2008 caso clinico ipertensione

M.I, anni 61

Anamnesi familiare:

Familiarita’ positiva per ipertensione arteriosa ed ictus cerebri (madre a 48 anni) e per diabete mellito tipo 2 (padre).

Anamnesi patologica :

Paziente affetto da ipertensione arteriosa da più di 20 anni, in

trattamento plurifarmacologico (irbesartan 300 mg, idroclorotiazide 25 mg

e amlodipina 10 mg) con scarso controllo dei valori pressori.

Cardiopatia ischemica (infarto miocardico acuto nel 1998).

Riscontro di ipokaliemia da vari anni, trattata con supplementazioni

orali di potassio (KCl)

Obesita’ (BMI=30 kg/mq)

CASO CLINICO

Nel giugno 2007 si recava al PS per comparsa di stato soporoso e ipertermia.

Gli accertamenti eseguiti evidenziavano:

- Severa ipertermia (TC 41°C)

- Marcata ipokaliemia (K=2,47 mEq/l)

- Alcalosi metabolica

- Fibrillazione atriale

- Calcemia ai limiti superiori (10,5 mg/dl)

Quali ipotesi diagnostiche formulereste?

Il paziente una volta stabilizzato viene inviato presso la nostra clinica per accertamenti

IPOTESI DIAGNOSTICHE

Ipercortisolismo

Iperaldosteronismo

Feocromocitoma

Iperparatiroidismo

Ipertensione arteriosa essenziale

Ipertiroidismo

Altro

QUALI ESAMI RICHIEDERESTE?

Cortisolo plasmatico

Cortisolo libero urinario

Test di soppressione con desametasone

Rapporto Aldosterone /Attività reninica plasmatica

TSH, FT3, FT4

Calcio totale e ionizzato

PTH

Catecolamine plasmatiche

Catecolamine urinarie

Metanefrine urinarie

RISULTATI

Cortisolo plasmatico: 21,7 mcg/dl

Cortisolo libero urinario: 132 mcg/24ore

Cortisolo dopo soppressione con desametasone: 1 mcg/dl

Rapporto Aldosterone/attività reninica plasmatica 560

Catecolamine plasmatiche : Noradrenalina 164 pg/ml (v.n. 78-521)

Adrenalina 103 pg/ml (v.n. 10-196)

Dopamina 34 pg/ml (v.n. <50)

Catecolamine urinariche: Noradrenalina 35,7 mcg/24ore (v.n.12-85,5)

Adrenalina 12,5 mcg/24ore (v.n. 1,7-22,4)

Dopamina 235 mcg/24ore

Metanefrine urinarie: 102 mcg/24ore (v.n. 52-341)

Normetanefrine urinarie: 248 mcg/24ore (v.n. 88-444)

RISULTATI

TSH: 1,35 mcU/ml (v.n. 0,35-3,5)

FT3: 3,1 pg/ml (v.n. 2,2-4,2)

FT4: 1,2 ng/dl (0,7-1,75

Calcio totale: 9,8 mg/dl (v.n. 8,5-10,5)

Calcio ionizzato: 4,9 mg/dl (v.n.4,5-5,3)

PTH: 42 pg/ml (v.n. 10-65)

Ipertensione arteriosa resistente Ipokaliemia

Alcalosi metabolica Fibrillazione atriale

SOSPETTO IPERALDOSTERONISMO

PRIMARIO

Familiarità per HT e CVD in età giovane

ITER DIAGNOSTICO

NEL SOSPETTO IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Screening

Quali esami richiedereste?

Aldosterone e attività reninica plasmatica ARR

Test al captopril

Ecografia addome e Doppler arterie renali

TC/RMN addome

ARR = aldosterone / PRAHiramatsu Arch Int Med 1981

Rappresenta il migliore test di screening e la sua applicazione ha aumentato drasticamente il numero di

casi diagnosticati, in maggioranza normokaliemici.

Problemi aperti:

- cut-off

- postura

- bilancio elettrolitico (Na e K)

- farmaci

- conservazione prelievo

NON EFFETTO • Alfa Bloccanti• Calcio Antagonisti (falsi negativi?)

FALSI POSITIVI • Beta Bloccanti• Eccesso di sale nella dieta

FALSI NEGATIVI • Diuretici• AIIRA• ACE-I• Dieta iposodica

Gordon R, JEI 1995Mulatero P, Hypertension 2002

Aldosterone /PRA: possibili interferenze

Studi sull’iperaldosteronismo primario

utilizzando ARR come test di screening

Kaplan NM, J Hypertens 2004

SE: Sensibilità SP: Specificità

0

,1

,2

,3

,4

,5

,6

,7

,8

,9

1

SE

0 ,1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9 1

1-SP

F H

C

D

AB

E GI

A: 75B: 60C: 50D: 45E: 40F: 35G: 30H: 25I: 20

Cut-offd

a

b

c

fe

g h i

a: 70b: 50c: 40d: 35e: 30f: 25g: 20h: 10i: 5

Journal of Hypertension 2006

ARR = aldosterone / PRA

aldosterone > 15 ng/dl PA probabile

aldosterone 9–15 ng/dl PA molto raroaldosterone < 9 ng/dl PA improbabile

> 40

TEST POSITIVO

Giacchetti, J Hypertension 2006Gallay, Am J Kidney Dis 2001Mulatero, Hypertension 2002

ITER DIAGNOSTICO - Screening

Attività plasmatica reninica (PRA)

Aldosterone plasmatico (Aldo p)

PRA

Aldo p

PRA

Aldo p

Ricercare cause di

Ipertensione secondaria

• Ipertensione renovascolare

• Uso di diuretici

• Tumore secernenti renina

• Ipertensione maligna

• Coartazione aortica

Valutare

• Iperplasia surrenalica

congenita

• AME

• Tumori producenti DOC

• Sindrome di Cushing

• Deficit 11-ß-OHSDH

• Mutazioni attivanti MR

• Sindrome di Liddle

PRA

Aldo p

Aldo-PRA ratio ≥40

Aldo p≥15 ng/dl

Ricercare

Iperaldosteronismo

Primario

TEST AL CAPTOPRIL

La sensibilità dell’ ARR dopo test al captopril èminore rispetto all’ARR in ortostatismo, presenta invece una maggiore specificità.

Il migliore cut-off dopo 2 h dall’assunzione di 50 mg di captopril è 30

Giacchetti G, Journal of Hypertension 2006

• Ipokaliemia spontanea o indotta

da terapia farmacologica

• Ipertensione resistente alla terapia

medica (> 3 farmaci)

• Familiarità positiva per

ipertensione o eventi

cerebrovascolari in giovane età

(parenti di 1° grado con età <50 aa)

• Presenza di adenoma surrenalico

• Ipertensione stadio 2 e 3

CHI SOTTOPORRE

A SCREENING?

IPOKALIEMIA…

criterio indispensabile per sospettare iperaldosteronismo?

NO

Prevalenza di Iperaldosteronismo Primario

nei Diversi Gradi di Ipertensione

Mosso L, Hypertension 2003

Rossi GP, JACC 2006

Primary Aldosteronism in Diabetic Subjects with ResistantHypertension

Guillermo E. Umpierrez, M.D.1, Paul Cantey, M.D., M.P.H.1, Dawn Smiley, M.D.1, Andres Palacio, M.D.1, Diana Temponi, M.D.1, Karen Luster, M.D.1and Arlene Chapman, M.D1

Prevalenza di iperaldosteronismo primario

pari al 14%

CHI SOTTOPORRE A SCREENING PER IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Ipertensione resistente

Ipertensione con ipokaliemia spontanea o da bassa dose di diuretico

Familiarità positiva per ipertensione o eventi cerebrovascolari in giovane età

Incidentaloma surrenalico

Ipertensione grado 2 – 3

? Tutti i pazienti ipertesi di nuova diagnosi anche di grado 1 ?

? Diabetici con ipertensione resistente ?

Il paziente era in terapia con sartanico, diuretico e calcioantagonista, sostituiti con calcioantagonista e alfa bloccante 2 settimane prima del ricovero c/o la nostra clinica

PA= 170/105 mmHg

PRA soppressa (0,1 ng/ml/h) e aldosterone plasmatico elevato (56ng/dl). Rapporto Aldosterone/PRA > 40

Formulereste diagnosi di iperaldosteronismo primario o

richiedereste ulteriori esami?

E’ necessario un TEST DI CONFERMA

Quali ulteriori esami effettuereste?

Test al carico salino

Test al captopril

Test al fludrocortisone

TC

RMN

Fludrocortisone acetato 0.1 mg/6h

NaCl 20-30 mmol ogni 8h

Supplementi di KCl

Aldosterone > 6 (5?) ng/dl = PA

• TEST AL FLUDROCORTISONE

4 giorni

Diagnosi di Iperaldosteronismo primario

Test di conferma

• TEST AL CARICO SALINONaCl 0.9% 2 litri in 4 ore e.v.Aldosterone > 7.0 ng/dl (5?) = PA

< 7.0 = escluso PA

Controindicato in pz con insufficienza cardiaca congestizia, e ipertensione severa non controllabile

Carico Orale Salino supplementi orali di Na+ (300mmol/die)+ K+

per 3 giorni

se uAldo > 12 μg/ 24h il terzo giorno +

uNa+ > 200 mEq/ 24h

Test al Captopril ARR post 50 (25) mg di captopril: se > 30

PA confermato

indicato nei pazienti in cui è controindicato carico salino

PA Confermato

Altri test di conferma

J Clin Endocrinol Metab 2006

Analisi di regressione lineare per Aldo

post iv SLT e Aldo post FST

p<0.0001 r=0.78

Aldo prima e dopo FST and SLTnei pz con EH e PA

Esaminando le due curve inrelazione all’intake di sodio,l’accuratezza del carico salino è maggiore rispetto aquella del test al captoprilnei pz con intake sodico <130 mEq/die, questa differenza non si evidenzia nei pazienti con diete a piùelevato introito di sodio

P=0.054

SE

0 ,1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9 1

1-SP

0

,1

,2

,3

,4

,5

,6

,7

,8

,9

1

A: 16B: 14C: 12D: 10E: 8F: 7,5G: 7H: 6I: 5

L: 4,5

Cut off

a: 16b: 14c: 12d: 10e: 8f: 7,5g: 7h: 6i: 5l: 4,5

D

A

C

E

FG

H IL

B

g

h

a

b

c

d

e

f

i l

Analisi delle curve ROC per test al carico salino ev (ο) e per test al carico salino in pazienti con ARR≥ 40 in ortostatismo (•)

Giacchetti G et al, J Hypertens 2006

Nel nostro paziente, il carico salino mostrava un aldosterone plasmatico

alla quarta ora di 10 ng/dl.

DIAGNOSI DI IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Diagnosi definitiva

o

effettuereste altri esami

?

ITER DIAGNOSTICO DEL PAZIENTEPaziente con

ipertensione arteriosa resistente, ipokaliemia, alcalosi metabolica , fibrillazione atriale, familiarità

Test di SCREENING positivoARR = 280 + ALDO= 56 ng/dl

TEST di CONFERMA positivoAldo dopo 4 h carico salino ev > 10 ng/dl

Iperaldosteronismo Primitivo

DIAGNOSI di SOTTOTIPO

SOSPETTO IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Diagnosi di sottotipo

Imaging

Criteri clinici

Cateterismo selettivo delle vene

surrenaliche

• RMN

sensibilità inferiore rispetto alla TCsolo macroadenomi

Diagnosi di sottotipo – Imaging

• TC STRATO SOTTILE (con mdc, sezioni 2.5-3 mm)

esame di prima sceltascarsa sensibilità diagnosi di microadenoma (<10 mm)errata diagnosi di APA in pz con nodulo non secernente in BAH

• SCINTIGRAFIA con 6-b-[131I]-iodometil-19-norcolesterolo (NP-59) + soluz. Lugol + DEX

frequenti falsi + o risultati dubbi

La TAC addome mostrava

“Due minuti espansi rispettivamente in sede surrenalica

destra (1 cm di diametro circa) e sinistra (0,5 cm di diametro circa)

• Ipokaliemia

• Aldosterone > 25 ng/mL

• < 50 anni

• Ipertensione di grado 3 o resistente

• Aldosterone urinario > 30 µg/24h

Young WF, Endocrinology 2003

Elevata probabilità di APA

Diagnosi di sottotipo – Criteri clinici

Pz M.I.

si

si

?

si

?

Vena surrenalica dx

Cateterismo venoso surrenalico: prelievo di Aldosterone e cortisolo

sangue refluo vv. surrenaliche, vv. renali, cava

- Gold standard- v. surrenalica dx: difficoltà cateterizzazione

Diagnosi di sottotipo – Cateterismo

Vena surrenalica dx

AVS rappresenta il gold standard per la

diagnosi di sottotipo

ma alcune questioni sono ancora dibattute…

A CHI ?COME ?

CRITERI DIAGNOSTICI?

COME effettuare AVS

Letteratura concorde su

• Tempo

• Tra 8.00 e 11.30-12.00 h per ridurre al minimo bias causato dal ritmo circadianodi cortisolo e aldosterone con paziente supino da almeno 3 ore per eliminare l’effetto dell’ortostatismo

• Radiologo interventista esperto

• Simultaneo o sequenziale → stessa accuratezza

Letteratura disconcorde su

• Stimolazione con ACTH

NO (Rossi, J. of Hypert 2006, Magill, JCEM 2001)

SI (Harvey, Surgery 2006, Young, Surgery 2004, Espiner, JCEM 2003

CRITERI DIAGNOSTICI

Criteri per effettivo incannulamento

Cortisolo v. surrenalica/cortisolo IVC

> 5 after ACTH Young,

Surgery 2004

> 1,1 Rossi, JCEM 2001

> 3 Daunt, Radiographics 2005

>3 pre ACTH e

>5 after ACTH Harvey,

Surgery 2006Criteri di lateralizzazione

Aldosterone/Cortisolo lato

Aldosterone/cortisolo controlaterale

> 2 GP Rossi, JCEM 2001

> 4 (>3 e <4 overlap) Young WF, Surgery 2004> 4 A. Harvey, Surgery 2006

Magill J Clin Endocrinol Metab 2001

Confronto tra TC e cateterismo nella diagnosi di APA

• Successful AVS was determined by at least a 3-fold elevation in adrenal vein cortisol levels compared withthe IVC.

• The diagnoses of APA and PAH were based on theassumption that the ratio of dominant to nondominant normalized aldosterone would be 4 or greater, and thenondominant normalized aldosterone would be less than or equal to the normalized aldosterone in the IVC.

Paziente con APA destro Paziente con BAH

Diagnosi APA / BAH mediante CT

Un approccio più pratico che considera la ridotta disponibilità di questa metodica è l’utilizzo selettivo del

cateterismo delle vene surrenaliche

Clinical Endocrinology (2007) 66, 607–618

Surgery 2004; 136:1227-35

Nodo ipodensounilaterale >1cm

< 40 anni


TC strato sottileNormaleMicronodularitàMasse bilaterali

Bassa p APA Alta p APA>40 anni

considerare

Cateterismo venoso surrenalico

SurrenectomiaTerapia medica

NON lateralizzazione Lateralizzazione

Young WF


Età < 40 anniNodulo surrenalico > 1 cm

Surrene controlaterale normale

Masse bilateraliQualsiasi alterazione in pz > 40 anni

Micronoduli in pz < 40 anni

Entrambi i surreni normali

SurrenectomiaAVS

Terapia medica

Mulatero, JCEM 2008

Paziente MI

Lateralizzazione dx: APA dx

•Cortisolo V. Surrenalica sn/Cortisolo V. Cava= 2,5•Cortisolo V. Surrenalica dx/Cortisolo V. Cava= 2,3

•Aldo/Cortisolo V. Surrenalica snAldo/Cortisolo V. Surr. Controlaterale

•Aldo/Cortisolo V. Surrenalica dxAldo/Cortisolo V. Surr. controlaterale

=0,35

=4,86

Iperaldosteronismo Primario da adenoma dx

Data la familiarità per ipertensione e accidenti cerebrovascolari in età giovanile

Ricerca del gene chimerico (long-PCR e Southern blot)

ESCLUDERE GRA( Glucocorticoid-remediable-aldosteronism)

Possiamo considerare concluso l’iter diagnostico?

NEGATIVO

NO !

STUDIO DELLE COMPLICANZE

Richiedereste ulteriori esami?

Effetti dell’ AldosteroneGenomici e non genomici

• Aterosclerosi vascolare

• Infiammazione

• Fibrosi miocardica

• Ipertrofia

• Alterazioni ritmo

• Alterata funzione

sistolica e diastolica

• Infiammazione

• Rimodellamento

vascolare

• Ridotta vasodilataz.

• Disfunzione endotelio

• Fibrosi renale

• Infiammazione

•Riduzione della sensibilità insulinica e alterato metabolismo glucidico

Effetti dell’aldosterone sul metabolismo del glucosio

Aldosterone

Pancreas

Riduzione della funzione B-cellulare:

• l’ipokaliemia riduce la secrezione pancreatica di insulina

• fibrosi

AdipocytesMuscle

• Inibizione dell’ mRNA recettori dell’insulina (IR)• Riduzione dell’affinità dei IR negli adipociti• Down regulation glucotrasportatori• Fibrosi

L’insulina determina un aumanto dose dipendente della produzione surrenalica di aldosteroneAdrenal gland

Riduzione dell’insulinosensibilità nel muscolo e negli adipociti:

Giacchetti, TEM 2005

Prevalenza della Sindrome Metabolica in pazienti con

Iperaldosteronismo primario e Ipertensione essenziale

Fallo et al, J Clin Endocrinol Metab 2006

P<0.01

PA EH45%

30%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

PA EH

PAEH

p<0.05

Giacchetti et al, submitted

p=0.001 p=0.005 p=0.0001%

Eventi cardiovascolari in pazienti con

Iperaldosteronismo Primario vs Ipertesi Essenziali

PA EHT PA EHT PA EHT

Stroke Infarto del Miocardio

Fibrillazione Atriale

Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 2005

EFFETTI DELL’ECCESSO DI ALDOSTERONE SUL CUORE

G. P. Rossi; AJH 2006

Danno renale nell’Iperaldosteronismo Primario

Risultati dallo studio PAPY

Rossi GP et al., Hypertension 48:232-238, 2006

P=0.002

%

Un ecocardiogramma mostrava la presenza di ipertrofia del ventricolo sinistro (LVMi pari a 160 g/mq), anomalie della cinetica segmentaria settale e laterale, signficativa dilatazionedell’atrio sn e lieve dilatazione delle camere cardiache destre. Insufficienza mitralica-lieve moderata.

Un doppler dei tronchi sovraortici rilevava la presenza di ispessimento miointimale carotideo bilateralmente

Si rilevavano cisti renali bilaterali, la maggiore delle quali di 4 cm di diametro.

Funzionalità renale: creatinina 1,1 mg/dl, Clearance della creatinina 126 ml/min, microalbuminuria (157 mg/24h)

Paziente M.I.

Paziente M.I.Profilo metabolico

All’E.O:

Obesità prevalentemente centripeta (BMI 39 Kg/mq, circonferenza vita109 cm)

Esami ematochimici:

Colesterolo totale 243 mg/dl,

Colesterolo HDL 32 mg/dl,

Trigliceridi 187 mg/dl

Glicemia 112 mg/dl

Il paziente, già ad elevato rischio cardiovascolare per pregresso IMA e diagnosi di Iperaldosteronismo primario presenta anche

SINDROME METABOLICA

Richiederesti ulteriori esami?

Considerando

i valori di glicemia a digiuno,

la familiarità per diabete e

i possibili effetti deleteri dell’iperaldosteronismo sul metabolismo glucidico

CURVA DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO:

Glicemia: 115 → 176 mg/dl

Insulina: 8 → 112 mIU/mL

INTOLLERANZA GLUDICA E IPER-RISPOSTA INSULINEMICA

TERAPIA DELL’IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO

Adenoma Chirurgia

Iperplasia Bilaterale Terapia medica

Normalizzazione dei valori pressori ed eletrolitici

GOAL TERAPEUTICI

Eliminare o contrastare gli effetti

genomici e non genomici mediati

dall’aldosterone (cardio- e cerebro-

vascolari, renali, metabolici)

La surrenectomia per via laparoscopica rappresenta l’opzione terapeutica di scelta nelle forme di ipersecrezione monolaterale

Consente normalizzazione dei livelli di potassio e dell’asse renina-angiotensina-aldosterone nel 100% dei pazienti

Miglioramento dei valori pressori in un’elevata percentuale dei casi (quasi il 100%)

Percentuale di guarigione variabile (dal 30 al 70%)

Riduzione del danno d’organo

TERAPIA CHIRURGICA

Farmaco Dose/die• Spironolattone(Aldactone) 50-400 mg• Canrenone (Luvion) 50-200 mg• K Canrenoato (Kanrenol) 50-200 mg

In attesa dell’ EPLERENONE : antagonista recettoriale selettivo

TERAPIA MEDICAFarmaci di prima scelta: antagonisti del recettore

dei Mineralocorticoidi

Farmaci di seconda scelta:Amiloride, Diuretici tiazidici a basse dosi,

ACE inibitori, sartanici, calcioantagonisti, alfa e beta-bloccanti…

Farmaci di tutte le classi possono essere aggiunti per controllarePA ma nessuna contrasta il danno d’organo mediato dall’aldosterone

TAKE HOME MESSAGES• L’iperaldosteronismo primario (PA) rappresenta la più frequente causa

di ipertensione arteriosa secondaria.

• Il rapporto ARR costituisce il migliore test di screening.

• Il carico salino è un valido test di conferma.

• Il cateterismo venoso delle vene surrenaliche è il gold standard per la diagnosi di sottotipo.

• Pazienti con PA sviluppano complicanze cardiovascolari, metaboliche e renali di maggiore entità e più frequentemente rispetto agli ipertesi essenziali.

• La diagnosi è fondamentale per indirizzare il paziente ad una terapia specifica medica ed in una percentuale di essi alla risoluzione della patologia tramite surrenectomia.

2008 caso clinico ipertensione

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