE, Ivey FM, Gyure KA et al. Thrombomodulin deficiencyin human diabetic nerve microvasculature. Diabetes2002;51:1957–1963.

245. Ceriello A, Giacomello R, Stel G et al. Hyperglycaemia-induced thrombinformation in diabetes: the possible role of oxidative stress. Diabetes1995;44:924–928.

246. Ceriello A, Giugliano D, Quatraro A et al. Evidence for a hyperglycaemia-dependent decrease of antithrombin III–thrombin complex formation inhumans. Diabetologia 1990;33:163–167.

247. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H et al. Activation of tissue factor-inducedcoagulation and endothelial cell dysfunction in non-insulin-dependent di-abetic patients with microalbuminuria. Arterioscler Thromb Vasc Biol1995;15:1114–1120.

248. Pandolfi A, Cetrullo D, Polishuck R et al. Plasilent myocardial ischeamiasi-lent myocardial ischeamianogen activator inhibitor type 1 is increased inthe arterial wall of type II diabetic subjects. Arterioscler Thromb Vasc Bi-ol 2001;21:1378–1382.

249. Taegtmeyer H. Cardiac Metabolism as a target for the treatment of He-art failure. Circulation 2004;110:894–896.

250. Rodrigues B, Camm MC, Mcneill GH. Metabolic disturbances in diabeticcardiomyopathy. Mol Cell Biochem 1998;180:53–57.

251. Murray AG, Anderson RE, Watson GC, Radda GK, Clarke K. Uncouplingproteins in human heart. Lancet 2004;364:1786–1788.

252. Swan GW, Anker SD, Walton C, Godslend EF, Clark AL, Leyva F et al. In-sulin resistance in chronic failure: relation to severity and etiology of He-art failure. J Am Coll Cardiol 1997;30:527–532.

253. Pogatsa G. Metabolic energy Metabolism in diabetes: therapeutic impli-cations. Coron Artery Dis 2001;12(Suppl. 1):S29–S33.

254. Yokoyama I, Monomura S, Ohtake T, Yonekura K, Nishikawa J, Sasaki Yet al. Reduced myocardial flow reserve in non-insulin-dependent diabe-tes mellitus. J Am Coll Cardiol 1997;30:1472–1477.

255. Woodfield SL, Lundergan CF, Reiner JS, Greenhouse JS, Thompson MA,Rohrbeck SC et al. Angiographic findings and outcome in diabetic pati-ents treated with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:the GUSTO-I experience. J Am Coll Cardiol 1996;28:1661–1669.

256. Ziegler D, Gries FA, Spuler M et al. Diabetic cardiovascular autonomic ne-uropathy multicenter study group: the epidemiology of diabetic neuro-pathy. J Diabetes Complications 1992;6:49–57.

257. O’Brien IA, O’Hara JP, Lewin IG et al. The prevalence of autonomic ne-uropathy in insulin-dependent diabetes: a controlled study based on He-art rate variability. Q J Med 1986;61:957–967.

258. A desktop to type 2 diabetes mellitus. European Diabetes Policy Group1999. Diabetic Med 1999 1999;16:716–730.

259. Vinik AI, Erbas T. Neuropathy. In Ruderman N, Devlin JT, Schneider SH,Kriska A, eds. Handbook of Exercise in Diabetes. Alexandria, VA: Ameri-can Diabetes Association; 2002. p463–496.

260. Hilsted J, Parving HH, Christensen NJ et al. Hemodynamics in diabeticorthostatic hypotension. J Clin Invest 1981;68:1427–1434.

261. Burgos LG, Ebert TJ, Asiddao C et al. Increased intraoperative cardiovas-cular morbidity in diabetics with autonomic neuropathy. Anesthesiology1989;70:591–597.

262. Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ et al. Impaired autonomic functi-on is associated with increased mortality, especially in subjects with di-abetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease. The HoornStudy. Diabetes Care 2001;24:1793–1798.

263. Wackers FJT, Joung LH, Inzucchi SE et al. Detection of silent myocardialischaemia in asymptomatic diabetic subjects. The DIAD study. DiabetesCare 2004;27:1954–1961.

264. Janand-Delenne B, Savin B, Habib G et al. Silent myocardial ischaemia inpatients with diabetes. Who to screen. Diabetes Care 1999;22:1396–1400.

265. Vinik AL, Erbas T. Recognizing and treating diabetic autonomic neuro-pathy. Cleve Clin J Med 2001;68:928–944.

266. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time fora critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Associati-on and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Ca-re 2005;28:2289–2304.

267. Gale EAM. Editorial: the myth of the metabolic syndrome. Diabetologia2005;10:1873–1875.

268. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of di-abetes. N Engl J Med 2005;355:1551–1562.

269. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI et al. Definition of metabolic



syndrome report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/Ame-rican Heart Association Conference on scientific issues related to definiti-on. Circulation 2004;109:433–438.

270. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, HeymsfieldSB. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor fin-dings in the US population from the Third National Health and NutritionExamination Survey, 1988–1994. Arch Intern Med 2003;163:427–436.

271. Kereiakes DJ, Willerson JT. Metabolic syndrome epidemic. Circulation2003;108:1552.

272. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD et al. Hyperinsulinaemia: the keyfeature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416–422.

273. Hanley AJ, Williams K, Stern MP et al. Homeostasis model assessment ofinsulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: theSan Antonio Heart Study. Diabetes Care 2002;25:1177–1184.

274. Bogardus C, Lillioja S, Mott DM et al. Relationship between degree ofobesity and in vivo insulin action in man. Am J Physiol 1985;248:e286–e291.

275. Ginsberg HN, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on li-poprotein Metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc Risk 2000;7:325–331.

276. Brunzell JD, Hokanson JE. Dyslipidemia of central obesity and insulin re-sistance. Diabetes Care 1999;22(Suppl. 3):C10–C13.

277. Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR et al. Infection and inflamma-tion-induced proatherogenic changes of lipoproteins. J Infect Dis2000;181(Suppl. 3):S462–S472.

278. Jin W, Marchadier D, Rader DJ. Lipases and HDL metabolism. Trends En-docrinol Metab 2002;13:174–178.

279. Rocchini AP, Key J, Bondie D et al. The effect of weight loss on the sen-sitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. N Engl J Med1989;321:580–585.

280. Landsberg L. Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in the patho-genesis of obesity-related hypertension (or, how insulin affects bloodpressure, and why). J Hypertens 2001;19:523–528.

281. Festa A, D’Agostino R Jr, Howard G et al. Chronic subclinical inflamma-tion as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance At-herosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102:42–47.

282. Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR et al. Markers of inflammation andprediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Commu-nities Study): a cohort study. Lancet 1999;353:1649–1652.

283. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N et al. C-reactive protein, interleukin 6,and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA2001;286:327–334.

284. Ridker PM, Buring JE, Cook NR et al. C-reactive protein, the metabolicsyndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-upof 14 719 initially healthy American women. Circulation2003;107:391–397.

285. Festa A, D’Agostino R Jr, Tracy RP et al. Elevated levels of acute-phaseproteins and plasilent myocardial ischeamiasilent myocardial ischeami-anogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes:the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes2002;51:1131–1137.

286. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effectof intensive treatment of diabetes on the development and progressionof long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N EnglJ Med 1993;329:977–986.

287. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The ab-sence of a glycaemic threshold for the development of long-term comp-lications: the perspective of the Diabetes Control and Complication Trial.Diabetes 1996;45:1289–1298.

288. Laakso M, Kuusisto J. Epidemiological evidence for the association ofhyperglycaemia and atherosclerotic vascular disease in non-insulindepen-dent diabetes mellitus. Ann Med 1996;28:415–418.

289. Standl E, Balletshofer B, Dahl B et al. Predictors of 10 year macrovascularand overall mortality in patients with NIDDM: the Munich General Prac-titioner Project, Diabetologia 1996;39:1540–1545.

290. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G et al. Meta-analysis: glycosylatedhemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann InternMed 2004;141:421–431.

291. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS). Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patientswith type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352: 854–865.

292. Nathan DM, Meigs J, Singer DE. The epidemiology of cardiovascular di-sease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is or is it? Lancet

1997;350(Suppl. 1):SI 4–9. 293. Standl E, Schnell O. A new look at the Heart in diabetes mellitus: from ai-

ling to failing. Diabetologia 2000;43:1455–1469. 294. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart di-

sease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects withand without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229–234.

295. Stratton I, Adler Al, Neil HA et al. Association of glycaemia with macro-vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):prospective observational study. BMJ 2000;321:405–412.

296. Hu FB, Stampfer MJ, Haffner SM et al. Elevated risk of cardiovascular di-sease prior to clinical diagnoses of type 2 diabetes. Diabetes Care2002;25:1129–1134.

297. Khaw KT, Wareham N, Bingham S et al. Association of hemoglobin A 1cwith cardiovascular disease and mortality in adults: the European pros-pective investigation into Cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004;141:413–420.

298. Alberti KGMM, Balkau B, Standl E et al. Type 2 diabetes and the metabo-lic syndrome in Europe. Eur Heart J 2005;7(Suppl. D):D1–D26.

299. Alberti KGMM. IDF Consensus on the Metabolic Syndrome: Definitionand Treatment. 2005 http://www.idf.org/webcast.

300. Bonora E, Targher G, Formentini F et al. The metabolic syndrome is an in-dependent predictor of cardiovascular disease in Type 2 diabetic subjects.Prospective data from the Verona diabetes complications study. DiabeticMed 2002;21:52–58.

301. Pastors JG, Warshaw H, Daly H et al. The evidence for the effectivenessof medical nutrition therapy in diabetes management. Diabetes Care2002;25: 608–613.

302. Sigal RJ, Kenny GP, Wasserman DH et al. Physical activity/exercise andtype 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2518–39.

303. UK Prospective Diabetes Study Group: Response of fasting plasma gluco-se to diet therapy in newly presenting type II diabetic patients (UKPDS 7)Metabolism 1990;39:905–912.

304. NICE. Technology Appraisal 60. Guidance on the use of patienteducationmodels for diabetes. London, National Institute for Clinical Excellence,2003. www.nice.org.uk.

305. Gary TL, Genkinger JM, Gualler E et al. Meta–analysis of randomized edu-cational and behavorial interventions in type 2 diabetes. The DiabetesEducator 2003;29:488–501.

306. Laaksonen DE, Lindstrom J, Lakka TA et al. Physical activity in the preven-tion of type 2 diabetes: the Finnish diabetes prevention study. Diabetes2005;54:158–165.

307. Diabetes Prevention Research Group. Impact of intensive life style andmetformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the DiabetesPrevention Programme. Diabetes Care 2005;28:888–894.

308. Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA et al. Evidence based nutrition principlesand recommendations for the treatment and prevention of diabetes andrelated complications. Diabetes Care 2002;25:148–298.

309. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and cardi-ovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med2003;348:383–393.

310. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Com-mittee. Canadian Diabetes Association 2003 Clinical Practice Guidelinesfor the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabet2003;27(Suppl. 2):1–140. http://www.diabetes.ca.

311. Sarol JN, Nicodemus NA, Tan KM et al. Self-monitoring of blood glucoseas part of a multi-component therapy among non-insulin requiring type2 diabetes patients: a meta-analyses (1966–2004) Curr Med Res Opin2005;21:173–183.

312. Welschen LMC, Bloemendal E, Nijpels G et al. Self-monitoring of bloodglucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: asystematic review. Diabetes Care 2005;28:1510–1517.

313. Monnier L, Lapinski H, Colette C Contributions of fasting and postpran-dial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia oftype 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Di-abetes Care 2003;26:881–885.

314. Rihl J, Biermann E, Standl E. Insulinresistenz and Typ 2-Diabetes: Die IRIS-Studie. Diabetes Stoffwechsel 2002;11:150–158.

315. Okkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy preventsthe progression of diabetic microvascular complications in Japanese pati-ents with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized pros-pective 6-year study. Diabet Res Clin Pract 1995;28:103–117.

316. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of DiabetesInterventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group.



Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients withtype 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.

317. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Henkel E et al. Post-challenge plas-ma glucose and glycaemic spikes are more strongly associated with Athe-rosclerosis than fasting glucose or HbA1c level. Diabetes Care2000;23:1830–1834.

318. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequencyof diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fas-ting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;68: 1096–1105.

319. Reference taken out at proof stage. 320. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of

macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactiveStudy (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289.

321. Fava S, Aquilina O, Azzopardi J et al. The prognostic value of blood glu-cose in diabetic patients with acute myocardial infarction. Diabet Med1996;13:80–83.

322. Norhammar AM, Rydén L, Malmberg K. Admission plasma glucose, inde-pendent risk factor for long-term prognosis after myocardial infarctioneven in nondiabetic patients. Diabetes Care 1999;22:1827–1831.

323. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H et al. Glycometabolic state at ad-mission: important risk marker of mortality in conventionally treated pa-tients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction: long-termresults from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocar-dial Infarction (DIGAMI) Study. Circulation 1999;25: 2626–2632.

324. Otter W, Kleybrink S, Doering W et al. Hospital outcome of acute myo-cardial infarction in patients with and without diabetes mellitus. DiabetMed 2004;21:183–187.

325. Malmberg K, Rydén L, Efendic S et al. Randomized trial of insulinglucoseinfusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patientswith acute myocardial infarction (DIGAMI) study: effects on mortality at1 year. Am Coll Cardiol 1995;26:57–65.

326. Malmberg, Rydèn L, Wedel H et al. Intense metabolic control by meansof insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarcti-on (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J2005;26:650–661.

327. Schnell O, Doering W, Schäfer O et al. Intensification of therapeutic app-roaches reduces mortality in diabetic patients with acute myocardial in-farction. The Munich Registry. Diabetes Care 2004;27:455–460.

328. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Di-abetes Care 2005;28(Suppl. 1):S4–S36.

329. Häring HU, Joost HG, Laube H et al. Antihyperglykämische Therapie desDiabetes mellitus Typ 2. In: Scherbaum WA, Landgraf R, eds. Evidenzba-sierte Diabetes-Leitlinie DDG. Diabetes und Stoffwechsel 2003;12(Suppl.2). http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de (updated 2004).

330. Turner RC, Cull CA, Frighi V et al. UKPDS 49. Glycaemic control with di-et, sulphonylurea, metformin and insulin therapy in patients with type 2diabetes: progressive requirement for multiple therapies. JAMA1999;281:2005–2012.

331. Standl E, Füchtenbusch M. The role of oral antidiabetic agents: why andwhen to use an early-phase insulin secretion agent in Type 2 diabetesmellitus. Diabetologia 2003;46(Suppl. 1):M30–M36.

332. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP et al. Alpha-glucosidase in-hibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane syste-matic review and meta-analysis. Diabetes Care 2005;28:154–163

333. Füchtenbusch M, Standl E, Schatz H. Clinical efficacy of new thiazolidin-diones and glinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Exp ClinEndocr Diab 2000;108:151–163

334. Yki-Järvinen H. Comparison of insulin regimes for patients with type 2 di-abetes. Curr Opin Endoc Diabet 2000;7:175–183.

335. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D, for the Multiple Risk Fac-tor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors and 12year cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factorintervention trial. Diabetes Care 1993;16:434–444.

336. Turner RC, Millns H, Neil HAW et al, for the United Kingdom Prospecti-ve Diabetes Study Group. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabe-tes study (UKPDS:23). BMJ 1998;316:823–828.

337. Howard BV, Robbins DC, Sievers ML et al. LDL cholesterol as a strong riskpredictor of coronary Heart disease in diabetic individuals with insulin re-sistance and low LDL. The Strong Heart Study. Arterioscler Thromb VascBiol 2000;20:830–835.

338. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Plasma triglyceride is a risk factorfor cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cho-

lesterol level: a metaanalysis of population-based prospective studies. JCardiovasc Risk 1996;3:213–219.

339. Lehto S, Ronnemaa T, Haffner SM et al. Dyslipidaemia and hypertriglyce-ridaemia predict coronary Heart disease events in middle-aged patientswith NIDDM Diabetolo. Diabetes 1997;46:1354–1359.

340. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K et al. Cardiovascular risk factors cluste-ring with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronaryHeart disease in patients with type 2 diabetes. Diabetologia2000;43:148–155.

341. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (4S). Randomized trial ofcholesterol-lowering in 4444 patients with coronary Heart disease: theScandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994;344:1383–1389.

342. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J et al. Cholesterol lowering with sim-vastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart dise-ase. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S). Diabetes Care 1997;20:614–620.

343. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ et al. Reduced coronary events insimvastatin-treated patients with coronary Heart disease and diabetes orimpaired fasting glucose levels. Subgroup analysis in the ScandinavianSimvastatin Survival Study. Arch Int Med 1999;159:2661–2667.

344. Heart Protection Study Collaboration Group. MRC/BHF Heart ProtectionStudy of cholesterol-lowering in 5963 people with diabetes: a randomi-zed placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005–2016.

345. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al., for the Pravastatin or Ator-vastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial In-farction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid-lowering withstatins after acute coronary syndromes. N Engl J Med2004;350:1495–1504.

346. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al., for the Treating to New Tar-gets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in pa-tients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1424–1435.

347. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K et al. European guidelineson cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint TaskForce of European and other societies on Cardiovascular Disease Preven-tion in Clinical practice. Executive Summary. Eur Heart J2003;24:1601–1610.

348. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al., for the Coordinating Commit-tee of the National Cholesterol Education Programme. Implications of re-cent clinical trials for the National Cholesterol Education ProgrammeAdult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227–239.

349. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al., for the ASCOT Investigators. Pre-vention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensivepatients who have average or lower-than-average cholesterol concentra-tions, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid LoweringArm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet2003;361:1149–1158.

350. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention ofcardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collabo-rative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized pla-cebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685–696.

351. Kharlip J, Naglieri R, Mitchell BD, Ryan KA, Donner TW. Screening for si-lent coronary Heart disease in type 2 diabetes: clinical application ofAmerican Diabetes Association guidelines. Diabetes Care2006;29:692–694.

352. Koskinen P, Mantarri M, Manninen V et al. Coronary Heart disease inci-dence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care1992;15:820–825.

353. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary pre-vention of coronary Heart disease in men with low levels of high densitylipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;241:410–418.

354. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Diabetes, plasma insulin and cardi-ovascular disease. Subgroup analysis from the Department of VeteransAffairs High Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). Arch InternMed 2002;162:2597–2604.

355. FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy oncardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (theFIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861.

356. Salomaa VV, Strandberg TE, Vanhanen H, Naukkarinen V, Sarna S, Miet-tinen TA. Glucose tolerance and blood pressure: long term follow up inmiddle aged men. BMJ 1991;302:493–496.

357. Teuscher A, Egger M, Herman JB. Diabetes and hypertension. Blood pres-sure in clinical diabetic patients and a control population. Arch InternMed 1989;149:1942–1945.

358. Baba T, Neugebauer S, Watanabe T. Diabetic nephropathy. Its relations-



hip to hypertension and means of pharmacological intervention. Drugs1997;54:197–234.

359. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk fac-tors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the MultipleRisk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16: 434–444.

360. Brancati FL, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Stamler J, Klag MJ. Riskof end-stage renal disease in diabetes mellitus: a prospective cohort studyof men screened for MRFIT: Multiple Risk Factor Intervention Trial. JA-MA 1997;278:2069–2074.

361. Assman G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating therisk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the pros-pective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation2002;105:310–315.

362. Shehadeh A, Regan TJ. Cardiac consequences of diabetes mellitus. ClinCardiol 1995;18:301–305.

363. Leese GP, Vora JP. The management of hypertension in diabetes: withspecial reference to diabetic kidney disease. Diabet Med 1996;13:401–410.

364. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control andrisk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:UKPDS 38. BMJ 1998;317:703–713.

365. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial. Lan-cet 1998;351:1755–1762.

366. Nilsson PM, Gudbjörnsdottir S, Eliasson B, Cederholm J, for the SteeringCommittee of the National Diabetes Register in Sweden. Hypertension indiabetes: trends in clinical control in repeated national surveys from Swe-den 1996–99. J Hum Hypertens 2003;17:37–44.

367. Anselmino M, Bartnik M, Malmberg K, Rydén L on behalf of the Euro He-art Survey Investigators. Management of coronary artery disease in pati-ents with and without diabetes mellitus. Acute management reasonablebut secondary prevention unacceptably poor: a report from the Euro He-art Survey on diabetes and the heart. Eur J Cardiovasc Prev Rehab Feb-ruary 2007, in press. doi 10.1097/01.hjr.0000199496.23838.83.

368. Curb D, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, Black H, CamelB, Davis BR, Frost PH, Gonzalez N et al. Effect of diuretic-based antihy-pertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic pati-ents with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276:1886–1892.

369. Lievre M, Gueyffier F, Ekbom T et al. INDANA Steering Committee. Effi-cacy of diuretics and -blockers in diabetic hypertensive patients: resultsfrom a meta-analysis. Diabetes Care 2000;23(Suppl. 2):B65–B71.

370. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH et al. Systolic Hypertensionin Europe Trial Investigators. Effects of calcium-channel blockade in olderpatients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med1999;340:677–684.

371. Wang JG, Staessen JA, Gong L, Liu L, Systolic Hypertension in China(Syst-China) Collaborative Group. Chinese trial on isolated systolic hyper-tension in the elderly. Arch Intern Med 2000;160:211–220.

372. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G, Heart Outco-mes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–153.

373. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Ef-fects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in peoplewith diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE subs-tudy. Lancet 2000;355:253–259.

374. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW.The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascularoutcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hyperten-sion. N Engl J Med 1998;338:645–652.

375. Tatti P, Pahor M, Byington RP et al. Outcome results of the Fosinopril ver-sus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in pati-ents with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597–603.

376. Niskanen L, Hedner T, Hansson L, Lanke J, Niklason A. Reduced cardi-ovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic patients onfirst-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/ beta-blocker-based treatment regimen: a subanalysis of the Captopril Preven-tion Project. Diabetes Care 2001;24:2091–2096.

377. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan BergamoNephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Pre-venting microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;351:1941–1951.

378. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U et

al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in theLosartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LI-FE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004–1010.

379. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensinconver-ting- enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardi-ovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Preven-tion Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999;353:611–616.

380. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Re-search Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients rando-mized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channelblocker vs. diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatmentto Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997.

381. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC et al. Clinical outcomes in antihy-pertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose con-centration and normoglycaemia: Anti-Hypertensive and Lipid-LoweringTreatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med2005;165:1401–1409.

382. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension— Euro-pean Society of Cardiology guidelines for the management of arterialhypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053.

383. The Hypertension Detection and Follow-up Programme Cooperative Re-search Group. Mortality findings for stepped-care and referred-care par-ticipants in the hypertension detection and follow-up programme, strati-fied by other risk factors. Prev Med 1985;14:312–335.

384. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T et al. Comparison of antihypertensivetreatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic pati-ents: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2.STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000;18:1671–1675.

385. Hansson L, Hedner T, Lund-Johanson P et al. Randomized trial of effectsof calcium-antagonists compared with diuretics and (blockers on cardi-ovascular morbidity and mortality in hypertension: The Nordic Diltiazem(NORDIL) Study. Lancet 2000;356:359–365.

386. Mancia G, Brown M, Castaigne A et al. Outcomes with nifedipine GITSor Co-Amizolide in hypertensive diabetics and nondiabetics in interventi-on as a goal in hypertension (INSIGHT). Hypertension.2003;41:431–436.

387. Dahlöf B, Sever P, Poulter N et al. The enhanced prevention of cardiovas-cular events with an amlodipine-based regimen compared with an ateno-lol-based regimen. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT—BPLA): a multicentre randomi-zed controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

388. Norhammar A, Malmberg K, Ryden L, Tornvall P, Stenestrand U, Wallen-tin L; Register of Information and Knowledge about Swedish Heart Inten-sive Care Admission (RIKS-HIA). Under utilisation of evidence-based tre-atment partially explains for the unfavourable prognosis in diabetic pati-ents with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2003;24:838–844.

389. Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, Klein W, Budaj A, Brieger D, Marre M,Steg PG, Gowda N, Gore JM; GRACE Investigators. Implications of diabe-tes in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry ofAcute Coronary Events. Arch Intern Med 2004;164:1457–1463.

390. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, FiorettiPM, Simoons ML, Battler A. A prospective survey on the characteristic,treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes inEurope and Mediterranean basin. The Euro Heart Survey of Acute Coro-nary Syndromes. Eur Heart J 2002;23:1190–1201.

391. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, Brown J, Zhao F, Hunt D, Piegas L,Calvin J, Keltai M, Budaj A. Impact of diabetes on long-term prognosis inpatients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: re-sults of the OASIS (Organization to Assess Strategies for IschemicSyndromes) Registry. Circulation 2000;102:1014–1019.

392. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendic S, Rydén L,Malmberg K. Glucose Metabolism in patients with acute myocardial in-farction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospectivestudy. Lancet 2002;359:2140–2144.

393. Bartnik M, Malmberg K, Hamsten A, Efendic S, Norhammar A, Silveira A,Tenerz A, Ohrvik J, Rydén L. Abnormal glucose tolerance—a commonrisk factor in patients with acute myocardial infarction in comparison withpopulation-based controls. J Intern Med 2004;256:288–297.

394. Pyörälä K, Lehto S, De Bacquer D et al. on behalf of the EUROASPIRE Iand II Group. Risk factor management in diabetic and non-diabetic coro-nary Heart disease patients. Findings from Heart disease patients fromEUROASPIRE I and II surveys. Diabetologia 2004;47:1257–1265.

395. Bartnik M, Rydén L, Ferrari R, Malmberg K, Pyörälä K, Simoons ML,Standl E, Soler-Soler J, ö hrvik J, on behalf of the Euro Heart Survey In-vestigators. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients



with coronary artery disease across Europe. Eur Heart J 2004;25:1880–1890.

396. Bartnik M. Studies on prevalence, recognition and prognostic implications.Glucose regulation and coronary artery disease. Karolinska Institutet,Stockholm 2005 (ISBN:91-7140-401-5).

397. Löwel H, Koenig W, Engel S, Hörmann A, Keil U. The impact of diabetesmellitus on survival after myocardial infarction: can it be modified by drugtreatment? Results of a population-based myocardial infarction registerfollow-up study. Diabetologia 2000;43:218–226.

398. van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons ML.Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early co-urse. J Am Coll Cardiol 1998;31:1534–1539.

399. Mukamal KJ, Nesto RW, Cohen MC, Nuller JE, Maclure M, Sherwood JB,Mittleman MA. Impact of diabetes on long-term survival after acutemyocardial infarction. Comparability of risk with prior myocardial infarc-tion. Diabetes Care 2001;24:1422–1427.

400. Timmer JR, van der Horst IC, de Luca G, Ottervanger JP, Hoorntje JC, deBoer MJ, Suryapranata H, Dambrink JH, Gosselink M, Zijlstra F, van ’t HofAW; Zwolle Myocardial Infarction Study Group. Comparison of myocar-dial perfusion after successful primary percutaneous coronary interventi-on in patients with ST-elevation myocardial infarction with versus witho-ut diabetes mellitus. Am J Cardiol 2005;95:1375–1377.

401. Svensson AM, Abrahamsson P, McGuire DK, Dellborg M. Influence of di-abetes on long-term outcome among unselected patients with acute co-ronary events. Scand Cardiovasc J 2004;38:229–234.

402. Mak KH, Moliterno DJ, Granger CB, Miller DP, White HD, Wilcox RG, Ca-liff RM, Topol EJ, for the GUSTO-I Investigators. Influence of diabetesmellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of acute myocardialinfarction. J Am Coll Cardiol 1997;30:171–179.

403. McGuire DK, Emanuelsson H, Granger CB, Magnus Ohman E, MoliternoDJ, White HD, Ardissino D, Box JW, Califf RM, Topol EJ. Influence of di-abetes mellitus on clinical outcomes across the spectrum of acute coro-nary syndromes. Findings from the GUSTO-IIb Study. GUSTO IIb Inves-tigators. Eur Heart J 2000;21:1750–1758.

404. Gitt AK, Schiele R, Wienbergen H, Zeymer U, Schneider S, Gottwik MG,Senges J; MITRA Study. Intensive treatment of coronary artery disease indiabetic patients in clinical practice: results of the MITRA study. Acta Di-abetol 2003;40(Suppl. 2):S343–S347.

405. Norhammar A, Malmberg K, Diderholm E, Lagerqvist B, Lindahl B, RydenL, Wallentin L. Diabetes mellitus: the major risk factor in unstable coro-nary artery disease even after consideration of the extent of coronary ar-tery disease and benefits of revascularization. J Am Coll Cardiol2004;43:585–591.

406. Aguilar D, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, Skali H, McMurray JJ, Fran-cis GS, Henis M, O’Connor CM, Diaz R, Belenkov YN, Varshavsky S, Le-imberger JD, Velazquez EJ, Califf RM, Pfeffer MA. Newly diagnosed andpreviously known diabetes mellitus and 1-year outcomes of acute myo-cardial infarction: the VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALI-ANT) trial. Circulation 2004;21:1572–1578.

407. Marchioli R, Avanzini F, Barzi F, Chieffo C et al. on behalf of GISSIPreven-zione Investigators. Assessment of absolute risk of death after myocardi-al infarction by use of multiple-risk-factor assessment equations. GISSI-Prevenzione mortality chart. Eur Heart J 2001;22:2085–2103.

408. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underl-ying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The com-mon soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:816–823.

409. Malmberg K. Prospective randomized study of intensive insulin treatmenton long term survival after acute myocardial infarction in patients with di-abetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion inAcute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997;314:1512–1515.

410. Fath-Ordoubadi F, Beatt KJ. Glucose-insulin-potassium therapy for treat-ment of acute myocardial infarction: an overview of randomized place-bo-controlled trials. Circulation 1997;96:1152–1156.

411. Diaz R, Paolasso EA, Piegas LS et al. on behalf of the ECLA CollaborativeGroup. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLAGlucose-Insulin-Potassium Pilot Trial. Circulation 1998;98:2227–2234.

412. Mehta SR, Eikelboom JW, Demers C, Maggioni AP, Commerford PJ, Yu-suf S. Congestive Heart failure complicating non-ST segment elevationacute coronary syndrome: incidence, predictors, and clinical outcomes.Can J Physiol Pharmacol 2005;83:98–103.

413. O’Connor MC, Hathaway WR, Bates ER, Leimberger JD, Sigmon KN, Ke-reiakes DJ, George BS, Samaha JK, Abbottsmith CW, Candela RJ, TopolEJ, Califf RM. Clinical characteristics and long-term outcome of patients

in whom congestive Heart failure develops after thrombolytic therapy foracute myocardial infarction: development of a predictive model. Am He-art J 1997;133:663–673.

414. Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, Sacks FM, Arnold JM, Warnica JW et al.Predictors of late development of Heart failure in stable survivors of myo-cardial infarction. The CARE Study. J Am Coll Cardiol 2004;42:1446–1453.

415. Valeur N, Clemmensen P, Saunamaki K, Grande P, for the DANAMI-2 In-vestigators. The prognostic value of pre-discharge exercise testing aftermyocardial infarction treated with either primary PCI or fibrinolysis: a DA-NAMI-2 sub-study. Eur Heart J 2005;26:119–127.

416. Campbell RWF, Wallentin L, Verheugt FWA, Turpie AGG, Maseri A, Kle-in W, Cleland JGF, Bode C, Becker R, Anderson J, Bertrand ME, Conti CR.Management strategies for a better outcome in unstable coronary arterydisease. Clin Cardiol 1998;21:314–322.

417. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KAA, Ju-lian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C, Underwood SR,Vahanian A, Verheugt FVA, Wijns W; Task Force of the ESC. Acute co-ronary syndromes acute myocardial infarction in patients presenting withST-segment elevation. Eur Heart J 2003;24:28–66.

418. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, Wallentin LC, Hamm CW, McFad-den E, De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W; Task Force of the ESC. Acu-te coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-seg-ment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809–1840.

419. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dal-longeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Cats VM,Orth-Gomér K, Perk J, Pyörälä K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, SechtemU, Silber S, Thomsen T, Wood D et al; Third Joint Task Force of the Eu-ropean and other Societies. European Guidelines on Cardiovascular Dise-ase Prevention. Eur J Cardiovasc Preven Rehab 2003;10(Suppl.1):S1–S78.

420. A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus. European Diabetes PolicyGroup 1999. Diabet Med 1999;16:716–730. http://www.staff.ncl.ac.uk/Philip.home/guidelines.

421. International Diabetes Association 2005—Clinical Guidelines Task Force—Global Guidelines for type 2 Diabetes. http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf.

422. Fibrinolytic Therapy Trialists (FFT) Collaborative Group. Indication for fib-rinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborativeoverview of early mortality and major morbidity results form all randomi-zed trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:311–322.

423. Mehta SR, Cannon CP, Fox KAA, Wallentin L, Boden WE, Spacek R, Wi-dimsky P, McCullough PA, Braunwald E, Yusuf S. Routive vs selective in-vasive strategies in patients with acute coronary syndromes. JAMA2005;293:2908–2917.

424. Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularisation and 1-year survival in14-day survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohortstudy. Lancet 2002;359:1805–1811.

425. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Näslund U, Ståhle E, Swahn E, Wallen-tin L and the FRISC-II Investigators. A long-term perspective on the pro-tective effects of an early invasive strategy in unstable coronary artery di-sease. JACC 2002;40:1902–1914.

426. Freemantle N, Cleland J, Young P et al. Beta blockade after myocardial in-farction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ1999;318:1730–1737.

427. Malmberg K, Herlitz J, Hjalmarson Å, Rydén L. Effects of metoprolol onmortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardi-al infraction. Retrospective data from two large scale studies. Eur Heart J1989;10:423–428.

428. Kjekshus J, Gilpin E, Blackey AR, Henning H, Ross J. Diabetic patients andbeta-blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J1990;11:43–50.

429. Jonas M, Reichel-Reiss H, Boyko V, Shotan A et al. for the Bezafibrate In-farction Prevention (BIP) Study Group. Usefulness of beta-blocker the-rapy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and coro-nary artery disease. Am J Cardiol 1996; 77:1273–1277.

430. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenstrom A, Wedel H.Mortality prediction in diabetic patients with myocardial infarction: expe-riences from the DIGAMI study. Cardiovasc Res 1997;34:248–253.

431. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortalityamong high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N EnglJ Med 1998;339:489–497.

432. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are b-blockers as efficacious in pati-ents with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who



have chronic Heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials.Am Heart J 2003;146:848–853.

433. López-Sendón J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni AP, Dar-gie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P, Torp-Pedersen C;Task Force on Beta-Blockers of the ESC. Expert consensus document onbeta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–1362.

434. Gheorghiade M, Goldsten S. b-blockers in the post-myocardial infarctionpatient. Circulation 2002;106:394–398.

435. Held PYS, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial in-farction and unstable angina: an overview. BMJ 1989;299:1187–1892.

436. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis ofrandomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocar-dial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71–85.

437. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al, The Clopidogrel in Unstable Angina toPrevent Recurrent Events Trial (CURE) Investigators. The effects of clopi-dogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromeswithout ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.

438. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplifi-ed benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus.Am J Cardiol 2002;90:625–628.

439. Patrono CP, Bachmann F, Baigent C, Bode C, De Caterina R, Charbonni-er B, Fitzgerald D et al. Expert consensus document on the use of antip-latelet agents. Eur Heart J 2004;25:166–181.

440. Hirsh J, Bhatt DL. Comparative benefits of clopidogrel and aspirin in high-risk patient populations: lessons from the CAPRIE and CURE studies. ArchIntern Med 2004;164:2106–2610.

441. Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP et al. Effect of the ACE inhibitor lisinop-ril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: datafrom the GISSI-3 study. Circulation 1997;96:4239–4245.

442. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindoprilin stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril inreduction of cardiovascular events among patients with stable coronaryartery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicent-re trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–788.

443. Daly CA, Fox KM, Remme WJ, Bertrand ME, Ferrari R, Simoons ML; EU-ROPA Investigators. The effect of perindopril on cardiovascular morbidityand mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results fromthe PERSUADE substudy. Eur Heart J 2005; 26:1369–1378.

444. Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, Paolasso E, Ahmed R,Xie C, Kazmi K, Tai J, Orlandini A, Pogue J, Liu L; CREATE-ECLA TrialGroup Investigators. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mor-tality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction:the CREATE-ECLA randomized controlled trial. The CREATEECLA trialgroup investigators. JAMA 2005;293:437–446.

445. Van den Berghe G, Wouters PJ, Weekers F et al. Intensive insulin therapyin critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359–1367.

446. Wallner S, Watzinger N, Lindschinger M et al. Effects of intensified lifestyle modification on the need for further revascularization after coronaryangioplasty. Eur J Clin Invest 1999;29:372–379.

447. Favaloro RG, Effler DB, Groves LK, Sones FM, Fergusson DJ. Myocardialrevascularization by internal mammary artery implant procedures. Clini-cal experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1967;54:359–370.

448. Sheldon WC, Favaloro RG, Sones FM, Effler DB. Reconstructive coronaryartery surgery. Venous autograft technique. JAMA 1970;213:78–82.

449. Gruentzig A, Hirzel H, Goebel N et al. Percutaneous transluminal dilatati-on of chronic coronary stenoses. First experiences. Schweiz Med Woc-henschr 1978;108:1721–1723.

450. Barsness GW, Peterson ED, Ohman EM et al. Relationship between diabe-tes mellitus and long-term survival after coronary bypass and angioplasty.Circulation 1997;96:2551–2556.

451. Carson JL, Scholz PM, Chen AY, Peterson ED, Gold J, Schneider SH. Di-abetes mellitus increases short-term mortality and morbidity in patientsundergoing coronary artery bypass graft surgery. J Am Coll Cardiol2002;40:418–423.

452. Thourani VH, Weintraub WS, Stein B et al. Influence of diabetes mellituson early and late outcome after coronary artery bypass grafting. AnnThorac Surg 1999;67:1045–1052.

453. Stein B, Weintraub WS, Gebhart SP et al. Influence of diabetes mellituson early and late outcome after percutaneous transluminal coronary an-gioplasty. Circulation 1995;91:979–989.

454. Van Belle E, Ketelers R, Bauters C et al. Patency of percutaneous translu-minal coronary angioplasty sites at 6-month angiographic follow-up: akey determinant of survival in diabetics after coronary balloon angiop-lasty. Circulation 2001;103:1218–1224.

455. Kip KE, Faxon DP, Detre KM, Yeh W, Kelsey SF, Currier JW. Coronary an-gioplasty in diabetic patients. The National Heart, Lung, and Blood Insti-tute Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circula-tion 1996;94:1818–1825.

456. Laskey WK, Selzer F, Vlachos HA et al., for the Dynamic Registry. Com-parison of in-hospital and one-year outcomes in patients with and witho-ut diabetes mellitus undergoing percutaneous catheter intervention (fromthe National Heart, Lung, and Blood Institute Dynamic Registry). Am JCardiol 2002;90:1062–1067.

457. Mehran R, Dangas GD, Kobayashi Y et al. Short- and long-term resultsafter multivessel stenting in diabetic patients. J Am Coll Cardiol2004;43:1348–1354.

458. The BARI Investigators. Seven-year outcome in the bypass angioplasty re-vascularization investigation (BARI) by treatment and diabetic status. JAm Coll Cardiol 2000;35:1122–1129.

459. The BARI Investigators. Influence of diabetes on 5-year mortality andmorbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patientswith multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Inves-tigation (BARI). Circulation 1997;96:1761–1769.

460. Detre KM, Guo P, Holubkov R et al. Coronary revascularization in diabe-tic patients. A comparison of the randomized and observational compo-nents of the bypass angioplasty revascularization investigation (BARI).Circulation 1999;99:633–640.

461. Mathew V, Frye RL, Lennon R, Barsness GW, Holmes DR. Comparison ofsurvival after successful percutaneous coronary intervention of patientswith diabetes mellitus receiving insulin versus those receiving only dietand/or oral hypoglycaemic agents. Am J Cardiol 2004;93:399–403.

462. Ong ATL, Aoki J, van Mieghem CAG et al. Comparison of short- (onemonth) and long- (twelve months) term outcomes of sirolimus- versuspaclitaxel-eluting stents in 293 consecutive patients with diabetes melli-tus (from the RESEARCH and T-SEARCH registries). Am J Cardiol2005;96:358–362.

463. Kouchoukos NT, Wareing TH, Murphy SF, Pelate C, Marshall WG. Risksof bilateral internal mammary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg1990;49:210–217.

464. Milano CA, Kesler K, Archibald N, Sexton DJ, Jones RH. Mediastinitis af-ter coronary artery bypass graft surgery: risk factors and long-term survi-val. Circulation 1995;92:2245–2251.

465. Magee MJ, Dewey TM, Acuff T et al. Influence of diabetes on mortalityand morbidity: off-pump coronary artery bypass grafting versus coronaryartery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg2001;72:776–781.

466. Bucerius J, Gummert JF, Walther T et al. Impact of diabetes mellitus oncardiac surgery outcome. Thorac Cardiovasc Surg 2003;51:11–16.

467. Tang GH, Maganti M, Weisel RD, Borger MA. Prevention and manage-ment of deep sternal wound infection. Semin Thorac Cardiovasc Surg2004;16:62–69.

468. Elezi S, Katrati A, Pache J et al. Diabetes and the clinical and angiograp-hic outcome after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol1998;32:1866–1873.

469. Marso SP, Giorgi LV, Johnson WL et al. Diabetes mellitus is associatedwith a shift in the temporal risk profile of inhospital death after percuta-neous coronary intervention: an analysis of 25,223 patients over 20 ye-ars. Am Heart J 2003;145:270–277.

470. The Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation (BARI) Investiga-tors. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patientswith multivessel disease. N Engl J Med 1996;335:217–225 [Erratum in: NEngl J Med 1997;336:147].

471. Kurbaan AS, Bowker TJ, Ilsley CD, Sigwart U, Rickards AF, the CABRI In-vestigators. Difference in the mortality of the CABRI diabetic and nondi-abetic populations and its relation to coronary artery disease and the re-vascularization mode. Am J Cardiol 2001;87:947–950.

472. Zhao XQ, Brown BG, Stewart DK et al. Effectiveness of revascularizationin the Emory angioplasty versus surgery trial. A randomized comparisonof coronary angioplasty with bypass surgery. Circulation 1996;93:1954–1962.

473. Henderson RA, Pocock SJ, Sharp SJ, Nanchahal K, Sculpher MJ, BuxtonMJ, Hampton JR. Long-term results of RITA-1 trial: clinical and cost com-parisons of coronary angioplasty and coronary-artery bypass grafting.Randomized intervention treatment of angina. Lancet 1998;352:1419–1425.

474. Abizaid A, Costa MA, Centemero M et al., the ARTS Investigators. Clini-cal and economic impact of diabetes mellitus on percutaneous and surgi-cal treatment of multivessel coronary disease patients. Insights from the



Arterial Revascularization Therapy Study. Circulation 2001;104:533–538. 475. Rodriguez A, Bernardi V, Navia J et al., for the ERACI II Investigators. Ar-

gentine randomized study: coronary angioplasty with stenting versus co-ronary bypass surgery in patients with multiple-vessel disease (ERACI II):30-day and one-year follow-up results. J Am Coll Cardiol2001;37:51–58.

476. SoS Investigators. Coronary artery bypass surgery versus percutaneouscoronary intervention with stent implantation in patients with multivesselcoronary artery disease (the Stent or Surgery Trial): a randomized cont-rolled trial. Lancet 2002;360:965–970.

477. Sedlis SP, Morrison DA, Lorin JD et al., Investigators of the Departmentof Veterans Affairs Cooperative Study No.385, the Angina With Extre-mely Serious Operative Mortality Evaluation (AWESOME). Percutaneouscoronary intervention versus coronary bypass graft surgery for diabeticpatients with unstable angina and risk factors for adverse outcomes withbypass: outcome of diabetic patients in the AWESOME randomized trialand registry. J Am Coll Cardiol 2002;40:1555–1566.

478. O’Neill WW. Multivessel balloon angioplasty should be abandoned in di-abetic patients! J Am Coll Cardiol 1998;31:20–22.

479. Niles NW, McGrath PD, Malenka D et al., Northern New England Cardi-ovascular Disease Study Group. Survival of patients with diabetes andmultivessel coronary artery disease after surgical or percutaneous coro-nary revascularization: results of a large regional prospective study. J AmColl Cardiol 2001;37:1008–1015.

480. Sabate M, Jimenez-Quevedo P, Angiolillo DJ et al., DIABETES Investiga-tors. Randomized comparison of sirolimus-eluting stent versus standardstent for percutaneous coronary revascularization in diabetic patients: thediabetes and sirolimus-eluting stent (DIABETES) trial. Circulation2005;112:2175–2183.

481. Finn AV, Palacios IF, Kastrati A, Gold HK. Drug-eluting stents for diabe-tes mellitus. A rush to judgment? J Am Coll Cardiol 2005;45:479–483.

482. Bhatt DL, Marso SP, Lincoff AM, Wolski KE, Ellis SG, Topol EJ. Abciximabreduces mortality in diabetics following percutaneous intervention. J AmColl Cardiol 2000;35:922–928.

483. Scheen AJ, Warzee F, Legrand VMG. Drug-eluting stents: a meta-analy-sis in diabetic patients. Eur Heart J 2004;25:2167–2168.

484. Eefting F, Nathoe H, van Dijk D et al. Randomized comparison betweenstenting and off-pump bypass surgery in patients referred for angiop-lasty. Circulation 2003;108:2870–2876.

485. Hannan EL, Racz MJ, Walford G, Jones RH, Ryan TJ, Bennett E, CullifordAT, Isom OW, Gold JP, Rose EA. Long-term outcomes of coronary-arterybypass grafting versus stent implantation. N Engl J Med2005;352:2174–2183.

486. Gersh BJ, Frye RL. Methods of coronary revascularization—things maynot be as they seem. N Engl J Med 2005;352:2235–2237.

487. Marso SP, Ellis SG, Tuzcu EM et al. The importance of proteinuria as a de-terminant of mortality following percutaneous coronary revascularisationin diabetics. J Am Coll Cardiol 1999;33:1269–1277.

488. Schwartz L, Kip KE, Frye RL, Alderman EL, Schaff HV, Detre KM. Coro-nary bypass graft patency in patients with diabetes in the bypass angiop-lasty revascularization investigation (BARI). Circulation2002;106:2652–2658.

489. Marso SP. Optimizing the diabetic formulary: beyond aspirin and insulin.J Am Coll Cardiol 2002;40;652–661.

490. Breeman A, Hordijk M, Lenzen M et al. Treatment decisions in stable co-ronary artery disease in a broad range of European practices. Insightsfrom the Euro Heart Survey on coronary revascularization. J Thor Cardi-ovasc Surg 2006;132:1001–1009.

491. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K et al., American College of Cardi-ology; American Heart Association task force on practice guidelines.Committee on the management of patients with chronic stable angina.ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients withchronic stable angina—summary article: a report of the American Colle-ge of Cardiology/American Heart Association task force on practice gu-idelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stab-le Angina). Circulation 2003;107:149–158.

492. van Bergen PF, DeckersJW, Jonker JJ, van Domburg RT, Azar AJ, HofmanA. Efficacy of long-term anticoagulant treatment in subgroups of patientsafter myocardial infarction. Br Heart J 1995;74:117–121.

493. Quinn MJ, Moliterno DJ. Diabetes and percutaneous intervention: thesweet smell of success? Am Heart J 2003;145:203–205.

494. Roffi M, Topol EJ. Percutaneous intervention in diabetic patients withnon-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J2004;25:190–198.

495. Angeja BG, de Lemos J, Murphy SA et al., TIMI Study Group. Impact ofdiabetes mellitus on epicardial and microvascular flow after fibrinolytictherapy. Am Heart J 2002;144:649–656.

496. O’Neill WW, de Boer MJ, Gibbons RJ et al. Lessons from the pooled out-come of the PAMI, Zwolle and Mayo clinic randomized trials of primaryangioplasty versus thrombolytic therapy of acute myocardial infarction. JInvasive Cardiol 1998;10:4–10.

497. Grines C, Patel A, Zijlstra F, Weaver WD, Granger C, Simes RJ, PCAT Col-laborators. Primary coronary angioplasty compared with intravenousthrombolytic therapy for acute myocardial infarction: six-month followup and analysis of individual patient data from randomized trials. Am He-art J 2003;145:47–57.

498. Zijlstra F, Hoorntje JC, de Boer MJ et al. Long-term benefit of primary an-gioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial in-farction. N Engl J Med 1999;341:1413–1419.

499. Goraya TY, Leibson CL, Palumbo PJ et al. Coronary Atherosclerosis in di-abetes mellitus: a population-based autopsy study. J Am Coll Cardiol2002;40:946–953.

500. Van Belle E, Abolmaali K, Bauters C, McFadden EP, Lablanche J-M, Bert-rand ME. Restenosis, late vessel occlusion and left ventricular function sixmonths after balloon angioplasty in diabetic patients. J Am Coll Cardiol1999;34:476–485.

501. Malmberg K, Rydén L. Myocardial infarction in patients with diabetesmellitus. Eur Heart J 1988;9:259–264.

502. Hsu LF, Mak KH, Lau KW et al. Clinical outcomes of patients with diabe-tes mellitus and acute myocardial infarction treated with primary angiop-lasty or fibrinolysis. Heart 2002;88:260–265.

503. Thomas K, Ottervanger JP, de Boer MJ, Suryapranata H, Hoorntje JC,Zijlstra F. Primary angioplasty compared with thrombolysis in acute myo-cardial infarction in diabetic patients. Diabetes Care 1999;22:647–649.

504. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Comparison of twotreatments for multivessel coronary artery disease in individuals with di-abetes (FREEDOM). http://www.clinicaltri-als.gov/ct/show/NCT00086450.

505. Kapur A, Malik IS, Bagger JP et al. The Coronary Artery Revascularisationin Diabetes (CARDia) trial: background, aims, and design. Am Heart J2005;149:13–19.

506. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, Ta-vazzi L, Smiseth OA, Gavazzi A, Haverich A, Hoes A, Jaarsma T, Korewic-ki J, Levy S, Linde C, Lopez-Sendon JL, Nieminen MS, Pierard L, RemmeWJ; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failu-re of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosisand treatment of chronic Heart failure: Executive summary (update2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic HeartFailure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J2005;26:1115–1149.

507. von Bibra, Thrainsdottir IS, Hansen A, Dounis V, Malmberg K, Rydén L.Tissue Doppler imaging for the detection and quantification of myocardi-al dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Vasc DisRes 2005;2:24–30.

508. Epshteyn V, Morrison K, Krishnaswamy P et al. Utility of B-type natriure-tic peptide (BNP) as a screen for left ventricular dysfunction in patientswith diabetes. Diabetes Care 2003;26:2081–2087.

509. Zannad F, Briancon S, Juilliere Y et al., the EPICAL Investigators. Inciden-ce, clinical and etiologic features, and outcomes of advanced chronic He-art failure: the EPICAL study. J Am Coll Cardiol 1999;33:734–742.

510. Kristiansson K, Sigfusson N, Sigvaldason H, Thorgeirsson G. Glucose tole-rance and blood pressure in a population-based cohort study of malesand females: the Reykjavik Study. J Hypertens 1995;13:581–586.

511. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural historyof congestive Heart failure: the Framingham Study. N Engl J Med1971;285:1441–1446.

512. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE, Ephross SA, Brown JB. The incidenceof congestive Heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care2004;27:1879–1884.

513. He J, Ogden LG, Bazzano LA, Vupputuri S, Loria C, Whelton PK. Risk fac-tors for congestive Heart failure in US men and women. NHANES I Epi-demiologic follow-up study. Arch Intern Med 2001;161:996–1002.

514. Wilhelmsen L, Rosengren A, Eriksson H, Lappas G. Heart failure in the ge-neral population of men—morbidity, risk factors and prognosis. J InternMed 2001;249:253–261.

515. Mosterd A, Hoes AW, de Bruyne MC, Deckers JW, Linker DT, Hofman Aet al. Prevalence of Heart failure and left ventricular dysfunction in thegeneral population. The Rotterdam Study. Eur Heart J 1999;20:447–455.



516. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G, Gudnason V, Hardarson T,Malmberg K et al. The association between glucose abnormalities andHeart failure in the population based Reykjav›´k Study. Diabetes Care2005;28:612–616.

517. Johansson S, Wallander MA, Ruigómez A, Garcia Rodr›´guez LA. Inciden-ce of newly diagnosed Heart failure in UK general practice. Eur J HeartFail 2001;3:225–231.

518. Remes J, Reunanen A, Aromaa A, Pyörala K. Incidence of Heart failure ineastern Finland: a population-based surveillance study. Eur Heart J1992;13:588–593.

519. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive He-art failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974;34:29–34.

520. Amato L, Paolisso G, Cacciatore F et al. on behalf of the Osservatorio Ge-riatrico Regione Campania Group. Congestive Heart failure predicts thedevelopment of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the elderly.Diabetes Med 1997;23:213–218.

521. Mosterd A, Cost B, Hoes AW, de Bruijne MC, Deckers JW, Hofman A etal. The prognosis of Heart failure in the general population. The Rotter-dam Study. Eur Heart J 2001;22:1318–1327.

522. De Groote P, Lamblin N, Mouquet F, Plichon D, McFadden E, Van BelleE et al. Impact of diabetes mellitus on long-term survival in patients withcongestive Heart failure. Eur Heart J 2004;25:656–662.

523. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Hardarson T, Malmberg K, Sigurdsson G,Thorgeirsson G, Gudnason V, Rydén L. Glucose abnormalities and Heartfailure predict poor prognosis in the population based Reykjavík Study.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005;12:465–471.

524. Solang L, Malmberg K, Rydén L. Diabetes mellitus and congestive heartfailure. Eur Heart J 1999;20:789–795.

525. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect oframipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial in-farction with clinical evidence of Heart failure. Lancet 1993;342:821–828.

526. Konstam MA, Rousseau MF, KronenbergMW, Udelson JE, Melin J, Ste-wart D et al. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor ena-lapril on the long-term progression of left ventricular dysfunction in pati-ents with Heart failure. SOLVD Investigators. Circulation1992;86:431–438.

527. Konstam MA, Patten RD, Thomas I, Ramahi T, La Bresh K, Goldman S etal. Effects of losartan and captopril on left ventricular volumes in elderlypatients with Heart failure: results of the ELITE ventricular function subs-tudy. Am Heart J 2000;139:1081–1087.

528. Effects of enalapril on mortality in severe congestive Heart failure. Resultsof the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CON-SENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med1987;316:1429–1435.

529. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ etal. on behalf of the ELITE II Investigators. Effect of losartan comparedwith captopril on mortality in patients with symptomatic Heart failure:randomized trial—the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE-II. Lan-cet 2000;355:1582–1587.

530. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients withreduced left ventricular ejection fraction and congestive Heart failure. NEngl J Med 1991;325:293–302.

531. Rydén L, Armstrong PW, Cleland JG et al. Efficacy and safety of highdo-se lisinopril in chronic Heart failure patients at high cardiovascular risk,including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. EurHeart J 2000;21:1967–1978.

532. Pfeffer M, Braunwald E, Moyé et al. on behalf of the SAVE investigators.Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventri-cular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med1992;327:669–677.

533. Moyé LA, Pfeffer MA, Wun CC et al. Uniformity of captopril benefit inthe SAVE study: subgroup analysis. Survival and ventricular enlargementstudy. Eur Heart J 1994;15(Suppl. B):2–8.

534. Herings RMC, deBoer A, Stricker BHC, Leufkens HGM, Porsius A.Hypoglycaemia associated with the use of inhibitors of angiotensincon-verting enzyme. Lancet 1996;345:1195–1198.

535. Morris AD, Boyle DIR, McMahon AD et al. ACE inhibitor use is associatedwith hospitalization for severe hypoglycaemia in patients with diabetes.Diabetes Care 1997;20:1363–1379.

536. Dickstein K, Kjekshus J; the OPTIMAAL Steering Committee, for the OP-TIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality andmorbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OP-TIMAAL randomized trial. Lancet 2002;360:752–760.

537. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazques EJ et al. for the Valsartan in AcuteMyocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both inmyocardial infarction complicated by Heart failure, left ventriculardysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893–1906.

538. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S et al. for the CHARM Investigatorsand Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart fa-ilure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angioten-sin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative Trial. Lancet2003;362:772–776.

539. Opie LH, Thomas M. Propranolol and experimental myocardial infarction:substrate effects. Postgrad Med J 1976;52(Suppl. 4):124–133.

540. Dávila-Roma´n VG, Vedala G, Herrero P, de las Fuentes L, Rogers JG,Kelly DP et al. Altered myocardial fatty acid and glucose Metabolism inidiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;40:271–277.

541. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisopro-lol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9–13.

542. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, KjekshusJ et al. for the MERIT-HF Study Group. Effects of controlled-release me-toprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patientswith Heart failure: The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trialin Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA 2000;283:1295–1302.

543. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M, Ghali JK, Herlitz J, Hildebrandt P,Kjekshus J, Spinar J, Vitovec J, Stanbrook H, Wikstrand J; MERIT-HFStudy Group. Efficacy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in pa-tients with diabetes and chronic Heart failure: experiences from MERIT-HF. Am Heart J 2005;149:159–167.

544. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P et al. forthe Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group.Effect of carvedilol on survival in severe chronic Heart failure. N Engl JMed 2001;344:1651–1658.

545. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath P, Ko-majda M et al. for the COMET Investigators. Comparison of carvediloland metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failu-re in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomizedcontrolled trial. Lancet 2003;362:7–13.

546. Vargo DL, Kramer WG, Black PK, Smith WB, Serpas T, Brater DC. Bioava-ilability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and fu-rosemide in patients with congestive Heart failure. Clin Pharmacol Ther1995;57:601–609.

547. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J,Wittes J. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.The effects of spironolactone on morbidity and mortality in patients withsevere Heart failure. N Engl J Med 1999;341:709–717.

548. Parsonage WA, Hetmanski D, Cowley AJ. Beneficial haemodynamic ef-fects of insulin in chronic Heart failure. Heart 2001;85:508–513.

549. McNulty PH, Pfau S, Deckelbaum LI. Effect of plasma insulin level onmyocardial blood flow and its mechanism of action. Am J Cardiol2000;85:161–165.

550. Smooke S, Horwich TB, Fonarow GC. Insulin-treated diabetes is associ-ated with a marked increase in mortality in patients with advanced Heartfailure. Am Heart J 2005;149:168–174.

551. Khoury VK, Haluska B, Prins J, Marwick TH. Effects of glucose–insulinpo-tassium infusion on chronic ischaemic left ventricular dysfunction. Heart2003;89:61–65.

552. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2004.Diabetes Care 2004;27(Suppl. 1):S5–S19.

553. Schmidt-Schweda S, Holubarsch C. First clinical trial with etomoxir in pa-tients with chronic congestive Heart failure. Clin Sci 2000;99:27–35.

554. Fragasso G, Piatti PM, Monti L, Palloshi A, Setola E, Puccetti P et al. Short-and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetesand ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 2003;146:E18.

555. Thrainsdottir IS, von Bibra H, Malmberg K, Rydén L. Effects of trimetazi-dine on left ventricular function in patients with type 2 diabetes and He-art failure. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44:101–108.

556. Lewis JF, DaCosta M, Wargowich T, Stacpoole P. Effects of dichloroace-tate in patients with congestive Heart failure. Clin Cardiol 1998;21:888–889.

557. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent riskfactor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–988.

558. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE.Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implicationsfor rhythm management and stroke prevention: the An- Ticoagulationand Risk Factors in Atrial fibrillation (ATRIA) Study. JAMA2001;285:2370–2375.



559. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, Gardin JM, Silent myocardial ische-amiaSilent myocardial ischeamiath VE, Rautaharju PM. Prevalence of at-rial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am JCardiol 1994;74:236–241.

560. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried LP,White R, Furberg CD, Rautaharju PM. Incidence of and risk factors for at-rial fibrillation in older adults. Circulation 1997;96:2455–2461.

561. Levy S, Maarek M, Coumel P et al. Characterization of different subsetsof atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The Col-lege of French Cardiologists. Circulation 1999;99:3028–3035.

562. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The naturalhistory of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in theManitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995;98:476–484.

563. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. In-dependent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort.The Framingham Heart Study. JAMA 1994;271:840–844.

564. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G. Risk of stroke in non-rheumatic atrial fib-rillation. Lancet 1987;1:526–529.

565. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of an-tithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from fi-ve randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449–1457.

566. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor tostroke in the elderly: the Framingham Study. Arch Intern Med1987;147:1561–1564.

567. Kuusisto J, Mykkänen L, Pyörälä K, Laakso M: Non-insulin-dependent di-abetes and its metabolic control are important predictors of stroke in el-derly subjects. Stroke 1994;25:1157–1164.

568. Davis TME, Millns H, Stratton IM, Holman RR, Turner RC, for the UKProspective Diabetes Study Group. Risk factors for stroke in type 2 diabe-tes mellitus. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). ArchIntern Med 1999;159:1097–1103.

569. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention ofthromboembolic complications in chronic atrial fibrillation: the Copenha-gen ATRIAL FIBRILLATIONASAK Study. Lancet 1989;1:175–179.

570. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, Roberts RS, Cairns JA, Joyner C, for theCATRIAL FIBRILLATIONA Study Coinvestigators. Canadian Atrial fibrilla-tion Anticoagulation (CATRIAL FIBRILLATIONA) Study. J Am Coll Cardi-ol 1991;18:349–355.

571. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial fibrillation Investigators.The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients withnonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1990;323:1505–1511.

572. Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW. Factors asso-ciated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation:analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The StrokePrevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke 1999;30:1223–1229.

573. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, GornickCC, Krause-Steinrauf H, Kurtzke JF, Nazarian SM, Radford MJ, RicklesFR, Shabetai R, Deykin D, for the Veterans Affairs Stroke Prevention inNonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin in the preventionof stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med1992;327:1406–1412.

574. The Stroke Prevention in Atrial fibrillation Investigators. Predictors ofthromboembolism in atrial fibrillation. 1. Clinical features of patients atrisk. Ann Intern Med 1992;116:1–5.

575. Goldman ME, Pearce LA, Hart RG, Zabalgoitia M, Asinger RW, Safford R,Halperin JL, for the Stroke prevention in atrial fibrillation investigators.Pathophysiologic correlates of thromboembolism in nonvavular atrial fib-rillation: I. Reduced flow velocity in the left atrial appendage (the StrokePrevention in Atrial fibrillation [SPATRIAL FIBRILLATION-III] Study). JAm Soc Echocardiogr 1999;12:1080–1087.

576. Illien S, Maroto-Jarvinen S, von der Recke G, Hammerstingl C, Schmidt H,Kuntz-Hehner S, Luderitz B, Omran H. Atrial fibrillation: relation betwe-en clinical risk factors and transoesophageal echocardiographic risk fac-tors for thromboembolism. Heart 2003;89:165–168.

577. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy toprevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann In-tern Med 1999;131:492–501.

578. Albers GW, Dalen JE, Laupacis A et al. Antithrombotic therapy in atrialfibrillation. Chest 2001;119:194S–206S.

579. SPATRIAL FIBRILLATION Investigators. The Stroke Prevention in Atrialfibrillation III Study: rationale, design and patient features. J Stroke Ce-rebrovasc Dis 1997;5:341–353.

580. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clinical classifi-cation schemes for predicting stroke: results from the National Registry ofatrial fibrillation. JAMA 2001;285:2864–2870.

581. Wang TJ, Massaro JM, Levy D et al. A risk score for predicting stroke ordeath in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community:the Framingham Heart Study. JAMA 2003;290:1049–1056.

582. Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BSP,Petersen P. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation.Stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation2004;110:2287–2292.

583. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL, Halpe-rin JL, Kay GN, Klein WW, Levy S, McNamara RL, Prystowsky EN, WannLS, Wyse DG. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patientswith atrial fibrillation. Eur Heart J 2006;27:1979–2030.

584. Singer DE, Albers GW, Dalen JA, Go AS, Halperin JL, Manning WJ. An-tithrombotic therapy in atrial fibrillation: The Seventh ACCP Conferenceon Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126;429–456.

585. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Bru-gada P, Camm AJ, Cappato R, Cobbe SM, Di Mario C, Maron BJ, McKen-na WJ, Pedersen AK, Ravens U, Schwartz PJ, Trusz-Gluza M, Vardas P,Wellens HJ, Zipes DP. Task Force on Sudden Cardiac Death of the Euro-pean Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22:1374–1450.

586. Kannel WB, Wilson PW, D’Agostino RB, Cobb J. Sudden coronary deathin women. Am Heart J 1998;136:205–212.

587. Albert CM, Chae CU, Grodstein F, Rose LM, Rexrode KM, Ruskin JN,Stampfer MJ, Manson JE. Prospective study of sudden cardiac deathamong women in the United States. Circulation 2003;107:2096–2101.

588. Curb JD, Rodriguez BL, Burchfiel CM, Abbott RD, Chiu D, Yano K. Rela-ted articles. Sudden death, impaired glucose tolerance, and diabetes inJapanese American men. Circulation 1995;91:2591–2595.

589. Balkau B, Jouven X, Ducimetiere P, Eschwege E. Diabetes as a risk factorfor sudden death. Lancet 1999;354:1968–1969.

590. Jouven X, Lemaitre RN, Rea TD, Sotoodehnia N, Empana JP, Siscovick DS.Diabetes, glucose level, and risk of sudden cardiac death. Eur Heart J2005;26:2142–2147.

591. Cosentino F, Egidy Assenza G. Diabetes and inflammation. Herz 2004;29:749–759.

592. O’Brien IA, Mc Fadden JP, Corral RJM. The influence of autonomic ne-uropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. Q J Med 1991;79:495–502.

593. Forsen A, Kangro M, Sterner G, Norrgren K, Thorsson O, Wollmer P,Sundkvist G. A 14-year prospective study of autonomic nerve function inType 1 diabetic patients: association with nephropathy. Diabet Med2004;21:852–858.

594. Veglio M, Chinaglia A, Cavallo-Perin P. QT interval, cardiovascular riskfactors and risk of death in diabetes. J Endocrinol Invest 2004;27:175–181.

595. Rozanski GJ, Xu Z.A metabolic mechanism for cardiac K+ channel remo-delling. Clin Exp Pharmacol Physiol 2002;29:132–137.

596. Ewing DJ, Compbell IW, Clarke BF. The natural history of diabetic autho-nomic neuropathy. Q J Med 1980;49:95–108.

597. Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ, Bertelsmann FW, Kostense PJ, Ste-houwer CD, Heine RJ, Nijpels G, Heethaar RM, Bouter LM. Glucose tole-rance and other determinants of cardiovascular autonomic function: theHoorn Study. Diabetologia 2000;43:561–570.

598. Ewing DJ, Boland O, Neilson JM et al. Autonomic neuropathy, QT inter-val lengthening and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabe-tologia 1991;34:182–185.

599. Navarro X, Kennedy WR, Lowenson RB et al. Influence of pancreastransplantation on cardiorepiratory reflexes, nerve conduction and mor-tality in diabetes mellitus. Diabetes 1990;39:802–806.

600. Singh JP, Larson MG, O’Donnell CJ, Wilson PF, Tsuji H, Lloyd-Jones DM,Levy D. Association of hyperglycaemia with reduced Heart rate variabi-lity (The Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2000;86:309–312.

601. Schroeder EB, Chambless LE, Liao D, Prineas RJ, Evans GW, RosamondWD, Heiss G; Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabe-tes, glucose, insulin, and Heart rate variability: the Atherosclerosis Risk inCommunities (ARIC) Study. Diabetes Care 2005;28:668–674.

602. Suarez GA, Clark VM, Norell JE, Kottke TE, Callahan MJ, O’Brien PC, LowPA, Dyck PJ. Sudden cardiac death in diabetes mellitus: risk factors in theRochester diabetic neuropathy study. J Neurol Neurosurg Psychiatry2005;76:240–245.

603. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epide-miology, pathophysiology, and management. JAMA 2002;287:



2570–2581. 604. Meijer WT, Hoes AW, Rutgers D et al. Peripheral arterial disease in the el-

derly: the Rotterdam Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:185–192.

605. Hiatt WR, Hoag S, Hamman RF. Effect of diagnostic criteria on the pre-valence of peripheral arterial disease. The San Luis Valley Diabetes Study.Circulation 1995;91:1472–1479.

606. Jude EB, Oyibo SO, Chalmers N et al. Peripheral arterial disease in diabe-tic and nondiabetic patients: a comparison of severity and outcome. Di-abetes Care 2001;24:1433–1437.

607. Mozes G, Keresztury G, Kadar A, Magyar J, Sipos B, Dzsinich S, Glovicz-ki P. Atherosclerosis in amputated legs of patients with and without di-abetes mellitus. Int Angiol 1998;17:282–286.

608. Everhart JE, Pettitt DJ, Knowler WC, Rose FA, Bennett PH: Medial arteri-al calcification and its association with mortality and complications of di-abetes. Diabetologia 1988;31:16–23.

609. Dormandy JA, Rutherford RB; TASC Working Group. TransAtlantic Inter-Society Concensus (TASC), Management of peripheral arterial disease(PAD). J Vasc Surg 2000;31:S1–S296.

610. Cavanagh PR, Lipsky BA, Bradbury AW, Botek G. Treatment for diabeticfoot ulcers. Lancet 2005;366:1725–1735.

611. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudicati-on. N Engl J Med 2001;344:1608–1621.

612. Hess H, Mietaschik A, Deichsel G. Drug induced inhibition of plateletfunction delays progression of peripheral occlusive arterial disease: aprospective double blind arteriographic controlled trial. Lancet1985;1:416–419.

613. Caprie Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrelversus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet1996;348:1329–1339.

614. Kalani M, Apelqvist J, Blomback M et al. Effect of dalteparin on healingof chronic foot ulcers in diabetic patients with peripheral arterial occlusi-ve disease: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolledstudy. Diabetes Care 2003;26:2575–2580.

615. Loosemore T, Chalmers T, Dormandy J. A meta-analysis of randomizedplacebo control trials in Fontaine stages III and IV peripheral occlusive ar-terial disease. Int Angiol 1994;13:133–142.

616. Stegmayr B, Asplund K. Diabetes as a risk factor for stroke. A populationperspective. Diabetologia 1995;38:1061–1068.

617. Mankovsky BN, Ziegler D. Stroke in patients with diabetes mellitus. Di-abetes Metab Res Rev 2004;20:268–287.

618. Folsom AR, Rasmussen ML, Chambless ME et al. Prospective associationsof fasting insulin, body fat distribution, and diabetes with risk of ischemicstroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investiga-tors. Diabetes Care 1999;22:1077–1083.

619. Miettinen H, Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M, Ro-ehmboldt ME, Palumbo PJ, Whisnant JP, Elveback LP. Proteinuria predictsstroke and other atherosclerotic vascular disease events in nondiabeticand non-insulin-dependent diabetic subjects. Stroke1996;27:2033–2039.

620. Toyry JP, Niskanen LK, Lansimies EA, Partanen KP, Uusitupa MI. Autono-mic neuropathy predicts the development of stroke in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke 1996;27:1316–1318.

621. Transient ischemic attack and stroke in a community-based diabetic co-hort. Mayo Clin Proc 1983;58:56–58.

622. Laing SP, Swerdlow AJ, Carpenter LM, Slater SD, Burden AC, Botha JL,Morris AD, Waugh NR, Gatling W, Gale EA, Patterson CC, Qiao, Z, Ke-en, H. Mortality from cerebrovascular disease in a cohort of 23 000 pati-ents with insulin-treated diabetes. Stroke 2003;34:418–421.

623. Johnston CS, Sidney S, Bernstein AL, Gress DR. A comparison of risk fac-tors for recurrent TIA and stroke in patients diagnosed with TIA. Neuro-logy 2003;28:280–285.

624. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-basedblood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previousstroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033–1041.

625. Colwell JA. Aspirin therapy in diabetes (Technical review). Diabetes Care1997;20:1767–1771.

626. Sivenius J, Laakso M, Piekkinen Sr, Smets P, Lowenthal A. European stro-ke prevention study: effectiveness of antiplatelet therapy in diabetic pa-tients in secondary prevention of stroke. Stroke 1992;23:851–854.

627. Diener F, Coccheri S, Libretti A et al. European stroke prevention study 2.Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stro-ke. J Neurol Sci 1996;143:1–13.

628. Diener F, Bogousslavsky J, Brass LM et al. Aspirin and clopidogrel compa-

red with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient isc-haemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, doubleblind,placebo-controlled trial. Lancet 2004,364:331–337.

629. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W et al. for the CHARISMA Investigators. Clo-pidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atheroth-rombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706–1717.

630. Rockson SG, Albers GW. Comparing the guidelines: anticoagulation the-rapy to optimize stroke prevention in patients with atrial fibrillation. J AmColl Cardiol 2004;43:929–935.

631. Imray CH, Tiivas CA. Are some strokes preventable? The potential role oftranscranial doppler in transient ischaemic attacks of carotid origin. Lan-cet Neurol 2005;4:580–586.

632. Goldstein LB, Adams R, Becker K et al. Primary prevention of ischemicstroke. A statement for health care professionals from the stroke councilof the American Heart Association. Stroke 2001;32:280–293.

633. Tu JV, Wang H, Bowyer B, Green L, Fang J, Kucey D. Risk factors for de-ath or stroke after carotid endarterectomy. Observations from the Onta-rio Carotid Endarterectomy Registry. Stroke 2003;34:2568–2573.

634. Goodney PP, Schermehorn ML, Powell RJ. Current status of carotid arterystenting. J Vasc Surg 2006;43:406–411.

635. Wardlaw JM, delZoppo GJ, Yamaguchi T. Thrombolysis in acute ischemicstroke (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford Up-date Software 2002.

636. Sulter G, Elting JW, Langedijk M et al. Admitting acute ischemic strokepatients to a stroke care monitoring unit versus a conventional strokeunit: a randomized pilot study. Stroke 2003;34:101–104.

637. European Stroke Initiative Executive and Writing Committee. The Europe-an stroke initiative recommendations for stroke management: update2003. Cerebrovasc Dis 2003;314:1303–1306.

638. Thorell A, Nygren J, Ljungqvist O. Insulin resistance: a marker of surgicalstress. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1999;21:69–78.

639. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR. Stress-induced hyperglycaemia.Crit Care Clin 2001;17:107–124.

640. Hill M, McCallum R. Altered transcriptional regulation of phosphoenolpy-ruvate carboxykinase in rats following endotoxin treatment. J Clin Invest1991;88:811–816.

641. Khani S, Tayek JA. Cortisol increases gluconeogenesis in humans: its rolein the metabolic syndrome. Clin Sci (Lond.) 2001;101:739–747.

642. Watt MJ, Howlett KF, Febbraio MA et al. Adrenalin increases skeletalmuscle glycogenolysis, pyruvate dehydrogenase activation and car-bohydrate oxidation during moderate exercise in humans. J Physiol2001;534:269–278.

643. Flores EA, Istfan N, Pomposelli JJ et al. Effect of interleukin-1 and tumornecrosis factor/cachectin on glucose turnover in the rat. Metabolism1990;39:738–743.

644. Sakurai Y, Zhang XJ, Wolfe RR. TNF directly stimulates glucose uptakeand leucine oxidation and inhibits FFA flux in conscious dogs. Am J Physi-ol 1996;270:E864–E872.

645. Lang CH, Dobrescu C, Bagby GJ. Tumor necrosis factor impairs insulin ac-tion on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output. Endocri-nology 1992;130:43–52.

646. Capes SE, Hunt D, Malmberg K et al. Stress hyperglycaemia and increasedrisk of death after myocardial infarction in patients with and without di-abetes: a systematic overview. Lancet 2000;355: 773–778.

647. Muhlestein JB, Anderson JL, Horne BD et al. Effect of fasting glucose le-vels on mortality rate in patients with and without diabetes mellitus andcoronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention.Am Heart J 2003;146:351–358.

648. Suematsu Y, Sato H, Ohtsuka T et al. Predictive risk factors for delayedextubation in patients undergoing coronary artery bypass grafting. HeartVessels 2000;15:214–220.

649. Krinsley JS. Association between hyperglycaemia and increased hospitalmortality in a heterogeneous population of critically ill patients. MayoClin Proc 2003;78:1471–1478.

650. Faustino EV, Apkon M. Persistent hyperglycaemia in critically ill children.J Pediatr 2005;146:30–34.

651. Capes SE, Hunt D, Malmberg K et al. Stress hyperglycaemia and progno-sis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview.Stroke 2001;32:2426–2432.

652. Rovlias A, Kotsou S. The influence of hyperglycaemia on neurological out-come in patients with severe head injury. Neurosurgery2000;46:335–342.

653. Jeremitsky E, Omert LA, Dunham M et al. The impact of hyperglycaemiaon patients with severe brain injury. J Trauma 2005;58:47–50.



654. Yendamuri S, Fulda GJ, Tinkoff GH. Admission hyperglycaemia as a prog-nostic indicator in trauma. J Trauma 2003;55:33–38. 6

655. Laird AM, Miller PR, Kilgo PD et al. Relationship of early hyperglycaemiato mortality in trauma patients. J Trauma 2004;56:1058–1062.

656. Gore DC, Chinkes D, Heggers J et al. Association of hyperglycaemia withincreased mortality after severe burn injury. J Trauma 2001;51:540–544.

657. Ingels C, Debaveye Y, Milants I, Buelens E, Peeraer A, Devriendt Y, Van-houtte T, Van Damme A, Schetz M, Wouters PJ, Van den Berghe G. Strictblood glucose control with insulin during intensive care after cardiac sur-gery: impact on 4-years survival, dependency on medical care, and qu-ality-of-life. Eur Heart J 2006;27:2716–2724.

658. Van den Berghe G, Schoonheydt K, Becx P et al. Insulin therapy protectsthe central and peripheral nervous system of intensive care patients. Ne-urology 2005;64:1348–1353.

659. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G et al. Intensive insulin therapyin the medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449–461.

660. Krinsley JS. Effect of an intensive glucose management protocol on themortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc 2004;79:992–1000.

661. Grey NJ, Perdrizet GA. Reduction of nosocomial infections in the surgicalintensive-care unit by strict glycaemic control. Endocr Pract2004;10(Suppl. 2):46–52.

662. Furnary AP, Wu Y, Bookin SO. Effect of hyperglycaemia and continuousintravenous insulin infusions on outcomes of cardiac surgical procedures:the Portland Diabetic Project. Endocr Pract 2004;10(Suppl. 2):21–33.

663. Chaney MA, Nikolov MP, Blakeman BP, Bakhos M. Attempting to main-tain normoglycaemia during cardiopulmonary bypass with insulin mayinitiate postoperative hypoglycaemia. Anesth Analg 1999;89:1091–1095.

664. Carvalho G, Moore A, Qizilbash B et al. Maintenance of normoglycaemiaduring cardiac surgery. Anesth Analg 2004;99:319–324.

665. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R et al. Outcome benefit of in-tensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycaemiccontrol. Crit Care Med 2003;31:359–366.

666. Finney SJ, Zekveld C, Elia A et al. Glucose control and mortality in criti-cally ill patients. JAMA 2003;290:2041–2047.

667. Klip A, Tsakiridis T, Marette A, Ortiz PA. Regulation of expression of glu-cose transporters by glucose: a review of studies in vivo and in cell cultu-res. FASEB J 1994;8:43–53.

668. Van den Berghe G. How does blood glucose control with insulin save li-ves in intensive care? J Clin Invest 2004;114:1187–1195.

669. Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten D et al. Strict blood glucose controlwith insulin in critically ill patients protects hepatocytic mitochondrial ult-rastructure and function. Lancet 2005;365:53–59.

670. Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D et al. Intensive insulin therapyprotects the endothelium of critically ill patients. J Clin Invest2005;115:2277–2286.

671. Weekers F, Giuletti A-P, Michalaki M et al. Endocrine and immune effectsof stress hyperglycaemia in a rabbit model of prolonged critical illness. En-docrinology 2003;144:5329–5338.

672. Mesotten D, Swinnen JV, Vanderhoydonc F et al. Contribution of circula-ting lipids to the improved outcome of critical illness by glycaemic cont-rol with intensive insulin therapy. J Clin Endocrinol Metab2004;89:219–226

673. Hansen TK, Thiel S, Wouters PJ et al. Intensive insulin therapy exerts an-ti-inflammatory effects in critically ill patients, as indicated by circulatingmannose-binding lectin and C-reactive protein levels. J Clin EndocrinolMetab 2003;88:1082–1088.

674. Das UN. Insulin: an endogenous cardioprotector. Curr Opin Crit Care2003;9:375–383.

675. Jonassen A, Aasum E, Riemersma R et al. Glucose-insulin-potassium re-duces infarct size when administered during reperfusion. CardiovascDrugs Ther 2000;14:615–623.

676. Gao F, Gao E, Yue T et al. Nitric oxide mediates the antiapoptotic effectof insulin in myocardial ischaemia-reperfusion: the role of PI3-kinase, Aktand eNOS phosphorylation. Circulation 2002;105:1497–1502.

677. Jonassen A, Sack M, Mjos O, Yellon D. Myocardial protection by insulinat reperfusion requires early administration and is mediated via Akt andp70s6 kinase cell-survival signalling. Circ Res 2001;89:1191–1198.

678. Bothe W, Olschewski M, Beyersdorf F, Doenst T. Glucose-insulinpotassi-um in cardiac surgery: a meta-analysis. Ann Thorac Surg2004;78:1650–1657.

679. Pagano E, Brunetti M, Tediosi F et al. Costs of diabetes. A methodologi-cal analysis of the literature. Pharmacoeconomics 1999;15:583–595.

680. Songer TJ. The economic costs of NIDDM. Diabetes Metab Rev 1992;8:389–404.

681. American Diabetes Association. Direct and indirect costs of diabetes inthe United States in 1987. Alexandria, VA: ADA; 1987.

682. American Diabetes Association. Standards of medical care for patientswith diabetes mellitus. American Diabetes Association. Diabetes Care1994;17:616–623.

683. American Diabetes Association. Economic consequences of diabetes mel-litus in the U.S. in 1997. American Diabetes Association. Diabetes Care1998;21:296–309.

684. Hogan P, Dall T, Nikolov P. Economic costs of diabetes in the US in 2002.Diabetes Care 2003;26:917–932.

685. Huse DM, Oster G, Killen AR et al. The economic costs of non-insulin-de-pendent diabetes mellitus. JAMA 1989;262:2708–2713.

686. Kegler MC, Lengerich EJ, Norman M et al. The burden of diabetes inNorth Carolina. N C Med J 1995;56:141–144.

687. Rubin RJ, Altman WM, Mendelson DN. Health care expenditures for pe-ople with diabetes mellitus, 1992. J Clin Endocrinol Metab1994;78:809A–809F.

688. Warner DC, McCandless RR, De Nino LA et al. Costs of diabetes in Te-xas, 1992. Diabetes Care 1996;19:1416–1419.

689. Barcelo A, Aedo C, Rajpathak S et al. The cost of diabetes in Latin Ame-rica and the Caribbean. Bull World Health Organ 2003;81:19–27.

690. Chale SS, Swai AB, Mujinja PG et al. Must diabetes be a fatal disease inAfrica? Study of costs of treatment. BMJ 1992;304:1215–1218.

691. Dawson KG, Gomes D, Gerstein H et al. The economic cost of diabetes inCanada, 1998. Diabetes Care 2002;25:1303–1307.

692. Lin T, Chou P, Lai MS et al. Direct costs-of-illness of patients with diabe-tes mellitus in Taiwan. Diabetes Res Clin Pract 2001;54(Suppl.1):S43–S46.

693. McKendry JB. Direct costs of Diabetes Care: a survey in Ottawa, Ontario1986. Can J Public Health 1989;80:124–128.

694. Phillips M, Salmeron J. Diabetes in Mexico—a serious and growing prob-lem. World Health Stat Q 1992;45:338–346.

695. Gerard K, Donaldson C, Maynard AK. The cost of diabetes. Diabet Med1989;6:164–170.

696. Gray A, Fenn P, McGuire A. The cost of insulin-dependent diabetes mel-litus (IDDM) in England and Wales. Diabet Med 1995;12:1068–1076.

697. Henriksson F, Jonsson B. Diabetes: the cost of illness in Sweden. J InternMed 1998;244:461–468.

698. Henriksson F, Agardh CD, Berne C et al. Direct medical costs for patientswith type 2 diabetes in Sweden. J Intern Med 2000;248:387–396.

699. Jonsson B. Diabetes—the cost of illness and the cost of control. An esti-mate for Sweden 1978. Acta Med Scand Suppl 1983;671:19–27.

700. Kangas T, Aro S, Koivisto VA et al. Structure and costs of health care ofdiabetic patients in Finland. Diabetes Care 1996;19:494–497.

701. Lucioni C, Garancini MP, Massi-Benedetti M et al. The costs of type 2 di-abetes mellitus in Italy: a CODE-2 sub-study. Treat Endocrinol2003;2:121–133.

702. Oliva J, Lobo F, Molina B et al. Direct health care costs of diabetic pati-ents in Spain. Diabetes Care 2004;27:2616–2621.

703. Spri, Diabetesvården i vågskålen. Yngre och medelålders diabetiker rap-porterar om vårdutnyttjande, ekonomi och kvalitet. Spri rapport 451.ISSN 0586–1691. 1997, Spri: Stockholm.

704. Triomphe A, Flori YA, Costagliola D et al. The cost of diabetes in France.Health Policy 1988;9:39–48.

705. Jonsson B. Health economic aspects of diabetes. Endocrinol Metab1997;4(Suppl. B):135–137.

706. Jonsson B. Revealing the cost of Type II diabetes in Europe. Diabetologia2002;45:S5–S12.

707. Williams R, Van Gaal L, Lucioni C. Assessing the impact of complicationson the costs of Type II diabetes. Diabetologia 2002;45:S13–S17.

708. Jonsson B, Cook JR, Pedersen TR. The cost-effectiveness of lipid loweringin patients with diabetes: results from the 4S trial. Diabetologia1999;42:1293–1301.

709. Mihaylova B, Briggs A, Armitage J et al. Cost-effectiveness of simvastatinin people at different levels of vascular disease risk: economic analysis ofa randomized trial in 20,536 individuals. Lancet 2005;365:1779–1785.

710. Clarke PM, Gray AM, Briggs A et al. Cost-utility analyses of intensive blo-od glucose and tight blood pressure control in type 2 diabetes (UKPDS72). Diabetologia 2005;48:868–877.

711. Casciano J, Doyle J, Casciano R et al. The cost-effectiveness of doxazosinfor the treatment of hypertension in type II diabetic patients in the UKand Italy. Int J Clin Pract 2001;55:84–92.



2010 esc-dm, pre-diabet ve koroner kalp hastalıgı kılavuzu

Health & Medicine