2- controle de qualidade na farmacia magistral

Controle da Qualidade na

Farmácia Magistral

Capitulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

Introdução

A Farmácia Magistral representa hoje um nicho de mercado para o para o profissional farmacêutico. Possibilita ao farmacêutico a ascensão social e econômica com completa realização profissio-nal, encontrando na farmácia a possibilidade de exercer com ampli-tude todas as atividades inerentes ao verdadeiro profissional do medicamento.

Contudo, apesar das inúmeras vantagens que o medicamento manipulado oferece em relação ao industrializado que vão desde a facilidade posológica até a econômica, são inúmeros os obstáculos que dificultam o crescimento do setor. 0 maior destes obstáculos é a falta de credibilidade do produto manipulado pela suposta ausên-cia de um controle da qualidade rigido das matérias-primas e produ-tos acabados, ausência de controle do processo de produção e sua reprodutibilidade. Qualidade é a patavra de ordem e deve ser ine-rente a qualquer produto ou prestação de serviço na atualidade e, para a farmácia magistral fundamental para sua sobrevivência.

Dentro deste contexto de busca pela Qualidade, é importan-te citar a participação destacada da ANFARMAG (Associação Nacio-nal dos Farmacêuticos Magistrais) na elaboração da Resolução 33, de maio de 2000 que trata sobre Boas Práticas de Manipulação e da lei sancionada pelo presidente Bill Clinton em 1998 instituindo a farmácia magistral nos Estados Unidos que culminou com a publica-ção dentro da United States Pharmacopoeia na 24a edição (USP24) em 2000 do Pharmacy Compounding e o conseqüente reconhecimen-to deste setor nos Estados Unidos da América. Estes dados indicam o caminho da qualidade para a consolidação do setor magistral.

Nos últimos anos o setor magistral apresentou um vertiginoso crescimento, assumindo uma importância cada vez maior dentro do mercado de medicamentos e, conseqüentemente contribuindo para a saúde pública brasileira. Como era de se esperar, a qualidade do produto manipulado tem sido objeto de inúmeras discussões e deba-tes, sendo o tema mais freqüente nos últimos dois anos, principal-mente em função da RDC 33. Aqui é importante lembrar que o cer-ne básico desta legislação é a busca por um processo de qualidade conduzido através das Boas Práticas de Manipulação Farmacêutica (BPMF), onde o controle da qualidade é ferramenta indispensável

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Capítulo 2 - Controle da Qualidade da Farmácia Magistral

para sua verificação, para atingir um produto com qualidade farma-copéica e que possa ser manipulado quantas vezes for necessário, com os mesmos parâmetros de qualidade.

Analisando tecnicamente a RDC 33 podemos dizer que é uma legislação exigente que se mostra como um grande desafio para o setor magistral e para os órgãos de vigilância sanitária. Contudo, se lembrarmos que o medicamento é uma ferramenta para a saúde física e mental e que esta ref lete na vida humana, esta grande res-ponsabilidade transforma-se no privilégio de discutir os pontos fra-cos, de demonstrar competência e segurança, de ganhar credibil i-dade e de mostrar à sociedade a importância crescente do produto manipulado na promoção da saúde.

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Qualidade da matéria prima no setor magistral

Nos últimos anos, o setor magistral concentrou seus esforços na qualidade da matéria prima farmacêutica. Hoje podemos afirmar que o número de não conformidades para matéria prima é extre-mamente pequeno o que reflete a preocupação do setor farmacêu-tico, impulsionado por novas legislações e pelo remodelamento do órgão de vigilância sanitária, agora denominado ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Contudo, não devemos deixar de nos preocupar, pois nos últimos anos cresceu o número de importa-dores e distribuidores de matéria- prima, o que pode significar uma maior possibilidade de problemas. Desta forma, é importante lem-brar o item 4.4.1 da RDC 33 que discorre sobre a aquisição de mate-riais, cujo sub-item 4.4.1.2.1 nos fala sobre a qualificação do forne-cedor, tornando obrigatória a comprovação de regularidade perante a autoridade sanitária, o compromisso com a qualidade da matéria prima através do certificado de análise e etc. Conhecer os nossos fomecedores é etapa indispensável na consolidação do setor magis-tral e o primeiro passo para evitar erros.

Ainda discutindo sobre as matérias primas, as perspectivas são ainda melhores. Até o presente momento o controle da qualida-de foi realizado por laboratórios que terceirizam a realização de análises físico-químicas e microbiológicas. Com a implantação da RDC 33 no item 4.6.2, sub-item 4.6.2.7 torna-se obrigatória a realização de testes básicos como pH, o ponto de fusão e etc.

Para destacar a importância deste trabalho, vamos conside-rar o enalapril: potente inibidor da enzima de conversão de angio-tensina, utilizado no controle da pressão arterial.

Segundo a Farmacopéia Européia deve ser acondicionado em recipientes bem fechados ao abrigo da luz e, um dos parâmentros de identificação é o pH que deve estar entre 2,4 e 2,9. Ao obser-varmos a seguir a reação química de degradação do enalapril pela água, percebemos a importância do armazenamento sob condições de temperatura e umidade controladas, tanto na distribuidora quan-to na farmácia bem, como a importância de uma análise simples de pH. 0 enalapril ao ser degradado pela água, converte-se em enapri-lato que não tem uma absorção adequada no trato gastrointestinal, com conseqüente alteração na biodisponibilidade e na atividade antihipertensiva. Esta degradação pode ser observada pelo pH que deve estar entre 2,4 e 2,9 para o enalapril como citado acima. A faixa de pH do enaprilato deverá ser menor que 2,4 pois apresenta

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características mais ácidas. Podemos assim observar que o i tem 4.6.2.7 da RDC 33 juntamente com a terceirização é uma importan-te ferramenta para separar os bons dos maus fornecedores, ou seja, QuaUficar o Fornecedor segundo a RDC 33.

° - f H HCH3

K^ H N . XOOH Cr» Knaljipril

H 2° |f ^

Com u (U-wruduvão o p l l

' ^ T v ^

l l(

s * l : i l l H l l o l

.o *\.H H„CH3

+ Klanol

H N. ...COOH

Eaaprilato

(|ue 2,4

Assim, temos a convicção que o laboratório de controle da qualidade é uma ferramenta indispensável para o crescimento e a solidificação do setor magistral e, que é perfeitamente possível a implantação do controle da qualidade dentro das farmácias magis-trais. Desta forma, o objetivo é colocar de forma simplificada e ob-jetiva, os conceitos de química analítica e de controle da qualidade, aplicando-os em fármacos de grande importância terapêutica e eco-nômica dentro da farmácia magistral. A seguir discutiremos itens importantes ao Controle da Qualidade para a Farmácia Magistral.

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1. Qualificação dos fornecedores

Ao adquirirmos uma matéria-prima de um fornecedor e transformarmos a mesma em medicamento, assumiremos toda a responsabilidade da qualidade do produto perante o consumidor. Assim sendo, podemos vir a responder judicialmente, caso o medi-camento não cumpra as especificações contidas no rótulo. A escolha de um fomecedor idôneo, criterioso e competente trará tranqüil i-dade e segurança na relação de negócios. É importante conhecer pessoalmente o fornecedor, suas instalações, as condições em que são armazenadas as matérias-primas (tipo de embalagem, tempera-tura, luminosidade, umidade, identificação e ordenação), limpeza, como é feito o fracionamento (vestimenta e higiene dos funcioná-rios, instrumentos de medida utilizados, embalagens utilizadas), rapidez e pontualidade na entrega, condições de pagamento e pre-ços, etc.

Devemos solicitar ao fomecedor o certif icado de análise das matérias-primas, não só com os resultados das análises mas também com as especificações, a data de fabricação, a validade, as condi-ções de conservação e armazenagem ideais, o número do lote e o país de procedência. A relação entre a farmácia e o fomecedor de-ve ser de parceria, visando a completa satisfação do cl iente. Os fomecedores que não atendam às especificações devem ser excluí-dos.

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2. Controle da Qualidade das Matérias-primas

2.1. Laboratório de Controle da Qualidade

2.1.1. Instalação fisica Área física ideal: mínimo de 10 m2

Localização: preferencialmente próximo ao almoxarifado e ao labo-ratórios de produção, porém deve ser isolado e independente das outras instalações. Piso: cerâmica ou piso vinílico de fácil limpeza. Paredes: azulejo ou parede com revestimento liso e pintura a óleo. Iluminação: natural e artificial adequada, porém com a possibilida-de de uma área escura (para leituras cromatográficas). Ventilação: a área deve ser ventilada com capela de exaustão. Refrigeração: deve conter ar condicionado, mantendo a temperatu-ra ambiente em torno de 20°C (necessário para o funcionamento e conservação ideal dos equipamentos analíticos). Bancadas: alvenaria ou madeira formicada com revestimento prote-tor, impedindo a quebra de vidrarias. Instalações elétricas: tomadas de 110 V e 220 V. Instalações hidráulicas: as bancadas devem possuir torneiras. Outras benfeitorias: gás, vácuo

2.1.2. Equipamentos A instalação e os equipamentos de um laboratório de contro-

le da qualidade com recursos básicos, podem ser obtidos a custos razoáveis. Todavia, o investimento retorna sob a forma de economi-a, com a maior eficiência nos processos de produção, na avaliação do desempenho dos funcionários, na segurança, no controte do de-sempenho da empresa, na conscientização sobre a importância da qualidade, na credibilidade e na conquista de uma posição estável no mercado.

Os equipamentos necessários para o funcionamento de um laboratório de controle da qualidade na farmácia de manipulação, devem ser proporcionais à amplitude das análises que se pretende realizar e à disponibilidade financeira para adquiri-los. Considera-

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mos como ideal: • pHmetro • aparelho para determinação do ponto de fusão • viscosímetro • espectrofotômetro (visível e ultravioleta):faixa 190 a 750 nm • estufa • balança analítica de precisão • mufla • banho-maria • centrífuga (com pelo menos 3.000 rpm) • microscópio • refratômetro • dessecador • bico de Bunsen • tamizes para classificação de pós: 100, 150, 200 mesh • densímetros (alcoômetros e picnômetros) • vidrarias (provetas, buretas, condensadores, balões, Erlen-

meyers, cápsulas de porcelana, tubos de ensaio, funis de se-paração, pipetas graduadas e volumétricas, tubos de Nessler, balões volumétricos, termômetros, pesa-filtros, frascos para reagentes, etc.)

• refrigerador • cromatoplacas • lâmpada UV • cuba cromatográfica (para cromatografia de camada delga-

da) • balança com dessecador para determinação de umidade

2 . 1 . 3 . Principais fontes bibliográficas de metodologia analí-t ica

• Index Merck • USP - National Formulary • BP - British Pharmacopoeia • Martindale • Farmacopéia Brasileira • Análise Farmacêutica (Andrejus Korolkovas) • CTFA Standarts Methods - Cosmetic, Toiletry and Fragance

Association

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• Manual de Soluções, Reagentes e Solventes (Morita) • Livros de Farmacognosia • Livros de Química Analitica • Handbook of Pharmaceutical Excipients • Farmacopéia Européia

2.2. Recepção, Identificação e Amostragem das maté-rias-primas

2.2.1. Recepção das matérias-primas Quando a matéria-prima chegar ao almoxarifado sua embala-

gem deve ser examinada visualmente, observada sua integridade, sua conformidade com o declarado na nota fiscal; a confirmação de peso ou votume (ainda na presença da transportadora) a necessida-de de conservação especial e a validade.

2.2.2. Identificação Todas as matérias-primas recém-chegadas devem ser conser-

vadas em uma área isolada considerada "quarentena", até que o laboratório de controle da qualidade tenha determinado ou não a sua aceitabilidade.

A área de quarentena deve ter acesso restrito de maneira a evitar a utilização inadvertida da matéria-prima não analisada.

As matérias-primas que necessitam condições especiais de conservação serão retidas até que as análises indiquem sua confor-midade.

Conforme o controle da qualidade aprove ou rejeite o lote de matéria-prima, identificá-la com etiqueta de aprovação ou re-provação.

2.2.3. Etiquetas As etiquetas de identificação devem seguir os seguintes pa-

drões de cores: • Quarentena: amarela • Aprovado: Verde • Reprovado: Vermelho

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Podem ser preenchidas com os seguintes dados:

A. Quarentena Nome da matéria-prima Número do lote Data do recebimento Data da fabricação Data da validade Nome do fornecedor Quantidade Nome da transportadora Aguardando aprovação

B. Aprovado: etiqueta de aprovação • Nome da matéria-prima • Número do lote • Data do recebimento • Data da validade • Nome do fornecedor • Quantidade • Analista responsável • Aprovado

C. Reprovado: etiqueta de reprovação • Nome da matéria-prima • Número do lote • Data do recebimento • Data da validade • Nome do fornecedor • Analista responsável • Reprovado

2 . 2 . 3 . Amostragem A amostragem deverá ser fei ta por uma pessoa qualificada,

sob a supervisão do controle da qualidade. Devem ser recolhidas amostras representativas de cada em-

balagem de cada lote, caso venha mais de uma embalagem de um mesmo lote. 25


Utiliza-se <n + 1 (número de embalagens das quais devem ser recolhidas amostras). Caso a matéria-prima pertença a lotes diferentes, cada lote deve ser amostrado.

A amostragem deverá ser tomada em local limpo e apropria-do para que não haja possibilidade de contaminação cruzada.

Deverá ser tomada uma porção do fundo, uma do meio e uma da parte superior das embalagens com pipeta, sonda, colher ou utensilio apropriado.

A quantidade de amostra a tomar deverá ser determinada previamente, de acordo com a metodologia analítica a ser empre-gada, separando um pouco mais para a amostrateca 1.

2.3. Características (identificação) das matérias-primas Testes qualitativos ou quantitativos simples nas matérias-

primas podem ser de grande valia para detectar alterações, adulte-rações ou erros grosseiros dos fornecedores na separação da maté-ria-prima podendo ser efetuados na própria farmácia.

Deve-se preparar uma ficha constando os métodos analíticos que serão empregados 2.

Para fins de identificação, costuma-se levar-se em conta os critérios subjetivos.

Critérios analíticos empregados para determinação da quali-dade dos medicamentos: Propriedades organolépticas: aspecto geral, cor, odor e sabor. Normas e ensaios de identidade: solubilidade, ponto de fusão, es-pectrofotometria no ultravioleta e infravermelho, cromatografia, reações de coloração, reações de precipitação, etc. Normas e provas de pureza: métodos quantitativos como: perda por dessecação, grau de umidade, cromatografia líquida e gasosa, espectrometria de massa (para estimar a concentração de uma im-pureza tóxica), ensaios de metais tóxicos, provas de esterilidade e pirogenicidade. Normas e ensaios de atividade: métodos quantitativos como: es-pectrofotometria, titulação, gravimetria e outros baseados em rea-ções elétricas, térmicas e biológicas.

1 Amostrateca: local para arquivamento de amostras de matéria-prima ou produtos acabados pertencentes a cada lote analisado. As amostras analisadas aprovadas podem ser eventualmente utilizadas como parà-metros comparativos com futuros lotes a serem analisados. ' Ficha de especificação de matérias-primas (veja na pá^ina 662).

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2 .3 .1 . Caracterização organoléptica São consideradas características organolépticas aquelas que

utilizam os cinco sentidos como instrumentos de análise. É impor-tante na identificação inicial da matéria-prima que chega à farmá-cia, sendo portanto, um método inicial de custo zero. As caracterís-ticas organolépticas guardam relação com a integridade e a quali-dade da matéria-prima, mas não podem ser utilizadas com fins ana-líticos, pois são consideradas subjetivas.

Tabela 2 - Características organolépticas X Sentido

Características organolépticas Aparência Cor Odor Sabor

Sentido Tato, visão Visão Olfato paladar

A - Substâncias sólidas (pó) Aparência: amostrar uma alíquota homogênea e espalhar sobre um papel branco. Fazer comparação visual e táctil com um padrão (a-mostrateca), confrontando a observação com as especificações do fornecedor e com a da bibliografia analítica adotada. Cor: a observação da cor da amostra deve ser realizada em local bem iluminado (luz branca) contra um fundo branco e em confronto com padrão da amostrateca e a descrição da metodologia analítica adotada. Descrições mais comuns: branco, quase branco, levemente amarelado, etc... Odor: deve ser observado em confronto com padrão da amostrateca e bibliografia adotada. Devemos tomar precaução com substâncias voláteis, tóxicas e irritantes (por exemplo: capsaicina, ácido clorí-drico, ácido sulfúrico, hidróxido de amônio, e tc ) . É um parâmetro organoléptico apenas descritivo e não deve ser considerado como padrão de pureza, exceto para aqueles casos nos quais um odor par-ticular é sinal de alteração (como odor de ranço em materiais gra-xos e odor característico de hidrólise na dietilpropiona). Geralmen-te classificado como: odor característico ou inodoro. Sabor: não é determinado para sólidos (risco de intoxicação para o analista).

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B - Substâncias líquidas Aparência: homogeneizar a amostra e transferir uma alíquota para um tubo de ensaio e observar contra um fundo branco. Deve-se con-siderar a presença ou não de resíduos, o grau de turvação e a sepa-ração de fases. Cor: a cor será determinada usando amostras-padrão, fazendo uma identificação visual ou por método colorimétrico. A técnica será realizada preferencialmente em tubos de comparação de cor rigoro-samente iguais, sob condições que assegurem que a solução de refe-rência colorimétrica e a substância testada sejam tratadas similar-mente em todos os aspectos. A comparação de cores é melhor se realizada em camadas de iguais profundidades e, sendo observadas transversalmente contra um fundo branco, sendo particularmente importante que as soluções sejam comparadas na mesma tempera-tura, preferencialmente aos 25°C.

Odor: deve-se tomar precaução com líquidos voláteis tóxicos e i r r i -tantes. Geralmente classificado como: odor característico ou inodo-ro, confrontando com amostra padrão recente. No caso de óleos ou materiais graxos, esteja atento ao odor característico de ranço. Sabor: não é determinado para líquidos.

C - Essências e aromas Aparência: deve-se considerar a presença ou não de resíduos e tur-vação. Isto é possível através da observação na embalagem original do produto, senão através de frascos transparentes. Cor: segue-se o mesmo método descrito para líquidos. Odor: o odor das essências será identif icado utilizando-se uma f i ta de papel de f i l t ro na qual mergulha-se o produto. Espera-se secar levemente, para logo em seguida cheirá-la, comparando com seu aroma padrão. É importante não se realizar a análise de várias es-sências ao mesmo tempo devido à possibilidade de mistura de odo-res, dificultando uma perfeita identif icação.

Sabor: pode-se proceder à preparação de uma solução açucarada (xarope), adicionando a mesma quantidade de aroma para a amos-tra e para o padrão. Deve-se experimentar a amostra, enxaguar a boca com água e logo a seguir experimentar o padrão.

D - Corantes Aparência: fazer comparação visual com um padrão pré-determinado, em papel branco, seguindo as especificações do for-necedor.

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Cor: prepara-se uma solução de porcentagem variada, porém baixa (translúcida), idêntica ao padrão. Em seguida analisar de acordo ao método descrito na cor dos líquidos. Odor: inodoro ou característico, segundo a especifícação do forne-cedor. Sabor: não é determinado para corantes.

2 .3 .2 . Identificação físico-química 0 teste de identificação é um meio de se determinar a iden-

tidade de uma substância, não fornecendo obrigatoriamente dados sobre a sua pureza. Quando se dispõe de equipamentos, a ident i f i -cação feita por espectroscopia no infravermelho pode ser uma me-todologia de escolha.

A - Solubilidade As indicações sobre solubilidade referem-se a determinações

feitas a 25°C. Pode-se verif icar a solubilidade em solventes com a água, álcool etí l ico, metanol, glicerol, clorofórmio, acetona, éter, soluções ácidas diluidas, soluções alcalinas diluídas, óleo mineral, óleo vegetal, acetato de et i la, propilenoglicol e outros solventes que vão interessar à manipulação específica.

Tabela 3: Classificação farmacopéica da solubilidade

Termo descritivo Muito solúvel Facilmente solúvel Solúvel Ligeiramente solúvel Pouco solúvel Muito pouco solúvel Insolúvel

Quantidade de solvente Menos de uma parte * De 1 a 30 partes De 10 a 30partes De30a 100 partes De 100 a 1.000 partes De 1.000 a 10.000 partes Maisde 10.000 partes

Nota: ' A expressão "partes" refere-se à dissolução de 1 $ de um sótido ou 1 mL de um liqui-do no número de mililitros do solvente estabelecido no número de partes.

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B - Determinação do pH 0 pHmetro é um aparelho indispensável na farmácia com

manipulação, sendo importante tanto no controle da qualidade da matéria-prima como no produto acabado. A medição do pH é muito importante, pois várias matérias-primas podem ter seu pH alterado em função de impurezas ou instabilidades (hidrólise, por exemplo). Esta instabilidade pode ocorrer devido ao tempo de estocagem e/ou condições inadequadas de transporte e armazenamento.

Altas temperaturas predispõem à instabilidade. Algumas ma-térias-primas podem ser caracterizadas através da medição do pH de uma solução da amostra à determinada concentração.

Descrição Passo 1: Retirar o béquer contendo solução de KCl 3 M no qual está mergulhado o eletrodo quando o medidor não está em uso; Passo 2: Lavar o eletrodo com jatos de água destilada e enxugá-lo com papel de f i l t ro ; Passo 3: Imergir o eletrodo em solução-tampão de referência, veri-ficando-se a temperatura em que se vai operar; Passo 4: Ajustar o valor de pH 7, mediante o botão de calibração; Passo 5: Lavar o eletrodo com várias porções de um segundo tampão de referência, imergindo-o neste, verificar o valor do pH registrado, aferir o pHmetro com valor de pH 4 do segundo tampão; Passo 6: Após a aferição, lavar o eletrodo com água destilada e com várias porções da solução da amostra; Passo 7: Para a diluição das amostras, deve-se usar água destilada isenta de dióxido de carbono (água destilada fervida recentemen-te); Passo 8: Proceder à determinação da leitura do pH da solução da amostra, a primeira determinação fornece o valor variável, havendo necessidade de proceder novas leituras (ideal: 3 leituras); Passo 9: Lavar novamente o eletrodo com água destilada, conser-vando-o a seguir em solução de cloreto de potássio.

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B.1. Sugestão de Soluções-tampão

Tampão pH 7 Fosfato monopotássico 0,2 M 50,0 mL Hidróxido de sódio 0,2 M 29,1 mL Água destilada qsp 200,0 mL

Tampão pH 4 Biftalato de potássio 0,2 M 50,0 mL Ácido clorídrico 0,2 M 0,1 mL Água destilada qsp 200,0 mL

C - Densidade A densidade é uma propriedade física cujo valor é calculado

através do peso (em gramas) e do volume (em mililitros) de uma dada substância pura (líquida ou sólida) ou mistura.

Exemplo: a água a 25°C tem densidade igual a 1,000; isto significa que 1 grama de água nessa temperatura ocupa o volume de 1 mL. Adicionando-se sal na água, a densidade será alterada para mais. Já na mistura água-álcool etílico, a densidade será menor que 1,000.

Portanto, nas misturas a densidade das substâncias adiciona-das interferirá na densidade final, permitindo determinar possíveis adulterações através da medição da densidade.

A densidade é útil para avaliar a pureza de certas substân-cias, como por exemplo: álcool, óleos vegetais e minerais.

Para a determinação da densidade (densidade específica) em líquidos e densidade aparente em pó utilizam-se densímetros de vidro, picnômetros, provetas e balanças analíticas.

C. 1. Determinação da densidade aparente f d ^ l para pós Para a determinação da densidade de pós (densidade aparen-

te) uti(iza-se a proveta. A densidade aparente é útil tanto na identi-ficação da amostra como também para viabilizar o método de en-chimento volumétrico de cápsulas, densidade aparente de pós e a relação de peso por unidade de volume, incluindo os espaços vazios que normalmente existem entre as partículas.

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A determinação da densidade aparente requer apenas uma proveta em uma balança.

d(ap) = P/V d(ap) = densidade aparente P = peso em gramas v = volume em mililitros

C.2. Determinação da densidade relativa (método do picnômetro) para liquidos Passo 1: Utilizar um picnômetro limpo e seco que tenha sido previ-amente calibrado. A calibração consiste na determinação da massa do picnômetro vazio e da massa do seu conteúdo com água, recen-temente destilada e fervida, medida a 20°C. Passo 2: Colocar a amostra no picnômetro a 20°C, remover o excesso da substância, se necessário, e pesar. Obter o peso da amostra (em gramas) através da diferença da massa do picnômetro cheio e vazio. Passo 3: A divisão entre a massa da amostra líquida e a massa da água, ambas a 20°C é a densidade relativa.

, nn0r> massa da amostra líquida d(rel)ZU U = — massa da água

C.3. Determinaçào da densidade especifica É calculada a partir de sua densidade relativa

D(esp)20°C = 0,99703 x d ( re l ) + 0,0012

Nota: normalmente as monoçrafias fornecem dados de densidade espeáfica.

D - Densitometria É a utilização de aerômetros ou densímetros para determina-

ção da densidade. Observar a temperatura que será efetuada a me-dição da densidade, caso seja necessário faça a correção da leitura.

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Descrição Verta a amostra liquida numa proveta, coloque a proveta em

posição vert ical, introduza um termômetro no líquido fixando-o so-bre o bordo da proveta. Quando a coluna termométrica ficar esta-cionária, mergulhe no líquido o densímetro previamente molhado no líquido em ensaio e enxugado cuidadosamente. 0 densímetro deve-rá flutuar livremente na proveta, sem aderir às paredes e o líquido não deverá atingir os bordos da proveta. Quando o densímetro dei-xar de oscilar faça a leitura.

E - Alcoometr ia Quando se introduz o alcoômetro centesimal (alcoômetro de

Gay Lussac) em uma mistura de água e álcool, à temperatura de 15°C, a leitura indica em centésimos e em volume o teor em álcool absoluto na mistura hidroalcoólica.

A graduação Gay Lussac determina o número de volume de álcool etílico contido em 100 volumes de uma mistura feita exclusi-vamente de álcool etíl ico e água, determinado a 15°C.

Exemplo: 1 l i tro de álcool etíl ico a 96° GL encerra a 15°C, 960 mL de álcool etíl ico absoluto.

Para se determinar a quantidade de álcool etíl ico por cento em volume, em determinada temperatura, por meio da porcenta-gem em peso, devemos levar em conta a densidade da mistura e a do álcool puro e empregar a seguinte fórmula:

p X D

X = quantidade de álcool em volume (mL) p = porcentagem em peso D = densidade da mistura hidroetanólica (a uma dada temperatura) d = densidade do álcool puro (a uma dada temperatura)

Exemplo: Quer se saber o volume em mL de álcool etíl ico absoluto necessário para preparar uma mistura hidroalcoólica a 70% em peso de etanol (álcool 70% p/v).


Devemos considerar a temperatura de 25°C. Densidade do álcool absoluto a 25°C = 0,78506* Densidade da mistura a 25°C = 0,86340*

x_ 70,0,86340 ^X__769K=>X = 11%

0,78506

Serão necessários 770 mL de álcool absoluto + 230 mL de água.

E se partíssemos do álcool a 96° GL, quanto teríamos que util izar desta mistura a 25°C?

Álcool a 96° GL = 960 mL de etanol em 1 l i tro da mistura Álcool a 70% = contém 770 mL de etanol em 1 l i tro da mistura.

Portanto: 770x1000

v = -» 802 mLdo alcool a 96° GL(+agua qsp 1000 mL). 960

* valores obtidos na tabela alcoométrica na página 35

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Tabela 4 - Tabela alcoométr ica

C2H5OH (%p/p) 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73

D = 1°° 4" 0,91238

0,94042 0,93842 0,93639 0,93433 0,93226 0,93017 0,92806 0,92593 0,92379 0,92162 0,91913 0,91723 0,91502 0,91279 0,91055 0,90831 0,90607 0,90381 0,90154 0,89927 0,89698 0,89468 0,89237 0,89006 0,88774 0,88541 0,88308 0,88074 0,87839 0,87602 0,87365 0,87127 0,86888

D=15° 4° 0,93882

0,93682 0,93478 0,93271 0,93062 0,92852 0,92640 0,92126 0,92211 0,91995 0,91776 0,91555 0,91333 0,91110 0,90885 0,90659 0,90433 0,90207 0,89980 0,89752 0,89523 0,89293 0,89062 0,88830 0,88597 0,88364 0,88130 0,87895 0,87660 0,87424 0,87187 0,86949 0,86710 0,86470

D=2°° 4" 0,93518

0,93314 0,93107 0,92897 0,92685 0,92172 0,92172 0,92041 0,91823 0,91604 0,91384 0,91160 0,90936 0,90711 0,90485 0,90258 0,90031 0,89803 0,89574 0,89344 0,89113 0,88882 0,88650 0,88417 0,88183 0,87948 0,87713 0,87477 0,87241 0,87004 0,86766 0,86527 0,86287 0,86047

D = 25° 4

0,93148 0,92040 0,92729 0,92516 0,92301 0,92085 0,92085 0,91649 0,91429 0,91208 0,90985 0,90760 0,90334 0,90307 0,90079 0,89850 0,89621 0,89392 0,89162 0,88931 0,88699 0,88466 0,88233 0,87998 0,87763 0,87527 0,87291 0,87054 0,86817 0,86479 0,86340 0,86100 0,85859 0,85618

D = 3 0° 4"

0,92770 0,92580 0,92311 0,92128 0,91910 0,91692 0,91692 0,91250 0,91028 0,90805 0,90580 0,90353 0,90125 0,89896 0,89667 0,89137 0,89206 0,88975 0,88744 0,88312 0,88278 0,88044 0,87809 0,87574 0,87337 0,87100 0,86863 0,86625 0,86387 0,61480 0,85908 0,85667 0,85426 0,85184

35


Continuação Tabeia 4

C2H5OH (%P/P) 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100

D = 1 0 ° 4

0,86648 0,86408 0,86168 0,85927 0,85685 0,85442 0,98197 0,81930 0,84702 0,81153 0,81203 0,83951 0,83697 0,83441 0,83181 0,81919 0,82634 0,82386 0,82114 0,81839 0,81561 0,81278 0,80991 0,80698 0,80399 0,80094 0,79784

D = 15° 4"

0,86229 0,85988 0,85747 0,85505 0,85262 0,85018 0,84772 0,84525 0,84277 0,84028 0,83777 0,83525 0,83721 0,83014 0,82754 0.82492 0,82227 0,81939 0,81668 0,81413 0,81134 0,80352 0,80566 0,80274 0,79975 0,79670 0,79360

D = 2 0 ° 4"

0,85806 0,85564 0,85322 0,85079 0,84835 0,84590 0,81311 0,84096 0,84348 0,83599 0,83318 0,83035 0,82810 0,82583 0,82323 0,82062 0,81797 0,81529 0,81257 0,80983 0,80705 0,80424 0,80138 0,79846 0,79347 0,79213 0,78934

D = 2 5 ° 4"

0,85376 0,85134 0,84891 0,84647 0,84403 0,84158 0,83911 0,83664 0,83415 0,83161 0,82913 0,82660 0,82103 0,82143 0,81888 0,81626 0,81362 0,81094 0,80823 0,80349 0,80272 0,79991 0,79706 0,79415 0,79117 0,78814 0,78506

D = 3 0 ° 4"

0,81941 0,84698 0,84455 0,84211 0,83966 0,83720 0,83473 0,83224 0,82974 0,82724 0,82473 0,82220 0,84965 0,81708 0,81418 0,81186 0,80922 0,80655 0,80834 0,80111 0,79835 0,79555 0,79271 0,78981 0,78634 0,78382 0,78075

36


F - Viscosidade A viscosidade dos líquidos pode ser determinada pela medida

do tempo de escoamento dos mesmos, sob determinadas condições. Em igualdade de condições os líquidos mais viscosos escoam-se mais lentamente. A viscosidade de uma substância é função de sua estru-tura molecular. É muito importante a temperatura do teste, pois esta interfere diretamente na viscosidade.

Cada líquido pode ser caracterizado por um determinado coeficiente de viscosidade.

• Unidade de coeficiente de viscosidade: poise. • Coeficiente de viscosidade da água a 20°C: 1 centipoise

(1 centipoise = 0,01 poise).

Tabela 5: Viscosidade em centipoise de alguns liquidos a 25°C.

Substância

Éter etílico Acetona Clorofórmio Agua Glicerina

Viscosidade em centipoise (cp) 0,22 cp 0,32 cp 0,54 cp 0,89 cp 954x104cp

Há processos absolutos e relativos para a medida da viscosi-dade. A viscosidade absoluta é medida por viscosímetros como o de Brookfield®, através da velocidade de rotação de eixos metálicos imersos no líquido.

A determinação da viscosidade relativa é de mais fácil exe-cução (tempo de escoamento relacionando-o a outro líquido de vis-cosidade conhecida, geralmente a água).

Viscosidade relativa de líquido (n) r\ = k. t. d t = tempo de escoamento da amostra d = densidade da amostra k = constante a uma dada temperatura

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Cálculo de k

k = x d(água), a uma dada temperatura. t(água)

Tabela 6: Viscosidade da água em diversas temperaturas

°c 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

T,(cP) 1,140 1,110 1,082 1,055 1,029 1,004 0,980 0,957 0,936 0,915 0,895

Nota: A viscosidade reiativa pode ser medida no copo de Ford", assegurando o enchimento total do mesmo tanto para água como para a amostra na mesma temperatura. Observaqão: a viscosidade da matéria-prima pode interferir na viscosidade do produto finat.

G - Determinação do índice de refração 0 índice de refração é uma constante física, freqüentemente

usada na determinação da identidade e da pureza de fármacos e produtos alimentícios. Pode ser usado para determinar quantitati-vamente a pureza das soluções ou as proporções que certos líquidos são misturados: por exemplo, a porcentagem de açúcar no xarope e a porcentagem de álcool na água. 0 índice de refração é uma ca-racterística de muitas substâncias tais como gorduras, óleos graxos, ceras, açúcares, solventes orgânicos e óleos essenciais.

A determinação do índice de refração é realizada no refra-tômetro tipo Abbé"'' e pelo refratômetro manual.

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Tabela 7: índice de Refração

Substância Água destilada Acetona Clorofórmio Etanol(18°C) Eugenol Fitonadiona (25° C) Glicerina Salicilato de metila Trietanolamina (40°C)

Indice 1,3330 1,3589 1,4476 1,3624 1,5400- 1,5420 1,5230- 1,5252 1,4729 1,5350- 1,5380 1,4537- 1,4585

Descrição Passo 1: Verificar a temperatura do liquido padrão (água destilada). Passo 2: Colocar água destilada entre os prismas e aferir em 1,3330 pois o índice de refração da água a 20°C é 1,3330. Passo 3: Determinar o erro inicial mediante deslocamento da crema-Iheira até obter campo constituído de metades iguais, mas desi-gualmente iluminadas, isto é, uma clara e outra escura. Passo 4: lluminar o prisma com luz solar ou elétrica de modo a ter campo bem claro. Colocar duas a três gotas do líquido problema na face do prisma mantido horizontalmente e determinar o índice de refração.

Correção: o aparelho está calibrado para 20°C. O erro é de aproxi-madamente 0,4% para cada 5 graus de temperatura (a ser subtraido se a temperatura for inferior a 20°C; somando se a temperatura for superior a 20°C).

H - Determinação da umidade na matéria prima Quando a porcentagem de umidade na matéria-prima sólida

não for especificada na monografia é permitido um máximo de 1%, exceto para certos produtos químicos eflorescentes cujos limites de tolerância são maiores.

A determinação da umidade pode ser realizada em balança com dessecador infravermelho.

O teor maior de umidade acima do especificado, demonstra deterioração ou má conservação das matérias-primas.

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I - Teste da peneira (granulometria) Certas matérias-primas como o talco, o dióxido de t i tânio, o

óxido de zinco e os f itoterápicos são utiüzados na forma de pó e necessitam ser homogêneos. A presença de partículas maiores que o especificado irão interfer ir na aparência e na performance do pro-duto, bem como, ocasionar diferenças no enchimento das cápsulas (ex.: f i toterápicos). Para realização deste teste, empregam-se tami-ses de malhas definidas.

J - Classificação dos pós Pó grosso: aquele cujas partículas em sua total idade, passam pelo tamis com abertura de 2mm (tamis n° 10) e, no máximo 40% pelo tamis com abertura nominal de malhas de 0,355mm (tamis n° 44). Pó moderadamente grosso: aqueles cujas partículas passam em sua totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,71 Omm, (tamis n° 22) e, no máximo 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,250mm (tamis n° 60). Pó semi-fino: aquele cujas partículas passam em sua totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de 0,355mm (tamis n° 44) e no máximo 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,180mm (tamis n° 85). Pó fino: aquele cujas partículas passam em sua total idade pelo ta-mis com abertura nominal de malha de 0,180mm (tamis n° 85). Pó finíssimo: aquele cujas partículas passam em sua totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 0,125mm (tamis n° 120).

Descrição: Para pós grossos, moderadamente grossos e semi-finos Passo 1: Utilizar amostras de 25 a 100 gramas de pó. Passo 2: Colocar a amostra sobre o tamis de malha selecionada. Passo 3: Agitar o tamis em movimentos horizontais rotativos e vert i -cais, sobre um recipiente para coleta (durante cerca de 20 minu-tos). Passo 4: Pesar cuidadosamente o pó recolhido e a fração remanes-cente sobre o tamis.

Obs.: Para pós finos e muito finos, proceder como descrito acima, porém util izando amostras de 25 gramas.

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L - Determinação de resíduo pela incineração (cinzas) - drogas vegetais

A determinação de cinzas totais destina-se a estabelecer a quantidade de substância residual não-volátil no processo de incine-ração especificado. As cinzas totais, incluem as derivadas de tecido vegetal (cinzas fisiológicas) e de materiais estranhos, como areia e terra (cinzas não-fisiológicas).

Descrição Exemplo de procedimento geral normalmente empregado: Passo 1: Calcinar previamente cadinho de porcelana em mufla a 450°C por 30 minutos. Passo 2: Resfriar no dessecador. Passo 3: Tarar o cadinho (P1). Passo 4: Pesar exatamente 3 g da droga (P2). Passo 5: Distribuir o material uniformemente no cadinho. Passo 6: Colocar o cadinho inclinado sobre um suporte e iniciar a combustão com chama pequena do bordo superior ao fundo do cadi-nho, aumentando o aquecimento gradativamente. Passo 7: Após completa combustão (ausência de fumaça), calcinar em mufla a 450°C por duas horas (eliminação tota l do carvão). Passo 8: Resfriar o cadinho em dessecador e pesar (P3).

Nota: caso o carvõo não tenha sido eliminado, resfriar o cadinho, adicionar ao residuo 2 mL de água destilada ou soluqão saturada de nitrato de amônio (oxidante). evaporar em banho-maria até secura, calcinar em mufla a 450°C até peso constante.

Cáiculos

Exemplo P1 = cadinho = 45,0000 gramas P2 = cadinho + droga = 48,0000 gramas P3 = cadinho + cinzas = 45,3000 gramas P1 - P2 = droga (total de amostra) = 3,0000 gramas P1 - P3 = cinzas = 0,3000 gramas

Cálculo percentual 3,0000 gramas da droga 0,3000 gramas de cinzas 100 gramas da droga X X = 10%decinzas

Nota: o procedimento para determinação de cinzas pode variar conforme a droga a ser anati-sada, devendo ser consultada a monografia farmacopéica especifica.

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M - Pesquisa de matéria orgânica estranha (drogas vegetais) Amostras de 25g a 500g da droga bem misturada, distenda-a

em camada delgada, separe a matéria orgânica estranha à mão o mais completamente possível, pese-a calcule a sua porcentagem na droga examinada.

N - Microscopia 0 exame microscópico, em numerosos casos, é út i l na análise

de produtos farmacêuticos. Com uso do microscópico caracteriza-mos e diferenciamos fármacos de origem vegetal, animal ou mesmo sintéticos. Com o recurso químico (algumas gotas de iodo deci-normal), podemos saber se a amostra é pura ou adulterada com substâncias amiláceas. Podemos observar adulterações comuns co-mo glucomanan com gelatina, clhorella com spirullina, vitamina C revestida com vitamina C injetável e etc.

0 - Ponto de fusão 0 ponto de fusõo de uma substância ou fármaco é definido

como a temperatura onde ocorre a passagem do estado sólido ao estado líquido por influência do calor. É regida por duas leis que são:

• 1a Lei: toda substância quimicamente pura entra em fusão a uma temperatura determinada.

• 2a Lei: durante a fusão a temperatura permanece constante. Na prática, utilizamos o intervalo de fusão que é o intervalo

de temperatura onde ocorre a fusão do fármaco, isto porque os fá-macos não apresentam um grau de pureza absoluto de 100%. Desta forma, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabelece uma vari-ação de +/-4°C da temperatura indicada para fusão, já a United States Pharmacopea (USP24) indica que o ponto de fusão deve ser expresso como a média entre a temperatura inicial (quando há for-mação de pequenas goticulas) e a f inal (completa formação de go-tas límpidas e transparentes) de fusão. Este critério também é ado-tado pela Farmacopéia Brasileira.

A adição de um segundo componente a um composto puro, resultando em uma mistura, produz em geral um ponto de fusão inferior ao composto puro. 0 grau de redução do ponto de fusão, também está relacionado com o ponto de fusão propriamente dito. Os compostos com ponto de fusão baixo são mais influenciados que

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os compostos com ponto de fusão alto após a adição de um segundo componente (isto é, os compostos com baixo ponto de fusão sofrem redução mais acentuada no ponto de fusão do que aqueles cujo pon-to de fusão é alto).

Sem dúvida nenhuma, o ponto de fusão é uma ferramenta importante para identificação de um fármaco bem como seu grau de pureza. Contudo, para alguns fármacos surge um outro conceito: o comportamento de fusão que é observado para aqueles fármacos que quando são aquecidos, sofrem decomposição. Assim, o ponto de fusão observado não é verdadeiro mas, sim uma temperatura onde existe uma mistura do fármaco íntegro e produtos de degradação. Um exemplo importante é o pantoprazol que se decompõe em torno de 190°C.

Tabela 8: Ponto de Fusão de alguns fármacos

Fármaco Ácido mefenâmico AlprazolaiV

Carnitina (L) (DL)

Cloridrato de amilorida

Cloridrato de dietilpropiona Cloridrato de fluoxetina Cloridrato de Hidroxizina Finasterida Hidroclorotiazida Maleato de Enalapril Nimodipina* Pantoprazol sódico Pentoxifilina Prednisolona Sulfassalazina

Ponto de Fusão (UC) 230 - 231 (efervescente) 228,0 228,5 (ponto de fusão misto. Não deve desviar mais que 2°C) DL:195-197c/dec/D:210-212 com de-comp. L: 197-198 c/decomposição Anidro: 293 - 295 Dehidratado: 285 - 288 c/decomp. 168 com decomposiçâo 158,4 - 158,9 200 com decomposição Cerca de 257 273 275 143 a 145 125 Decompõe acima de 130 (190) 103 a 107 Decompõe a 240 - 241 Decompõe em 240 - 245

Nota: ' Fármacos que apresentam o fenòmeno de polimorfismo: Prednisolona, ácido mefenâ-mico, fosfato sódico de dexametasona, nimodipina, alprazolan, etc. Veja na seção Anexo tabela com outros fármacos e seus respectivos pontos de fusão.

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3. Obtenção do teor dos fármacos

3.1 Conceitos em Química Analítica

Utiliza-se com freqüência, a palavra "concentração" como um termo geral que se refere a uma quantidade da substância num volume definido de solução. Segundo as regras IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), na análise titrimétrica quan-titativa, usam-se soluções-padrões nas quais a unidade básica da quantidade empregada é o mol. Entretanto, em análise farmacêuti-ca, a concentração da maioria das soluções-padrões é dada em normalidade. Discutiremos esses termos detalhadamente a seguir.

3 .1 .1 . Molaridade Segundo a IUPAC, mol "é a quantidade de substância que

contém tantas unidades elementares quantos são os átomos em 0,012 kg de carbono 12. A unidade elementar deve ser especificada e pode ser um átomo, uma molécula, um íon, um radical, um elé-tron ou outra partícula ou grupo especificado destas partículas".

Por isso, algumas soluções-padrões são expressas em concen-trações molares ou molaridade (M). Estas soluções são definidas em termos do número de moles do soluto dissolvidos em 1 litro da solu-ção, assim, em qualquer solução:

, , , . , . _ _ moles do soluto Molandadc(M) = -volumeda soluçãoem litros

Como o conceito de "mol" se refere a uma quantidade de substância com referência à massa especificada de carbono 12, é possível expressar a massa molecular relativa (que a base do mol) de qualquer substância, pelas somas das massas atômicas relativas dos seus elementos constitutivos. Por exemplo: ácido sulfúrico (H2S04):

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Tabela 9: Elemento X Massa Atômica relativa

Elemento Hidrogênio Enxofre Oxigênio Massa molecular relativa

Massa atômica relativa 1,0079X2 = 2,0158 32,06 X 1 = 32,06 15,9994X4 = 63,9986 98,0744

Daí, uma solução molar de ácido sulfúrico conterá 98,074 g de ácido sulfúrico em 1 litro de solução ou 49,037 gramas em 500 ml_ da solução.

Exemplo 1: Preparo de 500 mL de ácido sulfúrico 0,25 M. Dados sobre o ácido sulfúrico P.A.: Peso molecular: 98,0 / Densidade: 1,84 / Pureza: 96,0%

Resolução: Solução 1M: 98,Og de H2S04 em I.OOOmL Para uma solução 0,25M teremos: 98 / 4 = 24,5g de H2S04 A concentração do ácido sulfúrico é: 96,Og de H2S04 em 100g de solução 12,25 x = 1276g de solução Usando densidade: d=m/v ou v=m/d teremos v=12,76g/1,84 = 6,9mL Tomar 6,9mL de H2S04 a 96% e diluir para 500mL com água destila-da.

3.1.2. Normalidade: Embora as concentrações molares sejam as oficialmente a-

ceitas, nas análises farmacêuticas é comum utilizar conceitos que se chamam "pesos equivalentes" e "normalidade". Nas reações de neutralização, o conceito de peso equivalente (ou equivalente-bgrama) é relativamente direto, mas nas titulações de oxirredução exige-se o conhecimento do que se conhece como "número de oxi-dação" das substâncias envolvidas na reação.

A IUPAC define como equivalente-grama "a quantidade da substância que em determinada reação, combina-se com a quanti-dade de hidrogênio (ou liberta ou substitui essa quantidade) que se combina com 3 gramas de carbono 12 no metano (CH4)".

Daí, segue que uma solução normal é uma solução que tem um equivalente da espécie por litro, de acordo com uma reação 45


particular. A vantagem maior do sistema de equivalentes é de que os cálculos na análise titrimétrica são muito simples, pois no ponto finat, o número de equivalentes da substância titulada é igual ao número de equivalentes da solução-padrão empregada. Podemos escrever:

Normatidade = número de equivalentes-grama um litro da solução

3.1.3. Cálculo dos equivalentes-grama

A. Para ácidos e bases: divide-se o peso molecular pela quantidade de prótons (ou hidroxilas) ionizáveis presentes. Se o ácido é mono-prótico, o equivalente-grama corresponde ao mol; se for um ácido diprótico ou triprótico, o equivalente-grama corresponde, respecti-vamente, à metade ou à terça parte do mol.

B. Para reações de oxirredução: corresponde ao peso molecular di-vidido pela quantidade de elétrons disponíveis para participar da reação.

C. Para formação de complexos e reações de precipitação: é o peso molecular dividido pela carga do cátion ou ânion que participa da reação.

Exemplo 1: Preparo de 500 ml_ de ácido sulfúrico 0,25 N. Dados sobre o ácido sulfúrico P.A.: Peso molecular: 98,0 Densidade: 1,84 Pureza: 96,0% Resolução: Para uma solução 1N de H2S04 temos Equivalente-grama = 98,0/2 = 49g, portanto 49g de H2S04 e diluir para LOOOmL. Assim, para 0,25N, teremos: 49/4 = 12,5g/2 = 6,125g de H2S04 A concentração do ácido sulfúrico é 96,Og de H2S04 em 100g de solução 6,125 de H2S04 x = 6,4g de solução Usando densidade v=m/d v=6,4/1,84 = 3,5 mL Tomar 3,5mL de H2S04 a 96% e diluir para 500mL.

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3.1.4. Padrões primários e padrões secundários Na titrimetria alguns reagentes são adotados em concentra-

ções definidas como soluções de referência. Essas substâncias são conhecidas como padrões primários e padrões secundários.

Um padrõo primário é um composto com pureza suficiente para permitir a preparação de uma solução padrão, mediante a pe-sagem direta da quantidade da substância, seguida pela diluição até um volume definido da solução. A solução que se obtém é uma solu-ção padrão primária.

Um padrão primário deve atender às seguintes condições: • Deve ser fácil de obter, de purificar, de secar (preferivel-

mente a 110-120°C) e de preservar em estado puro. • A substância deve permanecer inalterada ao ar, durante a

pesagem; não deve ser higroscópica, não pode oxidar-se ao ar e nem ser afetada pelo dióxido de carbono. Durante a es-tocagem, a composição do padrão deve permanecer invariá-vel.

• 0 total de impurezas não deve exceder, em geral, de0,01 a 0,02%.

• 0 padrão deve ter uma massa molecular relativa elevada, a fim de que os erros de pesagem possam ser desprezíveis.

• A substância deve ser facilmente solúvel nas condições em que será empregada.

• A reação com a solução padrão deve ser estequiométrica e praticamente instantânea. 0 erro de titulação deve ser des-prezível ou fácil de determinar exatamente por método ex-perimental.

• Na prática, é difícil obter um padrão primário ideal. Em mui-tas técnicas farmacopéicas de aferição de soluções, os mé-todos preconizam a utilização de uma quantidade de padrão primário que reaja com cerca de 20 ml_ da solução a ser pa-dronizada (aproximadamente 80% da capacidade total de uma bureta de 25 mL).

Algumas das substâncias empregadas mais comumente como padrões primários estão descritas a seguir:

• reações ácido base: carbonato de sódio (Na2CC>3), tetrabora-to dc sódio (Na,B,0,). biftalato de potássio ou hidrogenofta-lato de potássio (KHC8H404), ácido benzóico (C6H5COOH).

• reações de formacão de compiexos: nitrato de prata (Ag-

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N03), cloreto de sódio (NaCl) e alguns outros sais utilizados em reações específicas.

• reações de precipitação: nitrato de prata, cloreto de sódio, cloreto de potássio e brometo de potássio.

• reações de oxirredução: dicromato de potássio (K2Cr207), bromato de potássio (KBr03), iodato de potássio (KI03), oxa-lato de sódio (Na2C204), trióxido de arsênio (As203)

Um padrão secundário é uma substância que pode ser usada nas padronizações cujo teor de substância ativa foi determinado pela comparação contra um padrão primário. Segue daí que uma solução padrão secundária é uma solução na qual 0 soluto dissolvido não foi determinado pela pesagem do composto dissolvido, mas pela reação de um volume da solução contra um volume conhecido de uma solução padrão primária.

3.2. Volumetria de neutralização

3.2.1. Preparo de fenolftaleina Sl: Dissolva 100 mg de fenolftaleína em álcool etí l ico suficiente

para obter 100 mL de solução.

3.2 .2 . Preparo de hidróxido de sódio 0,1 N: Pese cerca de 4 gramas de hidróxido de sódio R e dissolva

cuidadosamente em cerca de 100 mL de água isenta de dióxido de carbono, resfriando sob água corrente se necessário. Complete o voiume a 1000 mL com água isenta de dióxido de carbono.

3.2 .3 . Aferição (padronização) de hidróxido de sódio 0,1 N: Pese exatamente cerca de 400 mg de biftalato de potássio

padrão primário, previamente tr i turado e dessecado a 100-105°C por duas horas. Dissolva em cerca de 50 mL de água e t i tule com a solu-ção de hidróxido de sódio 0,1 N, utilizando fenolftaleína Sl como indicador. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N corresponde a 20,42 mg biftalato de potássio. Calcuie 0 fator de correção através da fórmula:

massa de padrão pnmário correçao = :

fator de análise X volume gasto na titulaçâo 48


3.2.4. Doseamento de ácido glicólico: Pese exatamente cerca de 2 mL de ácido glicólico, dilua com

cerca de 50 mL de água e titule com hidróxido de sódio 1 N SV, uti-lizando fenolftaleína Sl como indicador. Cada mL de hidróxido de sódio 1 N corresponde a 76,05 mg de C2H4O3.

3.2.5. Doseamento de furosemida: Dissolva cerca de 250 mg de furosemida em 20 mL de dime-

tilformamida R. Titule com hidróxido de sódio 0,1 N SV, utilizando 0,2 mL de azul de bromotimol Sl como indicador. Faça uma prova em branco. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N SV corresponde a 33,07 mg de dzHnClNjO^S.

3.2.6. Doseamento de alendronato de sódio: Pese exatamente cerca de 600 mg da amostra, adicione cer-

ca de 100 mL de água e deixe sob agitação mecânica por 10 minu-tos. Adicione 3 a 5 gotas de fenolftaleína Sl e titule com hidróxido de sódio 0,1 N SV até viragem do incolor para rosa. Cada mL de hi-dróxido de sódio 0,1 N corresponde a 32,51 mg de C4H12NNa07P2.3H20.

3.3 . Volumetria de oxiredução

3 .3 .1 . Preparação de ferroina Sl (ortofenantrolina ferrosa Sl):

Dissolva 1,48 g de cristais límpidos de sulfato ferroso R em 100 mL de água. Dissolva 150 mg de ortofenantrolina em 10 mL da solução de sulfato ferroso. A solução de sulfato ferroso deve ser preparada imediatamente antes da solubilização da ortofenantroli-na. Guarde em recipientes bem fechados.

3.3.2. Preparação de sulfato cérico 0,1 N: Dissolvem-se 34 g de sulfato cérico em 500 mL de água con-

tendo 28 mL de ácido sulfúrico concentrado, por aquecimento. Após resfriamento, dilui-se com água e completa-se o volume a 1000 mL.

3.3.3. Padronização de sulfato cérico 0,1 N: Dissotva cerca de 130 mg de oxalato de sódio, previamente

dessecado a 110°C até peso constante e dissolva em 50 mL de água. Adicione 7 mL de ácido sulfúrico R e aqueça a 70°C. Titule lenta-

49


mente com a solução de sulfato cérico, sob agitação constante, até que se produza coloração amarela persistente por 15 segundos. A temperatura ao final da titulação não deve ser inferior a 60°C. Cada mL de sulfato cérico 0,1 N corresponde a 6,7 mg de oxalato de só-dio. Calcule o fator de correção através da fórmula:

massa de padrão primário correçao =

fator de análise X volume gasto na titulação

3.3.4. Preparação de difenilamina Sl: Dissolva 1,0 g de difenilamina R em 100 mL de ácido sulfúri-

co. A solução deve ser incolor.

3.3.5. Doseamento de acetato de vitamina E: Pese exatamente cerca de 250 mg da amostra, transfira para

balão de fundo redondo de 150 mL, acoplado a um condensador de refluxo, com auxilio de várias porções de álcool absoluto, totalizan-do 25 mL. Adicione 20 mL de ácido sulfúrico 5 N em álcool e ferva sob refluxo, ao abrigo da luz, por 3 horas. Resfrie, transfira para um balão volumétrico de 100 mL e complete o volume com álcool abso-luto. Transfira 25,0 mL dessa solução hidrolisada para um frasco erlenmeyer de 250 mL, adicione 20 mL de ácido sulfúrico a 12% v/v em álcool absoluto, 20 mL de água e duas gotas de difenilamina Sl. Titule com sulfato cérico 0,01 N SV, agitando continuamente, até o aparecimento de coloração azul estável por pelo menos 10 segun-dos. Faça um branco para as correções necessárias. Cada mL de sulfato cérico 0,01 N SV, corresponde a 2,364 mg de C31H5203.

3.3.6. Doseamento de nifedipina: Dissolva exatamente cerca de 0,1300g em uma mistura de 25

mL de álcool t-butílico e 25 mL de ácido perclórico R. Titule com sulfato cérico amoniacal 0,1 M utilizando 0,1 mL de ortofenantrolina ferrosa Sl como indicador até que a coloração rósea desapareça. Titule vagarosamente ao se aproximar o ponto final da titulação. Faça uma prova em branco. Cada mL de sulfato cérico amoniacal 0,1, M corresponde a 17,32 mg de C17H18N206.

50


3.3.7. Doseamento de hidroquinona: Dissolva cerca de 250 mg de hidroquinona, exatamente pesa-

dos, em uma mistura de 100 mL de água e 10 mL de ácido sulfúrico 0,1 N, adicione 3 gotas de difenilamina Sl e titule com sulfato cérico 0,1 N SV até se obter uma coVoração vermelho-violeta. Faça uma prova em branco para as correções necessárias. Cada mL de sulfato cérico 0,1 N, corresponde a 5,506 mg de C6H602.

3.3.8. Preparação do lodato de potássio 0,1 N: Dissolva 3,567g de iodato de potássio, previamente desseca-

do a 110°C a peso constante, em água para se obter 1000 mL.

3.3.9. AmidoSI: Triture 1 g de amido R em 10 mL de água fria e despeje len-

tamente, sob agitação constante, em 200 mL de água fervente. Fer-va a mistura até obter um fluido translúcido e pouco denso (fervura mais prolongada que a necessária torna a solução menos sensível). Deixe sedimentar e use somente o liquido sobrenadante límpido. Prepare solução nova no dia do uso.

3.3.10. Doseamento de captopril: Dissolver cerca de 300 mg de captopril, exatamente pesados,

em 100 mL de água, em frasco com rolha esmerilhada. Adicionar 10 mL de ácido sulfúrico 3,6 N, 1 g de iodeto de potássio e 2 mL de amido Sl. Titular com iodato de potássio 0,1 N, até viragem para azul, persistente por pelo menos 30 segundos. Faça uma prova em branco. Cada mL de iodato de potássio 0,1 N eqüivale a 21,73 mg de captopril.

3.4. Titulação Potenciométrica

Em 1906, Sõrensem apresentou o método potenciométrico (eletrodo hidrogênio-platina) e definiu o conceito de pH. A idéia do eletrodo de vidro foi desenvolvida na década de 20.

Os métodos titrimétricos caracterizam-se pelo fato de nas imediações do ponto de equivalência, ter lugar a modificações brus-cas de concentrações dos íons que estão sendo determinados, seja devido à formação de compostos pouco ionízados (água, precipita-dos ou complexos) ou ainda devido a reações de oxiredução. A de-51


terminação potenciométrica do ponto f inal é baseada no uso de eletrodos indicadores capazes de acusar as variações de concentra-ção no curso das titulações. 0 ponto final é acusado pela variação brusca do potencial do eletrodo indicador sendo que a escolha do mesmo está condicionada à natureza da reação.

A potenciometria é um método eletrométrico que consiste na determinação do potencial elétr ico entre dois eletrodos, o indi-cador e o de referência, os quais se encontram mergulhados na so-lução. Nas titulações potenciométricas é suficiente determinar a mudança de potencial em relação à quantidade de solução t i tu lante que foi acrescentada.

3 .4 .1 . Vantagens da t i tulação potenciométr ica • a grande sensibilidade do método permite a sua aplicação a

soluções muito diluídas, desde que a exatidão do potenciô-metro utilizado seja de + 1 mV;

• soluções turvas ou coradas podem ser tituladas sem proble-mas de visualização do ponto de equivalência;

• diminuição de interferências, pois não se uti l iza indicador; • é possível t i tular mistura de componentes muitas vezes, fa-

zendo determinações sucessivas dos mesmos.

3.4.2. Doseamento de cloridrato de ranit idina: Dissolva exatamente cerca de 280 mg de cloridrato de ranit i -

dina em água. Titule com hidróxido de sódio 0,1 N. Determine o ponto de equivalência potenciometricamente. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 N, corresponde a 35,09 mg de C13H23CIN4O3S.

3.4.3. Doseamento de tr iac: Dissolva exatamente 0,6g de triac em etanol. Ti tule com hi-

dróxido de potássio alcoólico 0,1 N, determinando o ponto de equi-valência potenciometricamente. Cada mL de hidróxido de potássio aicoólico 0,1N corresponde a 62,194 mg de C14H9I3O4.

3.5. Doseamento em meio não aquoso(anidrovolumetria)

3.5.1. Introdução: Substâncias que são bases muito fracas ou ácidos muito fra-

cos para um ponto de equivalência nítido em solução aquosa, po-

52


dem ser tituladas, muitas vezes, em solventes não aquosos. No caso de bases, a titulação em meio aquoso só é possível quando sua basi-cidade corresponde a pelo menos um pkB = 6 (dissociação 10"6). Po-rém, se a base é mais fraca, haverá uma hidrólise do sal formado impedindo a titulação. No entanto, fármacos com estas característi-cas podem ser doseados em meio não aquoso, sendo o ácido acético glacial o solvente mais utilizado na metodologia em meio não aquo-so.

3 .5 .2 . Natureza do solvente: 0 solvente desempenha um papel muito importante na de-

terminação do caráter ácido-básico de uma substância, uma vez que provê o meio necessário para que ressalte um ou outro caráter. As-sim, a intensidade com que o soluto reage com o solvente está na estreita dependência da força dos dois.

3.5 .3 . Tipos de solventes

A.Apróticos: têm baixa constante dielétrica e são quimicamente inertes. Exemplos: acetona, acetonitri la, benzeno, clorobenzeno, clorofór-mio, dicloroetileno, tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos alifá-ticos, 2-butanona, dioxano, isopropilcetona.

B. Protofílicos: têm alta constante dielétrica são de caráter básico e reagem com ácidos para formar prótons solvatados, têm efeito nive-lador sobre os ácidos. Exemplos: amônia, anilina hidrazina, hidroxilamina, piridina, n-butilamida, tr ieti lamina, dimetilformamida, morfolina, etilenodia-mina.

C. Protogênicos: têm alta constante dielétrica e são substâncias ácidas; exercem efeito nivelador sobre as bases. Exemplos: ácido sulfúrico, ácido fluorídrico, ácido acético glacial, ácido propiônico, ácido fórmico, ácido clorídrico, anidrido acético, cloreto de sulfonila.

D. Anfipróticos: apresentam alta constante dielétrica e têm propri-edades protofilicas e protogênicas. Exemplos: água, ácido acético glacial e álcoois (metanol, etanol e propanol).

53


3.5.4. Preparo do cristal violeta Sl: DissolvalOO mg de cristal violeta R em 100 mL de ácido acé-

tico glacial

3.5.5. Preparo de naftolbenzeina Sl: Dissolva 250 mg de r-naftolbenzeína em 100 mL de ácido a-

cético glacial.

3.5.6. Preparo da solução de ácido perclórico 0,1 N em áci-do acético glacial:

Transferir, quantitativamente, 8,5 mL de ácido perclórico R para balão volumétrico de 1000 mL e adicionar sob agitação, 200 a 300 mL de ácido acético glacial. Juntar 20 mL de anidrido acético. Completar o volume com ácido acético glacial. Transferir para fras-co escuro e deixar em repouso por 24 horas para completar a rea-ção.

Exemplo: preparo de 500 mL de ácido perclórico 0,1 N Dados sobre o ácido perclórico P.A.: Peso molecular: 100,5 Densidade: 1,67 Pureza: 70%

3.5.7. Padronização do ácido perclórico 0,1 N: Pesar exatamente cerca de 200 mg de biftalato de potássio,

previamente dessecado a 110°C por duas horas, dissolver em 50 mL de ácido acético glacial. Resfriar se necessário. Titular com a solu-ção de ácido perclórico, utilizando cristal violeta acético Sl como indicador. Faça uma prova em branco para as correções necessárias (pode ocorrer uma reação entre o titulante e a umidade atmosférica e com o indicador). Cada mL de ácido acético glacial corresponde a 20,42 mg de biftalato de potássio. Calcule o fator de correção atra-vés da fórmula:

_ , massa dc padrão primário Fatordc correçao=

fatordcanáliscX(voIumcgastonatitulação-voIumegastocombranco)

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3.5.8. Preparação do acetato mercúrico SR: Dissolva 6,0 g de acetato mercúrico R em quantidade sufici-

ente de ácido acético glacial para obter 100 mL de solução. Acondi-cionar em frascos herméticos protegidos da luz solar direta.

3.5.9. Doseamento do cloridrato de anfepramona: Dissolva 0,400 g, exatamente pesados, em 50 mL de ácido

acético glacial, adicione 15 mL de acetato mercúrico SR e titule com ácido perclórico 0,1 N SV, utilizando 1-naftolbenzeína Sl como indicador. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N, corresponde a 24,18 mg de C13H19N03.HCl.

3.5.10. Doseamento do cloridrato de femproporex: Pese exatamente cerca de 400 mg da amostra, dissolva em

50 mL de ácido acético glacial, adicione 5 mL de acetato mercúrico SR, uma gota de cristal violeta Sl e titule com ácido perclórico 0,1 N SV. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N, corresponde a 22,47 mg de C12H16N2.HCl.

3.5 .11. Preparo de azul do Nilo Sl: Dissolva 100 mg de azul do Nilo em ácido acético glacial sufi-

ciente para obter 100 mL de solução.

3.5.12. Doseamento do diazepam: Dissolva exatamente cerca de 0,500 g de diazepam em 50 mL

de anidrido acético R. Titule com ácido perclórico 0,1 N utilizando azul do Nilo Sl como indicador até que se obtenha uma coloração verde-amarelada. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N, corresponde a 28,47 mg de C16H13CIN20.

3.6. Anidrovolumetria + Potenciometria No processo de anidrovolumetria o ponto final é determinado po-tenciometricamente. Dessa forma constitui-se uma poderosa ferra-menta para análise de fármacos e medicamentos. 3.6 .1 . Doseamento de bromazepam:

Dissolva 250 mg de bromazepam em 20 mL de ácido acético anidro R. Junte 50 mL de anidrido acético R. Titule com ácido per-clórico 0,1 N determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N corresponde a 31,62 mg de C14H10BrN3O.

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3.6.2. Doseamento de aciclovir: Dissolva 0,150 g em 60 mL de ácido acético glacial. Titule

com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto final poten-ciometricamente. Faça uma prova em branco. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 22,52 de CsHnNsCh.

3.6.3. Doseamento de etiladrianol: Dissolva 0,150 g da amostra, exatamente pesados, em uma

mistura de 20 mL de ácido acético glacial e 50 mL de anidrido acé-tico. Titule com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 21,77 g de C10H16ClNO2.

3.6.4. Doseamento de diclofenaco sódico: Dissolva 0,250g em 30 mL de ácido acético glacial. Titule

com ácido perclórico 0,1 N SV, determinando o ponto final poten-ciometricamente. Cada mL de ácido perclórico 0,1 N SV corresponde a 31,81 mg de C14H10Cl2NNaO2.

3.7. Espectrofotometria na região do ultravioleta-visível (UV-Vis)

Espectrofotometria ou espectroscopia de absorção molecular é um dos métodos mais utilizados no mundo em laboratórios quími-cos e clínicos. Em análise farmacêutica é amplamente usado para identificação (análise qualitativa) e doseamento (análise quantitati-va) de fármacos e medicamentos.

Todos os métodos espectrofotométricos são baseados na in-teração de uma substância química com energia radiante. Os tipos de energia radiante de maior aplicação são ultravioleta (190 a 380 nm), visível (380 a 780 nm) e infra-vermelho próximo (2.500 a 16.000 nm ou 600 a 4.000 cm"1). Na maioria dos casos, o efeito des-ta interação é a absorção de energia pela substância (fármaco) que está sendo analisada.

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3 .7 .1 . Vantagens e Desvantagens da Espectrofotometria na Região do Ultravioleta-Visível

A principal vantagem da espectrofotometria na análise de fármacos é a sensibilidade. Como por exemplo, nos métodos volu-métricos a concentração ideal do fármaco a ser analisado deve estar em torno de 0,1 mg/mL ou superior. Por outro lado, nos métodos espectrofotométricos facilmente trabalhamos em concentrações da ordem de 0,01mg/mL (10mg/mL) e alguns até mesmo 0,001 mg/mL (1mg/mL) o que siginifica uma sensibilidade 10 a 100 vezes superi-or. É importante citar que concentrações desta ordem sào seme-Ihantes àquelas encontradas para fármacos nos fluidos orgânicos, (sangue e urina) o que permite que este método de análise possa ser utilizado inclusive em ensaios de biodisponibilidade.

Outra grande vantagem é a conveniência e uma segurança razoável do método. Se conduzidas de forma correta e cautelosa, as análises são facilmente executadas, rápidas, de baixo custo e segu-ras, e se tornam ainda mais eficientes quando utilizamos equipa-mentos automatizados que podem realizar mais de uma análise de uma só vez.

Por outro lado algumas desvantagens devem ser menciona-das. A primeira e com certeza a mais importante é a falta de espe-cificidade. Esta metodologia analítica é baseada na quantidade de energia absorvida por uma substância em um comprimento de onda específico. Assim, torna-se muito difícil em análise farmacêutica distinguir entre dois ou mais fármacos ou mesmo impurezas, tais como produtos de degradação ou intermediários sintéticos, que pos-sam estar interagindo com a mesma energia radiante.

Também devemos mencionar que o simples fato de uma substância apresentar uma absorção na região do ultra-violeta ou visível, não significa que possamos utilizar este método para quanti-ficar um fármaco, seja enquanto matéria prima ou como produto acabado. O que queremos dizer em síntese, é que algumas substân-cias não seguem a lei de Lambert-Beer e consequentemente, não podemos determinar a concentração de uma determinada solução. São causas deste efeito: dispersão da luz, fluorescência, reflexões múltiplas e soluções concentradas (acima de 0,01 M).

Por último, uma desvantagem da espectrofotometria é o uso de padrões de referência. Infelizmente no Brasil, nem sempre dis-pomos de substâncias de referência. Mas mesmo a nível intemacio-nal há uma dependência dos padrões produzidos pela United States Pharmacopeia (USP). A título de esclarecimento, a Organização

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Mundial de Saude (OMS), em 1992, dispunha de aproximadamente 147 substâncias químicas de referência.

3.7.2. Conceitos Fundamentais em Espectrofotometria

A. Energia radiante: é aquela cuja propagação e transporte se efe-tua como um movimento ondulatório sem transferência da matéria. Geralmente o termo é usado para definir a radiação eletromagnéti-ca.

Em espectrofotometria utilizam-se certas grandezas, assim definidas:

A.1. absorbância (A) ou absorvância (qrafia adotada na F.Bras.lV): antigamente era chamada densidade ótica e extinção; é o logaritmo do inverso da transmitância.

A = l o g -

A.2. transmitância (T): significa a relação entre o fluxo de radiação transmitido pela substância-problema e o fluxo de radiação inciden-te. Na prática, utiliza-se esse valor expresso em porcentagem.

A.3. absortividade (a): refere-se ao quociente da divisão da absor-vância (A) pelo produto da concentração da substância (c) e a es-pessura atravessada (b).

a = A

= — bc

onde b expresso em centímetros e c expresso em gramas/litro

A.4. absortividade molar (&'): anteriormente chamada índice de ab-sorvância molar e coeficiente de extinção molar, significa o quoci-ente da divisão da absorvância (A) pelo produto da concentração da substância (c) e a espessura atravessada (b). É também o produto da absortividade (a) pelo peso molecular da substância.

8~-A

- — bc

b, expresso em centímetros e c, expresso em moles/litro

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3.7.3. Lei de Lambert e Beer De forma direta e simplificada, podemos dizer que os princí-

pios de Lambert (1729) nos informam que a absorbância (A) é linear e diretamente proporcional ao caminho percorrido pela energia ra-diante (A = ab), ou seja, à espessura da cubeta (b) utilizada no ex-perimento (normalmente 1cm). Por outro lado, os princípios de Beer (1852) determina que a absorbância (A) é diretamente proporcional à concentração da substância (fármaco) em solução (A = C).

Assim, quando combinamos os dois princípios temos a Lei de Lambert-Beer onde a absorbância (A) é diretamente proporcional ao caminho percorrido (b) e à concentração da substância em solução, desta forma temos: A = a . b . C a = constante de proporcionalidade; b = espessura da cubeta em cm C = concentração da substância em solução.

Curva de Calibração Atenolol

(Metanol -X = 272nm- Analista Responsável: Ricardo -11/10/2000)

o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 20 40 60 83 100 120 140 160 180 200

Concenlração (iig/mL)

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3.7.4. Equipamentos Utilizados em Espectrofotometria A figura a seguir representa de forma simplificada os compo-

nentes de um espectrofotômetro. Os principais componentes são: fonte de energia que é constituída de uma lâmpada de deutério (190-370 nm) e uma lâmpada de tungstênio (350-750 nm); o mono-cromador que individualiza o espectro de energia, sendo o de mais alta energia no comprimento de onda mais alto; o compartimento onde se coloca a amostra (ou as amostras); o detector que é conti-tuído de um fotomultiplicador que registra a energia sob a forma de um sinal elétrico; o amplificador que amplifica o sinal para uma voltagem suficientemente maior para ser registrada e o registrador que traduz o sinal elétrico a um parâmetro matemático compreensí-vel.

No mercado temos dois tipos de equipamentos: a) o mono-feixe que avalia primeiro a cubeta contendo a amostra e posterio-mente a cubeta contendo o padrão ou vice-versa; b) o duplo feixe, constituído de dois sistemas de espelhos que permitem a avaliação concomitante de amostra e padrão.

Esquema simplificado dos componentes de um espectrofotômetro

y-i o\ 11:

r A , +£Y1 TST?

MONOCKOMADOR AMOSTKA

í-HMj-DETECTOR AMPI.IFICADOR

^D REGISTRADOR

3.7.5. Doseamento espectrofotométrico nas regiões visivel e ultravioleta

Korolkovas menciona que a espectrofotometria nas zonas vi-sível e ultravioleta é usada, principalmente, para identificação de compostos químicos orgânicos, exemplificando que esse método é também amplamente utilizado para doseamento de fármacos como por exemplo, na USP XX (1980), dos 900 fármacos inscritos, 151 são assim doseados por esta metodologia.

Este doseamento, como citatado acima, fundamenta-se no fato de a absortividade de um composto químico ser constante, de-pendente da intensidade da radiação incidente, do comprimento

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interior da cubeta e da concentração da solução, podendo-se então determinar espectrofotometricamente a concentração. Por outro lado, a absortividade depende dos seguintes fatores: estrutura mo-lecular, solvente, temperatura e comprimento da radiação.

Doseamento na região ultravioleta: Na prática, o fundamento deste método consiste em compa-

rar a absorvância produzida pela solução da amostra com a absor-vância de uma solução da substância padrão de referência, no com-primento de onda de absorção máxima (geralmente mais de 235 nm) e depois, o mais rapidamente possível, nas mesmas condições expe-rimentais, a do fármaco analisado, de acordo com a fórmula abaixo. Quando se devem usar comprimentos de onda no intervalo de 190 a 210 nm, devem ser tomadas precauções especiais, tais como: usar cubetas que sejam transparentes nesta região, purgá-las com nitro-gênio e empregar solventes próprios para espectrofotometria.

Ca = conc. amostra (pg/mL) Cp = conc. padrão (ng/mL)

A - Doseamento de acetato de dexametasona: Dissolva exatamente cerca de 100 mg da amostra de acetato de dexametasona em álcool R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solven-te . Dilua 2,0 mL dessa solução a 100,0 mL com álcool R. Concomi-tantemente, prepare uma solução-padrão de forma semelhante ut i -lizando acetato de dexametasona SQR. Meça as absorvâncias da so-lução-amostra e da solução-padrão em torno de 233,5 nm. Calcule o teor de C24H31F06 na amostra pesada. Calcule o teor em C24H31F06 tomando 357 como valor de absorvância específica.

B - Doseamento de hidroclorotiazida: Dissolva 50 mg da amostra de hidroclorotiazida em 10 mL de hidró-xido de sódio 0,1 N e dilua a 100,0 mL com água. Dilua 2,0 mL dessa solução a 100,0 mL com hidróxido de sódio 0,01 N. Prepare conco-mitantemente, uma solução-padrão util izando hidroclorotiazida SQR, de forma semelhante. Meça as absorvâncias da solução-amostra e da solução-padrão em torno de 273 nm. Calcule o teor de C7H8CIN304S2.

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C - Doseamento de carbamazepina: Dissolva 0,1000 g em metanol R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente, dilua 5,0 mL dessa solução a 50,0 mL com metanol R. Di-lua 5,0 mL da últ ima solução a 50,0 mL com metanol R. Meça a ab-sorvância em 285 nm. Calcule o conteúdo de C15H12N20, consideran-do a absorvância específica igual a 490.

Doseamento na região do visível: 0 método é o mesmo que o descrito para a região do ultravi-

oleta, com as modificações que forem necessárias. Os comprimen-tos de ondas observados não devem diferir em mais de 5 nm dos especificados na monografia.

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4. Controle da Qualidade de Produto Acabado no Setor Magistral: Formas Farmacêuticas Sólidas de Uso Oral

Sabendo que podemos partir de uma matéria prima com grau farmacêutico adequado, vamos avaliar a produção do produto mani-pulado sendo que, reiteramos que trataremos da Forma Farmacêuti-ca Cápsulas.

0 processo magistral, como qualquer processo farmacotéc-nico, é realizado em várias etapas: solicitação da matéria prima e excipientes, pesagem, mistura e homogeneização, encapsulação e rotulagem. Neste caminho, muitos erros podem ocorrer, sendo que a função do profissional farmacêutico e de toda equipe técnica da farmácia de manipulação é minimizar ao máximo, a possibilidade de erro. 0 primeiro passo para isto é definir o que é erro: segundo o dicionário Aurélio, erro pode ser definido como "desvio do bom ca-minho". Mas, o que é erro farmacêutico? Qual o desvio do caminho é aceito para um produto farmacêutico?

Para responder a estas perguntas, vamos discutir brevemente alguns pontos importantes: quando preparamos um medicamento, a quantidade de fármaco contida na preparação farmacêutica pode variar em geral de 90% a 110% do valor rotulado (VR), ou seja, o erro farmacêutico pode ser quantificado e é da ordem de 10%. Ou-tro parâmetro importante, diz respeito à uniformidade de conteúdo, ou seja, a variação da quantidade de fármaco em cada unidade da-quela preparação farmacèutica. Por exemplo, suponhamos nova-mente o enalapril que produzimos 60 cápsulas: qual a variação per-mitida na primeira cápsula, na décima cápsula, na vígésima, etc. Segundo as farmacopéias esta variação pode ser de 85% a 115% do valor rotulado, ou seja, novamente o erro farmacêutico existe e é da ordem de 15% no máximo. Um erro da ordem de 15% é relativa-mente grande para alguns setores. Podemos imaginar, por exemplo, uma bateria de celular com uma variação de 15%? Simplesmente não falaríamos no celular. Ou um cabo de computador com variação de 15%? Não haveria conexão. Mas para medicamento isto é aceitá-vel, pois entre outros pontos, estamos trabalhando para um meio biológico vivo. Assim, podemos observar que é possível tratar as possibilidades de erro, evitá-las e mesmo corrigi-las e, desta forma produzirmos um medicamento com qualidade adequada.

Neste momento, chegamos a uma pergunta crucial: o que fa-

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zer e como fazer a qualidade na farmácia de manipulação? A respos-ta é simples: Boas Práticas de Manipulação Farmacêutica. Este é o grande desafio, pois através da BPMF, podemos criar parâmetros para execução do processo magistral, prever e corrigir erros, medir farmacopéicamente o nosso erro e consequentemente, fornecer um medicamento seguro que venha contribuir com o paciente.

Para explicar a importância do termo BPMF, vamos util izar como exemplo, o processo de manipulação de cápsulas de enalapri l : Passo 1: solicitar a matéria prima ao setor de armazenamento: ape-sar de ser pouco freqüente, a troca de matérias primas, bem como sua rotulagem inadequada é um dos fatores que conduzem a não conformidades em produtos magistrais; Passo 2: pesar o enalapril e os excipientes necessários para manipu-lação de um determinado número de cápsulas: pesagem inadequa-da, falta de calibração de balanças, fal ta de atenção, má fé do pro-fissional, etc. . . são responsáveis por uma parcela considerável de não conformidades, refletindo diretamente no menor teor de fár-maco ou mesmo excesso de fármaco na formulação. A pesagem as-sume maior importância quanto menor for a dose do fármaco, ou seja, pesar amoxicilina para preparar cápsulas de 500 mg é em ter-mos farmacotécnicos, completamente diferente de pesar digoxina 125 mg ou 0,125 mg. Outro importante ponto é a pesagem de uma quantidade superior do fármaco como medida de segurança, por exemplo, 5% acima é um procedimento inadequado que ref lete in-segurança técnica e causa maior custo operacional, além de poder gerar dosagens superiores às especificadas; Passo 3: misturar, homogeneizar e encapsular: aqui reside a maior possibilidade de erro. Quando misturamos dois sólidos distintos es-tamos fazendo uma solução sólido-sólido. Se não misturarmos ade-quadamente, não teremos uma solução sólida homogênea e, após encapsular, teremos um problema grave nas mãos: a falta de uni-formidade de conteúdo. Ou seja, apesar de termos 15% de possibili-dade de errar, podemos estar errando mais ainda. Este fato torna-se primordial para fármacos de baixa dosagem (abaixo de 50 mg por unidade) e mais ainda nos fármacos de baixa dosagem e baixo índice terapêutico, onde a dose terapêutica é próxima da dose tóxica. São exemplos, digoxina e clonidina, dentre outros.

Para que possamos ter um processo magistral adequado é fun-damental a aplicação do Controle da Qualidade. Como demonstrado acima, esta ferramenta foi e é indispensável para termos uma ma-

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téria prima adequada. Agora, é importante aplicá-la cada vez mais para consolidarmos a qualidade do produto manipulado e, assim, brevemente teremos o conhecimento necessário para implantar a Validação do Processo Magistral.

4 .1 . Métodos Físicos e Físico-químicos Aplicáveis ao Controle da Qualidade de Formas Farmacêuticas Sóli-das

Alguns testes físicos e físico-quimicos são específicos de for-mas farmacêuticas, outros aplicam-se a vários tipos de materiais, como por exemplo: produtos alimenticios, produtos quimicos, com-bustíveis, lubrificantes e etc. Merecem destaque para medicamen-tos, os seguintes:

• variação de peso e peso médio • umidade ou perda por dessecação • uniformidade de doses unitárias • variação ou uniformidade de peso • uniformidade de conteúdo • friabilidade • desintegração • dissolução

4.2. Identificação

0 fármaco deve ser identificado por métodos físico-químicos ou quimicos, sendo que as metodologias principais são reações quí-micas em tubo de ensaio as reações colorimétricas, cromatografia em camada delgada e as espectrofotometrias no ultravioleta ou infravermelho além da cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE ou HPLC). Abaixo estão alguns exemplos.

4 . 2 . 1 . Cápsulas de Betametasona: Para uma quantidade do pó que contenha aproximadamente

5 mg do fármaco adicione uma gota de formaldeido/ácido sulfúrico. Produz uma coloração alaranjada. Aqueça em banho-maria por um minuto; a cor muda para marrom. Este teste também se aplica no creme de valerato de betametasona. Citado no livro " Basic Tests 65


for Pharmaceutical Dosage Forms" da Organização Mundial da Saúde (OMS):

4.2.2. Identificação de carbamazepina (em cápsulas): 0 pó retirado das cápsulas apresenta uma intensa fluores-

cência azul sob luz ultravioleta (365nm). A seguir o espectro na re-gião do ultra-violeta da carbamazepina.

4.2.3. Identificação de amitriptilina: Teste de cloretos: Responde ao testes de identificação de

cloretos à solução exame, acidificada com ácido nítrico, adicione nitrato de prata SR, forma-se um precipitado caseinoso branco, in-solúvel em excesso de ácido nítrico, mas solúvel em excesso de hi-dróxido de amônio 6 N.

4.2.4. Identificação da digoxina: Suspenda cerca de 0,5 mg em 0,2 mL de álcool (60% v/v). A-

dicione 0,1 mL de ácido dinitrobenzóico SR e 0,1 mL de hidróxido de sódio SR: desenvolve-se coloração violeta.

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4.3. Variação de peso e peso médio

Este teste tem por objetivo verificar se as unidades de um mesmo lote apresentam uniformidade de peso e aplica-se a formas farmacêuticas sólidas, como por exemplo: cápsulas, comprimidos, drágeas, granulados, pós e etc.

4.3.1. Metodologia: Pese individualmente 20 unidades, retiradas ao acaso, do

mesmo lote e determine a massa média. Não mais do que 2 das 20 unidades poderão diferir da massa média encontrada em percenta-gem superior à tabela a seguir indicada e nenhum caso poderá a diferença exceder o dobro dessa porcentagem, acima ou abaixo.

No caso de cápsulas proceda do seguinte modo:

Cápsulas - Pese uma cápsula cheia. Sem perder quaisquer fragmen-tos do invólucro, lave a cápsula e extraia o seu conteúdo tão com-plemente quanto possível. No caso de cápsulas de invólucro mole, lave este com éter R ou com outro solvente apropriado e deixe-o exposto ao ar livre até desaparecimento do cheiro do solvente. Pese o invólucro e calcule a massa do conteúdo por diferença. Repita a operação em mais 19 cápsulas.

Procedimento suqerido para o setor maqistral - pese 20 cápsulas vazias e faça a média dividindo o somatório do peso das 20 cápsulas por 20 para encontrar o peso médio das cápsulas vazias (PMCV). Proceda o encapsulamento e posteriormente pese as cápsulas cheias uma a uma, subtraia de cada uma o PMCV, encontrando para cada cápsula o conteúdo em pó. Faça o peso médio através do somatório de todos os pesos, dividido por 20.

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Tabela 9: Parâmetros de Peso Médio

FORMAS FARMACÊUTICAS Comprimidos comuns, Comprimidos sub-linguais, Comprimidos efervescentes, Comprimidos vaginais e Pastilhas

Comprimidos revestidos

Cápsulas duras e moles

Supositórios e óvulos

Cremes, pomadas, pós e granulados

Pós estéreis e liofilizados

PESO MÉDIO

Até 80,0mg Entre 80,0 a 250,Omg acima de 250,0 mg

Até 25,0mg Entre25,0e 150,0mg Entre 150,0e 300,0 mg Acima de 300,0 mg

Até 300,0 mg Acima de 300,0 mg

Todos os pesos

Até 60,0 g Entre60,0ge 150,0 g

Abaixo de 40,0 g Acima de 40,0 g

LIMITE DE VARIAÇÃO

± 10,0% ± 7 , 5 % ± 5 , 0 %

± 15,0% ± 1 0 , 0 % ± 7 , 5 % ± 5,0 %

± 10,0% ± 7,5 %

± 5,0 %

± 10,0% ± 5,0 %

± 15,0% ± 10,0%

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4.3.2. Exemplos da importância do peso médio

Tabela 10: Cápsulas de Digoxina 0,25 mg - Peso Médio

Cápsula + Pó (mg) Pó (mg) 273,90 275,50 277,10 277,50 281,80 282,90 284,10 285,80 296,30 300,60 302.00 305,80 312,50 314,40 315,90 316,50 325,90 333,60 336,70 339,20 Peso Médio Cápsula Vazia (média)

211,90 213,50 215,10 215,50 2.19,80 220,90 222,10 223,80 234,30 238,60 240,00 243,80 250,50 252,40 253,90 254,50 263,90 271,60 274,70 277,20 239,90 62,00

Ao observar os dados acima, podemos concluir que o peso mínimo que uma cápsula pode apresentar é 215,91 mg, ou seja, 239,90 mg menos 23,99 que é 10% do peso médio. Podemos notar que temos 04 cápsulas (211,90; 213,50; 215,10 e 215,50) abaixo do peso mínimo. Por outro lado, o peso máximo que uma cápsula pode apresentar é 263,89 mg ou seja 239,90 somado a 23,99 que é 10% do peso médio. Novamente podemos observar que temos 03 cápsulas acima do peso máximo (271,60; 274,70 e 277,20). Como a especifi-cação é "não mais do que 2 das 20 unidades, poderão diferir da massa média encontrada em percentagem superior a 10%" este medicamento apresenta uma não conformidade para peso médio.

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Contudo, se tomarmos 06 (seis) dados, observamos que este mesmo produto pode apresentar conformidade. Assim, este exemplo reflete a importância de realizarmos o ensaio de peso médio, se-gundo as monografias farmacopéicas.

Tabela 1 1 : Cápsulas de Digoxina 0,25mg - Peso Médio

Cápsula + Pó (mg) 300,60 302,00 305,80 312,50 314,40 315,90 Peso Médio Cápsula Vazia

Pó (mg) 238,60 240,00 243,80 250,50 252,40 253,90 246,53 62,00

Assim, como podemos concluir util izando o exemplo acima, o simples uso do peso médio, não conduz a um retrato real do proces-so de manipulação magistral. Desta forma, é preciso aprofundar em algumas ferramentas estatísticas, tais como Desvio Padrão e Coefi-ciente de Variação. Antes contudo, faremos uma breve discussão sobre alguns conceitos estatísticos.

4.4. Limites de variação e Validação de Processos

No exempio anterior, estudamos o Peso Médio ou Média a-ritmética que de uma forma geral pode ser definida, como o tota l das observações dividido pelo número de observações. Contudo, apesar de ser a mais usada, pode resultar em falseamento do resul-tado f inal .

— y X 1 + X 2 + X 3 + ... + Xn X= ±±

n

Para evitarmos ta l falseamento é importante conhecer e a-plicar os conceitos de Desvio Padrão e Coeficiente de Variacão. Se-gundo LEITE, a intenção ao se medir o desvio é buscar uma quanti-dade que meça a amplitude de variação em torno da média, de um

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conjunto de medidas. Considerando os dois conjuntos de medidas mencionadas pelo mesmo autor como exemplo 1:

4,

l-

5,

4,

6,

6,

7,

8,

8

10

A média de cada conjunto é igual a 6. Contudo, a amplitude dos valores do segundo conjunto é o dobro da amplitude do primei-ro. Nesse caso, pode-se concluir que o segundo conjunto de medidas varia duas vezes mais que o primeiro. Outros exemplos são os dados abaixo discutidos no "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" Vol 1, pg 97 que poderemos adotar como peso médio de duas formulações:

Formulação 1

201 204 200 203 202 207 209 206 207 Peso Médio = 204,33

Formulação 2

151 154 150 153 202 257 259 256 257

PesoMédio = 204,33

Assim, o peso médio sozinho tem pouco valor. Devemos por-tanto medir a variação e a extensão dos desvios em relação à mé-dia, trabalhamos então com o Desvio Padrão.

V w - 1 Se observarmos os mesmos dados citados no exemplo 1 e aplicarmos o conceito de Desvio Padrão observaremos que o primeiro conjunto varia s, = 1,58 enquanto s2 = 3,16. A Formuíação 1 varia Si = 3,08 enquanto a Formulação 2 s2 = 52,65.

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Outro conceito importante em estatística é o Coeficiente de variaçõo (CV), também chamado de estimativa do Desvio Padrão Relativo. Este indicador é muito utilizado para expressar a relação percentual da estimativa do desvio padrão com a média dos valores obtidos (LEITE):

C. V. = 4x100% X

Podemos exemplificar com os dados abaixo:

Tabela 12 - Cápsulas de Digoxina 0,25 mg - Análise Estatística

273,90 275,50 277,10 333,60 336,70 339,20 Média D. Pad. C. Var. Cáp. Vaz.

211,90 213,50 215,10 271,60 274,70 277,20 244,00 33,47 13,72% 62,00

273,90 275,50 277,10 277,50 281,80 282,90 315,90 316,50 325,90 333,60 336,70 339,20 Média D. Pad. C. Var. Cáp. Vaz.

211,90 213,50 215,10 215,50 219,80 220,90 253,90 254,50 263,90 271,60 274,70 277,20 241,04 27,02 11,21% 62,00

273,90 275,50 277,10 277,50 281,80 282,90 284,10 285,80 296,30 300,60 302,00 305,80 312,50 314,40 315,90 316,50 325,90 333,60 336,70 339,20 Média D. Pad. C. Var. Cáp. Vaz.

211,90 213,50 215,10 215,50 219,80 220,90 222,10 223,80 234,30 238,60 240,00 243,80 250,50 252,40 253,90 254,50 263,90 271,60 274,70 277,20 239,90 21,69 9,04% 62,00

O conceito de Coeficiente de Variação (CV) é de grande im-portância, pois podemos utilizá-lo como fator de definição da varia-bilidade do processo produtivo.

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4.5. Uniformidade de Doses Unitárias

0 teste avalia a homogeneidade de distribuição do fármaco nas unidades de um determinado lote. A uniformidade de doses uni-tárias pode ser aferida através de dois métodos: variação de peso e uniformidade de conteúdo.

0 método de variação de peso deve ser aplicado às seguintes formas farmacêuticas: comprimidos sem revestimento, cápsulas e pós estéreis e, deve ser realizado quando o teor de substâncias ati-vas no medicamento for igual ou superior a 50 mg por unidade ou compreender mais de 50% do peso da dose unitária da forma farma-cêutica, segundo a Farmacopéia Brasileira IV e a USP 24.

A uniformidade de conteúdo é exigida para comprimidos ou cápsulas cujo teor de substância ativa é inferior a 50 mg por unida-de, quando compreender menos de 50% do peso da unidade e para todos os comprimidos revestidos. Este método é aplicável a formas farmacêuticas cujo fármaco apresenta toxicidade elevada ou baixa margem terapêutica, quando não são permissíveis grandes variações na dose administrada.

4.5.1. Parâmetros para uniformidade de teor no caso de cápsu-las, granulados, supositórios e óvulos:

A menos que outros critérios estejam especificados na mono-grafia cada valor unitário deve estar entre 85,0 a 115% do valor ro-tulado (VR) e o coeficiente de variação (CV) deve ser menor ou igual a 6%. Se uma unidade estiver fora da faixa 85,0 a 115% VR mas não ultrapassar 75,0 a 125% VR ou se o desvio for maior que 6% ou se ambas situações ocorrerem, testar 20 unidades adicionais. Os requi-sitos estarão cumpridos se não mais que uma das 30 unidades esti-ver fora da faixa de 85,0 a 115,0% VR e nenhuma ultrapassar 75,0 a 125% VR e o coeficiente de variação das 30 unidades não ultrapassar 7,8%.

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5. Formas Farmacêuticas de Maior Risco Terapêuti-co e a Importância do Controle da Qualidade

0 sucesso terapêutico do tratamento das doenças humanas, depende em parte da escolha do medicamento apropriado, para levar à reversão ou à atenuação dos processos fisiopatológicos. A escolha do medicamento deve levar em consideração as caracterís-ticas fisiopatológicas, a idade, o sexo e a raça do paciente, além de selecionar a dose e a freqüência de administração que irão manter concentrações adequadas, obtenção dos efeitos desejados nos me-diadores da ação farmacológica.

A importância deste aspecto da terapia para qualquer medi-camento depende da relação entre suas concentrações terapêuticas e tóxicas, denominada, algumas vezes, de índice terapêutico. Os medicamentos com índice terapêutico amplo, apresentam uma faixa extensa de concentração que leva ao sucesso terapêutico: as con-centrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente as que são terapêuticas, a amoxicilina é um exemplo. Alguns fármacos apre-sentam índice terapêutico estreitoo e, para alguns, a diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas é muito pequena. Nestes fármacos, a validação de processos e a uniformidade de conteúdo torna-se uma ferramenta indispensável para a segurança do produto final. Na tabela a seguir mostramos alguns fármacos com baixo índice terapêutico.

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Tabela 13: Fármacos com baixo índice terapêut ico

Fármaco

Ácido salicílico Amantadina Amiodarona Amitripitilina Carbamazepina Clonidina Cloroquina Clorpromazina

Desipramina Difenidramina Digitoxina Digoxina

Fenitoína Fenobarbital Fentanil Furosemida Imipramina Indometacina Lítio Mexiletina Paracetamol Piridostigmina Primidona

Procainamida Quinidina Quinina Teofilina Tocainamida

Concentração Terapêutica 150 a 300mg/mL 300 ng/mL 1.0 a 2.5 mg/mL 60 a 220 ng/mL 6.5 +/- 3.0mg/mL 0.2 a 2 ng/mL 15a30 ng/mL 30 a 350 ng/mL Crianças 40-80 ng/mL 40 a 160 ng/mL > 25ng/mL > 10ng/mL > 0.8ng/mL

> 10 mg/mL 10 a 25 mg/mL 1 a 3 ng/mL

100 a 300 ng/mL 0.3 a 3 mg/mL 0.5-1.25 mEq/L 05 a 2.0 mg/mL 10 a 20 mg/mL 50 a 100 ng/mL 8 a 12 mg/mL

3 a 14 mg/mL 2 a 6 mg/mL > 0.2 mg/mL 5 a 15 mg/mL 3 a 9 mg/mL

Concentração tóxica > 200 mg/mL > 1 mg/mL > 3.5 mg/mL > 1 mg/mL > 9 mg/mL 1 ng/mL 0.25 mg/mL 750 a 1000ng/mL

> 1 mg/mL > 60 ng/mL 29, 39, 48 ng/mL 1.7, 2.5, 3.3 ng/mL > 20 mg/mL > 30 mg/mL > 0.7 ng/mL 25 mg/mL > 1 mg/mL > 5 mg/mL > 1.5 mEq/L > 2.0 mg/mL > 300 mg/mL > 100 ng/mL > 12 mg/mL 70 a 80 mg/mL > 14 mg/mL 6, 9, 14 mg/mL > 2 mg/mL 20 mg/mL > 10 mg/mL

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5.1. Discutindo Uniformidade de Massa

Tabela 14: Cápsulas de Cloridrato de Amitripitilina 20 mg -Uniformidade de Conteúdo

72,60 34,81 36,23 85,70 106,80 151,40 151,90

47,91 69,01 113,61 114,11

49,87 71,83 118,25 118,77

165,00 ;127,21!132,40 Média D. Pad. C. Var. Cáp. Vaz. Teor

84,44 38,98 46,16 37,79

87,89

87,89 40,57 46,16

72,60 34,81 85,70 106,80 109,20 111,10 112,70 143,50 144,20 146,90 151,40 151,90 165,00 Média D. Pad. C. Var. Cáp. Vaz. Teor

47,91 69,01

35,05 48,24 69.48

71,41 71,90 73,31 74,91 105,71

73,81 75,42 106,43

106,41Í107,14 109,1T 113,61

109,86 114,39

114,11 114,89 127,21 128,08 87,29 29,27 33,54 37,79

87,89

87,89 29,47 33,54

72,60 34,81 85,70 47,91 106,80 69,01 109,20 111,10 112,70 113,00

71,41

35,45 48,79 70,28 72,73

73,31 74,66 74,91 75,21

114,50 76,71 118,40 80,61 121,80 84,01 126,40 127,10 129,80 129,80 143,50 144,20 146,90 151,40 151,90

88,61 89,31 92,01

76,29 76,60 78,12 82,10 85,56 90,24 90,96 93,71

92,01 93,71 105,71 107,66 106,41 109,11 113,61 114,11

165,00 127,21 Média D. Pad. C. Var. Cáp. Vaz. Teor

86,30 22,68 26,28 37,79

87,89

108,37 111,12 115,70 116,21 129,55 87,89 23,09 26,28

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5.1 .1 . Conclusões sobre cápsulas de cloridrato de amitripti-lina

Muitas vezes a determinação simples da média (peso médio) conduz a uma resposta positiva de aparente conformidade das a-mostras analisadas, como é o caso dos exemplos da tabela anerior. Todavia, quando se faz um tratamento estatístico maior com a de-terminação do desvio padrão e do coeficiente de variação observa-se uma grande amplitude de variação em relação ao valor da média. Esta grande variação resulta em uma não conformidade em relação a uniformidade de conteúdo, provavelmente decorrente de uma mistura não adequada dos pós. A mistura dos pós é um fator crítico que influencia diretamente na uniformidade de conteúdo. Observe a tabela anterior (Tabela 14).

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6. Principais problemas que conduzem a não con-formidades em produto acabado de formas farma-cêuticas sólidas: Estudo de casos reais

Por se tratar de tarefa primordial e vital no universo de ati-vidade da farmácia de manipulação, os processos de manipulação devem ser efetuados por mão-de-obra especializada e acompanha-dos de perto pelo farmacêutico responsável.

6.1. Pesagem

Antes de iniciar a pesagem o manipulador deve conferir to-dos os itens referentes à receita e ao rótulo, matérias-primas (espe-cificação, prazo de validade, fator de correção, quantidade, incom-patibilidades, etc). Procede a pesagem individual de cada compo-nente, envia a fórmula pesada para o tamizador que homogeneiza e envia ao encapsulador que executa o encapsulamento.

Assim, durante este processo alguns fatores devem ser ob-servados cuidadosamente, a saber:

6.1 .1 . Cálculo matemático dos componentes da fórmula: 1 grama (g) = 1.000 miligramas (mg) 1 miligrama (mg) = 1.000 microgramas (mcg) Imicrograma (mcg) = 1.000 nanogramas (ng)

6.1.2. Unidades Internacionais (Ul)

Exemplos

Uma fórmula que contenha 60,0 mg de piridoxina por cápsula e te-mos que manipular 120 cápsulas

Piridoxina = 60 mg x 120caps = 7.200 mg ou 7,2 g

Uma fórmula que contenha 100 mcg de vitamina B12 por cápsula e temos que manipular 120 cápsulas Vitamina B12= 100 mg x 120 caps = 12000 mcg ou 12 mg ou 0,0120 g

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Por este motivo a vitamina B12 é diluída 1:100 de forma geométri-ca. Assim, refazendo os cálculos temos:

1mg de vitamina B12 100mg de diluído 12 mg de vitamina B12 X = 1200 mg ou 1,2 g do diluído

Uma fórmula que contenha 25.000 Ul de vitamina A por cápsula e temos que manipular 12 cápsulas

500.000 Ul 1g 25.0000 Ul - x = 0,05g

Então temos 0,05g x120cápsulas = 6,0g de vitamina A

6.2. Homogeneização e Tamisação dos Pós

0 método mais utilizado é agitar os componentes da fórmula em um saquinho 10 vezes, passar para um tamiz de malha adequa-da (40 ou 50), misturar o pó obtido no gral com pistilo (10 movimen-tos no sentido horário e 10 no sentido anti-horário), transferir no-vamente para o saquinho agitando outras 10 vezes ou mais. Analise visualmente a homogeneização do pó, caso não esteja homogêneo repita o processo.

6.3. Encapsulação

Os métodos de enchimento de cápsulas são muitas vezes im-precisos, pois geralmente se baseiam na capacidade em termos de peso. O parâmetro peso varia conforme a densidade do pó está dire-tamente ligado ao volume ocupado pelo mesmo. O Método Volumé-trico de enchimento de cápsulas é muito mais preciso, já que as cápsulas têm capacidade constante em termos de volume.

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7. Outros Métodos Físicos Importantes

7.1. Dureza

Este teste é aplicável a comprimidos não revestidos e nú-cleos, permite avaliar a resistência a quebras, susceptíveis durante os processos de acondicionamento, embalagem, transporte e arma-zenamento. Uma dureza adequada, também é necessária aos com-primidos que destinam-se ao revestimento ou drageamento. 0 teste é realizado com 10 comprimidos, onde cada unidade é submetida a uma força diametral, e o valor é expresso em Kg/cm2 = Kgf = 10 N. 0 resultado final é a média dos valores obtidos.

7.1.1. Critérios de aceitação: São considerados macios, comprimidos com dureza de 4 a 6

Kg/cm2. São considerados duros, comprimidos com dureza de 7 a 12 Kg/cm2. A Farmacopéia Brasileira IV considera como mínimo aceitá-vel: 3 Kg/cm2 (= 30 N, quando utiliza-se aparelho com mola espiral) ou 4,5 Kg/cm2 (= 45 N, quando utiliza-se aparelho com bomba de ar comprimido).

7.2. Friabilidade

O teste é aplicado a comprimidos não revestidos e núcleos, permite avaliar a resistência dos mesmos aos diversos movimentos e atritos que ocorrem durante a produção e acondicionamento. Utili-zam-se, geralmente, de 10 a 20 comprimidos que são submetidos a um movimento rotatório, a uma velocidade de 20 rpm durante 5 minutos, o que eqüivale a 100 rotações. O resultado é expresso em porcentagem de perda, através da pesagem dos comprimidos antes e após a realização do teste, tendo-se o cuidado de eliminar o pó friável, desprendido que esteja na superfície dos mesmos com o auxílio de um pequeno pincel.

7.2.1.Critérios de aceitação: Usualmente, considera-se ideal até 1%. A Farmacopéia Brasi-

leira IV considera aceitável até 1,5% ou o indicado na monografia. 80


7.3. Desintegração

0 teste aplica-se a um grande número de formas farmacêuti-cas: comprimidos revestidos e não revestidos, drágeas, cápsulas duras e moles, supositórios, óvulos, etc. 0 teste de desintegração, entretanto, não aplica-se à formas farmacêuticas como pastilhas, comprimidos mastigáveis ou de liberação controlada ou prolongada. Permite verif icar se uma forma farmacêutica desintegrar-se-á num determinado tempo e num líquido apropriados. A desintegração serve como indicativo, a grosso modo, de que ocorrerá a liberação dos princípios ativos/fármacos no organismo. As condições do teste e até mesmo o aparelho a ser utilizado variam de acordo com a forma farmacêutica a ser ensaiada. A desintegração do produto deve ser completa, de modo a obter uma massa mole, desintegrável ao toque.

7 . 3 . 1 . Equipamento de desintegração: 0 aparelho utilizado possui basicamente as mesmas especifi-

cações nas Farmacopéias Americana (USP XXIV), Britânica (BP 1988) e Brasileira (FBras IV). Consiste de um cesto redondo de polieti leno, cujo fundo é uma tela em aço inox, contendo 6 orifícios distribuídos homogeneamente formando compartimentos independentes, em cada um dos quais coloca-se a unidade a ser testada. Esta é a parte móvel do aparelho que é submetida a um movimento vert ical (as-cendente-descendente), e mergulhada a cada vez no meio de desin-tegração. Há ainda 6 (seis) discos em acrílico com dimensões e for-mas apropriadas que são utilizados na maioria dos testes; em alguns casos omite-se o uso dos mesmos.

7 . 3 . 2 . Critérios de aceitação (FBRA IV):

A. Comprimidos náo revestidos e cápsulas: 0 teste é realizado com 6 (seis) unidades, utilizando-se água destilada a 37°C ± 1, durante 30 minutos (comprimidos), 45 minutos (cápsulas) ou o tempo indi-cado na monografia. No caso das cápsulas, o teste é realizado sem os discos. B. Drágeas ou comprimidos revestidos ou cápsulas gastro-resistentes: As 6 (seis) unidades são deixadas em contato com a á-gua destilada, à temperatura ambiente, durante 5 minutos, sem os discos. Em seguida são submetidas com ácido clorídrico 0,1 M a 37°C ± 1, durante 60 minutos, omitindo-se a colocação dos discos. 81


Nenhuma unidade deve apresentar-se desintegrada, rachada ou a-molecida. Colocam-se os discos e continua-se o teste por mais 45 minutos ou o tempo estipulado na monografia, utilizando-se como líquido de desintegração uma solução tampão de fosfato pH 6,8 ou pH 7,5 (quando o revestimento for à base de goma laca), mantido a 3 7 ° C ± 1 .

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8. Obtenção do teor de fármaco ativo em formas farmacêuticas sólidas

8 . 1 . Volumetrias

8 .1 .1 . Cápsulas de acetazolamida: Pese e homogeneize o conteúdo de 20 cápsulas. Misture uma

quantidade de pó, exatamente pesada, correspondente a cerca de 0,4000g de acetazolamida junte 90 ml_ de dimetilformamida (DMF) e titule com solução etanólica de hidróxido de sódio 0,1 M. Determine o ponto de equivalência por potenciometria, 1mL de solução etanó-lica de hidróxido de sódio 0,1M; corresponde a 22,22 mg de C4H6N403S2.

8.1.2. Cápsulas de difosfato de cloroquina: Pese e homogeneize o conteúdo de 20 cápsulas. Misture uma

quantidade de pó, exatamente pesada, correspondente a cerca de 0,5000g de fosfato de cloroquina em 20 mL de hidróxido de sódio 1 M e extraia 4 vezes com clorofórmio R de cada vez. Misture os ex-tratos clorofórmicos e evapore até ao volume de 10 mL. Junte 40 mL de ácido acético anidro R e titule com ácido perclórico 0,1M. Determine o ponto de equivalência por potenciometria; 1 mL de ácido perclórico 0,1M corresponde, a 25,79 mg de C18H26CIN3.2H3P04.

8.1.3. Cápsulas de Fenitoina: Pese e homogeneize o conteúdo de 20 cápsulas. Misture uma

quantidade de pó, exatamente pesada, correspondente a cerca de 0,2500g de fenitoína sódica e agite com 40 mL de hidróxido de sódio 0,01 M, durante 10 min, complete 50 mL com hidróxido de sódio 0,01M e agite por mais 5 min. Filtre, acidifique 25 mL do líquido com 10 mL de ácido clorídrico 0,1M e extraia três vezes, usando sucessivamente, 50, 40 e 25 mL de éter R. Misture os extratos eté-ros, lave com 10 mL de água, evapore à secura e seque o resíduo a 105°C. Dissolva em 30 mL de metanol R. Titule com hidróxido de sódio 0,1M. Trace a curva potenciométrica. Depois de atingido o primeiro ponto de inflexão, interrompa a adição do hidróxido de sódio 0,1M, junte 5 mL de solução de nitrato de prata em piridina R, misture e continue a titulação. Determine o volume de hidróxido de

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sódio 0,1M gasto entre os dois pontos de inflexão; 1 mL de hidróxido desódio 0,1M, corresponde a 27,43 de dsHnNzNaOz.

8.2. Espectrometria no Ultra-violeta

8.2.1. Doseamento de cápsulas de carbamazepina: Pese e homogeneize finamente não menos que 20 cápsulas.

Ferva uma quantidade do pó correspondente a 60 mg de carbama-zepina com 25 mL de etanol a 96% por alguns minutos, homogeneize a solução ainda quente em frasco fechado por 10 minutos e filtre através de vidro sinterizado, lavando o frasco e o filtro com etanol a 96% e adicionando etanol a 96% em quantidade suficiente para obter 100 mL da solução. Dilua 5 mL dessa solução a 250 mL com etanol a 96% e meça a absorvância da solução resultante no máximo em tor-no de 285 nm. Calcule o teor de Ci5H12N20, considerando 490 como a absorvância específica no máximo de 285 nm.

8.2.2. Doseamento de cápsulas de amiodarona: Pese e homogeneize finamente não menos que 20 cápsulas.

Pese o equivalente a 100 mg de cloridrato de amiodarona, dissolva em metanol R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Filtre. Dilua 1,0 mL do filtrado a 100,0 mL com metanol R. Determine a absorvância dessa solução a 240 nm, utilizando metanol R como branco. Determine o teor de cloridrato de amiodarona através da curva de calibração y = 0,0547 x + 0,0018 (R2 = 0,9998). Calcule o teor.

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1.6

1,1

1.2

t 0.8

< 0.6

0.4

0.2

Curva de Calibração Cloridrato de Amiodarona SQR

A= 240 tm Solvente: Metanol - Aualista: Olegário 30/ÍIA000

J>

^ " _--^^

^s'^ ^^^

♦ Absorv Linear (Absorv)

~S"^ ^ * ^

Jtr y = 0.0547X • 0.0018 *T R' = 0.9998

0 2,5 5 7,5 10 12.5 15 173 20 225 25 27.5 Conccnlraçio (iig/mL)

8.2.3. Doseamento de digoxina: Dissolva 40,0 mg em álcool R, aquecendo se necessário, e di-

lua a 50,0 ml_ com o mesmo solvente. Dilua 5,0 mL dessa solução a 100,0 mL com álcool R. Prepare uma solução-padrão da mesma ma-neira, utilizando 40,0 mg de padrão de digoxina. A 5,0 mL de cada solução adicione 3,0 mL de picrato sódico alcalino SR, deixe em repouso por 30 minutos ao abrigo da luz e meça a absorvância de cada solução no máximo de 495 nm, utilizando como branco uma mistura de 5,0 mL de álcool R e 3,0 mL de picrato sódico alcalino preparado concomitantemente. Calcule o conteúdo de C4iH64014 a partir das absorvâncias medidas e das concentrações das soluções.

A.Picrato sódico alcalino: Ácido pícrico SR (10 g/L) 20 mL Hidróxido de sódio SR (50 g/L) 10 mL Água destilada qsp 100 mL

8.2.4. Doseamento de cápsulas de lovastatina: Pese exatamente cerca de 100 mg da amostra, dissolva em

acetonitrila R e dilua a 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1,0 mL dessa solução a 100,0 mL com acetonitrila R. Meça a absorvância dessa solução a 245 nm, utilizando acetonitrila R como branco. Cal-cule a quantidade de C24H3605 na tomada de ensaio através da curva de calibração y = 0,0496 x + 0,051 (R2 = 0,9991). Calcule o teor da amostra.

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3 , 2.5

\ 2~ ? 1.5

1 ' 0 . 5 -

Q 1

Curva de calibração Lovastatina SQR Acetonitrila - X: 235 nm

y = 0,0496x + 0,051 R 2 = 0,9991 ^ "*

) 10 20 30 40 50 60 Concenlraçáo (fig/mL)

8.2.5. Doseamento de cápsulas de deflazacort: Pese e homogeneize finamente não menos que 20 cápsulas.

Pese e dissolva o equivalente a 100 mg de deflazacort, suspenda em metanol, filtre e complete o volume para 100,0 mL com o mesmo solvente. Dilua 1 mL dessa sotução a 100 mL com metanol. Meça a absorvância dessa solução no comprimento de onda máximo de 241-242 nm, utilizando metanol como branco. Considere a absortividade do padrão 352,5 (1 cm, 1%).

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2- controle de qualidade na farmacia magistral

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