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Raúl Godoy Mayoral Ángel Molina Cano

Francisco Javier Callejas González Sergio García Castillo

2 FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA: DIAGNÓSTICO PRECOZ

FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA: DIAGNÓSTICO PRECOZ 3

Raúl Godoy Mayoral Ángel Molina Cano

Francisco Javier Callejas González Sergio García Castillo


Primera edición: 2019 Editores: Raúl Godoy Mayoral Ángel Molina Cano Francisco Javier Callejas González Sergio García Castillo Agustín Ortega Cerrato La totalidad del material fotográfico empleado en esta obra es original y los derechos de imagen han sido cedidos por los interesados. Editorial Fundación BIOTYC Los autores de esta obra han verificado toda la información con fuentes fiables para asegurarse de que esta sea com-pleta y acorde con los estándares aceptados en el momento de la publicación. Los posibles errores humanos o de cambio en las ciencias médicas, ni los autores, ni la editorial, ni cualquier otra persona implicada en el desarrollo de esta obra, garantizan que la totalidad del material aquí contenido sea exacto o completo y no se responsabilizan de errores u omisiones que de ellos se pueda generar. El lector deberá tener especial cuidado en la lectura de los fárma-cos y situaciones clínicas sobre los que se advierte diversas pautas o que son objeto de polémica, las opiniones verti-das representan únicamente las de los autores, sin que se niegue validez a otras que pueden diferir de las mismas. Aconsejamos la consulta de textos especializados, publicaciones científicas periódicas y obras más extensas y detalla-das cuando se quiera ampliar la información. Los editores han hecho todo el esfuerzo para localizar a los titulares del copyright del material utilizado por los auto-res. Si inadvertidamente hubieran omitido alguno, se harán los arreglos en la primera oportunidad que se les presen-te para tal fin. Fotocopiar es un delito (art. 270 C.P.) Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en especial a la fotoco-pia y en general a la reproducción en cualquier formato o soporte. ISBN: 978-84-15898-46-7 DL: AB-272-2019 Los autores han revisado con especial atención las dosis y pautas de los tratamientos que se exponen en esta obra. Debe tenerse en cuenta que las presentaciones de los fármacos y las dosificaciones recomendadas pueden cambiar con el tiempo. Recomendamos al lector utilizar de un modo juicioso la información terapéutica descrita en esta obra y siempre de acuerdo con aquella que se indica en los prospectos de los fabricantes de los productos que se mencionan y con la información referida en la bibliografía.


Autores

Abel Jesús Martínez García. Neumología del Hospital General de Almansa. Álvaro Hurtado Fuentes. Servicio de Neumología del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA). Ana Núñez Ares. Servicio de Neumología del CHUA. Ángel Molina Cano. Neumología del Hospital de Hellín Carlos Eduardo Almonte García. Servicio de Cirugía Torácica del CHUA. Carlos Sánchez Villar. Servicio de Neumología del CHUA. Claudia Rossana Rodríguez Ortega. Servicio de Cirugía Torácica del CHUA. Cristina López Cárceles. Servicio de Radiodiagnóstico del CHUA. Francisco Javier Agustín Martínez. Neumología del Hospital Virgen de la Luz de Cuenca. Francisco Javier Callejas González. Servicio de Neumología del CHUA. Javier Cruz Ruiz. Servicio de Neumología del CHUA. Jesús Jiménez López. Servicio de Neumología del CHUA. José Alfonso García Guerra. Servicio de Neumología del CHUA. Juan Carlos Ceballos Romero. Servicio de Neumología del CHUA. Julio Valer Corellano. Servicio Anatomía Patológica del CHUA. Miembro del Comité de Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas (EPID). Nuria Gutiérrez González. Servicio de Neumología del CHUA. Patricia Concepción López Miguel. Servicio de Neumología del CHUA. Rafaela Sánchez Simón-Talero. Servicio de Neumología del CHUA. Miembro del Comité de EPID. Raúl Godoy Mayoral. Servicio de Neumología del CHUA. Miembro del Comité de EPID. Sergio García Castillo. Servicio de Neumología del CHUA. Victoria Lerma Gaude. Servicio de Farmacia Hospitalaria del CHUA. Miembro del Comité de EPID. Wanda Mayoris Almonte Batista. Servicio de Neumología del CHUA.


Índice

I. Enfermedades intersticiales: Definición y epidemiología 11 II. Enfermedades intersticiales: Clasificación 15

III. Estudio diagnóstico de la FPI 21 IV. Importancia del diagnóstico especializado 25 V. Fibrosis pulmonar idiopática. Era antifibrótica 27

VI. Importancia del diagnóstico precoz de la FPI 31 VII. Tres datos para hacer un despistaje precoz 33

VIII. ¿Cómo hacer una buena historia clínica? 35 IX. Signos y síntomas 39 X. Importancia de las analíticas 43

XI. Radiología en FPI 45 XII. Pruebas especiales en Neumología

a) Función pulmonar 49 b) Técnicas broncoscópicas: Biopsia Transbronquial (BTB) y Lavado Bronquioalveo-

lar (BAL) 53 c) Técnicas broncoscópicas: Ecobroncoscopia guiada por Ultrasonidos (EBUS) y 57

Criobiopsia XIII. Papel del cirujano 61 XIV. Anatomía patológica 65 XV. Comité de EPID 69

XVI. Papel del farmacéutico 71 XVII. Tratamiento antifibrótico 77

XVIII. Seguimiento en paciente con tratamiento antifibrótico 81 XIX. Agudización/exacerbación 85 XX. Tratamiento paliativo 89

XXI. Resumen con conocimientos mínimos para un médico que no se dedica a este tipo de pacientes 93


Capítulo I Enfermedades intersticiales. Definición

y epidemiología Sánchez Villar C, Molina Cano A y Callejas González FJ

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo heterogéneo de más de 300 enfermedades, caracterizadas por la alteración de la estructura alveolo-intersticial pulmonar. La lesión a este nivel puede afectar a la célula epitelial alveolar (o neumocito), al endote-lio vascular del capilar pulmonar, al espacio al-veolocapilar, que en condiciones normales es virtual, permitiendo así que se produzca un co-rrecto intercambio de gases, y al tejido conjuntivo perilinfático y perivascular, situado entre los septos y en el tejido peribronquial y peribron-quiolar. Cuando evolucionan, suelen conducir a una fibrosis pulmonar, que destruye las unidades alveolocapilares y altera gravemente el intercam-bio gaseoso. Estas enfermedades tienen en co-mún rasgos fisiopatológicos, clínicos y radiológi-cos, que se desarrollarán en los siguientes párra-fos.

En la mayoría de las EPID se desconoce su etiología, aproximadamente en el 65% de los pacientes, aunque en ocasiones se pueden deter-minar causas muy variables involucradas en la patogénesis de algunas de estas EPID, bien facto-res ambientales o exógenos, tales como exposi-ciones al tabaco, sustancias orgánicas, maderas, metales, agentes infecciosos y fármacos, entre

otros, bien factores endógenos como el reflujo gastroesofágico, las enfermedades autoinmunes o las granulomatosas, entre otras. Únicamente se detecta el agente causal en no más del 35% de los casos.

De forma individual, la mayoría de las EPID son muy raras, pero colectivamente como grupo representan más del 15% de los casos en las con-sultas de Neumología. La incidencia de las EPID oscila entre 3-7 casos/100.000 habitantes y año, siendo las neumopatías intersticiales idiopáticas (NII) las más observadas (40%), y, dentro de éstas, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más frecuente, suponiendo el 50-60% de todas las NII, con una prevalencia situada entre 13/100.000 mujeres y 20/100.000 varones. Por lo tanto, en general, las EPID más comunes son la FPI y la sarcoidosis, con una incidencia de 7,4 a 15 por 100.000 habitantes, suponiendo aproxi-madamente el 50% de todas las EPID. Les siguen en frecuencia la neumonitis por hipersensibilidad (NPS) y las EPID asociadas a enfermedades del tejido conectivo. En el otro extremo, enfermeda-des como la proteinosis alveolar o la microlitiasis alveolar tienen una muy baja incidencia en la población general.


Capítulo I. Enfermedades intersticiales. Definición y epidemiología

Tabla 1. Epidemiología de la EPID en España

Como se ha comentado anteriormente, la forma de presentación clínica y funcional suele ser común entre ellas:

• En cuanto a los síntomas, la disnea de esfuer-zo crónica y progresiva es el síntoma más fre-cuente, habitualmente acompañada de tos no productiva.

• Respecto a la exploración física, ésta suele ser poco expresiva en el tracto respiratorio. Pue-den encontrarse crepitantes bibasales al final de la inspiración descritos como tipo “velcro”, sobre todo en la FPI, pudiendo detectarse en casos más evolucionados la presencia de acro-paquias. En fases más avanzadas de la enfer-medad pueden aparecer signos de cianosis o de cor pulmonale, en relación a hipertensión pulmonar.

• En relación a la exploración funcional respira-toria, suele presentarse en la espirometría una

alteración ventilatoria restrictiva con una disminución variable de la capacidad vital for-zada (FVC).

• Y en la radiografía de tórax se visualiza un patrón alveolar y/o intersticial reticular difu-so.

Las diversas EPID tienen un pronóstico varia-ble y diferente respuesta al tratamiento, de ahí la importancia del diagnóstico de estas entidades. Existen claras diferencias entre los distintos paí-ses, debido a la diferencia en cuanto al diagnósti-co y a las estrategias terapéuticas empleadas en cada uno de ellos. La tasa de mayor mortalidad, más de 2,5 por 100.000 habitantes, se encuentra en el Reino Unido, Irlanda, los Países Escandina-vos, Holanda y España, como se muestra en la figura 1.



Figura 1. Ratio de mortalidad de EPID. Datos extraídos de la OMS y de la base de datos europea de mortalidad. Actualización en

Noviembre 2011

Bibliografía

1. Hospital Universitario 12 de Octubre. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. 7ª edi-ción. 2012.

2. CIBER Enfermedades Respiratorias. Algorit-mos en Neumología. 3ª edición. 2017.

3. European Respiratory Society. European Lung White Book. Chapter 22: Intersticial Lung Diseases: 256-269. 2ª edición. 2013.

4. Ancochea J, Gómez J, Vilar J, Xaubet A. Con-senso para el diagnóstico de las neumonías in-tersticiales idiopáticas. Arch Bronconeumol. 2010;46(Supl 5):2-21

5. Ancochea J, De Miguel J. Enfermedades pul-monares intersticiales difusas. Monografías Neumomadrid. Volumen XII. 2008.


Capítulo II. Clasificación de las enfermedades inters-

ticiales difusas Molina Cano A, López Miguel PC y Martínez García AJ

En el anterior tema se ha definido un conjunto de patologías, tan amplio e inespecífico, que, dada su variedad, conlleva un reto diagnóstico y terapéutico. Además, se trató en términos epide-miológicos la importancia a nivel de morbimorta-lidad, pues su prevalencia real es más frecuente de lo realmente estimado. No menos importante, y de hecho es el paso más práctico, es la realiza-ción de una correcta clasificación de las enferme-dades pulmonares intersticiales idiopáticas difu-sas (EPID).

La clasificación se convierte en tarea ardua desde el momento en que se conoce que existen más de 150 entidades agrupadas bajo el concepto de EPID. Por este motivo, una buena diferencia-ción según diferentes características ayuda a me-jorar el proceder diagnóstico y terapéutico.

Es difícil encontrar unos criterios por los que diferenciar a las diferentes afectaciones difusas del pulmón, ya que la mayoría afecta a estructu-ras intersticiales, pudiendo extenderse a parén-quima, pleura y ganglios mediastínicos.

La “piedra angular’’ o primera clasificación realmente útil para la práctica clínica se realizó a raíz del consenso de la American Thoracic So-ciety (ATS) en 2002-2003. Gracias a esta clasifi-cación, que aunó criterios radiológicos, de expo-sición, clínicos e histológicos para poder agrupar las diferentes EPID, el manejo de este tipo de enfermedades adquirió las herramientas necesa-rias, tanto para mejorar el diagnóstico como para instaurar un tratamiento.

En el consenso derivado de la ATS del año 2002, las EPID se clasificaron en tres grandes grupos:

• Neumopatías intersticiales idiopáticas.

• EPID secundarias a enfermedad cono-cida.

• EPID primarias o de causa no aclarada.

Posteriormente, en la actualización del año 2013 realizada por la ATS y la European Respira-tory Society (ERS), se introdujeron algunas mo-dificaciones, tanto en las entidades incluidas como en las subclasificaciones. Dicha clasifica-ción, que es la actual, se expone a continuación.

1. Neumopatías intersticiales idio-páticas

Aunque prácticamente no existen modifica-ciones con respecto al consenso de 2002-2003, en la clasificación más actualizada, las neumopa-tías idiopáticas se subdividen en cuatro grandes grupos y aparecen algunas entidades que previa-mente no estaban incluidas. Lo más importante es la distinción de patrones fibrosantes de los que no lo son, así como la asociación a diferentes factores o el tiempo de instauración de la EPID, dividiendo cuadros agudos/subagudos de cróni-cos (Tabla 1).

1.1. Neumopatías intersticiales idiopáticas mayores 1.1.1. Crónicas fibrosantes

• Fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

• Neumopatía intersticial no específica (NINE). 1.1.2. EPID asociadas al tabaquismo


Capítulo II. Clasificación de las enfermedades intersticiales difusas

• Bronquiolitis respiratoria asociada a EPID.

• Neumonía intersticial descamativa (NID). 1.1.3. Neumopatías intersticiales idiopáticas agu-das/subagudas

• Neumonía organizada criptogénica (NOC).

• Neumonía intersticial aguda (NIA). 1.2. Neumopatías intersticiales idiopáticas raras 1.2.1. Neumonía intersticial linfocítica (NIL). 1.2.2. Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idio-pática 1.3. Neumopatías intersticiales con patro-nes histológicos raros

1.3.1. Neumonía organizada aguda fibrinosa (AFOP) 1.3.2. Patrones bronquiolocéntricos de neumonía intersticial 1.4. Neumopatías intersticiales inclasifi-cables

Destaca de esta clasificación, la inclusión de la fibroelastosis pleuroparenquimatosa, así como de los patrones histológicos raros. Estos últimos son entidades que se diagnostican por exclusión de las otras neumopatías intersticiales idiopáticas y en base a criterios puramente anatomopatológi-cos.

Mayores

Crónicas fibrosantes Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial no específica idiopática (NINE)

Relacionadas con tabaco Bronquiolitis respiratoria con EPI (BR/EPI) Neumonía intersticial descamativa

Agudas/subagudas Neumonía organizada criptogénica (NOC) Neumonía intersticial aguda

Raras Neumonía intersticial linfocítica (NIL) Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática

Patrones histológicos raros Neumonía organizada aguda fibrinosa (AFOP) Patrones bronquiolocéntricos de neumonía intersticial

Neumonía intersticial inclasificable Tabla 1. Esquema de la clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas

2. EPID secundarias a causa cono-cida

Dentro de este grupo se incluyen aquellas en-fermedades intersticiales que se asocian clara-mente a una causa/enfermedad, por lo que se consideran secundarias a ese proceso. Se inclu-yen los siguientes cuadros:

• EPID causadas por polvos orgánicos: Neumo-nitis por hipersensibilidad (NH)/Alveolitis alérgica extrínseca (AAE).

• Causadas por polvos inorgánicos (Neumoco-niosis).

• Inducidas por fármacos o radioterapia.

• Asociadas a enfermedades del colágeno.

• Asociadas enfermedades hereditarias.

• Neumonitis intersticial a células gigantes, por metales duros.

Entre las enfermedades hereditarias conoci-das que se asocian a cuadros de afectación inters-ticial pulmonar pueden destacarse las siguientes:

• Esclerosis tuberosa.

• Hipocalcemia hipocalciuria familiar.

• Neurofibromatosis.

• Enfermedades metabólicas (Niemann-Pick, Gaucher, cistinuria…).

• Microlitiasis alveolar.

• FPI Familiar.

• Deficiencia de proteínas del surfactante.

• Síndrome de Hermansky-Pudlak.

3. EPID primaria o de causa no aclarada

En el tercer grupo de entidades intersticiales, las causas no están bien aclaradas en muchos casos, pero por frecuencia y diferenciación con otras EPID se consideran como entidades inde-pendientes o primarias. Cabría destacar las de etiología granulomatosa, como la sarcoidosis, del resto.

• Sarcoidosis.

• Proteinosis alveolar.



• Linfangioleiomiomatosis.

• Eosinofilias pulmonares.

• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL).

• Amiloidosis.

4. Aspectos esenciales de las neu-mopatías intersticiales idiopáti-cas

Dado que el resto del contenido versará acerca de la fibrosis pulmonar idiopática, sería conve-niente establecer una serie de características pro-pias de cada una de las entidades, especialmente las idiopáticas, que pertenecen al mismo grupo que la FPI y muchas veces se incluirán en el diag-nóstico diferencial previo a alcanzar el de certeza. A modo esquemático, se indicarán algunos aspec-tos de ellas.

4.1. Fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

Es la EPID más frecuente y tiene una elevada morbimortalidad. Hasta hace unos años, antes de la existencia de un tratamiento dirigido, la morta-lidad llegaba en algunos casos a igualar al cáncer de pulmón.

Se trata de una EPID crónica fibrosante, de la cual no se conoce la etiología y que tiene carácter progresivo. Se estima que afecta a unos 20 de cada 100000 hombres y 12 de cada 100000 mu-jeres, presentando una mayor incidencia en el rango de edad de los 50-60 años.

Se caracteriza clínicamente por la aparición inespecífica de síntomas respiratorios como la tos seca o la disnea progresiva, aunque más caracte-rística es la aparición de crepitantes ‘tipo velcro’ a la auscultación así como acropaquias.

Radiológicamente se caracteriza por la apari-ción de bronquiectasias de tracción y panaliza-ción subpleural en las fases más avanzadas, de predominio en bases, mientras que el patrón en vidrio deslustrado es prácticamente inexistente. A nivel tanto radiológico como anatomopatológi-

co es definido por la predominancia de un patrón de Neumonía Intersticial Usual (NIU), aunque, como es conocido, éste no es patognomónico de la FPI.

El diagnóstico se realiza en base a la combina-ción de criterios radiológicos y anatomopatológi-cos, sustentados siempre en una correcta explo-ración clínica y funcional que haya orientado a esa sospecha. Según los resultados de los estudios y las recomendaciones actuales, generalmente de forma multidisciplinar, se puede diagnosticar directamente, si el patrón radiológico y la clínica son claramente compatibles, o se precisarán más estudios de tipo histológico para llegar el diag-nóstico.

Desde hace unos años se dispone de trata-miento antifibrótico que puede emplearse en casos de FPI con la intención de frenar la progre-sión y mejorar la supervivencia. De hecho, es la única EPID a la que se le asigna un tratamiento específico antifibrótico en la actualidad.

4.2. Neumonía intersticial no específica (NINE).

La neumonía intersticial no específica es una entidad menos conocida, incluida en la clasifica-ción como entidad fibrosante en la última actua-lización. No obstante, a diferencia de la FPI, no se emplea tratamiento antifibrótico en su evolución.

Se caracteriza porque clínicamente es de apa-rición más lenta que la fibrosis pulmonar y, ade-más, en muchos casos está asociada a enferme-dades del colágeno. No tiene mayor asociación a ningún sexo ni a algunos factores como el taba-quismo, pero, a diferencia de la FPI, aparece en edades más jóvenes.

A diferencia de la FPI, el hallazgo radiológico más característico en la TCAR es el vidrio deslus-trado simétrico en las bases y en fases más avan-zadas también puede presentar panalización.



A nivel histológico y radiológico aparece un patrón de neumonía intersticial no específica (NINE).

4.3. EPID idiopáticas asociadas al taba-quismo.

En este subgrupo de patologías intersticiales idiopáticas se incluyen dos entidades que, en realidad, se consideran la misma, pero en dife-rentes fase de evolución. Así, la bronquiolitis respiratoria asociada a EPID podría ser una fase inicial de afectación intersticial por exposición al tabaco que puede derivar en la neumonía inters-ticial descamativa (NID).

La relación causa-efecto con el tabaco es muy clara, siendo éste un factor existente en más del 90% de los casos diagnosticados, incluso para fumadores pasivos. Además, la mejoría apreciada tras el abandono del hábito es muy importante. No obstante, el resto de casos no asociados al tabaquismo pueden deberse a algunas conectivo-patías o toxicidad por fármacos.

La clínica es algo inespecífica, con síntomas respiratorios como tos seca y disnea de evolución de semanas o meses. Radiológicamente, en el TCAR aparece patrón de vidrio deslustrado y también a veces se pueden observar nodulillos centrolobulillares.

El pronóstico es favorable, con una supervi-vencia de más del 70% a los 10 años, y la respues-ta al tratamiento es muy adecuada. Generalmen-te, la terapia consiste en abandonar la exposición al agente desencadenante y, si es preciso, según el grado de afectación, el uso de corticoterapia.

4.4. Neumonía intersticial aguda (NIA).

Es una de las formas de EPID idiopáticas más graves por su rápida evolución y agresividad. El cuadro clínico se instaura rápidamente en menos de 3 semanas, con una clínica habitualmente liviana, como un cuadro catarral de vías altas o bajas, que evoluciona a insuficiencia respiratoria,

importante disnea y alteración de la PaO2/FiO2 (PAFI) e, incluso, precisar ventilación mecánica.

La mortalidad es muy elevada, hasta la mitad de los casos a los meses. En los casos de supervi-vencia, la evolución es variable, y puede desarro-llar alteración fibrosante crónica del intersticio o, en cambio, revertir completamente.

A nivel radiológico es difícilmente distinguible de otras entidades como el edema agudo de pul-món o el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), con predominio en el TCAR de patrón en vidrio deslustrado, aparición de infiltrados en las primeras fases de la enfermedad y posterior-mente bronquiectasias por tracción y panaliza-ción.

Desde el punto de vista histológico destaca la evolución en dos etapas o fases, la aguda o exuda-tiva y la proliferativa. En la fase aguda, predomi-na el edema intersticial, mientras que a las pocas semanas, en la fase proliferativa, es característico la proliferación de fibroblastos, que ocasionan fibrosis y atipia celular.

El tratamiento no es específico, sino que re-quiere de medidas múltiples de soporte respira-torio, según el grado de afectación. Así, en mu-chos casos precisan de ventilación mecánica, oxigenoterapia, corticoterapia y/o monitorización continua hasta que la situación revierta o mejore.

4.5. Neumonía organizada criptogénica (NOC).

Esta entidad, conocida anteriormente como bronquiolitis obliterante con neumonía organiza-da (BONO), es una enfermedad debida a una inflamación no específica atribuida a múltiples etiologías tales como neumonías, infecciones de vías respiratorias complicadas, cáncer de pul-món, fibrosis pulmonar, o enfermedades hemato-lógicas, entre otras.



No predomina en ningún sexo y no se ha en-contrado relación directa con la exposición al tabaquismo.

Por todos estos motivos, además de por pre-sentar una clínica inespecífica y variable, el diag-nóstico diferencial es amplio y, a veces, se con-funde con infecciones o enfermedades malignas.

La clínica suele ser aguda o subaguda, pero aparece de forma muy variable, como tos, disnea, fiebre, mialgias o pérdida de peso.

La radiología característica es la aparición de infiltrados migratorios evanescentes en ambos pulmones, que pueden afectar a uno o varios lóbulos.

Se caracteriza a nivel fisiopatogénico por la formación de tejido de granulación en los alveo-los que finalmente produce obliteración en los bronquiolos circundantes. Desde el punto de vista anatomopatológico el hallazgo más signifi-cativo es de la neumonía organizada.

El diagnóstico suele ser el resultado de la combinación clínica, radiológica y, sobretodo, histológica compatible. La biopsia transbronquial tiene una rentabilidad aceptable para el diagnós-tico, aunque, en caso de no conseguirse muestra válida, debería tomarse muestra por parte de cirugía torácica.

La evolución suele ser favorable en la mayor parte de los casos, presentando buena respuesta y remisión frente al uso de corticoides. En cambio, los antibióticos son ineficaces en esta entidad.

4.6. Neumonía intersticial linfoide (NIL)

Esta forma de EPID idiopática es poco fre-cuente y hasta hace unos años se consideraba como una lesión premaligna o asociada a proceso linfoproliferativo pulmonar. No obstante, se ha observado que la evolución en la mayoría de los casos es favorable y no evolucionan a tal patolo-gía.

Generalmente es más frecuente en mujeres y está asociada a cuadros autoinmunes, como el lupus eritematoso, la artritis reumatoide o el síndrome de Sjögren.

A nivel radiológico presenta patrón de vidrio deslustrado y el patrón histológico predominante es de neumonía intersticial linfoide.

4.7. Fibroelastosis pleuroparenquimatosa

Es una de las nuevas entidades incluidas en la última actualización como EPID idiopática rara. De hecho, es muy poco frecuente, pero su pronós-tico es desfavorable, ya que es progresiva y afecta a varias estructuras pulmonares.

Generalmente, los primeros damnificados por esta patología son los lóbulos superiores, tanto a nivel de pleura como de parénquima pulmonar, lo cual se muestra en la radiología como engro-samiento apical bilateral y aparición de consoli-daciones.

Se ha asociado al uso de citostáticos y, en oca-siones, a casos de rechazo de trasplante de médu-la en la enfermedad de injerto contra huésped.

El diagnóstico se realiza mediante la biopsia pulmonar y no existe un tratamiento específico.

Bibliografía

1. Larsen BT, Smith ML, Elicker BM, Fernandez JM, Arbo-Oze de Morvil G, Pereira CAC et al., Diagnostic Approach to Advanced Fibrotic In-terstitial Lung Disease: Bringing Together Clinical, Radiologic, and Histologic Clues. Arch Patthol Lab Med 2017;.141:901-915.

2. American Thoracic Society/European Respir-atory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic in-terstitial pneumonias. American Journal Res-piratory Critical Care Med 2002; 165:277-304.

3. Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, Montero C, Morell F, Rodríguez Becerra E et al (Grupo de Investigación en Enfermedades Pulmona-res Intersticiales Difusas. Área de Técnicas y Trasplante. SEPAR). Diagnóstico y tratamien-to de las enfermedades pulmonares intersti-ciales difusas. Arch Bronconeumol 2003; 39:580-600.


Capítulo III Estudio diagnóstico de la Fibrosis Pul-

monar Idiopática López Miguel PC, Martínez García AJ y García Guerra JA

1. Introducción

El abordaje multidisciplinar es fundamental para garantizar un diagnóstico certero y poder aplicar el tratamiento lo más temprano posible, lo que influirá en el pronóstico de los pacientes, al aumentar la supervivencia y disminuir el riesgo de exacerbaciones.

Actualmente se publican frecuentemente guías de consenso, que permiten a todos los clíni-cos un mejor abordaje diagnóstico y así para po-der encajar las diferentes piezas del puzzle.

La FPI es la más frecuente de las neumonías intersticiales idiopáticas, pues es la responsable de un 50-60% de los pacientes, con una prevalen-cia que alcanza los 13-20 casos cada 100.000 habitantes, con un pronóstico infausto y una media de supervivencia de 3-5 años tras el diag-nóstico.

Algunos pacientes pueden permanecer asin-tomáticos durante 2-3 años, pero la mayoría presenta una progresión lenta con deterioro clí-nico y funcional a largo plazo. En ocasiones, pue-den existir períodos de relativa estabilidad aso-

ciados a episodios de agudización, exacerbacio-nes agudas u otras complicaciones, que son causa de una alta morbimortalidad. Y en una minoría de pacientes, la enfermedad presenta una forma acelerada, con una progresión más rápida y una corta duración.

Es una enfermedad desconocida, que se asocia a un patrón radiológico y/o anatomopatológico de neumonía intersticial usual (NIU), que cursa con una fibrosis pulmonar progresiva y produce restricción pulmonar, lo que conduce a insufi-ciencia respiratoria.

La presencia de signos y síntomas sistémicos debe hacer sospechar un diagnóstico alternativo. En la exploración se suelen auscultar crepitantes secos en el 90% de los pacientes y acropaquias, en el 50%.

2. Clasificación

En el año 2013 se estableció una nueva clasifi-cación por la ATS y ERS, según criterios clínicos, radiológicos y anatomopatológicos, de las neu-monías intersticiales idiopáticas (tabla 1).

Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis Pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial no específica (NINE) Neumonía intersticial descamativa (NID) Neumonía intersticial aguda (NIA) Neumonía organizada criptogénica (NOC)

Neumonías intersticiales idiopáticas frecuentes Neumonía intersticial linfocítica (NIL) Fibroelastosis pleuroparenquimatosa idiopática

Neumonías intersticiales idiopáticas inclasificables Tabla 1. Clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas

El diagnóstico definitivo requiere:

• Exclusión de otras entidades clínicas o enfer-medades parenquimatosas pulmonares difu-sas de causa conocida (exposición ambiental u

ocupacional, enfermedades del tejido conecti-vo o toxicidad por fármacos, entre otras).


Capítulo III. Estudio diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática

• Presencia de un patrón histológico de NIU en la histología o en la radiología en la TACAR, o en ambas.

3. Manejo diagnóstico de la FPI

Gracias al abordaje multidisciplinar se consi-gue hoy en día una mayor precisión diagnóstica.

• Historia clínica y exploración física minuciosa, con importancia del diagnóstico precoz, por Atención Primaria y Especializada.

• Mejor interpretación del patrón radiológico en la TACAR por el radiólogo.

• Mayor precisión del patrón histopatológico de NIU en la biopsia pulmonar, cuando se reali-ce.

4. Definición de patrón histológico de NIU

• Evidencia de fibrosis marcada o distorsión de la arquitectura pulmonar, asociada o no a pa-nalización, con predominio subpleural y para-septal.

• Presencia de áreas parcheadas, esto es, áreas fibróticas intercaladas con áreas de pulmón sano.

• Presencia de focos fibroblásticos en áreas de interfase de fibrosis con parénquima sano.

• Ausencia de hallazgos histopatológicos incon-sistentes de NIU.

5. Patrones histopatológicos de la FPI (tabla 2)

NIU Probable NIU Indeterminado NIU Diagnóstico alternativo • Fibrosis con distorsión de

la arquitectura (patrón de panal)

• Predominio subpleural • Fibrosis parcheada • Focos fibroblásticos • Ausencia de diagnóstico

alternativo

• Alguna característica histo-lógica de la 1ª columna, pe-ro en una medida que impi-de el diagnóstico definitivo de NIU y: o Ausencia de diagnóstico

alternativo o o Sólo patrón de panal

• Fibrosis con o sin distor-sión, que favorecen un pa-trón distinto de NIU o un patrón secundario por otras causas

• Algunas característica de la columna 1, pero con otras que sugieren un diagnóstico alternativo

• Características de otros patrones histológicos

• Patrones histológicos que indican otras enfermeda-des (LAM, Sarcoidosis…)

Tabla 2. Patrones histopatológicos de la FPI

6. Definición de patrón de NIU en la TACAR

• La afectación pulmonar debe tener un predo-minio basal y localización subpleural.

• Presencia de reticulación evidente.

• Existencia de panalización con/sin bronquiec-tasias de tracción.

• Ausencia de hallazgos excluyentes de patrón de NIU.

La presencia de fibrosis de predominio en campos medios y superiores, el predominio peri-broncovascular, la presencia de vidrio deslustra-do, micronódulos bilaterales, quistes múltiples, patrón en mosaico, esto es, atrapamiento aéreo, o la consolidación segmentaria, excluye el patrón de NIU en la TACAR.

7. Patrones del TACAR en la FPI (tabla 3)

NIU Probable NIU Indeterminado para NIU Diagnóstico alternativo • Predominio subpleural y basal

de distribución heterogénea • Patrón de panal, con o sin

bronquiectasias

• Predominio subpleural y basal de distribución hete-rogénea

• Patrón reticular con bron-quiectasias por tracción

• Puede haber ligero vidrio deslustrado

• Predominio subpleural y basal

• Reticulación ligera, puede haber ligero vidrio deslus-trado o distorsión

• No sugiere otra etiología específica

• Hallazgos de otras patologías (mosaico, vidrio deslustrado, micronódulos…)

• Predominio perilinfático, peribroncovascular y en LLSS y medios

• Otros (placas pleurales, ade-nopatías, derrame pleural…)

Tabla 3. Patrones radiológicos de la FPI



8. Criterios diagnósticos que tienen que valorarse en un equipo mul-tidisciplinar

• Exclusión de otras causas conocidas de neu-mopatías intersticiales.

• Presencia de patrón de certeza de neumonía intersticial usual (NIU) en el TACAR, si no se dispone de histología.

• Combinaciones posibles de patrones de TA-CAR e histología para definir la probabilidad de que el cuadro sea de FPI.

Si un paciente cumple los criterios clínicos y tiene el patrón característico en la TACAR de NIU, no es necesario el estudio histológico, se diagnostica de FPI.

9. Algoritmo diagnóstico de la FPI - Sospecha de FPI (tabla 4)

Histopatología TACAR NIU Probable Indeterminado Alternativo

NIU FPI FPI FPI No FPI Probable NIU FPI FPI Posible FPI No FPI Indeterminado FPI Posible FPI Indeterminado No FPI Diagnóstico alternativo Posible

FPI No FPI No FPI No FPI

Tabla 4. Algoritmo de la sospecha diagnóstica de FPI

10. Algoritmo diagnóstico en la práctica clínica de la FPI (figura 1)

Figura 1. Algoritmo diagnóstico en la práctica clínica de la FPI



11. Conclusiones

• El diagnóstico de la FPI requiere un abordaje multidisciplinar.

• El hallazgo de NIU en el examen histológico o en el TACAR no es sinónimo de FPI. Dado que puede objetivarse en otras patologías, es muy importante el diagnóstico diferencial con otras EPID.

• Si un paciente cumple los criterios clínicos y tiene un patrón de NIU en la TACAR, no es necesaria la biopsia pulmonar.

• Es importante realizar un diagnóstico precoz y la posterior remisión al neumólogo por parte de Atención Primaria.

• Mejorar las técnicas de imagen (TACAR mul-tidetector, imágenes en pronación, score de fibrosis).

• Optimizar pruebas como el BAL en casos in-ciertos y aplicar protocolos de pruebas fun-cionales (PFR) que incluyan volúmenes y DLC0.

• Hallar marcadores serológicos válidos para el cribado diagnóstico.

En definitiva, el diagnóstico de la FPI supone un reto para todos, dada la importancia de obte-ner un diagnóstico precoz y mejorar la seguridad en dicho diagnóstico de la FPI.

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Capítulo IV Importancia del diagnóstico especializa-

do Martínez García AJ, García Guerra JA y Cruz Ruiz J

1. Introducción

Hablar del diagnóstico en las enfermedades intersticiales difusas, y más en concreto de una patología como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), supone relatar el camino que se debe se-guir para lograr descartar todas aquellas patolo-gías con las que dicha enfermedad puede tener puntos en común, tanto desde el punto de vista de los síntomas (tos, disnea, disminución de ca-pacidad de ejercicio…), como de los hallazgos en las distintas pruebas complementarias a las que los pacientes son sometidos.

Por todo ello, es importante resaltar que no sólo es imprescindible realizar una correcta his-toria clínica y unos exámenes complementarios adecuados, sino que el resultado de estos proce-dimientos deben ser interpretados de forma co-rrecta.

En otros apartados se mostrará el diagnostico diferencial de enfermedades pulmonares intersti-ciales, y en concreto en la FPI, y de la importan-cia de su diagnóstico temprano. El objetivo del mismo es catalogar a estos pacientes con la ma-yor brevedad posible, para así comenzar con el tratamiento más eficaz que implique una mejoría en el curso de su enfermedad.

Pero más importante que ser rápido en su diagnóstico, es ser lo más preciso posible para evitar el infra y supradiagnóstico de esta patolo-gía.

2. Contexto

Actualmente existen tratamientos para en-frentarse a las diferentes patologías incluidas

dentro de las enfermedades pulmonares intersti-ciales difusas, entre ellas la FPI, pero éstos no deben emplearse si el diagnóstico no es el correc-to.

A lo largo de los últimos años se han realizado avances en el campo de las enfermedades pulmo-nares intersticiales en distintos apartados que han aportado nuevas formas de llegar a un diag-nóstico correcto y a un tratamiento acertado:

• Enfocados al diagnóstico, con creación de guías clínicas, protocolos de actuación, apari-ción de nuevas técnicas diagnósticas endoscó-picas o el aumento de la precisión de las prue-bas de imagen, entre otras.

• En cuanto a cuidados generales del paciente, la incorporación de equipos de fisioterapia y rehabilitación respiratoria, el soporte domici-liario o los cuidados del paciente al final de la vida.

• Enfocados al tratamiento, como los fármacos inmunosupresores, los fármacos antifibróticos o el trasplante pulmonar. Todo ello ha ayudado a clasificar con mayor

precisión las patologías intersticiales y a deter-minar en su mayor parte las medidas terapéuti-cas más adecuadas en cada tipo de paciente.

3. Diagnóstico especializado

Dada la complejidad del grupo de enfermeda-des tratadas, se pretende asegurar el diagnóstico con la mayor precisión posible para lo que es necesaria la participación de profesionales espe-cializados y formados en patología pulmonar específica en enfermedades pulmonares intersti-ciales.


Capítulo IV. Importancia del diagnóstico especializado

Actualmente, gracias a la continua actualiza-ción de protocolos, guías clínicas y consensos de sociedades científicas, existen unos criterios diagnósticos clínicos, radiológicos y anatomopa-tológicos que ayudan a discernir entre las distin-tas patologías del intersticio pulmonar. Sin em-bargo, en ocasiones, no es suficiente con estas normativas, pues la dificultad radica en distinguir patologías que en ocasiones presentan caracterís-ticas similares.

Para ello, el abordaje actual se centra en los equipos multidisciplinares que conforman hoy en día el gold standard en el enfoque que se persi-gue en este grupo de enfermedades. Dada la va-riabilidad inter-observador, apreciada en múlti-ples estudios en las diferentes pruebas comple-mentarias solicitadas, el trabajo de estos grupos constituye la mejor forma de realizar un diagnós-tico integral del paciente.

Dichos equipos presentan características con-cretas y están formados, en la mayor parte, por integrantes de distintas especialidades médicas, quirúrgicas y de servicios centrales que ayudan en el proceso de diagnóstico y enfoque terapéuti-co de los pacientes con enfermedades intersticia-les. Esto es de especial interés en la FPI, que por su prevalencia dentro de este grupo de enferme-dades pulmonares y por el pronóstico que implica para el paciente, precisa de un manejo individua-lizado y de un diagnostico preciso.

En un capítulo posterior se mostrará con más detalle en qué consisten los Comités Multidisci-plinares de Enfermedades Pulmonares Intersti-ciales, qué miembros los forman habitualmente y se resaltará la labor que ocupan en el manejo global de la patología intersticial pulmonar.

4. Conclusiones

• La enfermedades pulmonares intersticiales difusas cuentan, en ocasiones, con caracterís-ticas comunes que dificultan el diagnóstico si no son evaluadas por personal específicamen-te formado en estas patologías.

• Alcanzar un diagnóstico acertado es funda-mental en este grupo de enfermedades, dadas las implicaciones pronósticas que presentan.

• La inclusión de equipos multidisciplinares para realizar un diagnóstico especializado de enfermedades intersticiales pulmonares es la base actual en el manejo de estas entidades y ayuda a consensuar una actuación individuali-zada en cada paciente.

Bibliografía

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Capítulo V Fibrosis pulmonar idiopática: era antifi-

brótica García Guerra JA, Cruz Ruiz J y Almonte Batista WM

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una enfermedad que sin tratamiento resulta letal para quien la padece y ocasiona la muerte en un pe-riodo de 2 a 5 años. Se trata de una enfermedad en la que en los últimos años se han producido grandes avances tanto en el conocimiento de su patogenia como en el desarrollo de ensayos clíni-cos que han dado lugar a la aparición de fármacos que han demostrado frenar la progresión de la enfermedad.

Hasta hace relativamente poco tiempo, la FPI se entendía como una enfermedad que constaba de una primera fase inflamatoria seguida de una fase fibrótica. Sin embargo, el avance en su cono-cimiento ha puesto de manifiesto que, en indivi-duos genéticamente predispuestos, la agresión generada sobre el epitelio respiratorio por agen-tes externos, como el reflujo gastroesofágico, los virus, la inhalación de tóxicos o los metales pesa-dos, produce un daño y una consiguiente repara-ción alterada que es lo que genera la fibrosis.

Figura 1. TC torácico con patrón radiológico compatible con NIU

A continuación, se repasará la evolución que ha tenido el tratamiento de esta enfermedad has-ta llegar a la era antifibrótica actual.

En el año 2000, las sociedades ATS y ERS al-canzaron el primer consenso sobre el tratamiento de esta enfermedad. Sus conclusiones se basaron en dos estudios llevados a cabo durante la década de los 90, en los que compararon un pacientes diagnosticados con esta enfermedad y tratados con corticoides sistémicos e inmunosupresores versus pacientes tratados en monoterapia con inmunosupresores y en los que ambos concluye-ron que hubo un aumento de la supervivencia en el grupo de pacientes tratados con corticoides e inmunosupresores. Sin embargo, estos estudios presentaron ciertos déficits metodológicos, ade-más de que en el año 2000 no existían todavía los criterios diagnósticos actuales para la enferme-dad y existe la duda de que pacientes que partici-paron en estos estudios fueran en realidad pa-cientes con otro tipo de EPID y, por tanto, pre-sentaran mejor respuesta al tratamiento, como aquellos pacientes con EPID asociada a conecti-vopatías.

En el año 2003, la Cochrane llevó a cabo un metaanálisis sobre los estudios llevados a cabo en referencia al tratamiento de la FPI. Las conclu-siones fueron que no existía una evidencia con-tundente para continuar tratando a los pacientes con corticoides e inmunosupresores, pero, dado que no se disponía de ningún otro fármaco eficaz, se siguió tratado a los pacientes de la misma ma-nera.


Capítulo V. Fibrosis pulmonar idiopática: era antifibrótica

También comenzó a utilizarse la N-Acetilcisteína (NAC). La base para ello fue su capacidad para generar glutatión, un antioxidan-te que hay en las células y que las protege de ra-dicales libres y peróxidos. Se creía que los niveles de glutatión estarían disminuidos en la superficie de las células de los pacientes con FPI. Por ello, se llevó a cabo el ensayo IFIGENIA, un ensayo clínico que comparaba un grupo de pacientes a los que se dio triple terapia (corticoides, inmuno-supresores y NAC) versus otro grupo tratado con corticoides, inmunosupresores y placebo. El en-sayo demostró que el grupo tratado con triple terapia presentaba un mayor enlentecimiento en la caída de la función pulmonar (DLCO y FVC), sin embargo, no se encontraron diferencias en cuanto a supervivencia global, aunque hay que destacar que este ensayo también ha sido critica-do por presentar déficits metodológicos.

Fue el estudio PANTHER-IPF el que supuso un cambio en el paradigma de la enfermedad. Se trata de un estudio randomizado y controlado con placebo donde los pacientes fueron divididos en 3 grupos:

• Grupo 1: Recibieron tratamiento con corticoi-des, inmunosupresores y N-Acetilcisteína.

• Grupo 2: Recibieron tratamiento con NAC en monoterapia.

• Grupo 3: Recibieron tratamiento con placebo.

El objetivo principal del estudio fue valorar la caída de la FVC a lo largo de 60 semanas. Como variables secundarias analizó mortalidad, el nú-mero de exacerbaciones y el tiempo hasta el falle-cimiento. Un análisis intermedio demostró que el grupo tratado con triple terapia presentaba un mayor número de efectos adversos, hospitaliza-ciones y muerte, por lo que no quedó más reme-dio que suspender dicha rama del estudio. Entre el grupo tratado con placebo y N-Acetilcisteína no se encontraron diferencias, tras lo que se dejó

de tratar a estos pacientes con corticoesteroides e inmunosupresores.

Tras estos estudios iniciales, comienza la era antifibrótica en sí, para lo que se mostrarán los ensayos clínicos a raíz de los cuáles aparecieron los dos fármacos antifibróticos utilizados en la actualidad, la pirfenidona y el nintedanib.

Los estudios CAPACITY-1, CAPACITY-2 y ASCEND, publicados entre 2011 y 2014, dieron paso a la aprobación de la pirfenidona como tra-tamiento de la FPI. Los estudios CAPACITY-1 y 2 fueron dos ensayos clínicos desarrollados simul-táneamente que comparaban un grupo de pacien-tes tratados con pirfenidona y otro grupo tratado con placebo, teniendo como variable principal el declinar de la FVC. Las conclusiones extraídas es que, en el primer estudio, la pirfenidona redujo de forma marcada la caída de la FVC, mientras que en el segundo no existieron grandes diferen-cias, ya que el deterioro de la FVC en el grupo placebo no fue tan marcado como cabría esperar. No obstante, el análisis de los datos de forma conjunta apoyaron el uso de pirfenidona. Respec-to a la ausencia de grandes diferencias en el se-gundo estudio, no se determinó una causa clara, aunque se cree que puede estar influenciada por factores genéticos y un componente obstructivo que preservase mejor la FVC.

El estudio ASCEND se desarrolló con el fin de corroborar los resultados extraídos de los estu-dios CAPACITY y demostró efectivamente un enlentecimiento de la caída de la FVC, una menor progresión de la enfermedad y una mayor super-vivencia libre de progresión en el grupo de pa-cientes tratados con pirfenidona. Así, tras la unión de los resultados de estos estudios, se de-mostró un descenso en la mortalidad de hasta un 68% en los pacientes tratados con pirfenidona a las 52 semanas.

El otro fármaco que ha demostrado eficacia en el tratamiento de la FPI es el nintedanib, desarro-



llado a partir de los estudios INPULSIS-1 y 2. Fueron dos estudios multicéntricos donde se incluyeron un total de 1066 pacientes con FPI, randomizado, doble ciego y controlado con pla-cebo. Los pacientes debían tomar una dosis de 150 mg de este fármaco cada 12 horas durante un periodo de 52 semanas y compararlo con placebo. La principal variable de estos estudios fue la comparación del declinar de la FVC en un grupo y otro. Como variables secundarias, la valoración de calidad de vida, según un cuestionario aporta-do a los pacientes, y el tiempo hasta la aparición de una exacerbación. En INPULSIS-1 se observó un enlentecimiento en el descenso de la FVC en el grupo que tomó nintedanib respecto al grupo placebo. Similares resultados se objetivaron en INPULSIS-2 que, además, puso en evidencia una mejor calidad de vida en el grupo de pacientes que habían tomado el fármaco y un mayor tiempo hasta que se producía una exacerbación de la enfermedad con respecto a placebo, siempre y cuando la exacerbación no fuese atribuible a un cuadro infeccioso ni a otra patología concomitan-te.

Tras estos resultados, los nuevos estudios pa-ra desarrollar fármacos que se lleven a cabo de aquí en adelante deben ser siempre comparando el fármaco en cuestión con pirfenidona o ninte-danib, pues compararlo con placebo no sería éticamente correcto cuando existen en el merca-do dos fármacos que han demostrado enlentecer la progresión de la enfermedad. Las nuevas líneas de investigación actualmente trabajan en el tra-tamiento conjunto con pirfenidona y nintedanib de estos pacientes para valorar un posible efecto sinérgico de ambos y la presencia o no de mayo-res efectos adversos. Además, también se están

realizando estudios para utilizar estos dos fárma-cos en otras EPID fibrosantes.

Conclusiones

• La FPI es una enfermedad letal sin tratamien-to que causa la muerte en un periodo de 2-5 años.

• El desarrollo del estudio PANTHER-IPF su-puso un antes y un después en el tratamiento de la FPI, pues desechó la idea de seguir tra-tando a estos pacientes con corticoesteroides e inmunosupresores, demostrando un aumento de mortalidad debido a ellos.

• Pirfenidona y nintedanib son dos tratamientos antifibróticos que han demostrado un enlen-tecimiento en el declinar de la FVC, una mejo-ra en la calidad de vida, la disminución de exacerbaciones y una tendencia a la reducción de mortalidad.

Bibliografía

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Capítulo VI Importancia del diagnóstico precoz en la

FPI López Miguel PC, Almonte Batista WM y Gutiérrez González N

El diagnóstico precoz en la FPI es muy impor-tante de cara a poder realizar un abordaje tera-péutico eficaz, que pueda alcanzar un resultado óptimo para esta enfermedad y que, a su vez, permita mejorar el pronóstico y la calidad de vida.

El retraso en el diagnóstico de la FPI influye negativamente en la supervivencia de los pacien-tes. Se calcula que en España hay unos 7.500 afectados aproximadamente. La FPI es la más prevalente y una enfermedad con muy mal pro-nóstico. La demora entre el inicio de la sintoma-tología y el diagnóstico final es variable, puede estar entre los 6 meses y los 2 años, suele diag-nosticarse en pacientes de > 50 años, la esperan-za de vida tras el diagnóstico es de 3-5 años, y para la que hasta ahora no existía un tratamiento que fuera realmente eficaz, excepto el trasplante pulmonar.

La FPI supone para el clínico un reto impor-tante, por lo que la sospecha clínica y el diagnós-tico precoz resultan de especial relevancia en esta enfermedad. El desarrollo de los nuevos trata-mientos para la FPI y la inclusión de programas de screening, junto a la importancia del abordaje multidisciplinar, son puntos clave para el diag-nóstico precoz. El inicio del tratamiento en fase temprana puede mejorar la supervivencia de la FPI, disminuir los síntomas y el número de exa-cerbaciones. Además, su diagnóstico requiere la exclusión de otras enfermedades intersticiales difusas (EPID).

En la práctica clínica todavía existen contro-versias en los protocolos de actuación, y, a pesar

de que las guías internacionales unifiquen los criterios en el procedimiento diagnóstico, en mu-chas ocasiones éste puede llegar a ser erróneo o tardío.

Debemos solicitar una radiografía de tórax y/o una valoración por el especialista, cuando el pa-ciente presente las siguientes características:

• Edad > 50 años

• Persistencia de disnea de esfuerzo

• Tos persistente

• Crepitantes secos bilaterales con la inspira-ción (tipo velcro)

• Acropaquias

• Espirometría normal o con patrón restrictivo (dicha prueba tiene menos sensibilidad diag-nóstica)

Es muy importante tener en cuenta que se de-be pensar en la FPI para poder diagnosticarla, esto es, tener conciencia de esta enfermedad es fundamental, dado que puede verse enmascarada en el contexto clínico de otras patologías. Así, el retraso en la derivación al especialista se asocia a una mayor mortalidad, sea cual sea el estadio evolutivo de la enfermedad.

1. Crepitantes tipo “velcro”, ¿son la clave para un diagnóstico tem-prano?

La identificación de crepitantes secos tipo “velcro” tiene una sensibilidad y especificidad excelente para el abordaje diagnóstico de la FPI, pues, aunque no son específicos, se deben tener


Capítulo VI. Importancia del diagnóstico precoz en la FPI

en cuenta en un paciente que presente lo siguien-te:

• Persistencia después de varias respiraciones profundas al final de la inspiración

• Predominancia en todo el tiempo inspiratorio

• Persistencia durante varias semanas

• Edad > 60 años

• Predominio bilateral

Cuando aparezcan estos hallazgos en la explo-ración clínica, debe realizarse lo antes posible una radiografía de tórax, en caso de no tenerla hecha o no ser reciente, y derivar al paciente al especialista en Neumología para la realización de un TAC de alta resolución (TACAR).

2. ¿Por qué es importante promo-ver el screening en la población de riesgo?

Porque hoy en día, gracias a la aprobación y el uso de los nuevos fármacos antifibróticos, pirfe-nidona y nintedanib, se ha podido cambiar el curso y el pronóstico de la enfermedad, al aumen-tar la supervivencia en pacientes diagnosticados de FPI en fase temprana, lo que supone un es-fuerzo por parte de todos, pues resulta en ocasio-nes difícil de llevar a cabo, debido a la inespecifi-cidad de los síntomas, tales como la tos y la dis-nea, entre los más frecuentes, y, por ello, se debe saber identificar a esa población de riesgo :

• Pacientes > 50 años

• Fumadores

• Conectivopatías asociadas

• Antecedentes familiares de FPI

• EPOC (síndrome combinado )

3. La dificultad de realizar el diag-nóstico precoz se debe funda-mentalmente a:

• Amplio período de tiempo en el que permane-cen asintomáticos.

• Cuando aparecen síntomas, éstos son inespe-cíficos (tos, disnea).

• En muchas ocasiones es demasiado tarde (progresión FPI).

• Importancia de saber realizar un buen diag-nóstico diferencial con otras patologías y con otras EPID.

• Importante realizar un abordaje multidisci-plinar para conseguir una mayor precisión diagnóstica.

4. Conclusiones

• Un diagnóstico precoz permite instaurar un tratamiento en fases iniciales.

• Puede contribuir a mejorar el pronóstico.

• Requiere alta sospecha clínica.

• Importante buscar datos semiológicos que nos orienten (crepitantes tipo “velcro” en pobla-ción de riesgo).

• Validar en el futuro la realización del TACAR de baja radiación, como screening similar al manejo de los pacientes con cáncer de pul-món.

Bibliografía

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Capítulo VII Tres datos para hacer un despistaje pre-

coz Cruz Ruiz J, Gutiérrez González N y Ceballos Romero JC

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se defi-ne como una neumonía intersticial fibrosante crónica, limitada al pulmón, de etiología desco-nocida, que afecta generalmente a adultos mayo-res de 50 años y se asocia al patrón radiológico y/o histológico de neumonía intersticial usual.

Su baja prevalencia, que se estima en 13 casos cada 100.000 habitantes en mujeres y 20 casos por cada 100.000 varones en España, la hace pertenecer al grupo de enfermedades considera-das minoritarias, raras o huérfanas, que la Unión Europea (UE) define como aquellas enfermeda-des con peligro de muerte o de invalidez crónica que tienen una prevalencia menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes. Esta baja prevalencia e incidencia hacen de esta enfermedad una entidad poco frecuente en consultas de Atención Prima-ria, a diferencia de otras patologías como la en-fermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma, cuyo manejo es más frecuente, por lo que puede pasar desapercibida, si no se tiene en cuenta. Por ello, ante un paciente con clínica de disnea en el que se descarta la presencia de EPOC o asma, habría que pensar en otras enfermedades respiratorias menos frecuentes, como la fibrosis pulmonar idiopática.

La historia natural de la FPI es variable e im-predecible. La mayoría de pacientes presentan una progresión lenta, otros casos presentan pe-ríodos de estabilidad con episodios de agudiza-ción y en una minoría de pacientes la enfermedad evoluciona en un corto período de tiempo. Si se tiene en cuenta que muchos pacientes pueden permanecer asintomáticos durante 2-3 años, que

la demora en el diagnóstico puede llegar a los 2 años y se conoce la historia natural de la enfer-medad, cuya supervivencia sin tratamiento se establece en 2-5 años, se hace importante el diagnóstico precoz de la FPI, por lo que el papel de la atención primaria en la sospecha diagnósti-ca es fundamental.

La sospecha diagnóstica se fundamentará en tres pilares básicos:

• La historia clínica.

• La exploración física.

• Las exploraciones complementarias, radiolo-gía de tórax y espirometría.

La sospecha diagnóstica de FPI habrá que plantearla ante pacientes mayores de 50 años que presentan disnea de esfuerzo progresiva y tos seca.

En la práctica clínica, la causa de la disnea persistente en un paciente puede atribuirse de forma habitual al envejecimiento, a una enferme-dad cardiaca, o a la EPOC, lo que se traduce en retrasos en el diagnóstico. La realización de una historia clínica detallada y una exploración física completa pueden orientar en la identificación del origen de la disnea, descartando otras enferme-dades respiratorias, origen cardíaco o enferme-dades sistémicas.

Ante la sospecha de EPID, si se tiene en cuen-ta que la más frecuente de estas entidades es la FPI, la historia clínica, además de recoger las características de los principales síntomas, disnea y tos, deberá valorar la presencia de antecedentes familiares de FPI, hábito tabáquico, fármacos y


Capítulo VII. Tres datos para un despistaje precoz

otras exposiciones ambientales en el medio habi-tual y laboral.

En cuanto a la exploración física, es caracte-rística la presencia de crepitantes tipo “velcro” desde fases tempranas. Se auscultan predomi-nantemente en las bases y campos posteriores pulmonares y se perciben mejor durante una respiración lenta y profunda. Estos crepitantes aparecen hasta en el 90% de los pacientes. Otro hallazgo característico y frecuente, ya que puede estar presente en el 50% de casos, es la presencia de acropaquias o dedos en “palillo de tambor”.

Las exploraciones complementarias funda-mentales en atención primaria, ante la sospecha diagnóstica de FPI son la radiografía de tórax y la espirometría. Hasta un 90% de casos mostrarán una radiografía anómala en el momento del diag-nóstico. El patrón radiológico característico de la FPI consiste en imágenes reticulares, bilaterales, simétricas y de predominio en lóbulos inferiores, pudiendo observar en fases avanzadas el patrón en “panal de abeja”.

En cuanto a la espirometría, constituye otra herramienta útil en la orientación diagnóstica de un paciente con sospecha de FPI. El patrón fun-cional característico es el de un trastorno restric-

tivo, esto es, una disminución de la capacidad vital forzada (FVC) y el cociente FEV1/FVC puede permanecer aumentado o normal, aunque una espirometría normal no excluye el diagnóstico de FPI.

Como conclusión, ante un paciente con cuadro clínico sugerente de FPI, descrito por un curso insidioso, edad superior a 50 años, disnea de esfuerzo progresiva y/o tos seca, crepitantes se-cos, bibasales, inspiratorios, tipo “velcro”, acro-paquias y/o pruebas funcionales respiratorias anormales, de predominio restrictivo, estaría indicado la realización de una radiografía de tó-rax y la derivación para estudio y confirmación de FPI a un servicio de Neumología, pues un diag-nóstico precoz es clave para el inicio del trata-miento.

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Capítulo VIII Cómo hacer la Historia Clínica

Almonte Batista WM, Ceballos Romero JC y García Castillo S

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, caracterizadas principalmente por la afectación del intersticio pulmonar y, en ocasiones, también del epitelio alveolar y vascu-lar. Presentan en común la clínica y la explora-ción, junto a las manifestaciones radiológicas y de la función respiratoria.

En cuanto a su clasificación, como es conocido y se ha comentado en temas anteriores, se distri-buyen en tres grupos:

• Primer grupo, en el que se engloban las neu-monías intersticiales idiopáticas (NII).

• Segundo grupo, constituido por enfermedades intersticiales de causa conocida o asociadas a entidades clínicas bien definidas.

• Tercer grupo, constituido por un conjunto de entidades primarias o asociadas a procesos no bien definidos.

La FPI constituye la forma más frecuente de las EPID. Es una enfermedad de causa descono-cida y progresiva, limitada a los pulmones, donde se produce una respuesta anormal de las células del epitelio bronquial a diferentes lesiones, que es el resultado de un mecanismo deficitario en la reparación tisular que implica múltiples altera-ciones moleculares y celulares. Cursa con fibrosis gradual y se caracteriza por una fisiología pulmo-nar restrictiva y alteraciones radiológicas e histo-lógicas de neumonía intersticial usual (NIU).

En la FPI la lesión inicial que induce la casca-da fibrogénica es desconocida, pero se han plan-teado diversos factores externos que actúan sobre sujetos genéticamente predispuestos.

Los médicos de Atención Primaria están acos-tumbrados a diagnosticar y tratar enfermedades pulmonares crónicas como la EPOC y el asma, debido a su alta prevalencia, pero es importante realizar un diagnóstico diferencial ante pacientes con disnea que, tras descartar estas dos enferme-dades, pueden presentar otras patologías respira-torias menos frecuentes o raras

Es bien conocida la importancia de la historia clínica (HC) en cualquier tipo de patología, y no es menos en las enfermedades pulmonares in-tersticiales. Establecer el diagnóstico en un pa-ciente con fibrosis pulmonar idiopática es difícil, por lo que se debe realizar una HC adecuada que proporcione un registro pormenorizado de la vida del paciente.

1. ¿Qué debe recoger la historia clínica?

Se debe realizar una anamnesis minuciosa, pues ésta puede orientar al diagnóstico. Para ello debe preguntarse sobre:

1.1. Edad y sexo

La edad y el sexo son importantes para esta-blecer algunas diferencias, ya que la FPI suele afectar con mayor frecuencia a varones, con una edad media de presentación entre 50 y los 70 años, sin diferencias epidemiológicas conocidas entre grupos étnicos o razas.

1.2. Exposiciones

1.2.1. Tabaquismo. El tabaquismo es considerado un factor asociado al desarrollo de FPI, especial-mente cuando el número de paquetes años es


Capítulo VIII. Cómo hacer la Historia Clínica

superior a 20, y, además, se relaciona con una menor supervivencia.

1.2.2. Laborales y ocupacionales. Es preciso inte-rrogar al paciente por sus antecedentes laborales próximos y lejanos, ya que la afectación de la FPI es mayor en individuos que trabajan en un en-torno de construcción, industrias del hierro u otros metales, así como en aquellos oficios que tienen en común exposición habitual a polvo inorgánico, ya sea metal o mineral, considerán-dose esta exposición un factor de riesgo impor-tante para la enfermedad.

1.2.3. Fármacos y radioterapia. Los fármacos son causa frecuente de EPID. Deben, por tanto, ano-tarse todos los fármacos que toma o ha tomado el paciente, la dosis y la duración del tratamiento. Igualmente, el antecedente de radioterapia torá-cica puede ser causa de EPID.

La tabla 1 muestra un listado de fármacos que comúnmente están relacionados con enfermeda-des pulmonares intersticiales.

Antibióticos Nitrofurantoína

Sulfasalazina

Antiinflamatorios AINES

D-penicilamina Citotóxicos Bleomicina

Mitomicina C Ciclofosfamida

Clorambucil Melfalan

Metotrexato Etopóxido

Biológicos Etarnecept Infliximab

Leflunomida

Cardiovasculares Amiodarona

IECAS Tocainida Radiación

Tabla 1. Fármacos relacionados con EPID

1.3. Antecedentes patológicos

Siempre es necesario preguntar por la exis-tencia de una infección aguda actual, factores de riesgo para infecciones oportunistas y de tubercu-losis. Entre los agentes infecciosos que han sido hallados en muestras pulmonares de pacientes con FPI se encuentran los virus, como el de Eps-tein-Barr (VEB), el citomegalovirus (CMV), el herpes virus o el virus de la hepatitis C (VHC). No existe evidencia suficiente para considerar que estas infecciones víricas sean factores etiológicos de la FPI, aunque la contribución de los mismos

sigue siendo objeto de estudio.

Otro factor asociado clásicamente a la FPI el reflujo gastroesofágico (RGE). Además, es impor-tante constatar la presencia de síntomas de en-fermedades sistémicas que pueden asociarse a EPID (artritis reumatoide, esclerodermia, etc.), pues la presencia de estos síntomas sistémicos debe hacer sospechar un diagnóstico alternativo.

Finalmente, es fundamental también pregun-tar por la existencia de radiografías previas, ya que pueden aportar información del origen, du-ración y cronicidad de la enfermedad.

1.4. Antecedentes familiares

Actualmente, es sabido que no es infrecuente la presencia de FPI y de otras enfermedades pul-monares intersticiales difusas en varios miem-bros de una misma familia. Por ello, conocer la historia familiar tiene interés particular, pues hasta en un 20% de los casos de FPI existe algún otro miembro de la familia afectado, considerán-dose entonces la fibrosis pulmonar familiar (FPF). La FPF se define como la presencia de dos o más casos de enfermedad intersticial en una misma familia. Muestra un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia variable que asocia, en la mayoría de casos, un patrón de afectación pulmonar similar a la FPI, pero con debut clínico más temprano que puede ser, inclu-so, antes de los 50 años.

Las mutaciones más estudiadas relacionadas con la FPF pertenecen a los siguientes grupos proteicos:

• Proteínas A2 y C del surfactante pulmonar (SFTPA2 y SFTPC).

• Complejo telomerasa, principalmente muta-ciones en TERT y TERC.

• Mucinas, especialmente MUC5B.

2. Conclusiones

La FPI tiene una serie de características que



causan problemas en su diagnóstico en la Aten-ción Primaria, como, por ejemplo, las pruebas específicas como el TACAR, que excluyan otras EPID, la necesidad de un comité multidisciplinar y de estudios anatomopatológicos que confirmen el diagnóstico de certeza, por lo que debe extre-marse la formación específica de esta enfermedad en el ámbito de medicina familiar.

En este sentido, debe de realizarse una revi-sión exhaustiva de la historia clínica para identi-ficar factores asociados a la enfermedad que faci-liten la sospecha clínica.

Bibliografía

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3. Xaubet A, Ancochea J, Bollo E, Fernández-Fabrellas E, Franquet T, et al. Normativa so-bre el diagnóstico y tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Arch Bronconeumol 2013; 49 (8): 343–353. http://doi.org/10.1016/j.arbres.2013.03.011

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5. Fibrosis pulmonar idiopática, un reto para la Atención Primaria. Patología maligna bronco-pulmo-nar.https://www.researchgate.net/publication/321492749_Fibrosis_pulmonar_idiopati-ca_un_reto_para_la_Atencion_Primaria_Patologia_maligna_broncopulmonar.


Capítulo IX Síntomas y signos de fibrosis pulmonar

idiopática Nuria Gutiérrez González, Sergio García Castillo, Francisco Javier Agustín Martínez.

La FPI se presenta con más frecuencia entre la quinta y séptima décadas de la vida, sin clara preferencia de sexos. Dos tercios de los casos se presentan en mayores de 60 años de edad(1,3).

El cuadro clínico (Tabla 1) suele tener un comienzo insidioso, en el que el síntoma cardinal es la disnea de esfuerzo, lentamente progresiva, asociada o no a tos no productiva. La demora entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico final es variable, dependiendo del tiempo de rea-lización de pruebas complementarias y de la exis-tencia o no de un equipo multidisciplinar especia-lizado en este tipo de patologías(1,2). Además, el hecho de que la disnea sea lentamente progresiva y, en ocasiones, el único síntoma, contribuye al retraso diagnóstico y terapéutico, ya que los pa-cientes suelen acudir a los servicios sanitarios de forma más tardía. De hecho, estudios retrospecti-vos sugieren que el inicio de la sintomatología puede preceder al diagnóstico entre 6 meses y 2 años(3).

Otro síntoma frecuente en pacientes con FPI es la tos no productiva. La hemoptisis y el dolor torácico de características pleuríticas no son fre-cuentes(1,2,3).

Los pacientes suelen asociar alteraciones en la radiografía de tórax desde el inicio de los sínto-mas, aunque un porcentaje no despreciable de pacientes también pueden presentar disnea de esfuerzo progresiva con radiografía de tórax normal. En algunos pacientes asintomáticos, la enfermedad puede ser sospechada ante alteracio-nes observadas en un estudio radiológico solici-

tado por otro motivo, siendo un hallazgo ca-sual(2,3).

Respecto a la exploración física (Tabla 1), los signos cardinales son crepitantes secos “tipo velcro” a la auscultación pulmonar (presentes hasta en el 90% de los pacientes) y acropaquias en extremidades superiores (presentes en el 20-50% de los casos según las series)(1,2,3). Los crepi-tantes tipo velcro pueden ser audibles desde fases tempranas de la enfermedad, y se auscultan pre-dominantemente en las bases y campos pulmo-nares posteriores. No hay otras manifestaciones características de la enfermedad, aunque puede asociar manifestaciones típicas de la hipertensión pulmonar, cor pulmonale e insuficiencia cardíaca derecha, Síndrome de Apnea e hipopnea del Sue-ño (SAHS) o reflujo gastroesofágico, que son comorbilidades asociadas frecuentemente a la FPI(3).

La presencia de síntomas y signos sistémicos o extrapulmonares debe hacernos sospechar un diagnóstico alternativo(2,3).

SÍNTOMAS SIGNOS Disnea de esfuerzo progresiva Tos no productiva

Crepitantes bibasales “tipo velcro” Acropaquias

Cuadro clínico insidioso. Demora diagnóstica Tabla 1. Síntomas y signos principales en la Fibrosis Pulmo-

nar Idiopática (FPI)

1. Complicaciones y comorbilida-des

Los pacientes con FPI pueden desarrollar complicaciones y comorbilidades que modifican tanto el curso clínico como el pronóstico de la enfermedad, por lo que las debemos detectar de


Capítulo IX. Síntomas y signos de fibrosis pulmonar idiopática

forma precoz en la entrevista clínica y a la explo-ración física, dado la demora diagnóstica que caracteriza a esta entidad.

1.1. Exacerbación aguda

Se define como deterioro clínico agudo (me-nor de 4 semanas) tras descartar una causa ex-trapulmonar pero que puede asociarse a otros procesos que actúan como desencadenantes (Ta-bla 2) o ser idiopático. Suele asociar hallazgos radiológicos en el TACAR, como opacidades en vidrio deslustrado o consolidaciones superpues-tas al patrón típico de NIU(1).

Causas extrapulmo-nares

Desencadenantes

Embolia pulmonar ICC Neumotórax

Infección respiratoria Toxicidad pulmonar por drogas Técnicas diagnóstico-terapéuticas invasivas

Tabla 2. Causas extrapulmonares que descartan exacerba-ción aguda en la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) y causas

desencadenantes que pueden asociarse a ella

Nota: Para más información, véase el capítulo acerca de la exacerbación aguda en la fibrosis pulmonar idiopática.

1.2. Hipertensión pulmonar (HP)

La HP que desarrollan los pacientes con FPI pertenece, dentro de la clasificación clínica de HP, al grupo 3 (asociada a neumopatías o hipo-xia), y se define como una presión arterial media en la arteria pulmonar (PAPm) superior a 25 mmHg. Tiene una prevalencia estimada del 45% en pacientes evaluados para trasplante pulmo-nar(1).

Desde el punto de vista clínico, provoca un empeoramiento de la clase funcional de los pa-cientes de forma progresiva, por lo que puede resultar difícil sospecharla de forma precoz. Pos-teriormente, puede desarrollar cor pulmonale e insuficiencia cardíaca derecha(1,4).

Es un dato de mal pronóstico ya que asocia peor supervivencia, con una mortalidad al año del diagnóstico en torno al 28% de pacientes(1).

1.3. Enfisema pulmonar: Síndrome com-binado FPI-Enfisema

Su diagnóstico se basa en el hallazgo en el TCAR de enfisema centrolobulillar y paraseptal en lóbulos superiores y lesiones compatibles con NIU en lóbulos inferiores. Tiene una prevalencia de hasta el 47% en pacientes diagnosticados pre-viamente de FPI y predomina en varones con antecedente de tabaquismo(1,4).

Clínicamente, esta entidad se caracteriza por desarrollo de hipoxemia importante con el ejerci-cio. Contribuye a la aparición de hipertensión pulmonar y, por tanto, al empeoramiento de la clase funcional del paciente. Estos pacientes tie-nen peor pronóstico frente al subgrupo de enfer-mos con FPI sin enfisema(4).

En este síndrome, característicamente tanto la espirometría como los volúmenes pulmonares se encuentran en rango de la normalidad pero la difusión (DLCO) está severamente disminui-da(1,4).

1.4. Reflujo gastroesofágico (RGE)

El RGE está presente hasta en el 66-87% de los pacientes con FPI, siendo asintomático en la gran parte de los casos, lo que dificulta su diag-nóstico precoz. Actualmente, se está estudiando la implicación que puede tener el RGE y la pre-sencia de microaspiraciones en la patogenia de la FPI(1).

1.5. Síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS)

Se define por un índice de apnea-hipopnea (IAH) > 5. Clínicamente, se caracteriza por hiper-somnolencia diurna, sensación subjetiva de sue-ño “no reparador”, despertares frecuentes duran-te el sueño, nicturia, cefalea matutina e hiperten-sión arterial de difícil control(1).



1.6. Carcinoma broncogénico

Los pacientes con FPI tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Se estima una prevalencia en torno al 5-10%, mayor en aquellos pacientes con síndrome combinado FPI-enfisema y con antecedente de tabaquismo(1,5).

Los pacientes pueden presentar cuadro cons-titucional e infecciones respiratorias de repeti-ción por neumonitis obstructiva, pero la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico, que suele ser un hallazgo casual en el TCAR realizado durante el seguimiento habitual de la FPI(5).

El cáncer de pulmón que aparece en sujetos con FPI suele ser de localización periférica en zonas fibróticas, siendo el tipo histológico más frecuente el carcinoma epidermoide seguido del adenocarcinoma. Se debe ser cauto a la hora de solicitar pruebas diagnósticas invasivas para con-seguir un diagnóstico histológico, ya que existe un riesgo alto de exacerbación aguda, neumotó-rax y complicaciones, y por tanto, de aumento de mortalidad durante el diagnóstico(5).

1.7. Enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y enfermedad cardiovascular

La ETEV debe considerarse siempre en el diagnóstico diferencial de las exacerbaciones agudas de la FPI. Tiene una alta prevalencia en estos pacientes, con aumento del riesgo de desa-rrollarla tanto antes como después del diagnósti-

co de FPI, así como después del trasplante pul-monar. Es un factor de mal pronóstico ya que aumenta la mortalidad. El cuadro clínico típico es la aparición de disnea súbita que se puede acom-pañar o no de alteraciones electrocardiográficas, gasométricas o radiológicas en la radiografía de tórax. Otros síntomas asociados a un episodio de tromboembolismo pulmonar agudo (TEP agudo) son dolor torácico opresivo, hemoptisis o cuadro sincopal(1).

En cuanto a las enfermedades cardiovascula-res, se caracterizan clínicamente por aparición de disnea e hipoxemia, que quedan en muchas oca-siones enmascaradas por la propia sintomatolo-gía de la FPI, por lo que la sospecha diagnóstica es difícil(1).

Bibliografía

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3. Molina J., Trigueros J.A., Quintano J.A., Mas-carós E., Xaubet A., Ancochea J. Fibrosis pulmonar idiopática: un reto para la Atención Primaria. Semergen 2014;40:134-42.

4. Cottin V., Nunes H., Brillet P.Y., et al. Com-bined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. EurRespirJ. 2005;26:586-593.

5. Tomassetti S., Gurioli C., Ryu J.H., et al. The impact of lung cancer on survival of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2015;147:157-164.


Capítulo X Importancia de las analíticas

Juan Carlos Ceballos Romero, Francisco Javier Agustín Martínez, Álvaro Hurtado Fuentes

El papel de las determinaciones analíticas en el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es exclusivamente el de descartar otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) que pueden simular los patrones radioló-gicos, o inclusos anatomopatológicos que caracte-rizan la FPI, y que en la mayoría de los casos tienen un tratamiento específico. No existe nin-gún dato de especial relevancia que oriente a su diagnóstico, aunque a veces otras enfermedades con las que puede confundirse sí que expresan datos analíticos característicos.

Estas entidades que pueden presentar un pa-trón de neumonía intersticial usual (NIU) son (además de la fibrosis pulmonar idiopática, don-de la causa es desconocida y la enfermedad se circunscribe a los pulmones) la asbestosis, la neumonitis por hipersensibilidad en fase crónica, toxicidad por fármacos, enfermedades del colá-geno (básicamente: artritis reumatoide, esclero-dermia y/o enfermedad mixta del tejido conecti-vo), sarcoidosis y síndrome de Hermansky-Pudlak.

En el momento de iniciar el estudio de una probable FPI deben solicitarse unas determina-ciones mínimas en las analíticas. Estas deben incluir hemograma con determinación de eosi-nófilos, VSG, PCR, y una batería de test serológi-cos para valorar, entre otras, la posibilidad de que se trate de una EPID asociada a enfermedad del tejido conectivo. Se puede detectar positivi-dad en los anticuerpos antinucleares o factor reumatoide hasta en el 20% de los casos de FPI, sin que esto represente ninguna ayuda a la con-firmación o exclusión del diagnóstico. Hay que valorar sistemáticamente la presencia de IgG específicas frente a los antígenos que con más frecuencia causan neumonitis por hipersensibili-dad, ya que sus manifestaciones clínicas pueden ser similares a las de la FPI. No existe una clara unanimidad respecto a qué determinaciones pedir para el diagnóstico diferencial de otras EPID, aunque las más básicas (valoradas siempre junto a la sospecha clínica) se indican en la tabla 1.

Analítica Enfermedad pulmonar intersticial difusa Eosinofilia Eosinofilias pulmonares Elevación LDH Proteinosis alveolar, otras EPID ECA, hipercalciuria, hipercalcemia Sarcoidosis Anticuerpo anti Jo-1, enzimas musculares (creatinfosfoquinasa, mioglobina, aldolasa)

Dermatomiositis, Polimiositis, síndrome Antisintetasa

Anticuerpos antiSSB/antiLa Síndrome de Sjögren FR, péptido citrulinado Artritis reumatoide Anticuerpos antinucleares (ANA, DNA nativo) Lupus eritematoso sistémico Precipitinas Neumonitis por hipersensibilidad Ag Ac ENAs, Scl-70, anticentrómero, antitopoisomerasa Esclerosis Sistémica Anticuerpos anticitoplasma, presencia de hematuria. Vasculitis

Tabla 1. Hallazgos analíticos en las EPID

Debe realizarse, además, una bioquímica ge-neral para valorar la existencia de otras patolo-gías que puedan interferir con los síntomas que motivan la consulta médica, y que puedan tener

relevancia en el momento de confirmar el diag-nóstico e iniciar un posible tratamiento.

En el caso de la FPI, los dos fármacos que han demostrado variar el curso natural de la enfer-


Capítulo X. Importancia de las analíticas

medad (pirfenidona y nintedanib) precisan una determinación previa de función renal y perfil hepático. La insuficiencia hepática o renal graves contraindican el uso de ambos.

No se recomienda la determinación de bio-marcadores en suero (MMP-7, SPD, CCL-18, KL-6) que pudieran estar relacionados con la patoge-nia de la enfermedad y tener implicación pronós-tica, ya que aún no han sido debidamente valida-dos.

Dentro del seguimiento de la enfermedad (y debido a que no es infrecuente que un patrón de NIU secundario a otra enfermedad sea la primera entidad en diagnosticarse), es preciso tener en cuenta que siempre que se observe un curso clíni-co anómalo o la aparición de síntomas o signos sospechosos, debe reevaluarse de nuevo la posibi-lidad de las otras causas de EPID, incluidas las determinaciones analíticas ya apuntadas.

En situaciones donde se sospeche una mala evolución, con aparición de fallo cardiaco dere-cho, está indicada (además de la realización de un ECG y ecocardiograma) la determinación de niveles de péptido natriurético cerebral, cuya elevación se relaciona con la presencia de hiper-tensión pulmonar y es un factor predictor de mortalidad en la FPI.

Respecto a la gasometría arterial, no es nece-saria su realización a menos que el paciente pre-sente una baja saturación de oxígeno en reposo que haga plantearnos la posibilidad de indicación de oxigenoterapia crónica domiciliaria (tabla 2). Hay que tener en cuenta que el intercambio ga-seoso en reposo sólo se alterará en las fases avan-

zadas de la enfermedad y que su realización no tiene en sí un mayor papel dentro del proceso diagnóstico. La indicación de dispositivos de oxigenoterapia portátil para facilitar la deambu-lación vendrá determinada por la demostración de desaturación importante durante el ejercicio y no por los valores obtenidos en la gasometría arterial.

Indicaciones de oxigenoterapia domiciliaria crónica (demostradas en EPOC)

pO2 ≤ 55mmHg pO2 55-60mmHg e hipertensión pulmonar, cor pulmonale, Hcto ≥ 55%

Tabla 2. Indicaciones de OCD

Bibliografía

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Capítulo XI Fibrosis pulmonar idiopática: hallazgos

radiológicos Cristina López Cárceles

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad fibrosante crónica limitada al pul-món, que se caracteriza por alteraciones radioló-gicas e histológicas de neumonía intersticial usual (NIU). El diagnóstico de FPI requiere la combinación de datos clínicos, fisiológicos, radio-lógicos e histológicos.

El papel de los estudios radiológicos consiste en excluir otras patologías y/o definir la presen-cian del patrón de NIU. La aparición de nuevos tratamientos para la FPI ha propiciado el esfuer-zo diagnóstico de esta patología. En el año 2011 la American Thoracic Society (ATS), European Respiratory Society (ERS), Japanese Respira-tory Society (JRS) y Latin American Thoracic Society (ALAT) colaboraron y acordaron un con-senso para la guía de práctica clínica para el diagnóstico y el manejo de la FPI. La última revi-sión de esta guía ha sido publicada en septiembre de 2018. Las exploraciones radiológicas a realizar son:

• Radiografía de tórax (proyección postero-anterior y lateral): es la primera exploración radiológica que se debe realizar en un paciente con síntomas respiratorios, siendo inicialmen-te patológica hasta en el 90% de los pacientes con FPI.

• Tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) helicoidal de tórax: es la técnica más sensible para el diagnóstico de las enfermeda-des intersticiales pulmonares. El estudio se realiza sin contraste intravenoso, con un espe-sor de corte fino (<2mm). El estudio básico se realiza con el paciente en decúbito supino y en

inspiración máxima (una fase respiratoria inadecuada aumenta la atenuación del pul-món favoreciendo la mala interpretación de los hallazgos.) Se pueden realizar otras adqui-siciones para ayudar al diagnóstico: posición de decúbito supino y en la fase final de la espi-ración (útiles para el diagnóstico de atrapa-miento aéreo, hallazgo que nos sugiere la pre-sencia de diagnóstico alternativo como son la neumonitis por hipersensibilidad crónica o enfermedades del tejido conectivo) y en de-cúbito prono (lo realizaremos cuando se sos-peche la enfermedad y los hallazgos radiológi-cos sean inexistentes o mínimos. También fa-cilita el diagnóstico de panalización).

1. Patrón de NIU

La NIU es el patrón radiológico e histológico que se correlaciona con la FPI, si bien la NIU no es sinónimo de FPI, de hecho, es un patrón que aparece en muchas otras enfermedades: enfer-medad del colágeno (artritis reumatoide), toxici-dad por fármacos(amiodarona), asbestosis, neu-monitis por hipersensibilidad crónica….

Los hallazgos radiológicos que encontraremos son:

1.1. Panalización

Es altamente sugestiva de NIU y está presente en la mayoría de los pacientes. Se define como una agrupación de espacios aéreos quísticos de aprox. 3-10 mm, aunque en ocasiones puede ser mayor, de paredes finas y bien definidas. Aunque lo normal es que se identifiquen múltiples capas de quistes subpleurales unas encima de otras,


Capítulo XI. Fibrosis pulmonar idiopática: hallazgos radiológicos

también puede aparecer como una única capa, de dos o tres quistes contiguos; siendo difícil la dis-tinción en este caso entre panalización, bronquio-lectasias y enfisema (se ha descrito un alto por-centaje de variación diagnóstica interobservador, de hasta un tercio). Es un hallazgo clave tanto para el diagnóstico como el pronóstico de NIU, y está típicamente localizado en las regiones sub-pleurales posterobasales, aunque en ocasiones pueden afectarse los lóbulos superiores.

1.2. Bronquiectasias/bronquiolectasias por tracción

Las bronquiectasias y bronquiolectasias por tracción son dilataciones bronquiales irregulares, de aspecto arrosariado, causadas por la tracción que ejerce sobre los bronquios la fibrosis en el parénquima adyacente. Es una característica clave de la fibrosis pulmonar que va desde una irregularidad sutil de la pared bronquial a la mar-cada distorsión y varicosidad de las mismas. Sue-le ser periférica y subpleural en la FPI, y la mayo-ría de las ocasiones coexiste con al panalización.

1.3. Reticulación

Se trata de una red de líneas finas, como múl-tiples opacidades bilaterales que producen una apariencia de retícula y que se suman a las es-tructuras anatómicas normales. La reticulación en la NIU se muestra irregular con líneas más finas y otras más gruesas, y distribuidas irregu-larmente. En estadios más avanzados de NIU estas áreas de reticulación evolucionan a áreas de panalización.

1.4. Áreas de vidrio deslustrado

El vidrio deslustrado se define como un tenue incremento de la opacidad pulmonar con preser-vación de los márgenes bronquiales y vasculares. Es importante distinguir entre el vidrio deslus-trado puro y el que aparece por superposición de las áreas de reticulación. El verdadero, y sobre todo el predominio del mismo, no es un hallazgo

típico de la NIU, y su presencia debe hacernos pensar en una exacerbación aguda. Por el contra-rio, el vidrio que se identifica de forma secunda-ria a la reticulación, está en relación con zonas de fibrosis y sí que está presente en paciente con NIU. La presencia de bronquiectasias y bronquio-lectasias ayuda a distinguir entre ambos. El vidrio deslustrado, en ocasiones también puede estar relacionado con estadios precoces de NIU, que posteriormente evolucionan a áreas de panaliza-ción.

1.5. Distribución

• Regiones subpleurales: es uno de los ha-llazgos más importantes. El 90% de los pa-cientes con NIU tienen afectación de predo-minio subpleural. Que la afectación no sea de predominio subpleural prácticamente excluye el diagnóstico de NIU.

• Bases pulmonares: la afectación es de pre-dominio basal y posterior, aunque en ocasio-nes puede haber afectación superior y ante-rior.

1.6. Adenopatías mediastínicas

Las adenopatías mediastínicas están presentes hasta en el 70% de los pacientes con NIU, aunque es un hallazgo muy inespecífico.

2. Categorías

El estudio detallado de los hallazgos en la TC anteriormente descritos, debe permitir al radió-logo clasificar el patrón de NIU en una de las 4 categorías que existen en la actualidad.

2.1. Hallazgos en relación con NIU

Debe existir panalización acompañado o no de bronquiectasias por tracción. La distribución típica es subpleural y de predominio basal, aun-que la afectación de lóbulos superiores puede existir, y en los casos típicos suele haber una dis-tribución craneocaudal uniforme. Además, no



deben existir hallazgos que sugieran la presencia de otro diagnóstico.

Las áreas en vidrio deslustrado pueden estar presentes, pero no son la característica dominan-te, y normalmente está relacionado con el patrón reticular.

Cuando los hallazgos radiológicos sean suges-tivos de NIU, no sería necesario el estudio histo-lógico si la clínica es concordante.

La especificidad del diagnóstico de NIU en es-ta categoría por TC es en la mayoría de los estu-dios del 94-100% (aunque la sensibilidad es más baja: 43-78%).

2.2. Hallazgos de probable NIU

Se define probable NIU cuando encontramos la presencia de todas las características que defi-nen el patrón de NIU, excepto que no se identifi-ca panalización.

En la guía del 2011 el subgrupo de “posible NIU” se describía como afectación reticular de predominio basal sin identificar panalización. Desde entonces varios estudios han demostrado que algunos pacientes clasificados en este grupo, tenían alta probabilidad de NIU, aunque no se identificara la panalización. Especialmente los que presentaban reticulación subpleural y basal, con bronquiectasias por tracción. Es por eso que la guía ha modificado la clasificación, incluyendo este último grupo de pacientes como “probable NIU”.

2.3. Patrón indeterminado

Este grupo incluye hallazgos radiológico atípi-cos, pero que frecuentemente asocian resultado de NIU en el estudio histopatológico. Por lo tanto clasificaremos los casos en los que se identifique fibrosis pero que no cumplan criterios de NIU o probable NIU, y que no cuadren en ningún otro diagnóstico alternativo.

Esta categoría incluye a los pacientes con áreas limitadas de vidrio deslustrado subpleural o reticulaciones, sin claras características de fibro-sis, pero los cuáles suscitan sospecha de NIU precoz o probable.

2.4. Hallazgos no sugestivos de NIU. Diag-nósticos alternativos

Se incluyen los casos en los que hay una sos-pecha clínica de FPI pero que en el estudio radio-lógico no se correlaciona con NIU, sino que hay hallazgos que sugieren la presencia de otra clase de enfermedad fibrosante pulmonar.

Los hallazgos no sugestivos de NIU, y que por lo tanto se debe considerar un diagnóstico alter-nativo son: predominio de las lesiones en campos superiores y medios, distribución peribroncovas-cular (central), áreas extensas de densidad en vidrio deslustrado (más predominante que la reticulación), micromódulos, quistes aéreos ais-lados que no forman áreas de panalización, áreas de atrapamiento aéreo focal y por último, conso-lidaciones segmentarias con broncograma aéreo.

Ejemplos de este subgrupo serían: áreas de fi-brosis de distribución peribroncovascular y de predominio en lóbulos superiores (estos hallaz-gos sugieren diagnóstico alternativo de neumoni-tis crónica por hipersensibilidad), retracción fi-brótica posterior del hilio (sarcoidosis) o áreas extensas de vidrio deslustrado de distribución subpleural (neumonía intersticial no específica: NINE).

3. Exacerbación aguda de la NIU

El diagnóstico de las exacerbaciones es muy importante, ya que alrededor de la mitad de los casos de muertes por FPI están precedidas por una exacerbación aguda. La supervivencia media de los pacientes con FPI que experimentan una exacerbación aguda es de aproximadamente 3 a 4 meses.



Se trata de un deterioro respiratorio agudo clínicamente significativo sin causa identificable. La característica radiológica más importante es la aparición de infiltrados en vidrio deslustrado sobre un patrón preexistente compatible con fibrosis pulmonar, o patrón de consolidación. No hace falta que haya evidencia de infección. Hay que descartar otras causas como insuficiencia cardíaca o TEP. Los criterios diagnósticos son:

1. Diagnóstico previo o simultáneo de FPI. 2. Desarrollo de disnea aguda “típicamente de menos de un mes de duración”. 3. TCAR con aparición bilateral de vidrio deslus-trado y/o consolidaciones sobre un patrón pre-existente de NIU. 4. Deterioro no explicado por insuficiencia car-diaca, sobrecarga hídrica o tromboembolismo pulmonar (TEP).

Si se cumple la definición pero no se cumplen los 4 criterios diagnósticos estaríamos ante una sospecha de exacerbación.

Bibliografía

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3. Salvatore M, Smith ML. Cross section-al imaging of pulmonary fibro-sis translating pathology into radiology. Clin Imaging. 2018 Sep - Oct;51:332-336.


Capítulo XIIa Pruebas especiales. Función pulmonar

Sergio García Castillo, Álvaro Hurtado Fuentes, Rafaela Sánchez Simón-Talero

1. Introducción

Las pruebas de función respiratoria (PFRs) son fundamentales en el estudio y el manejo de las enfermedades pulmonares intersticiales difu-sas (EPID) y, dentro de ellas, en la fibrosis pul-monar idiopática (FPI). Aunque el patrón de alteración en la función pulmonar no es específi-co, este tipo de pruebas pueden implicar aspectos muy importantes tanto en pacientes con sospecha inicial como en pacientes con diagnóstico ya es-tablecido de FPI. Cuantifican la afectación fisio-patológica, ayudan a diagnosticar la enfermedad y a establecer su gravedad, orientan el pronóstico de los pacientes y monitorizan la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

En la FPI el pulmón es pequeño y rígido, con baja distensibilidad, lo que se traduce en un tras-torno ventilatorio restrictivo, asociado a una alte-ración en el intercambio de gases, con una reduc-ción de los volúmenes pulmonares, tanto dinámi-cos como estáticos, con flujos espiratorios nor-males o altos, aumento del gradiente alveolo-arterial de O2 e hipoxemia e hipocapnia en repo-so, que puede evolucionar a insuficiencia respira-toria en fases avanzadas.

Tanto a nivel nacional como internacional, en las guías de FPI, se destaca la importancia de las PFRs en el control de esta patología. De hecho, parámetros como la capacidad vital forzada (FVC) y la capacidad de difusión de CO (DLCO) se incluyen como variables principales en ensayos clínicos recientes para comprobar la eficacia clí-nica de la introducción de nuevos fármacos en el tratamiento de la FPI.

2. Sospecha precoz

Como en otras EPID, en la FPI es habitual que el paciente consulte por tos no productiva y dis-nea, que existan crepitantes en la auscultación pulmonar y que se solicite, en una primera apro-ximación diagnóstica, una radiografía de tórax y una espirometría. En este contexto, la presencia de una FVC disminuida con un FEV1/FVC normal o alto alerta sobre la posibilidad de una alteración ventilatoria restrictiva, lo que obliga a solicitar una pletismografía (medición de volúmenes pul-monares) y la difusión (DLCO), entre otras prue-bas como el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). Una compliance baja, la afectación de la DLCO y la caída de la pO2 durante el ejercicio constituyen las alteraciones más sensibles para detectar esta enfermedad de manera precoz.

3. Compliance

Como ya se ha mencionado previamente, la distensibilidad pulmonar en la FPI está dismi-nuida, lo que se traduce en una necesidad de ejercer presiones elevadas por parte del paciente para conseguir pequeños cambios de volumen. Dicho de otra manera, un pulmón con afectación intersticial precisa ejercer mayores presiones que un pulmón normal para conseguir los mismos incrementos de volumen. Es decir, la curva pre-sión-volumen está desplazada hacia abajo y a la derecha en pacientes con FPI (figura 1).


Capítulo XIIa. Pruebas especiales. Función pulmonar

Figura 1. Curva presión-volumen (pulmón sano en azul y

pulmón con FPI en rojo)

En cualquier caso, la medición de la com-pliance pulmonar no se utiliza en la práctica clí-nica habitual, ya que precisa insertar un balón esofágico con un catéter que mide la presión eso-fágica.

4. Espirometría

Los parámetros espirométricos pueden ser normales en reposo y en fases muy iniciales de la enfermedad, pero la FPI se caracteriza por un trastorno ventilatorio restrictivo, lo que conlleva una reducción de los volúmenes pulmonares no solamente estáticos, sino también dinámicos. Se apreciará una reducción de la FVC (<80%) y un FEV1 elevado con respecto a la FVC y, por tanto, un cociente FEV1/FVC generalmente elevado (>70%), siempre y cuando no exista asociada una enfermedad de la vía aérea. La capacidad vital (CV) desciende más, e incluso antes, que la capa-cidad pulmonar total. Los flujos espiratorios má-ximos pueden estar incrementados, sobre todo cuando disminuye el volumen residual (VR).

5. Pletismografía

La sospecha de un trastorno ventilatorio res-trictivo obliga a la medición de los volúmenes pulmonares. Su existencia lo confirma la presen-cia de una TLC baja (<80%). La restricción se clasifica tal y como aparece en la tabla 1. La TLC y la CV pueden ser normales en estadios iniciales y a medida que progresa disminuyen, la TLC me-

nos que la CV. No obstante, la TLC no es precisa para valorar la progresión de la enfermedad.

Gravedad TLC (%) Leve 79-70% Moderada 69-60% Moderadamente grave 59-50% Grave 49-35% Muy grave <35%

Tabla 1. Clasificación de la gravedad de la restricción

En fases iniciales de la FPI, el VR puede per-manecer normal, ya que está influenciado por dos fuerzas que se contrarrestan. Por un lado la re-tracción que ejerce el tejido fibroso (elimina vo-lumen de aire) y por otro lado el estrechamiento y cierre prematuro de las vías aéreas al final de la espiración (produce atrapamiento aéreo). Cuan-do progresa la enfermedad y la fuerza de retrac-ción que ejerce el tejido fibroso supera a la fuerza ejercida por el atrapamiento aéreo secundario al cierre precoz de las vías aéreas al final de la espi-ración, se produce una reducción del VR. El co-ciente VR/TLC suele ser normal o alto.

6. Difusión

La DLCO se reduce de manera precoz en la FPI (<80%), casi en el 100% de los pacientes al diagnóstico, incluso cuando los volúmenes pul-monares se encuentran todavía dentro de la nor-malidad. Además, se reduce de manera más in-tensa que en otras EPID. La clasificación de la gravedad de la afectación de la difusión se pre-senta en la tabla 2. Una DLCO menor del 70% conlleva más posibilidades de un descenso de la saturación de O2 con el esfuerzo y cuando es me-nor del 50% es más frecuente la aparición de hipertensión pulmonar.

Gravedad DLCO (%) Leve 79-60% Moderada 59-40% Grave <40%

Tabla 2. Clasificación de la gravedad de la afectación de la difusión

Aunque suele estar normal o levemente dis-minuida, por el momento no se aconseja valorar la DLCO por unidad de volumen alveolar



(DLCO/VA o KCO), ya que puede malinterpretar-se y es un tema muy controvertido.

7. Intercambio de gases

En la FPI no hay una adecuada relación venti-lación-perfusión, ya que existe destrucción de la vasculatura pulmonar y un engrosamiento de la membrana alveolo-capilar, lo que conlleva una disminución de la pO2 y un aumento de la dife-rencia (o gradiente) alveolo-arterial de oxígeno (D(A-a)O2 >20). Este gradiente mide la eficiencia del intercambio de gases, ya sea en reposo o con el ejercicio. En fases iniciales se muestra más claramente alterado con el esfuerzo, incluso cuando el resto de pruebas funcionales son toda-vía normales en reposo, apreciándose también hipoxemia durante el ejercicio. Este incremento de la D(A-aO2) durante el esfuerzo parece mayor en la FPI que en otras EPID como la sarcoidosis o la asbestosis.

En fases más tardías, la D(A-a)O2 aumenta también en reposo, con caída de la saturación de oxígeno durante el esfuerzo. Se han encontrado más posibilidades de que la saturación de oxí-geno caiga durante el ejercicio cuando la DLCO está por debajo del 70%.

8. Pruebas de esfuerzo

Se realizan para evaluar la capacidad de ejer-cicio y determinar las causas que producen una limitación al mismo.

La cicloergometría (o prueba de esfuerzo má-ximo con medida de consumo de O2) es la prueba referente para estudiar la limitación al ejercicio, evaluando los sistemas respiratorio, cardiocircu-latorio y muscular. Y aunque muestra alteracio-nes en fases iniciales, como pueden ser una venti-lación-minuto máxima disminuida, una reserva ventilatoria normal o disminuida, un volumen corriente bajo y una frecuencia respiratoria ele-vada, no es una prueba que se realice de forma habitual en el diagnóstico inicial.

No obstante, existen otras pruebas de esfuerzo más sencillas y fáciles de implementar como es el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). Con-siste en que el paciente camine la máxima distan-cia que sea capaz durante 6 minutos, registrán-dose la distancia recorrida, las paradas, la sinto-matología (disnea, fatiga muscular, dolor toráci-co, mareo…) y las desaturaciones que ocurren durante la prueba y al finalizarla. Con ella se puede determinar la necesidad de oxigenoterapia durante el ejercicio, monitorizar la evolución de la enfermedad y evaluar los efectos del tratamien-to instaurado. Además, como se verá más adelan-te, la distancia recorrida y el descenso de la satu-ración de O2 tienen utilidad como predictores de mortalidad.

9. Síndrome combinado

Con el tabaco como factor de riesgo común, cuando conviven en los pulmones de un mismo paciente el enfisema y la FPI, se denomina sín-drome combinado fibrosis pulmonar y enfisema. En estos pacientes, la obstrucción característica del enfisema y la restricción de la fibrosis pueden contrarrestarse, apareciendo volúmenes pulmo-nares relativamente conservados (FVC y TLC) y valores menores en el cociente FEV1/FVC, con una DLCO gravemente reducida por la suma de los efectos nocivos de ambos procesos, lo que conlleva una frecuente hipoxemia incluso en re-poso, sin ser habitual la elevación de la pCO2. Los pacientes de este grupo en los que predomina el enfisema y desarrollan obstrucción presentan una peor supervivencia.

10. Hipertensión pulmonar (HP)

La prevalencia de HP en pacientes con FPI os-cila entre el 32 y el 46% y puede llegar al 55% durante la evolución de la enfermedad en pacien-tes con síndrome combinado. La presencia de HP conlleva mal pronóstico, sobre todo si existe enfi-sema asociado, y debe sospecharse cuando la saturación de oxígeno durante el esfuerzo cae



muy marcadamente y la DLCO está gravemente reducida. De hecho, cuando la DLCO es menor del 50% del predicho también es más frecuente la aparición de HP.

11. Valor pronóstico

La DLCO es el parámetro que más se corre-laciona con el grado de afectación en la tomogra-fía computarizada de alta resolución (TCAR). Cuando su valor es inferior al 40% del teórico se asocia a un aumento de la mortalidad y una re-ducción del 15% con respecto a valores absolutos previos se considera significativa como marcador de progresión de enfermedad y de riesgo de mor-talidad.

La CV y la FVC son los parámetros más es-tudiados en su utilidad como factor pronóstico. Cuando su valor es inferior al 50% del teórico se asocia a un aumento de la mortalidad y una re-ducción del 10% con respecto a valores absolutos previos se considera significativa como marcador de progresión de enfermedad y de riesgo de mor-talidad.

El TM6M también resulta válido a la hora de valorar la progresión de la FPI. Una saturación de oxígeno menor del 88% durante la prueba se relaciona con una mayor mortalidad. Y, por otro lado, una reducción de la distancia recorrida de 61 metros tras 6 meses en pacientes que mostra-ron una saturación de O2 >88% en el TM6M ini-cial, también conlleva una mayor mortalidad.

Una última cuestión a tener en cuenta es que los parámetros funcionales clásicos para evaluar la progresión de la fibrosis pulmonar idiopática no son válidos en los pacientes con síndrome combinado.

Bibliografía

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2. Rodríguez Nieto MJ, Gómez Carrera L, Celes-te Marcos M (2015). Pruebas de función pul-monar. En: Ancochea J, Xaubet A, Agúero R (Eds.), Fibrosis pulmonar idiopática (pp. 137-149). Barcelona: EditorialRespira.

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Capítulo XIIb Pruebas especiales. Técnicas broncoscó-picas en estudio de EPID-FPI: BAL, BTB

y EBUS Ana Núñez Ares, Jesús Jiménez López, Ángel Molina Cano

1. Introducción

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas pueden ser producidas por gran número de agentes etiológicos y diversas entidades clíni-cas que presentan diferente tratamiento y pro-nóstico, lo que obliga a la búsqueda del diagnós-tico más preciso.

Los procedimientos broncoscópicos, el lavado broncoalveolar (BAL), la biopsia pulmonar trans-bronquial (BTB) convencional, la ecobroncosco-pia (EBUS) y la criobiopsia transbronquial (CBTB) nos va a permitir obtener un perfil celular e histológico de esta patología.

Repasaremos las indicaciones y el cronograma de estos procedimientos en el algoritmo diagnós-tico de las EPID y de la FPI, según las recomen-daciones de las ultimas guías de consenso de la ATS/ERS de 2018 en donde la información clíni-ca, radiológica y anatomopatológica en el contex-to de un Comité Multidisciplinar nos permitirá obtener el diagnóstico final de cada caso.

Hay múltiples indicaciones para la realización de una broncoscopia, tanto diagnósticas como terapéuticas. Uno de los principales objetivos, es la obtención de diferentes tipos de muestras para su estudio microbiológico, histológico, citológico, inmunológico y genético de una forma mínima-mente invasiva. Para ello disponemos de diferen-tes técnicas para la obtención de mayor número de muestras y de la mejor calidad posible. Antes de iniciar la exploración es importante plantear un diagnóstico diferencial y decidir qué muestras

serán las más útiles para llegar al diagnóstico en cada caso, así como conocer las peculiaridades en la realización de cada una de ellas para optimi-zarlas y rentabilizarlas al máximo.

En este capítulo revisaremos las diferentes técnicas diagnósticas de las que disponemos en la broncoscopia flexible convencional dirigidas al estudio de las enfermedades intersticiales difu-sas.

Esta patología afecta las estructuras alveoloin-tersticiales, las vías respiratorias distales y la vasculatura pulmonar. El intersticio o esqueleto fibroso del pulmón se subdivide en intersticio axial o broncovascular, parenquimatoso o acinar y subpleural o interlobulillar.

El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica básica de la estructura y función pul-monar, y está delimitado por septos interlobuli-llares. De este mismo septo parten infinidad de fibras de tejido conectivo que se extienden hacia el centro del mismo lobulillo formando el inters-ticio alveolar y actuando como soporte de las vías aéreas y de las estructuras vasculares. El septo interlobulillar se dirige periféricamente hacia la pleura y se extiende hacia el hilio pulmonar, re-vistiendo los bronquios proximales, arterias y venas pulmonares.

2. Lavado Broncoalveolar (BAL)

El BAL permite obtener información del con-tenido celular y bioquímico de la superficie celu-lar del tracto respiratorio inferior. Se realiza ins-


Capítulo XIIb. Pruebas especiales. Técnicas broncoscópicas en estudio de EPID-FPI: BAL, BTB y EBUS

tilando 3 ó 4 pequeñas alícuotas de suero fisioló-gico, enclavando el broncoscopio en un segmento del árbol bronquial y recuperándolo por aspira-ción.

En el paciente sano no fumador, el BAL del recuento celular está constituido por 80-90% macrófagos, 5-15% linfocitos, <3% (citometría de flujo con CD4-CD8 1,5-2)neutrófilos, y <1% eosi-nófilos. Además remitiremos muestras para estu-dio microbiológico cuando se sospecha patología infecciosa.

Tiene valor diagnóstico en patología neoplási-ca, cuando se detecta positividad para células tumorales malignas (adenocarcinoma, linfangitis carcinomatosa o hematológica), infecciosa, donde se detecta el germen responsable (TBC, hongos, CMV, Pneumocystis), y en las enfermedades in-tersticiales difusas como la proteinosis alveolar (material PAS positivo) y la histiocitosis X (más del 4% de CD1a).

Sirve de apoyo diagnóstico-pronóstico en la hemorragia alveolar difusa (detección de hema-tíes, hemosiderófagos), sarcoidosis, NH (Neumo-nitis de Hipersensibilidad), NOC (Neumonía Organizada Criptogenética), FPI, colagenosis, silicosis, asbestosis, neumonitis drogas. Según el predominio de celularidad podemos establecer sospecha de diagnóstico sugestivo:

• Alveolitis linfocitaria (linfocitos ≥25%): sar-coidosis (CD4/CD8 >3), NOC, NH (cociente < 1,4), NIL (Neumonía Intersticial Linfoide), NINE (Neumonía Intersticial No Específica).

• Alveolitis neutrofílica: (neutrófilos > 50%): NIA, (Neumonía Intersticial Aguda), Daño Alveolar Difuso, exacerbación aguda de FPI, infección respiratoria.

• Alveolitis eosinofílica: (eosinófilos > 25%): Neumonía eosinófila.

3. Biopsia Transbronquial conven-cional (BTB)

La BTB es una técnica que permite obtener muestras de parénquima pulmonar mediante broncoscopia mediante la introducción de una pinza por el canal de trabajo del broncoscopio. Es una técnica con muchas indicaciones, pocas complicaciones y que puede realizarse de forma ambulatoria.

Para la realización de una BTB se deben valo-rar las contraindicaciones absolutas y relativas.

• Contraindicaciones absolutas: la ausencia de consentimiento informado, incapacidad de mantener la oxigenación adecuada y coagu-lopatía no controlada.

• Contraindicaciones relativas: cardiopatía ines-table hemodinámicamente. La anticoagula-ción oral, antiagregación, trombocitopenia o uremia. También se debe considerar como contraindicación relativa la presencia de hi-pertensión pulmonar (HP) severa.

Su utilidad en la EPID es la de proporcionar un diagnóstico definitivo y evitar otros procedi-mientos invasivos. Aparte de la patología neoplá-sica difusa o infecciosa, está indicada en la sospe-cha de sarcoidosis, Neumonitis por Hipersensibi-lidad (NH), Neumonía Organizada (NO), Neu-monía Eosinófila (NE), Proteinosis Alveolar, Amiloidosis, Neumonía Lipoidea, Linfangioleio-miomatosis e Histiocitosis de células de Langer-hans por su valor diagnóstico.

El pequeño tamaño de las muestras, la pre-sencia de artefactos por la compresión de la pinza y en ocasiones, la incapacidad de la técnica de obtener tejido periférico impide la valoración histológica correcta, que junto a la heterogenei-dad de la afectación en las EPID limita su rendi-miento diagnóstico, que es muy variable (29-79%). Este rendimiento será mayor en las EPID con afectación broncocéntrica y centrolobulillar



que incluye enfermedades granulomatosas y me-tastásicas y no será útil en la afectación de la peri-feria del lobulillo pulmonar, como la NIU.

La decisión de realizar BTB depende de las ca-racterísticas del paciente: (edad, estado funcio-nal) y de la sospecha diagnóstica (muestras obte-nidas que puedan ser útiles y suficientes), de modo que solo estará indicada si el diagnóstico específico es útil para establecer el pronóstico o decidir el tratamiento.

Las posibles complicaciones de la BTB son:

• Neumotórax, en el 1-6% de los procedimientos (mayor frecuencia en pacientes con tos per-sistente, aumento del nº de biopsias, fibrosis o enfisema).

• Hemorragia significativa, en el 0-25%, siendo hasta en el 1-4% severa. Aumenta en la coagu-lopatía, la insuficiencia renal, la inmunosu-presión e HP.

4. EBUS para estudio de adenopa-tías hilio-mediastínicas

El ecobroncoscopio lineal es un fibrobroncos-copio que en su extremo distal dispone de una sonda ecográfica lineal que permite identificar las estructuras adyacentes a la vía aérea y así la per-mite la punción en tiempo real de las adenopatías hiliares y mediastínicas guiadas por la imagen ecográfica. Tras el cáncer de pulmón, es en el estudio de la sarcoidosis donde más evidencia

existe sobre el papel de la punción con ecobron-coscopia. Disponemos de 2 metaanálisis recien-tes. Con una eficacia diagnóstica del 79% para ambos. En el segundo metaanálisis la sensibili-dad diagnóstica fue del 85%, con una RPN del 0,16. Los estudios publicados muestran una ma-yor rentabilidad diagnóstica que en la punción ciega o la BTB, pero las diferencias son menores en las adenopatías >15 mm subcarinales y para-traqueales en sarcoidosis estadio I para la Pun-ción transbronquial ciega y en los estadios II para la BTB.

5. Papel de la broncoscopia en los algoritmos de diagnóstico EPID y FPI

Dentro del algoritmo de manejo de la enfer-medad pulmonar intersticial, el proceso de diag-nóstico para EPID, y principalmente de la Neu-monitis Intersticial Idiopática, es dinámico. Una discusión multidisciplinar es clave para hacer el diagnóstico correcto con el enfoque menos inva-sivo. Es preciso revisar el diagnóstico, a medida que se revelen más detalles de la historia, o cuan-do estén disponibles los resultados del BAL y/o la biopsia de pulmón o de las adenopatías hiliome-diastínicas y, si tras esos procedimientos no se llega al diagnóstico, valorar la biopsia quirúrgica o por criobiopsia, como veremos en el siguiente algoritmo (figura 1).



Figura 1. Algoritmo diagnóstico en EPID. Papel de la broncoscopia. Adaptado de: Kebbe J, J Thorac Dis 2017;9(Suppl 10):S996-S1010

En el reciente consenso, publicado en sep-tiembre de 2018 por las Sociedades Médicas Americana ATS, Europea ERS, Japonesa JRS y Latinoamericana ALAT, se revisa la evidencia científica publicada y se establecen una serie de recomendaciones para la realización del BAL y BTB en la FPI.

• BAL: los estudios demuestran que existen diferencias significativas en los contajes celu-lares que sólo ayudan a diferenciar FPI de otras entidades como NE y Sarcoidosis. Por tanto, recomienda que no se realice BAL en patrón de NIU. Cuando se trata de probable NIU, indeterminada NIU o diagnóstico alter-nativo sugieren el análisis celular del BAL

• BTB: se concluye de los artículos revisados que permite obtener muestras válidas en el 77,6%, de las cuales son diagnósticas el 43,1% e inclasificables el 56,9%, con un rendimiento global diagnóstico del 36,1%.

Su recomendación es no realizarla en patrón de NIU. En probable NIU, indeterminada NIU o

diagnóstico alternativo no dan ninguna recomen-dación a la vista de la evidencia actual.

Bibliografía

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3. María Molina Molina. Anna Bachs Salvadó. Manual SEPAR de procedimientos para diag-nóstico en EPID. 2011. ISBN Módulo 24: 978-84-940108-6-6.

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5. Raghu Ganeshet al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guide-line. Am J Respir Crit Care Med Vol 198, Iss 5, pp e44–e68, Sep 1, 2018. DOI: 10.1164/rccm.201807-1255ST.

6. Fernández-Villar A et al. Diez años de eco-broncoscopia lineal: evidencia sobre su eficacia, seguridad y coste-efectividad. Arch Bronconeumol. 2016;52(2):96–102.


Capítulo XIIc Pruebas especiales. Técnicas broncoscó-

picas en estudio de EPID-FPI: criobiop-sia transbronquial

Jesús Jiménez López, Ana Núñez Ares

1. Introducción

El frío se ha usado en medicina desde hace si-glos para el tratamiento del dolor y la inflama-ción. En broncoscopia se aplica la crioterapia mediante sondas que se introducen por su canal de trabajo para el tratamiento y exéresis de lesio-nes endobronquiales. La modificación de estas criosondas ha permitido aumentar sus aplicacio-nes debido al aumento del poder y de la veloci-dad de congelación, que incrementan la tracción de la sonda sobre el tejido al que se aplica. Esta congelación es el resultado de la descompresión del gas NO2 o CO2 en el extremo de la sonda (principio físico de Joule-Thomson), alcanzando temperaturas de -89ºC.

El equipo es portátil y fácilmente transporta-ble con escaso tiempo de activación y rápida con-gelación, disponiendo de criosondas flexibles y rígidas reutilizables y recientemente también desechables.

Tiene indicaciones terapéuticas para la reca-nalización inmediata de tumores por crioextrac-ción, extracción de cuerpo extraño, secreciones, tapones mucosos, coágulos, tejido granulomato-so,… y también indicaciones diagnósticas para la biopsia de tejido traqueo-bronquial o transbron-quial.

Se ha visto que el material obtenido de la re-canalización con criosonda de lesiones tumorales endobronquiales está bien preservado permitien-do su identificación histológica, el estudio de marcadores moleculares e inmunohistoquímicos,

sin daños por rotura y con mucho mayor tamaño que el obtenido con pinzas de biopsia, y por tan-to, con superior rendimiento diagnóstico.

Se han publicado estudios de criobiopsia transbronquial para el estudio del nódulo pulmo-nar periférico, infiltrados pulmonares en pacien-tes inmunodeprimidos, diagnóstico del rechazo en trasplantado pulmonar y también en Enfer-medad Pulmonar Intersticial Difusa (EPID).

2. Procedimiento

La técnica de la criobiopsia transbronquial (CBTB) es similar a la aplicada para la biopsia transbronquial (BTB) convencional. Se debe rea-lizar en una unidad de broncoscopias adecuada-mente dotada o un quirófano que disponga de los recursos para atender la ventilación mecánica y resolver las posibles complicaciones que puedan ocurrir.

Durante el procedimiento el paciente es moni-torizado y sedado por un intensivista o anestesis-ta. Debe garantizarse la ventilación mecánica. En las series se describen procedimientos realizados con distinto abordaje, con fibrobroncoscopia con intubación orotraqueal con tubo flexible y anilla-do Broncoflex 7,5 mm Rusch o con mascarilla laríngea con tubo de Arndt o con broncoscopia rígida.

Para prevenir la hemorragia se introduce un balón de oclusión a la entrada del bronquio seg-mentario donde se tomará la biopsia distal. Pos-teriormente se introduce la criosonda a través del


Capítulo XIII. Papel del cirujano en el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática

canal de trabajo de broncoscopio, se avanza hasta tocar la pleura visceral y se retira 1-2 cm, conge-lando habitualmente de 3 a 5 segundos, procedi-miento guiado por control fluoroscópico. Se reti-ra en bloque el broncoscopio y la criosonda con la muestra adherida en el extremo de la sonda, mientras otro operador tapona el bronquio seg-mentario con el balón (en algunas publicaciones utilizan otro broncoscopio mientras se desprende la muestra) para aislar el bronquio del resto favo-reciendo la hemostasia y preservando el resto del árbol bronquial libre si ocurriese hemorragia.

Las muestras, habitualmente en número de 3 a 5, se liberan en un recipiente con formol para su envío a Anatomía Patológica El procedimiento es habitualmente ambulatorio. El paciente per-manece de 3 a 4 horas en observación y si no se observan complicaciones ,es dado de alta a su domicilio.

3. Utilidad de la criobiopsia trans-bronquial en EPID

Las ventajas encontradas en las muestras de criobiopsia de lesiones endobronquiales también se observan en el tejido transbronquial pulmo-nar: mucho mayor tamaño, sin artefactos por rotura o pinza (aplastamiento, hemorragia o bur-bujas), por lo que esta técnica se ha ido incorpo-rado a las unidades de broncoscopias y Neumolo-gía Intervencionista para el diagnóstico de las EPID y se incluye en su algoritmo diagnóstico cuando con el resto de procedimientos no se llega al diagnóstico.

El primer estudio en EPID multidisciplinar para diagnóstico de Neumonías Intersticiales Idiopáticas fue publicado por Babiak en 2009. Se trataba de un análisis retrospectivo de 41 pacien-tes, comparativo de BTB con pinza vs criosonda, encontrando mayor tamaño de muestra (15 mm2) sin complicaciones importantes (no sangrado importante, 2 neumotórax) con diagnóstico final en 39 casos y necesidad de biopsia quirúrgica

solo en dos. En 2014 se publica un estudio aleato-rizado en hospitales de Barcelona (Pajares 2014) con 77 pacientes, que encontró un rendimiento diagnóstico para CBTB del 74,4% y 34,2 % para pinza convencional (p< 0,001), sin diferencias en las complicaciones, ninguna grave (neumotórax 7,7% vs 5,2%; hemorragia leve-moderada 56 vs 34%), siendo las entidades más frecuentes NINE y NIU. Desde 2009 se han publicado más de 20 estudios aleatorizados que demuestran su mejor rendimiento frente a la pinza convencional.

Para analizar su valor frente a la biopsia qui-rúrgica, se ha publicado una revisión sistemática (Iftikhar 20017) de 16 estudios de CBTB compa-rados con 14 estudios de biopsia toracóscopica, realizando meta-análisis de artículos relevantes en > 2200 pacientes observando un rendimiento de 83% para CBTB y 92% para la quirúrgica (BQ) con menor coste y complicaciones aunque con mayor variabilidad técnica.

Para valorar el impacto de la criobiopsia en el diagnóstico multidisciplinar de FPI se ha realiza-do un estudio (Tomasetti 2018), en el que se ana-liza la biopsia de 117 pacientes (BQ en 59 y CBTB en 58), con sospecha clínica de EPID fibrótica y TCAR con patrón no concordante de NIU. Se realiza una visión secuencial de los hallazgos clínico-radiológicos, citológicos (BAL), patológi-cos (biopsia) y la evolución clínica en 4 pasos por dos clínicos, dos radiólogos y dos patólogos. Se registra la impresión diagnóstica y el nivel de confianza en cada paso del Comité Multidiscipli-nar y se encuentra que la adición de la biopsia aumenta la precisión diagnóstica de forma simi-lar para la CBTB (de 29 a 63%; p=0.0003) que la BQ (de 30 a 65%; p=0.0016) con nivel de con-cordancia interobservador en el diagnóstico de FPI similar (índice Kappa CB 0.96; BQ 0.93). La FPI fue el diagnóstico más frecuente y tras el estudio histológico un 17% de CB y 19% de BQ se reclasificaron en FPI (NINE, NH). Por lo tanto, concluyen que la CBTB es una técnica útil en el


Capítulo XIIc. Pruebas especiales. Técnicas broncoscópicas en estudio de EPID-FPI: criobiopsia transbronquial

algoritmo diagnóstico de las NII, se precisan es-tudios multicéntricos más amplios.

4. Búsqueda de estandarización del procedimiento y recomendacio-nes de expertos

A la vista de la variabilidad del procedimiento en los estudios publicados y la necesidad de es-tandarización de la técnica, en 2017 se publicaron sugerencias basadas en la evidencia y en expertos sobre las indicaciones, contraindicaciones, selec-ción de pacientes y aspectos de procedimiento.

Se revisaron las series estudiando las compli-caciones observadas. El neumotórax: 9.5% (5.9–14.9%) aparecía sobre todo en casos de NIU, reti-culación y fibrosis en el TC, y toma de biopsia próxima a la pleura. El sangrado medio fue del 12-16,9% moderado en la mayoría de los casos.

Se considera que son contraindicaciones para la CBTB la exacerbación aguda (ya que el deterioro agudo respiratorio aumenta el riesgo de exacerbación), la diátesis hemorrágica y el trata-miento anticoagulante, con tienopiridina u otros antiplaquetarios y la trombocitopenia (plaquetas <50 × 109 /L). La hipertensión pulmonar aumen-ta el riesgo de sangrado y se considera una con-traindicación relativa, así como el deterioro de la función pulmonar (FVC <50% y DLCO <35% del valor predicho) o la hipoxemia significativa, (PaO2 <55–60 mm Hg con oxigenoterapia a 2 L/min nasal). No hay límites de edad.

En cuanto a las indicaciones, se recomienda que los pacientes con EPID sin un diagnóstico después de la integración del perfil clínico, datos de laboratorio y TCAR pueden enviarse a CBTB en centros con experiencia establecida en el ma-nejo multidisciplinar y la CBTB. Un patrón de NIU típico en la TCAR es generalmente suficiente para el diagnóstico y excluye la BQ, pero puede no representar una contraindicación absoluta para CBTB si existe una razón clínica para consi-

derar la evaluación histológica. Los pacientes con una enfermedad pulmonar aguda o subaguda que no avanza rápidamente, con una baja probabili-dad de presentar una exacerbación aguda de la FPI, pueden beneficiarse de la CBTB.

En cuanto a las condiciones del equipo pa-ra realizar CBTB, recomiendan intubación, seda-ción profunda o anestesia general con bloqueador endobronquial o balón profiláctico y tomar 3-5 biopsias a 1 cm de pleura visceral con guía fluo-roscópica. La CBTB se debe realizar por broncos-copistas intervencionistas entrenados en centros con experiencia en CBTB y en el manejo de las potenciales complicaciones de sangrado, neumo-tórax e insuficiencia respiratoria. Sugieren que las criobiopsias transbronquiales se lleven a cabo en el quirófano con soporte anestésico completo con equipos de broncoscopistas y de emergencia disponibles inmediatamente con la posibilidad de ingresar al paciente a la unidad de cuidados in-tensivos y escalar la atención si es necesario. Y, por último, recomiendan que se desarrolle un registro prospectivo y que todos los casos se re-gistren para capturar mejor los datos de morbili-dad y mortalidad

5. Papel de la criobiopsia en el diagnóstico de la FPI según las guías actuales

Como hemos visto en el algoritmo del gráfico 1 del capítulo anterior, siguiendo el manejo multi-disciplinar individualizado para cada paciente, si no se llega a consenso diagnóstico en los pasos clínicos, datos de laboratorio, función pulmonar, radiológicos y con los procedimientos de bron-coscopia convencional, está indicada la biopsia quirúrgica vs criobiopsia. La cirugía es, hoy por hoy, la técnica gold-estándar y la criobiopsia se recomienda cuando la biopsia quirúrgica supone riesgo para el paciente, debido a las diferencias y falta de estandarización en las publicaciones de criobiopsia.



En el Documento de la ATS (American Tho-racic Society) recientemente publicado se revisa la evidencia científica y se concluyen recomenda-ciones de práctica clínica para el diagnóstico de FPI.

De la evidencia científica se concluye que la CBTB consigue muestra adecuada en el 96% de los casos (diagnóstica en el 83%) con rendimien-to diagnóstico final del 80% y con escasas com-plicaciones (mortalidad 2,7%, de cuyo porcentaje el 0,8% es atribuible a la prueba; exacerbación en el 1,2% de los casos; hemorragia grave en el 0,7%; neumotórax en el 13,4% de los casos e infección en el 0,7%). Sin embargo, debido a las limitacio-nes de estos estudios, que no comparan directa-mente el procedimiento con el gold-standard (la biopsia quirúrgica) y la falta de estandarización de la técnica, no la incluyen en el algoritmo.

Recomiendan que en paciente con patrón de NIU, causa desconocida y sospecha clínica de FPI, no se realice criobiopsia En los casos de Probable NIU, Indeterminada NIU o diagnós-tico alternativo, paciente con causa desconocida y sospecha clínica de FPI: no establecen ninguna recomendación.

Sin embargo, admiten el rendimiento diag-nóstico de la CBTB y recomiendan que su prácti-ca se realice en centros expertos y no se inicie en nuevos centros hasta mayor estandarización de la técnica. Concluyen que es necesario desarrollar un procedimiento estandarizado para la criobiop-sia pulmonar que optimice el equilibrio entre el rendimiento diagnóstico y las complicaciones

entre los expertos que participan actualmente en el procedimiento.

6. Conclusiones

• Está bien demostrada la utilidad de la crio-biopsia transbronquial en el diagnóstico de las EPID.

• Si bien se ha incorporado con éxito a nuestra práctica clínica, no está bien definida su posi-ción en el algoritmo multidisciplinar diagnós-tico actual de la FPI en las guías.

• Se necesitan estudios multicéntricos y aleato-rizados estandarizados con mayor población que sigan demostrando su rendimiento y cos-te-efectividad.

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Capítulo XIII Papel del cirujano en el diagnóstico de la

fibrosis pulmonar idiopática Carlos E. Almonte García, Claudia Rossana Rodríguez

1. Introducción

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) comprenden un grupo de enfer-medades que comparten manifestaciones clíni-cas, radiológicas y fisiopatológicas similares. Cursan de forma subaguda o crónica y con dife-rentes grados de afectación parenquimatosa que influyen en el pronóstico y tratamiento.

La eficacia y aprobación de fármacos antifi-bróticos, así como la disponibilidad de datos de múltiples ensayos de fármacos, ha aumentado la necesidad de un diagnóstico preciso de EPID, en concreto de FPI. Una vez descartadas otras cau-sas de EPID, la presencia de un patrón definido de neumonía intersticial usual (NIU) en la tomo-grafía axial computarizada de alta resolución (TACAR) es suficiente para el diagnóstico de FPI.

Cuando la evaluación clínica, los análisis de laboratorio, los estudios de imagen (incluyendo la TACAR) y las pruebas de función respiratoria no permiten un diagnóstico certero sobre el tipo y estadio de una EPID, está indicada la realización de una biopsia pulmonar. En este capítulo habla-remos en concreto de la biopsia pulmonar qui-rúrgica.

2. Biopsia pulmonar quirúrgica

La biopsia pulmonar quirúrgica consiste en la obtención de tejido pulmonar, mediante la reali-zación de una intervención quirúrgica, para el análisis anatomopatológico del mismo. Ésta se puede realizar mediante cirugía mínimamente invasiva (CMI) o por toracotomía. Las muestras quirúrgicas son sustancialmente mayores que las

que se obtienen por biopsia transbronquial (BTB) convencional o por criobiopsia, por lo que el ren-dimiento diagnóstico es mayor.

Es un procedimiento que requiere anestesia general, intubación selectiva en la mayoría de los casos y no está exento de complicaciones (morbi-lidad y mortalidad postoperatoria), por esto la selección de los pacientes debe ser cuidadosa y multidisciplinaria, valorando con mayor precau-ción los riesgos/beneficios según las comorbili-dades del paciente. La opción quirúrgica se de-termina, preferiblemente, mediante un comité formado por un equipo multidisciplinario (neu-mólogos, radiólogos, internistas, patólogos y cirujanos torácicos).

La biopsia pulmonar está indicada en las si-guientes situaciones:

• Descartar procesos neoplásicos o infecciosos que puedan simular una EPID.

• Establecer un diagnóstico específico.

• Predecir la probabilidad de respuesta al tra-tamiento antes de proceder con terapias agre-sivas que puedan causar efectos adversos gra-ves (ejemplo: neumonía organizada criptoge-nética o neumonía intersticial no específica vs. FPI).

• Identificar procesos con mejor respuesta al tratamiento que el inicialmente sospechado (Ejemplo: neumonitis por hipersensibilidad versus FPI).

• Y menos frecuente, para diagnosticar EPIDs en pacientes con hipoxemia, con pruebas de función respiratoria altamente sugestivas de



EPID, con enfermedad vascular pulmonar descartada y una TACAR normal.

3. Rendimiento diagnóstico

Según estudios prospectivos y retrospectivos, la biopsia pulmonar quirúrgica tiene un rendi-miento diagnóstico del 85 al 92% independien-temente de la vía de abordaje utilizada para la obtención de la muestra, y está relacionado con el momento de la biopsia y la elección del lugar de la biopsia. Es aconsejable realizarla antes que se instaure la fase terminal de fibrosis y antes de iniciar un tratamiento médico específico.

4. Morbimortalidad

Según diversos estudios, se han encontrado ci-fras variables de mortalidad y morbilidad de la biopsia de la biopsia pulmonar quirúrgica. La tasa global de complicaciones precoces (< 30 días) asociadas a la biopsia pulmonar quirúrgica alcanza el 7% y corresponde generalmente a la presencia postoperatoria de neumotórax de pe-queña cuantía, dolor postquirúrgico y menos frecuentemente, a la existencia de hemotórax y fugas aéreas persistentes que requieren un man-tenimiento prolongado del drenaje pleural. Cerca del 11% de estos procedimientos requieren de la reconversión a toracotomía, debido principal-mente a la presencia de adherencias pleuropul-monares que dificultan el colapso pulmonar.

Los factores determinados que aumentan la morbimortalidad del procedimiento quirúrgico son: enfermedad pulmonar extensa, necesidad preoperatoria de oxigenoterapia, presencia de hipertensión pulmonar, rápida progresión de la enfermedad y capacidad pulmonar baja. En estos casos, los beneficios de la biopsia pulmonar qui-rúrgica deben evaluarse con los riesgos del pro-cedimiento, en especial en pacientes con disfun-ción cardiopulmonar grave.

El mayor análisis realizado hasta la fecha, de aproximadamente 12.000 biopsias pulmonares

quirúrgicas, utilizó una base de datos nacional de una muestra estratificada de hospitales de los Estados Unidos, que detalla diagnósticos y códi-gos de procedimientos desde el 2000 al 2010. La mortalidad intrahospitalaria fue menor del 2% para procedimientos electivos, lo que comprendió dos tercios de las biopsias pulmonares quirúrgi-cas en ese periodo, y del 16% para biopsias no selectivas, lo que comprendió el tercio restante. Los factores asociados al incremento de la morta-lidad fueron: sexo masculino, edad avanzada, la existencia de comorbilidad/es, toracotomía y un diagnóstico provisional de FPI o de enfermedad reumática asociada a EPID. Algunas publicacio-nes hacen mención al incremento de la mortali-dad a los 30 días en los pacientes con biopsias pulmonares quirúrgicas correspondientes a FPI comparados con otros tipos de EPID, así como un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones agu-das en los casos de FPI (Park et al 2007; UTZ et al 2001; Lettieri et al 2005).

Respecto a la vía de abordaje, en la revisión de Nguyen W y Meyer K.C. en 2013, de varias series desde el 1998, se concluyó que la mortalidad de la biopsia pulmonar en cirugía abierta es similar a la de la VATS (2.9% Vs 2.5% respectivamente). Las características clínicas de los pacientes estu-diados parecen ser el principal factor determi-nante de la mortalidad en pacientes que se some-ten a biopsia pulmonar quirúrgica.

5. Sitio, número y volumen de las muestras

El número, el tamaño y la ubicación de las biopsias pulmonares dependen del diagnóstico sospechado y de la distribución anatómica de la enfermedad. Las imágenes de la TACAR juegan un papel importante en la selección de la mejor localización para la obtención de las muestras.

Las regiones que impresionan de ser comple-tamente normales deben ser evitadas, al igual que las zonas con mayor afectación o en panal, ya



que estas áreas corresponden a una etapa final de la enfermedad, con características comunes al resto de EPID, y por lo tanto con pobre valor diagnóstico. La rentabilidad diagnóstica mejora si la muestra incluye una zona representativa (pa-rénquima pulmonar con afectación intermedia o adyacente a parénquima claramente anormal, áreas en vidrio deslustrado, quistes, micronódu-los, etc.).

Algunos autores recomiendan que las mues-tras se obtengan de más de un lóbulo pulmonar así como de áreas con diferentes grados de seve-ridad, aunque no existe suficiente evidencia que asocie el número de biopsias ni el volumen con la validez diagnóstica de la muestra.

6. Técnica quirúrgica

Como se ha mencionado anteriormente, la obtención de la muestra se puede realizar por toracotomía o por CMI. La elección del tipo de abordaje se basa en la experiencia y preferencia del cirujano. Aunque la CMI para algunos autores se asocia a menor morbilidad, ocasionalmente la toracotomía es preferible en caso de enfermedad pleural severa, diátesis hemorrágica o en casos de afectación respiratoria severa.

Usualmente se realiza bajo anestesia general, con tubo traqueal de doble luz, para lograr una ventilación unipulmonar o selectiva durante el procedimiento, y así conseguir un colapso pul-monar y cese de los movimientos respiratorios que permitan la manipulación del pulmón que va a ser biopsiado. De forma alternativa se puede realizar con el paciente despierto (con sedación y anestesia epidural o bloqueo intercostal), en aquellos pacientes con enfermedad pulmonar avanzada que no toleran la ventilación unipul-monar o en pacientes con comorbilidades que impiden la anestesia general. El paciente se posi-ciona en decúbito lateral colocando un rodillo debajo de la escápula contralateral para abrir los espacios intercostales.

La vía de abordaje puede ser por:

• Toracotomía: cirugía a cielo abierto.

• Cirugía mínimamente invasiva:

o VATS monoportal: minitoracotomía de tra-bajo (De 3-4 cms).

o VATS: minitoracotomía de trabajo con uno o dos puertos accesorios (incisiones de 1-2 cm) para asistencia de vídeo o instrumentación.

o Toracoscopia: con dos o tres puertos (inci-siones de 1-2 cm) localizadas preferiblemen-te de forma triangular.

La obtención adecuada de la muestra y la pre-cisión diagnóstica es similar con ambos aborda-jes, aunque los procedimientos mínimamente invasivos conllevan menor dolor postoperatorio, menor tiempo con el drenaje torácico y menor estancia hospitalaria.

7. Conclusión

La biopsia pulmonar quirúrgica es un método con mayor rendimiento diagnóstico que la crio-biopsia y la biopsia transbronquial convencional independientemente de la vía de abordaje para la obtención de la muestra. La rentabilidad diagnós-tica está relacionada con el momento de la obten-ción de la muestra (fase de la enfermedad) y con la obtención de muestras representativas. Está indicada en pacientes cuidadosamente seleccio-nados por un comité multidisciplinar, en los que se sospecha FPI y que no cumplen un patrón definido de neumonitis intersticial usual en la tomografía axial computarizada de alta resolu-ción. Es un procedimiento con una morbilidad aceptable y adecuada rentabilidad, aunque se deben valorar minuciosamente los riesgos vs. beneficios en ciertos pacientes con afectación pulmonar extensa y patología cardiopulmonar grave. La elección del abordaje quirúrgico depen-de de la experiencia y preferencias del cirujano, y debe ser individualizada según las características del paciente.



Bibliografía

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King, Jr., Yasuhiro Kondoh, Jeffrey Myers, Nestor L. Müller, Andrew G. Nicholson, Luca Richeldi, Moisés Selman, Rosalind F. Dudden, Barbara S. Griss, Shandra L. Protzko, and Holger J. Schünemann, on behalf of the ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopat-hic Pulmonary Fibrosis. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diag-nosis and Management. ATS/ERS/JRS/ALAT. 2011. 788–824.

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Capítulo XIV Anatomía patológica en la fibrosis pul-

monar idiopática. La biopsia en las en-fermedades pulmonares intersticiales di-

fusas Julio Valer Corellano

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son un grupo heterogéneo de tras-tornos pulmonares, que afectan predominante-mente al intersticio, y muestran una presenta-ción clínica y radiológica características, que obligan a realizar el diagnóstico diferencial entre ellas.

El interés de su estudio y clasificación surgió tras la publicación de Hamman y Rich de varios casos de enfermos, con una enfermedad intersti-cial de evolución muy rápida.

A partir de entonces se han utilizado numero-sos términos, con diferente significado según los manejara un anatomopatólogo, radiólogo o mé-dico clínico (Síndrome de Hamman-Rich, alveoli-tis fibrosante criptogénica, neumonía intersticial agudo, etc.,…). Las características de los enfer-mos y la morbilidad que suponía realizar una biopsia pulmonar dificultó el estudio adecuado de esta patología.

Liebow y Carrington en 1969 propusieron una clasificación con cinco entidades:

• Neumonía intersticial usual.

• Neumonía intersticial descamativa.

• Neumonía intersticial con bronquiolitis obli-terante y daño alveolar difuso.

• Neumonía intersticial linfoide.

• Neumonía intersticial de célula gigante.

La introducción de avances en técnicas qui-rúrgicas, tomografía axial computarizada, permi-

tió correlacionar los hallazgos radiológicas, his-tológicas y clínicos.

En 1997, Müller y Colby la modifican, supri-mieron la neumonía intersticial linfoide y la neumonía intersticial de célula gigante (neumo-coniosis):



• Neumonía organizada con bronquiolitis obli-terante.

• Neumonía intersticial aguda.

• Neumonía intersticial no específica (Katzens-tein/Fiorelli 1994).

Separaron la neumonía intersticial aguda y añaden la neumonía intersticial no específica, descrita en 1994 por Katzenstein y Fiorelli.

Katzenstein propuso otra clasificación, y no consideró la neumonía organizada con bronquio-litis obliterante una neumonía intersticial.


• Neumonía intersticial descamativa/ bronquio-litis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial.


• Neumonía intersticial inespecífica.


Capítulo XIV. Anatomía patológica en la fibrosis pulmonar idiopática. La biopsia en las EPID

LIEBOW KATZENSTEIN MÜLLER Neumonía intersticial usual Neumonía intersticial usual Neumonía intersticial

usual Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial descamativa/bronquiolitis respira-

toria asociada a enfermedad pulmonar intersticial Neumonía descamativa intersticial

Bronquiolitis obliterante intersti-cial y daño alveolar difuso

Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada

Neumonía intersticial aguda Neumonía intersticial aguda

Neumonía intersticial no específica Neumonía intersticial no específica

Neumonía intersticial linfoide

Neumonía de célula gigante

Tabla 1. Distintas clasificaciones de las EPID

Continuaba la confusión en la terminología y por ello, en el año 2002, la American Thoracic Society/European Respiratory Society Interna-tional Multidisciplinary publicó una clasificación de consenso, con una actualización en el año 2008.

• Fibrosis pulmonar idiopática (Neumonía in-tersticial usual).

• Neumonía intersticial no específica (provisio-nal).

• Neumonía organizada criptogénica (BONO).


• Bronquiolitis respiratoria asociada a enferme-dad pulmonar intersticial.


• Neumonía intersticial linfoide.

Se incluyó de nuevo la neumonía intersticial linfoide. Se mantuvo la neumonía intersticial usual/fibrosis intersticial idiopática, que es la variedad con una evolución más agresiva.

El anatomopatólogo realiza diagnósticos por patrones histológicos, que coinciden con las enti-dades anteriores. No puede clasificarlas como idiopáticas, ya que el patrón de neumonía inters-ticial usual puede presentarse asociado a otras enfermedades con afectación secundaria del pulmón.

En un comité multidisciplinar, con los datos clínicos y radiológicos, se comentan los hallazgos histológicos.

La biopsia pulmonar es el método de elección para diagnosticar una neumonía intersticial y sobre todo la fibrosis pulmonar idiopáti-ca/neumonía usual idiopática, si los datos radio-lógicos y clínicos no permiten confirmar u orien-tar el diagnóstico. Pero debe valorarse el ries-go/beneficio para el paciente.

La biopsia transbronquial es posible realizarla en centros que no disponen de servicio de cirugía torácica. Es poco rentable en la fibrosis pulmonar idiopática/neumonía usual, y sí en otras patolo-gías (bronquiolitis con neumonía organizada, lesiones granulomatosas, daño alveolar difuso). Las muestras obtenidas suelen presentar pocos espacios alveolares y los situados por debajo del bronquio están artefactados.

Recientemente se ha introducido la criobiop-sia, que mediante una criosonda congela un área de parénquima pulmonar, y permite tejido sin artefactos y con mayor número de espacios al-veolares.

Se ha extendido su uso para el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática/neumonía inters-ticial usual. Es una opción que debe plantearse antes de la realización de la biopsia quirúrgica, o la única si la situación del enfermo no permite ésta última, pero tiene sus limitaciones, ya que la afectación es heterogénea en estadios iniciales o pueden no aparecer todas las imágenes histológi-cas para el diagnóstico definitivo.



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Capítulo XV Comité de EPID

Francisco Javier Agustín Martínez, Rafaela Sánchez Simón-Talero, Raúl Godoy Mayoral

Las enfermedades pulmonares intersticiales (EPID) abarcan una gran variedad de enferme-dad, que, aunque con características clínicas y radiológicas similares, presentan un pronóstico y tratamiento muy diferente.

Es importante establecer un diagnóstico pre-ciso y seguro en las enfermedades más prevalen-tes como la fibrosis pulmonar idiopática o la neumonitis por hipersensibilidad.

El gran problema del diagnóstico de la EPID es que es un proceso complejo debido principal-mente a que:

• No existe una prueba “Gold Standard” ni ha-llazgos patognomónicos.

• Presentan una evolución diferente e imprede-cible.

• En algunos casos hay diferencias entre la sos-pecha clínica y los datos radiológicos.

• La anatomía patológica tampoco confirma la entidad clínica.

Por lo tanto, en las últimas guías de manejo de la enfermedad pulmonar intersticial recomien-dan un enfoque multidisciplinar sin que puedan faltar los siguientes apartados:

• Historia clínica: haciendo especial hincapié en exposiciones laborales, hobbies y convivencia con animales. Así como también la clínica, el tiempo de evolución y su progresión.

• Datos analíticos: no olvidar que la enfermedad pulmonar intersticial difusa se puede asociar a conectivopatías por lo que la autoinmunidad debe estar presente.

• Función pulmonar: estando en la mayoría de veces presente un patrón restrictivo confir-

mado mediante pletismografía. La espirome-tría y difusión también van a ser de gran im-portancia en la evolución, así como las prue-bas de esfuerzo.

• Radiología: aportar toda la evolución de ra-diografías y tomografía de alta resolución

• Histología: si está disponible. También apor-tar la citología del lavado broncoalveolar si se ha realizado.

En el caso de que no se pueda realizar un co-mité formal multidisciplinar (CMD), el responsa-ble del paciente debe establecer comunicación directa con los diferentes especialistas involucra-dos.

1. Impacto clínico

Aunque podemos hablar de multitud de estu-dios sobre el CMD, uno de los más importantes es un estudio publicado en Respirology, que medía el impacto clínico del mismo. Sobre una muestra de 90 pacientes diagnosticados de EPID por un centro médico fueron revisados por un comité multidisciplinar formal incluyendo radiólogos, anatomopatólogos, cirujanos torácicos y neumó-logos

Posteriormente se compararon el diagnostico, las pruebas realizadas y las decisiones tomadas entre el centro de referencia y el CMD.

Los datos mas importantes de estudio fueron:

• Se produjo un cambio en el diagnostico en el 53% tras la evaluación en el comité.

• Aumento del diagnóstico de conectivopatía y neumonitis por hipersensibilidad.

• Se observa cambios sustanciales con una dis-minución del uso de esteroides y un aumento


Capítulo XV. Comité de EPID

en los que se recomendó seguimiento, entre otros.

2. Formación de Comité Multidis-ciplinar

Aunque hace falta realizar mas estudios al respecto las ultimas guías proponen estos crite-rios básicos de formación de CMD:

1. Asistencia de al menos un neumólogo, un radiólogo y un patólogo.

2. Presentación de los datos por el responsable del paciente.

3. El centro debe tener un numero adecuado de casos para permitir cierta frecuencia en las reuniones según la experiencia del grupo.

4. Hay que aportar todos los datos actualizados (radiología, serología reumatológica, historia clínica, histología si esta está disponible).

3. Conclusiones

Actualmente es necesario realizar más estu-dios para evaluar a largo plazo el impacto real de un comité multidisciplinar en el manejo de las enfermedades intersticiales difusas.

Pero aun así, en la actualidad, la evaluación multidisciplinar es el mejor método de diagnósti-

co preciso en las EPID, especialmente en los ca-sos que requieran un amplio diagnostico diferen-cial.

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Capítulo XVI Papel del farmacéutico de hospital en la

fibrosis pulmonar idiopática Victoria Lerma Gaude

1. Importancia de la colaboración interdisciplinar. El farmacéutico de hospital en la fibrosis pulmo-nar idiopática

En los últimos años se ha producido un avan-ce en el tratamiento de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI). Se han comercializado en Espa-ña dos fármacos antifibróticos, pirfenidona a finales de 2011 y, más recientemente, en 2015, nintedanib, que han demostrado disminuir la pérdida de la función pulmonar. Sin embargo, cabe mencionar que, los medicamentos no están exentos de riesgos para la seguridad del paciente, bien por riesgos inherentes al propio medicamen-to o bien por errores de medicación. Cuando se comercializan los medicamentos presentan una relación beneficio-riesgo favorable en las condi-ciones de uso autorizadas. No obstante, hay que recordar que en los ensayos clínicos se incluyen un número pequeño y seleccionado de pacientes, se les realiza un seguimiento muy riguroso, en condiciones controladas que difieren de las de la práctica clínica habitual y, la duración de los en-sayos es limitada. En la práctica clínica el medi-camento es utilizado por un número mayor de pacientes, con mayor variabilidad, que pueden padecer otras enfermedades y estar tomando otros medicamentos. Por ello, puede ocurrir que la información que se tiene cuando se comerciali-zan sea incompleta, no se conozcan reacciones adversas graves e infrecuentes, toxicidad crónica o interacciones farmacológicas (IF), que pueden aparecer cuando se utilizan ampliamente en la práctica clínica.

De hecho, nintedanib para la FPI ha sido co-mercializado en marzo de 2015. Y en junio de 2016 la AEMPS ya publica nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia: nuevas reac-ciones adversas de nintedanib: sangrado y pan-creatitis. Y en enero de 2017 publica otra modifi-cación de reacciones adversas medicamentosas (RAM): se ha identificado pancreatitis como nueva reacción adversa asociada a la adminis-tración de nintedanib con frecuencia de apari-ción poco frecuente.

La creciente complejidad de la farmacoterapia y sobrecarga de información farmacoterapéutica, con la aparición constante de nuevos medica-mentos, nuevas indicaciones, efectos adversos (EA), interacciones, con un crecimiento exponen-cial de la información farmacológica, dificultan las decisiones farmacoterapéuticas. Además, el conocimiento científico avanza más rápido que la actualización de las recomendaciones y guías clínicas.

El trabajo colaborativo entre diferentes profe-sionales sanitarios, entre los que se incluye el farmacéutico de hospital (FH), se ha presentado como una de las estrategias que ha demostrado mejorar el cumplimiento terapéutico, la seguri-dad y efectividad de los tratamientos farmacoló-gicos, entre otros beneficios. Por ello, no es de extrañar, que cada vez más sociedades científicas recomienden en sus guías clínicas o documentos de consenso el trabajo en equipo interdisciplinar.


Capítulo XVI. Papel del farmacéutico de hospital en la fibrosis pulmonar idiopática

En el tratamiento de la FPI existen además otras razones que justifican la colaboración del FH en el equipo interdisciplinar, como son:

• Los medicamentos comercializados para el tratamiento de la FPI son de Uso Hospitalario, por lo que se dispensan desde las Unidades de Pacientes Externos de los Servicios de Farma-cia Hospitalaria.

• Son medicamentos huérfanos.

• Nintedanib es un medicamento sometido a seguimiento adicional de su seguridad.

• Pirfenidona presenta cierta complejidad en la administración, requiere escalado de dosis al inicio de tratamiento del tratamiento y si se reinicia tras más de 14 días de interrupción.

• Los pacientes diagnosticados de FPI son ma-yoritariamente de edad avanzada, presentan-do factores de riesgo específicos de IF como son la comorbilidad, polimedicación y los cambios fisiológicos que se producen con la edad. Las interacciones farmacológicas pue-den causar pérdida de efectividad o aumento de toxicidad del fármaco objeto de la interac-ción.

• Pirfenidona y nintedanib han demostrado disminución de la pérdida de la función pul-monar, pero como el paciente no percibe me-joría inmediata puede afectar a la adherencia del paciente al tratamiento.

• Son medicamentos de alto coste y la sostenibi-lidad del sistema sanitario requiere maximi-zar la eficiencia.

La Sociedad Española de Farmacia Hospitala-ria junto con la Sociedad Española de Neumolo-gía y Cirugía Torácica han elaborado un docu-mento sobre el proceso asistencial colaborativo entre farmacéuticos de hospital y neumólogos: Itinerario y pautas de seguimiento farmacote-rapéutico de la Fibrosis Pulmonar Idiopática.

2. Objetivos comunes

Uno de los principios fundamentales del tra-bajo multidisciplinar es tener objetivos comunes. Entre los objetivos comunes del FH con el resto del equipo multidisciplinar cabe destacar los siguientes:

• Seguridad del paciente.

• Efectividad del tratamiento.

• Optimización de la eficiencia y sostenibilidad del sistema.

• Accesibilidad a la medicación.

• Equidad.

• Mejora del conocimiento de la FPI.

3. Aportaciones del farmacéutico de hospital en la fibrosis pulmo-nar idiopática

A continuación se describe resumidamente el papel del FH en la FPI; muchas de estas aporta-ciones en las fases de selección, inicio del trata-miento y seguimiento farmacoterapéutico han sido descritas en el documento Itinerario y pau-tas de seguimiento farmacoterapéutico de la Fibrosis Pulmonar Idiopática consensuado por la SEFH y la SEPAR.

3.1. En el comité interdisciplinar de en-fermedades pulmonares intersticiales di-fusas (selección de tratamiento

En el Comité de EPID el FH puede apoyar en:

• Revisar historial farmacoterapéutico del pa-ciente para ayudar a averiguar si paciente ha estado en tratamiento y cuánto tiempo con fármacos relacionados con enfermedades pulmonares.

• Apoyar al neumólogo en la selección del tra-tamiento farmacológico más adecuada para el paciente:

• Aportar información complementaria sobre los tratamientos disponibles en términos de eficacia, indicación, seguridad y coste.



• Valorar la polimedicación del paciente y velar por la conciliación con otros tratamientos.

• Dar información sobre las IF de las diferentes alternativas terapéuticas.

• Participar en la elaboración de protocolos de tratamiento y seguimiento farmacológico, co-laborando en las sucesivas actualizaciones.

3.2. Inicio del tratamiento

La primera visita del paciente al Servicio de Farmacia para recoger la medicación presenta una buena oportunidad para la colaboración del FH.

• Garantizar la disponibilidad de medicación.

• Validar de la prescripción médica: cumpli-miento de criterios para su financiación por el Ministerio de Sanidad y por el Servicio de Sa-lud de la Comunidad Autónoma correspon-diente, así como, las condiciones de utiliza-ción establecidas por el hospital si las hubiera. Además, por si hubiera habido algún cambio en las características del paciente desde la se-lección del tratamiento hasta el inicio del mismo (función renal, función hepática, nue-va medicación concomitante, etc.), revisar:

o Indicación: Enfermedad leve – moderada (CVF ≥ 50% y DLco ≥ 30%).

o Contraindicaciones o no recomendado su uso:

- Hipersensibilidad al principio activo o a excipientes.

Nintedanib: alergia al cacahuete o a la soja. Pirfenidona: antecedentes de an-gioedema; uso concomitante de flu-voxamina.

- Insuficiencia hepática grave. - Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis. - Embarazo. - Nintedanib: precauciones especiales en pacientes con diátesis hemorrágica, doble antiagregación o anticoagulación crónica, cardiopatía isquémica, o antecedentes de ictus cerebrovascular y cirugía abdominal reciente (menos de 4 semanas).

o Posología. o Interacciones farmacológicas: revisión de IF

con toda la medicación concomitante y con productos de herboristería que el paciente pudiera estar tomando, recomendación a su médico de ajuste o monitorización de trata-miento domiciliario. En la siguiente tabla se muestran algunos fármacos inhibidores o inductores enzimáti-cos que pueden aumentar o disminuir la biodisponibilidad de pirfenidona y ninteda-nib.

Fármaco Aumentan la biodisponibilidad Reducen la biodisponibilidad

Pirfenidona

Fluvoxamina Ciprofloxacino

Amiodarona, Propafenona Fluconazol

Fluoxetina/Paroxetina Cloranfenicol Zumo pomelo

Tabaco Omeprazol

Rifampicina

Nintedanib

Inhibidores de gp-P: Ketoconazol Eritromicina Ciclosporina

Inductores de gp-P: Rifampicina

Carbamazepina Fenitoína

Hierba de San Juan Tabla 1. fármacos inhibidores o inductores enzimáticos que pueden aumentar o disminuir la biodisponibilidad de pirfenidona y

nintedanib

• Garantizar la disponibilidad de medicación.



• Evaluar el conocimiento que tiene el paciente sobre su enfermedad y sobre su tratamiento.

• Reforzar la información proporcionada pre-viamente por el neumólogo:

o Posología y administración: tomar con ali-mentos, tragar enteras, escalado de dosis de pirfenidona, entrega de calendario de trata-miento para prevenir errores.

o Prevención, identificación y manejo de efec-tos adversos:

- Gastrointestinales: náuseas, dispepsia, dia-rrea: tomar con alimentos para disminuir incidencia de náuseas y mareos. Ante los primeros síntomas de diarrea, beber líquido y consultar con su médico y farmacéutico. Si precisa, tomar antidiarreico, por ejemplo, loperamida. Y puede ser requerida reducción de dosis e incluso suspensión de tratamien-to temporalmente. - Fatiga, cansancio y mareo: puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máqui-nas (principalmente pirfenidona). - Anorexia: controlar peso.

Pirfenidona:

- Piel: rash y reacción de fotosensibilidad: evitar o reducir la exposición a la luz solar directa incluidas lámparas de rayos UVA, usar diariamente cremas de protección so-lar, gafas y ropa que les proteja de la exposi-ción al sol. Evitar otros medicamentos que también producen fotosensibilidad. Si experimenta una RAM intensa consultar con su médico y suspender pirfenidona; una vez remita la erupción cutánea, podrá reanudar el tratamiento con pirfenidona y aumentar gradualmente la dosis diaria.

o Interacciones farmacológicas: explicar signi-ficado IF, con medicación concomitante, con productos de herboristería y con ciertos ali-mentos (ej. evitar zumo de pomelo). Con-

cienciar de la importancia de notificar al neumólogo y al farmacéutico si va a empezar algún otro tratamiento posteriormente.

• Conservación y cuidado del medio ambiente: devolución de medicación sobrante: no tirar por los desagües, ni a la basura para proteger el medio ambiente; devolver la medicación sobrante al Servicio de Farmacia.

• Adherencia: reforzar la importancia de tomar correctamente la medicación e identificar po-sibles barreras para la adherencia al trata-miento.

• Fomentar hábitos saludables: no fumar, ejer-cicio físico moderado, moderar consumo de alcohol, dieta saludable.

• Motivar para que participe activamente en el uso seguro y corresponsable de la medicación.

• Prestar una atención a demanda e inmediata según necesidades del paciente, sin necesidad de visita al hospital. Se le entrega número de teléfono de contacto y permite coordinación con otros profesionales sanitarios que le atienden (ej. su Médico de Atención Prima-ria).

3.3. Seguimiento farmacoterapéutico

El paciente acude al SF a recoger su medica-ción con una periodicidad mensual o bimensual, lo que permite al FH aprovechar estas visitas para el seguimiento farmacoterapéutico:

• Valorar tolerancia/RAM:

o Gastrointestinales. o Fotosensibilidad. o Pérdida de peso. o Función hepática: en caso de marcada eleva-

ción de las transaminasas con o sin eleva-ción de la bilirrubina, comunicar a neumó-logo (se debe ajustar dosis de pirfenidona o suspender el tratamiento).

o No sólo investigar la aparición de posibles efectos adversos conocidos, sino también de



cualquier otro nuevo (recordar que ninteda-nib está sujeto a seguimiento adicional). En caso de sospecha de RAM, tras comunicarlo al neumólogo, evaluar la causalidad. Y noti-ficar al Centro Autonómico de Farmacovigi-lancia la sospecha de RAM a través del for-mulario electrónico disponible en el enlace https://www.notificaRAM.es.

• Evaluar el cumplimiento terapéutico mediante el control de la periodicidad de recogida de la medicación. Otros métodos: Test de adheren-cia (ej.: Morinsky Green, SMAQ, etc.), recuen-to de medicación sobrante. Si adherencia no adecuada, conocer causas, reforzar la adhe-rencia y, comunicar al neumólogo.

• Revisar interacciones y recordar que consulte antes de tomar nuevos medicamentos

• Resolver dudas que le surjan al paciente

4. Estudios de resultados y de in-vestigación

El farmacéutico de hospital también puede contribuir a mejorar el conocimiento sobre la FPI y su tratamiento. Puede realizar estudios para conocer si los resultados de los ensayos clínicos que se utilizan para el registro y comercialización de un medicamento se reproducen en la práctica real.

Así, puede colaborar en la realización de estu-dios para medir resultados de:

• Efectividad.

• Seguridad.

• Adherencia.

• Costes.

• Satisfacción del paciente.

• Calidad de vida.

5. Conclusiones

• Dos antifibróticos: pirfenidona y nintedanib han demostrado disminuir la pérdida de fun-ción pulmonar.

• Riesgos seguridad: inherentes al medicamen-to y derivados de errores de medicación.

• Evidencia beneficios del trabajo en equipo multidisciplinar.

• Los dos antifibróticos son uso hospitalario y de alto coste.

• Los costes se deberían asociar a resultados.

• El papel del FH en la FPI colaborar con el resto del equipo interdisciplinar en:

o Facilitar la accesibilidad a los tratamientos y la equidad.

o Gestión de riesgos, Seguridad del paciente. o Efectividad del tratamiento. o Optimizar la eficiencia y sostenibilidad del

sistema sanitario. o Continuidad asistencial (atención a deman-

da e inmediata) sin necesidad de visita al hospital.

o Promover la formación de los pacientes en el uso seguro y eficiente de los medicamentos.

o Investigación, medición de resultados.

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7. Ficha técnica Ofev® https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/114979004/FT_114979004.html.pdf. Acceso Sep-tiembre 2018.

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Capítulo XVII Tratamiento antifibrótico Álvaro Hurtado Fuentes, Raúl Godoy Mayoral, Francisco Javier Callejas González

1. Introducción

El tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) ha experimentado cambios importantes en los últimos años. Estos cambios guardan relación con un mejor conoci-miento de la fisiopatología de la FPI.

Al principio se concebía como una enferme-dad de origen inflamatorio que precedía a la fase de fibrosis, siendo empleados por entonces fár-macos como corticoides, inmunosupresores como la azatioprina, o incluso la N-acetilcisteína. Todos ellos sin demostrar beneficios claros, e incluso, en algunos casos, la asociación de los 3 fármacos demostró un aumento de la mortalidad.

Actualmente se conoce que el mecanismo oca-sional es una alteración de la reparación del epi-telio alveolar ante estímulos externos, sin necesi-dad de inflamación previa, dando lugar directa-mente a la fase fibrótica. Ello ha conllevado el desarrollo de nuevas líneas de investigación sobre fármacos antifibróticos en los últimos años, sien-do la pirfenidona y el nintedanib los dos fárma-cos comercializados en España.

2. Pirfenidona

Se trata de un fármaco que presenta propie-dades tanto antifibróticas como antiinflamato-rias. Por un lado, dentro de su papel antifibrótico es capaz de inhibir la síntesis de factores pro-fibrogénicos, como el transformador de creci-miento beta (TGF-B) y el plaquetario (PDGF), impidiendo la proliferación de los fibroblastos y la formación de colágeno. Por otro lado, también actúa como antiinflamatorio al inhibir la síntesis

del factor de necrosis tumoral o TN alfa, recono-cido como una citocina antiinflamatoria.

En 2011 y 2014 se publicaron los ensayos clí-nicos CAPACITY 1-2 y ASCEND respectivamen-te, en los que se evaluó la eficacia y seguridad de la pirfenidona en comparación con placebo. Los ensayos CAPACITY 1 y 2 fueron dos ensayos clí-nicos de fase 2, realizados de forma simultánea, randomizados y comparados con placebo, cuyo objetivo principal era valorar cambios en la capa-cidad vital forzada (FVC). El ensayo ASCEND pretendía confirmar los hallazgos en beneficio de la pirfenidona (otro de sus objetivos principales era valorar la mortalidad).

Los resultados obtenidos en los estudios CA-PACITY y ASCEND se evaluaron de forma con-junta, demostrándose:

• Una reducción en el deterioro de la FVC a las 72 semanas del inicio del tratamiento en com-paración con placebo.

• Una mejora en la capacidad de ejercicio (TM6M) y en la disnea.

• Una supervivencia libre de progresión de en-fermedad significativamente mayor respecto a placebo.

• Una reducción significativa de la mortalidad a las 52 semanas de tratamiento respecto a pla-cebo.

La dosis recomendada es de 2403mg divi-dido en 3 tomas (3 cápsulas o 801mg en cada comida). Para minimizar los efectos adversos se consigue la dosis plena en el transcurso de 3 se-manas. La primera semana se administra 1-1-1, la 2a semana 2-2-2; y la 3a semana 3-3-3.


Capítulo XVII. Tratamiento antifibrótico

Existen diversas interacciones farmacoló-gicas que son importantes a tener en cuenta en paciente que estén siendo tratados con pirfenido-na. El zumo de pomelo; antidepresivos como la fluvoxamina, fluoxetina y paroxetina; antibióticos como el ciprofloxacino y fluconazol; y antiarrít-micos como la amiodarona y la propafenona, pueden aumentar la biodisponibilidad del fárma-co. Mientras que el tabaco, el omeprazol o la ri-fampicina disminuyen su biodisponibilidad y, por lo tanto, su eficacia.

Los efectos adversos más relevantes son los gastrointestinales, tales como la dispepsia, anorexia, náuseas, e incluso la pérdida de peso. Estos pueden disminuirse con la ingesta de las cápsulas con las comidas o añadiendo procinéti-cos o IBP distintos a omeprazol, como pantopra-zol o esomeprazol, debido a su interacción con la pirfenidona. Si los síntomas no mejorasen con las medidas previamente indicadas, la dosis de pir-fenidona podría reducirse e incluso suspenderse de forma temporal para después reescalar hasta introducir la dosis plena cuando el paciente me-jore.

La fotosensibilidad también ha sido descrita como efecto adverso. Para minimizar la posibili-dad de reacciones cutáneas se recomienda el uso de cremas de protección solar, gafas de sol y go-rra, además de evitar la exposición directa y pro-longada al sol.

Pueden existir alteraciones en la función he-pática, siendo necesaria su monitorización.

Las principales contraindicaciones para el uso de pirfenidona son la hipersensibilidad al mismo, el uso concomitante de fluvoxamina y la hepatopatía o nefropatía graves, además de un FEV1<50% y/o DLCO<30%.

3. Nintedanib

Se encarga de inhibir los receptores de la tiro-sín-quinasa, impidiendo la actividad del factor de

crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).

Tres ensayos aleatorizados, de doble ciego, y controlados con placebo, avalan la utilidad clínica del fármaco en la FPI: TOMORROW (2011) de fase II e INPUSIS 1 Y 2 (2014) de fase III. El obje-tivo principal era comparar la reducción de la FVC entre un grupo y otro. Como variables se-cundarias se establecieron la calidad de vida se-gún un cuestionario aportado por el paciente y el tiempo hasta la aparición de una exacerbación aguda.

Un análisis realizado sobre el conjunto de pa-cientes incluidos en los 3 ensayos puso de mani-fiesto en los pacientes que recibían nintedanib lo siguiente:

• Enlentecimiento significativo del deterioro de la función pulmonar (FVC).

• Reducción de la frecuencia de exacerbaciones.

• Aumento del periodo de tiempo hasta la 1ª exacerbación.

• Mejora de los índices de la calidad de vida.

• Tendencia a la disminución de la mortalidad (*no estadísticamente significativo).

La dosis recomendada es de 150mg/12h (1-0-1).

Dentro de las interacciones farmacológi-cas encontramos que su biodisponibilidad puede verse aumentada si el paciente también está reci-biendo tratamiento con ketoconazol, eritromicina o ciclosporina. Por el contrario, la rifampicina, carbamazepina y la fenitoína podrían reducirla.

Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales, entre los que destacan las deposiciones diarreicas, que pueden requerir a menudo tratamiento adyuvante con dietas as-tringentes, probióticos o fármacos antidiarreicos tipo loperamida. Otros efectos gastrointestinales serían las náuseas, vómitos, anorexia y pérdida



de peso. También puede producir hipertensión arterial y elevación de transaminasas (monitori-zación). En ocasiones, los efectos secundarios pueden obligar a una reducción de dosis o sus-pensión temporal hasta que el paciente se recu-pere.

Las principales contraindicaciones son la hipersensibilidad al fármaco o antecedentes de reacciones alérgicas al cacahuete o la soja, y la hepatopatía grave. Como contraindicaciones relativas encontramos la cardiopatía isquémica, diátesis hemorrágica, doble antiagregación o anticoagulación crónica, antecedentes de ictus o cirugía abdominal reciente (< 1mes), debido a que estos pacientes no fueron incluidos en los ensayos clínicos. No existen contraindicaciones para su administración si existen alteraciones de la FVC y DLCO.

4. Conclusiones

1. La pirfenidona y el nintedanib son los fármacos antifibróticos que han demostrado eficacia como tratamiento para la FPI, estando ambos comer-cializados en España. 2. Los eventos gastrointestinales (diarrea, vómi-tos, pérdida de peso…) son los principales efectos secundarios de ambos fármacos.

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Capítulo XVIII Seguimiento del paciente tratado con an-

tifibróticos Rafaela Sánchez Simón-Talero, Francisco Javier Callejas González, Álvaro Sánchez Villar

En la década previa los avances en la patogé-nesis de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) mostraron que es un proceso resultado de una cicatrización aberrante como respuesta a un daño alveolar repetido en individuos susceptibles. Es-to, ha permitido identificar nuevas dianas tera-péuticas y realizar ensayos clínicos en los que se actúa contra distintos mediadores profibróticos específicos consiguiendo el desarrollo de los fár-macos antifibróticos1.

Los dos fármacos antifibróticos empleados en el tratamiento de la FPI, Pirfenidona y Ninteda-nib, han modificado el curso evolutivo de la en-fermedad al disminuir el descenso progresivo de la función pulmonar, reducir el riesgo de exacer-baciones y de ingresos hospitalarios y en definiti-va al mejorar su supervivencia2,3.

En general, ambos fármacos son seguros, efi-caces y bien tolerados, pero presentan efectos secundarios e interacciones con otras sustancias que tendremos que controlar para mejorar la adherencia terapéutica y la calidad de vida de nuestros pacientes. Así, en el seguimiento del paciente diagnosticado de FPI en tratamiento con antifibróticos abordaremos distintos aspectos.

1. Cumplimiento terapéutico

El asesoramiento práctico clínico acumulativo facilita en gran medida la aceptación de la enfer-medad y el tratamiento y su tolerancia. De ahí, que los pacientes tras el diagnóstico inicial sean controlados de forma estricta en consulta de Neumología (mensual en los tres primeros me-ses, de forma trimestral durante el primer año y

posteriormente según evolución de la enferme-dad), pero siempre de manera individualizada, lo cual permite verificar y aumentar la adherencia al tratamiento.

2. Prevención y manejo de efectos adversos

Los efectos adversos más relevantes de la Pir-fenidona son los gastrointestinales (náuseas, dispepsia, anorexia y pérdida de peso), seguidos de rash, fotosensibilidad y en menor proporción alteraciones de la función hepática4.

El ascenso progresivo de dosis en las tres pri-meras semanas y su administración durante las comidas reducen las molestias gastrointestinales; en caso de que aparezcan pueden manejarse em-pleando agentes procinéticos e inhibidores de la bomba de protones (Pantoprazol o Esomeprazol). Si a pesar de ello persisten los síntomas digesti-vos puede en primer lugar reducirse la dosis (manteniendo dosis de 1602 mg/día) y si no des-aparecen habrá que indicar la suspensión tempo-ral e intentar reintroducirlo tras la resolución de este efecto, volviendo a escalar la dosis de forma más lentamente progresiva que inicialmente.

Evitar la exposición directa y prolongada al sol, especialmente tras 1-2 horas de la toma, me-diante vestimenta apropiada que disminuya las zonas expuestas (gorras, guantes, gafas…) y apli-car protección solar en las áreas expuestas va a prevenir los posibles efectos adversos cutáneos. En caso de que aparezca erupción es necesario reducir la dosis; si esta persiste después de siete días se suspenderá el tratamiento durante 15 días


Capítulo XVIII. Seguimiento del paciente tratado con antifibróticos

y se reiniciará con escalada de dosis lentamente progresiva tras la resolución de la reacción cutá-nea.

Si las lesiones cutáneas están relacionadas con un mecanismo de alergia a la Pirfenidona se sus-penderá definitivamente el fármaco.

En general, los efectos secundarios de la Pir-fenidona son leves y obligan a su retirada defini-tiva en menos del 3-4% de los casos.

El efecto adverso más frecuente originado por el Nintedanib es la diarrea, que se presenta hasta en el 60% de los pacientes, al mes-dos meses del inicio del tratamiento y que suele ser leve-moderada, solo en el 4-5% de los pacientes suele ser de suficiente intensidad o recurrencia que obliga a la retirada del fármaco5. También puede producir: náuseas, vómitos, anorexia y pérdida de peso. Estos efectos adversos digestivos se ma-nejan en la práctica clínica combinando una re-ducción de dosis o incluso su interrupción tem-poral con otras medidas terapéuticas (dieta as-tringente, rehidratación, probióticos y Loperami-da asociada o no a Codeína).

Las enzimas hepáticas requieren control pe-riódico tras el inicio del tratamiento.

Al no haberse incluido pacientes tratados con anticoagulantes o doble anticoagulación en los ensayos clínicos con Nintedanib los efectos ad-versos cardiovasculares no han sido globalmente evaluados.

3. Revisión de interacciones farma-cológicas

El uso de Fluvoxamina y zumo de pomelo es-tán contraindicados en pacientes tratados con Pirfenidona.

Ciprofloxacino, Amiodarona, Fluconazol, Fluoxetina y Paroxetina aumentan la exposición a Pirfenidona y por tanto, obligan a descender su dosis para evitar toxicidad; por el contrario el

tabaco y la Rifampicina disminuyen la exposición a Pirfenidona y pueden disminuir su eficacia6.

La administración conjunta de Ketoconazol, Eritromicina o Ciclosporina con Nintedanib au-mentan su exposición y el uso conjunto con Ri-fampicina, Carbamacepina y Fenitoína la redu-cen6.

4. Valoración de respuesta terapéu-tica

Es recomendable realizar una valoración del paciente tras 12 meses de tratamiento, salvo que hayan aparecido efectos secundarios severos que obligan a retirar el fármaco o el paciente presenta un deterioro acelerado y sea subsidiario de tras-plante pulmonar, en los que se efectuará en dicho momento.

Si ha experimentado mejoría o estabilización de la enfermedad (Descenso de la FVC < al 10% y de la DLCO < al 15%) debe continuarse con el antifibrótico pautado.

Si existe empeoramiento (Descenso de FVC > al 10% y/o descenso de DLCO > 15%) con dete-rioro clínico-radiológico debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tra-tamiento o instaurar otras estrategias terapéuti-cas (tratamiento con otro antifibrótico, combinar dos antifibróticos, ensayos clínicos, trasplante pulmonar, cuidados paliativos, rehabilitación…)6.

5. Conclusiones

Tras el diagnóstico de FPI, debemos intentar una estrategia de manejo adaptada a las caracte-rísticas del paciente, a su situación funcional, a la progresión de la enfermedad y a la aparición de comorbilidades. Estos pacientes requieren una atención integrada y personalizada para abordar además del tratamiento antifibrótico diferentes aspectos como la dieta, el tabaquismo, las vacu-naciones, la oxigenoterapia, la rehabilitación respiratoria y cuidados paliativos, con el fin de



acompañar al paciente y a sus familiares hasta el final de la vida.

Bibliografía

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Capítulo XIX Exacerbaciones (agudizaciones) de la

FPI Raúl Godoy Mayoral, Carlos Sánchez Villar, Ángel Molina Cano

1. Definición

La exacerbación de la Fibrosis Pulmonar Idio-pática (FPI) supone un deterioro respiratorio agudo que es clínicamente relevante.

En un principio había que descartar cualquier causa identificable, pero veremos que eso está puesto en duda, en cualquier caso sí hay que des-cartar una serie de causas (por ejemplo la insufi-ciencia cardíaca) como se verá posteriormente.

Se distinguen dos diagnósticos:

• Diagnóstico de Exacerbación Aguda estableci-do

• Diagnóstico de Sospecha de Exacerbación Aguda, en la que no se cumplen todos los cri-terios para establecer un diagnóstico, pero cu-yo pronóstico es igual de malo.

En la historia natural de la enfermedad se dis-tinguen 3 tipos de evolución. No sabemos cuando o quién va a evolucionar de un modo u otro. Es-tos 3 tipos son:

• Progresión lenta.

• Progresión con exacerbaciones agudas.

• Progresión acelerada.

2. Importancia de las exacerbacio-nes

La supervivencia media tras la exacerbación es de 3-4 meses y la mortalidad intrahospitalaria mayor del 50% por la insuficiencia respiratoria que se produce.

Además más del 46% de las muertes en FPI están precedidas por una exacerbación.

El diagnostico de Exacerbación y el de Sospe-cha tienen un pronóstico parecido

3. Etiología

Se produce un daño alveolar agudo. Se ha pensado que hay diferentes posibilidades para explicarlo:

• Aceleración de la enfermedad

• Respuesta a un evento externo

o Infección (más frecuente en invierno y pri-mavera; más frecuente en inmunodeprimi-dos)

o Aspiración (más frecuente los que no tienen terapia antiácida).

o Fármacos. o Cirugía: después biopsia o intervenciones

quirúrgicas por cáncer.

Se sabe que tienen mayor riesgo los pacientes con :

• Capacidad Vital Forzada (FVC) baja (enfer-medad avanzada).

• Disminución de la difusión (DLCO), test de la marcha, oxigenación basal e hipertensión pulmonar

• Más jóvenes.

4. Criterios diagnósticos

En el 2007 se establecieron una serie de crite-rios:

• Diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática.

• Empeoramiento o aumento de disnea inexpli-cado.


Capítulo XIX. Exacerbaciones (agudizaciones) de la FPI

• Tomografía Axial Computarizada de Alta Re-solución (TACAR) con nuevo vidrio deslustra-do o consolidaciones.

• No hay evidencia de infección respiratoria en aspirado o lavado bronquioalveolar (BAL).

• Exclusión de otras causas:

o Fallo cardíaco izquierdo o Embolismo pulmonar o Causa identificable de daño alveolar agudo

(sepsis, aspiración, contusión pulmonar, embolización grasa, daño por inhalación de sustancias, toxicidad farmacológica, pan-creatitis, transfusión,…)

Estos criterios se revisaron en el 2016 y se hi-zo especial hincapié en la causa de la exacerba-ción, que podría ser idiopática o desencadenada por un evento externo (infección, toxicidad, ciru-gía, aspiración).

Se produciría un deterioro respiratorio agudo de menos de un mes de duración con alteraciones alveolares dispersas.

Los criterios serían:

• Diagnóstico FPI (previo o simultáneo).

• Aumento de disnea de menos de un mes de evolución.

• TACAR con vidrio deslustrado bilateral y/o consolidaciones sobre patrón de NIU preexis-tente.

• Deterioro no explicado por sobrecarga hídrica o insuficiencia cardíaca. Se define la sospecha de Exacerbación aguda

cuando cumple la definición pero no los 4 crite-rios.

La radiografía de tórax es fundamental en el diagnóstico, evidenciando nuevas áreas de infil-trado, y el seguimiento.

En cuanto al TAC se evidencian zonas de con-solidación y/o zonas de infiltrado en vidrio des-lustrado (que es ese aumento de densidad que deja ver los vasos). El vidrio deslustrado indica

actividad, y si es difuso es signo de mal pronósti-co.

5. Tratamiento

Se utilizan los corticoides con dosis de 250-1000 mili gramos/día durante 3 días, seguido de prednisona a 0,5 mg/kg/día. No hay ensayos clínicos controlados y la evidencia científica para esta recomendación es débil.

También se usan los antibióticos, para el tra-tamiento empírico de posibles infecciones.

Hay estrategias no farmacológicas como la ventilación mecánica no invasiva (VMNI), la oxi-genación por membrana extracorpórea (ECMO) y el trasplante, pero son para pacientes muy selec-cionados.

El tratamiento paliativo es muy importante para el control de síntomas como la disnea y la tos.

Medidas preventivas son:

• Uso de antifibróticos (pirfenidona o ninteda-nib).

• Vacunación antigripal y antineumocócica.

• Tratamiento para el reflujo gastroesofágico.

• Hábitos saludables (evitar tabaco y polución, evitar exposiciones).

6. Conclusiones

La EA es una complicación muy grave de la FPI que disminuye el pronóstico de la misma. Puede estar desencadenada por factores externos o ser idiopática.

Para hacer el diagnóstico hay que descartar la insuficiencia cardíaca, la embolia pulmonar, el derrame pleural y neumotórax.

Radiológicamente se caracteriza por consoli-daciones y/o vidrio deslustrados.

La agudización suele ser tan grave que hay que incidir de forma especial sobre las medidas preventivas.



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Capítulo XX Tratamiento paliativo en la FPI1

Francisco Javier Callejas González, Sergio García Castillo, Ana Núñez Ares

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define los cuidados paliativos como los cuida-dos apropiados para el paciente con una enfer-medad avanzada y progresiva donde el control del dolor y otros síntomas, así como los aspectos psicosociales y espirituales cobran la mayor im-portancia2 y su objetivo es lograr la mejor calidad de vida posible para el paciente y su familia.

La medicina paliativa afirma la vida y con-sidera el morir como un proceso normal y los cuidados paliativos no adelantan ni retrasan la muerte, sino que constituyen un verdadero sis-tema de apoyo y soporte para el paciente y su familia, esto es, se orienta hacia la búsqueda del máximo apoyo posible ante una enfermedad pro-gresiva e inexorable para conseguir tanto en el paciente como en sus familiares la mejor calidad de vida, aliviar el sufrimiento tanto como se pue-da y afrontar la situación2,3.

Un paciente con una enfermedad ter-minal es aquel que presenta diversos elementos fundamentales, enumerados a continuación4:

1. Presencia de una enfermedad avanzada, pro-gresiva e incurable.

2. No existen posibilidades de forma razonable de respuesta a un tratamiento específico.

3. Presencia de múltiples problemas o síntomas, intensos, multifactoriales y cambiantes.

4. Gran impacto emocional en paciente, familia y equipo terapéutico relacionado con la muerte próxima.

5. Pronóstico de vida inferior a los 6 meses.

En los últimos tiempos, respecto al paciente respiratorio terminal, se prefiere hablar de pa-ciente respiratorio al final de la vida, pues

recoge diferentes situaciones en función de la proximidad de la muerte5:

1. Enfermedad incurable avanzada: Enfermedad progresiva y con deterioro gradual que produ-ce una disminución en la calidad de vida y que evolucionará a la muerte a medio plazo.

2. Enfermedad terminal: Enfermedad avanzada e irreversible con muchos síntomas e impacto emocional para el paciente y familiares y con pérdida de autonomía personal. No tiene res-puesta al tratamiento específico y evoluciona-rá a la muerte en semanas o meses.

3. Agonía: Enfermedad que precede a la muerte en horas o días, con un deterioro intenso.

1. Peculiaridades del enfermo res-piratorio terminal

En el cáncer de pulmón suelen estar bien es-tablecidos los pronósticos y la mayoría de ellos serán diagnosticados como una enfermedad avanzada e inoperable. Sin embargo, en otras enfermedades no tumorales la evolución no es tan predecible. En 1996, la National Hospice Organization estableció los criterios para estimar el pronóstico de la enfermedad pulmonar avan-zada no neoplásica6, que fueron revisados en el año 20007. Estos criterios para considerar a un paciente con enfermedad pulmonar avanzada como terminal son8:

1. Presencia de una enfermedad pulmonar cró-nica severa demostrada por (tienen que co-existir las dos condiciones):

a. Disnea de reposo incapacitante, con pobre o nula respuesta a tratamiento broncodila-tador, con importante deterioro funcional


Capítulo XX. Tratamiento paliativo de la FPI

del paciente. Un valor de FEV1 < 30% del teórico apoyaría este punto, aunque no es necesario para afirmarlo.

b. Progresión de la enfermedad debido a in-cremento en las visitas a urgencias u hospi-talización por infección respiratoria o insu-ficiencia respiratoria. Un deterioro del vo-lumen espiratorio máximo en el primer se-gundo (FEV1) > 40 ml/año apoya este pun-to, aunque no es necesario para afirmarlo.

2. Hipoxemia en reposo (PaO2 ≤ 55 mmHg o SaO2 ≤ 88% con FiO2 del 21%) o hipercapnia (PaCO2 ≥ 50 mmHg) en determinación hecha los últimos 3 meses.

3. Cor pulmonale (descartándose fallo ventricu-lar izquierdo y valvulopatía).

4. Pérdida de peso involuntaria superior al 10% en los últimos 6 meses.

5. Taquicardia en reposo (> 100 lpm).

Deben cumplirse, al menos, los 3 primeros ítems de forma obligatoria.

Además de estos criterios, habría que conside-rar:

• La edad del paciente.

• El tiempo de progresión de la enfermedad.

• El estado nutricional.

• El deterioro cognitivo.

• La posible depresión.

• El soporte familiar.

2. Objetivos con el paciente respi-ratorio al final de la vida

Las enfermedades respiratorias terminales son enfermedades crónicas que suelen cursar con insuficiencia respiratoria, alta dependencia y déficit funcional. Las necesidades en estos pa-cientes son similares a las de los pacientes con cáncer9 y, a pesar de esto, cuando se comparan los cuidados recibidos al final de la vida entre los pacientes con cáncer de pulmón y los que tienen

otras patologías respiratorias avanzadas, los re-sultados van a favor de los primeros10.

Sin embargo, en este tipo de pacientes hay ciertas características que hacen muy importan-tes los cuidados paliativos:

1. La carga sintomática, que es equiparable a la de los enfermos con cáncer y mucho más du-radera.

2. La disminución de la calidad de vida, que es muy acusada y, además, se correlaciona con la intensidad de los síntomas.

3. Limitaciones sociales y funcionales, que con-llevan que eviten el ejercicio, con un deterioro funcional secundario, y finalmente llevan a la dependencia11 y un aumento de las cargas per-sonales y económicas por una disminución de las actividades sociales que suponen una adaptación de la vida de los cuidadores para ofrecer los cuidados necesarios.

El objetivo principal, incluso más importante que el tratamiento específico, es el confort tanto del paciente como de la familia. El cuidado del paciente al final de la vida lleva a una muerte digna y ésta es un proceso en el que hay que ajus-tarse a los objetivos del pacientes y familiares. Así, las bases del tratamiento para llegar a ese objetivo serán12:

1. Atención continua e individual, teniendo en cuenta los aspectos físicos, emocionales, so-ciales y espirituales.

2. La familia requiere apoyo y tratamiento. 3. Elaborar con el enfermo los tratamientos,

manteniendo su dignidad y autonomía. 4. Concepción de tratamiento activo. 5. El ambiente ha de ser de respeto, confort,

comunicación y soporte.

Los instrumentos con los que se cuenta son:

1. Control de síntomas. Si no se pueden contro-lar, habrá que ayudar al enfermo a adaptarse a ellos.



2. Apoyo emocional y comunicación con el en-fermo, la familia y el resto el equipo terapéuti-co.

3. Organización que permita la adaptación de los cambios de los objetivos con el paciente y los familiares.

4. Equipo interdisciplinario.

3. Particularidades del paciente respiratorio por FPI al final de la vida

De forma casi constante los pacientes con FPI presentan síntomas respiratorios, principalmente disnea y tos improductiva, fatiga, ansiedad y de-presión, entre otros, que deterioran su calidad de vida y limitan su supervivencia13.

La disnea es el principal síntoma en la FPI, afecta al 90% de los pacientes en el momento del diagnóstico14. Es un importante predictor de mortalidad y, además, se correlaciona con el de-terioro físico, la reducción de energía y la pérdida de salud general que sufre el paciente, disminu-yendo su calidad de vida y comprometiendo sus relaciones sociales. A medida que la enfermedad progresa, el paciente presenta mayores dificulta-des para realizar las actividades de la vida diaria y los cuidadores necesitan organizarse y reestruc-turar su vida, lo que a veces conlleva consecuen-cias psicológicas y económicas15.

Los accesos de tos seca e improductiva son experimentados por un 73-86% de los pacientes con FPI. La frecuencia de la tos puede ser severa y parece ser también un predictor independiente de progresión de la enfermedad16. Respecto a la depresión, es muy frecuente en pacientes con FPI y se asocia de forma independiente con la disnea, por lo que debe tratarse si se identifica17.

Actualmente la FPI es una enfermedad pro-gresiva, debilitante e incurable. A medida que la enfermedad avanza, estos síntomas y los deriva-dos de sus severas comorbilidades se agravan y

provocan en el paciente un gran decaimiento físico y un importante deterioro funcional y psi-cológico, convirtiéndose su control en un reto desafiante para los profesionales responsables de su manejo. De acuerdo con las directrices marca-das en las guías sobre el diagnóstico y tratamien-to de la FPI, los cuidados paliativos deberían iniciarse en el momento de aparición de los sín-tomas, continuar y adaptarse al tratamiento es-pecífico y prolongarse, posiblemente con modifi-caciones hasta el final de la vida. Sin embargo, los enfoques de esta atención varían enormemente entre los diferentes países y en general existe un retraso en la trasferencia de estos pacientes hacia los programas de cuidados paliativos.

Así, las necesidades de los pacientes con FPI grave son similares a las de los pacientes con enfermedad neoplásica avanzada18.

Dada la evolución impredecible de la enfer-medad, debe recomendarse de forma temprana la discusión sobre la toma de decisiones acerca de las preferencias al final de la vida y la inclusión de estos pacientes en cuidados paliativos. Los equipos de atención a los pacientes con FPI de-ben mantener una comunicación continua y di-námica con los pacientes y sus familiares, apor-tando información compresible sobre su diagnós-tico, gravedad, pronóstico y atención al final de la vida, con el fin de mantener estrategias efectivas de apoyo para afrontar toda la evolución de la enfermedad. Pero la realidad actual es que pa-cientes con FPI grave no tienen satisfechas mu-chas necesidades de su atención médica. Es por ello que un trabajo reciente ha propuesto un nue-vo modelo de cuidado continuo en pacientes con FPI – “El ABCDE en la atención de la FPI”18:

• A (Assesing = evaluación): Evaluar las necesi-dades del paciente.

• B (Baking = respaldo): Respaldar a los pa-cientes con información y ayuda.



• C (Comfort = confortar, consolar): Ofrecer cuidados para confortar mediante el trata-miento de los síntomas y teniendo en cuenta las comorbilidades.

• D (Disease = enfermedad): Combatir la en-fermedad.

• E (End-life = final de la vida): Ayudar y pre-parar a los pacientes y cuidadores para los eventos que puedan ocurrir al final de la vida.

Este modelo exige que los equipos de atención a los pacientes con FPI cuenten con habilidades clínicas y de comunicación para conseguir un cuidado integral del paciente que aborde sínto-mas, comorbilidades, eventos agudos y el bienes-tar psicológico del paciente y sus familiares a lo largo de toda la incierta trayectoria que conlleva esta enfermedad.

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Capítulo XXI Resumen final

Rafaela Sánchez Simón-Talero, Raúl Godoy Mayoral, Jesús Jiménez López

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una neumopatía fibrosante, crónica y progresiva, limitada al pulmón, de etiología desconocida y asociada a un patrón histológico y/o radiológico de neumonía intersticial usual1.

1. Epidemiología e historia natural

Su incidencia y prevalencia real son descono-cidas, se estima que en nuestro país podría estar afectando a 7000-12000 pacientes, con predomi-nio varones a partir de la quinta década de la vida y con una tendencia creciente2.

La evolución de la enfermedad es variable e impredecible desde su diagnóstico; la mayoría de los pacientes evolucionan con un lento y progre-sivo deterioro clínico y funcional hasta la insufi-ciencia respiratoria crónica, otros permanecen relativamente estables con empeoramientos bruscos que cursan con elevada mortalidad (exa-cerbaciones) y un pequeño porcentaje presenta un curso rápidamente progresivo.

De forma global la supervivencia sin trata-miento específico es pobre, de 2 a 5 años desde el inicio de los síntomas3.

2. Etiología

Se desconoce la etiología de la FPI, pero se han identificado diversos factores de riesgo en personas genéticamente predipuestas4:

• Tabaquismo, especialmente cuando se supe-ran los 20 paquetes/año.

• Exposición a inhalación de polvo inorgánico.

• Alteraciones genéticas (mutaciones en los genes que codifican las proteínas A2 y C del surfactante pulmonar, mutaciones en genes

del complejo telomerasa y polimorfismos en el gen de la mucina 5B)

• Reflujo Gastroesofágico, aunque previamente se consideraba que era un factor implicado en la progresión y exacerbaciones en la actuali-dad existen dudas respecto a que sea un factor de riesgo porque trabajos recientes muestran mejor supervivencia entre los pacientes con FPI y reflujo gastroesofágico5.

3. Clínica

Los síntomas predominantes son la disnea de esfuerzo progresiva y la tos improductiva.

En la exploración física los hallazgos más ha-bituales son crepitantes finos inspiratorios “tipo velcro” en bases y planos laterales (hasta en el 90%) y acropaquias en el 30-50% de los pacien-tes. En fases avanzadas aparecerán signos secun-darios a hipertensión pulmonar y fallo ventricu-lar derecho.

4. Diagnóstico

El diagnóstico de sospecha debe iniciarse en Atención Primaria ante la presencia de factores predisponentes, síntomas y exploración física compatible.

Las exploraciones básicas a realizar en esta primera evaluación serán radiografía de tórax, espirometría forzada (si hay disponibilidad), electrocardiograma y analítica sanguínea gene-ral6.

El 90% de los pacientes con sospecha de FPI tienen radiografía de tórax inicial patológica, presentando generalmente un patrón reticular bibasal y periférico, en fases tardías se objetivará


Capítulo XXI. Resumen final

pérdida de volumen y panalización. La espirome-tría forzada mostrará un patrón no obstructivo con descenso de la capacidad vital forzada (CVF), aunque al inicio puede ser normal.

Tras este diagnóstico de sospecha el paciente debe ser derivado a un servicio de Neumología con el objetivo de confirmar el diagnóstico de forma precoz.

El diagnóstico definitivo de FPI exige cumplir estos principios1:

• Evidencia de un patrón histológico de NIU en material obtenido de una biopsia pulmonar, un patrón radiológico de NIU en el TACAR o ambos.

• Exclusión de otras entidades con patrón de NIU con etiología conocida ( Neumonitis de Hipersensibilidad crónica, Conectivopatías, Sarcoidosis, toxicidad por fármacos o radia-ción..).

Los hallazgos radiológicos típicos en el TA-CAR de un patrón NIU (patrón reticular, predo-minio basal y subpleural, panalización con o sin bronquiectasias por tracción y ausencia de carac-terísticas incompatibles) en un contexto clínico adecuado permiten establecer el diagnóstico de-finitivo de NIU, mientras que los pacientes con un patrón de posible NIU o no concordante con NIU requieren confirmación histológica si es posible, más discusión multidisciplinar.

Por tanto, el diagnóstico preciso de FPI es complejo y exige en muchos casos una discusión multidisciplinar entre los diferentes especialistas implicados en la valoración clínica del paciente y de sus exploraciones complementarias (neumó-logos, reumatólogos, radiólogos, patólogos)7.

5. Pronóstico

La evolución de la función pulmonar durante el seguimiento tiene mayor valor pronóstico que los valores basales.

Los factores asociados a peor pronóstico son4:

• Elevado grado de disnea.

• Descenso de la FVC > al 10%, y/o de la DLCO > al 15%, y/o de 50 metros en el test 6 minu-tos marcha a los 6 meses de seguimiento.

• Aparición de comorbilidades: enfisema, hiper-tensión pulmonar y cáncer de pulmón.

Ninguna variable aislada es capaz de predecir con precisión la supervivencia de un paciente en concreto, por lo que se han desarrollado modelos multidimensionales de predicción, como el índice GAP (género, edad y función pulmonar)8.

6. Manejo terapéutico

Los pacientes con FPI precisan un abordaje terapéutico multidimensional9, que incluye:

• Medidas generales (Oxigenoterapia, vacuna-ción antigripal y antineumocócica, dieta).

• Control sintomático de la tos y la disnea.

• Rehabilitación.

• Antifibróticos (Pirfenidona y Nintedanib).

• Valoración de necesidad de Trasplante Pul-monar.

• Tratamiento y manejo de las comorbilidades.

• Cuidados paliativos.

• Apoyo psicológico al paciente y familiares.

Con el objetivo de mejorar el cuidado de es-tos pacientes en este abordaje estarán implicados neumólogos, médicos de atención primarias, rehabilitadores, personal de enfermería y psicó-logos; y así conseguiremos una atención integral y continuada del paciente hasta el final de su vida.

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