11. ulusal kemik İliği ve transplantasyonu ve hücresel ......2017/02/11 · ankara / türkiye...

11. Ulusal Kem

ik İliği ve Transplantasyonu ve Hücresel Tedaviler Kongresi • Konuşm

a Metinleri ve Bildiri Kitabı • 1-2 M

art 2019, Antalya

11. ULUSAL KEMİK İLİĞİ

TRANSPLANTASYONU VE

HÜCRESEL TEDAVİLER KONGRESİ

KONUŞMA METİNLERİ ve BİLDİRİ ÖZETLERİ

1-2 MART 2019 - ANTALYA

KONGRE SEKRETERYASISerenas Uluslararası Turizm Kongre Organizasyon A.Ş.Hilal Mahallesi, Cezayir Caddesi No:13 06550 Yıldız, Çankaya / AnkaraTel: 0 (312) 440 50 11Faks: 0 (312) 441 45 62E-posta: [email protected]: www.serenas.com.tr

BİLİMSEL SEKRETERYATürk Hematoloji Derneği İktisadi İşletmesiAdres:Turan Güneş Bulvarı Fahrettin Paşa Sokak (Eski 613. Sokak) No:8 Çankaya – Ankara / TürkiyeTel: +90 312 490 98 97Faks: +90 312 490 98 68E-posta: [email protected]: www.thd.org.tr

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri Özetleri III

11. Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu ve Hücresel Tedaviler Kongresi01-02 Mart 2019, Antalya

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ YÖNETİM KURULU

BAŞKAN Güner Hayri Özsan

II. BAŞKAN Tülin Tiraje Celkan

GENEL SEKRETER Muhlis Cem Ar

ARAŞTIRMA SEKRETERİ Meltem Kurt Yüksel

SAYMAN Eyüp Naci Tiftik

ÜYE İlknur Kozanoğlu

ÜYE Şule Mine Bakanay Öztürk

KONGRE DÜZENLEME KURULU

BAŞKAN Güner Hayri Özsan

I. SEKRETER Muhlis Cem Ar

II. SEKRETER Meltem Kurt Yüksel

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri ÖzetleriIV


TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ BİLİMSEL ALT KOMİTE BAŞKANLARI

Bilimsel Alt Komiteler Başkan SekreterleriAkut Lösemiler Bilimsel A.K. İnci Alacacıoğlu Şebnem Yılmaz

Volkan KarakuşEritrosit Hastalıkları ve Hemoglobin Bilimsel A.K. Yeşim Oymak Gül İlhanHematolojide Enfeksiyonlar ve Destek Tedavileri Bilimsel A. K.

Sinem Civriz Bozdağ Itır Şirinoğlu Demiriz Sinan Demircioğlu Güldane Cengiz Seval Nur Soyer

Hematopatoloji Bilimsel A.K. Nalan Akyürek Fulya Öz PuyanHemofili Bilimsel A.K Ahmet Muzaffer Demir Ayşegül Ünüvar

Aydan AkdenizFatma Burcu Belen ApakElif Gülsüm Ümit

Hemostaz-Tromboz Bilimsel A.K. Reyhan Diz Küçükkaya Serkan Güvenç Demet Çekdemir Esra Turan Erkek Neslihan Karakurt Hilmi Erdem Gözden

İmmünohematoloji Bilimsel A.K. Meral Beksaç Gülderen Yanıkkaya DemirelKemik İliği Yetersizliği Bilimsel A. K. Işık Kaygusuz Atagündüz Beyhan Durak Aras

Tayfur ToptaşFergün Yılmaz

Kök Hücre Nakli Bilimsel A.K. Can Boğa Musa KarakükçüHasan Atilla ÖzkanAlphan Küpesiz

Kronik Myelositer Lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler Bilimsel A.K.

Düzgün Özatlı Ahmet Emre EşkazanDilber Talia İleriGürsel Güneş

Laboratuvar Standartları Bilimsel A. K. Gülderen Yanıkkaya Demirel Klara Dalvaİlknur Kozanoğlu

Lenfoma Bilimsel A.K. Olga Meltem Akay Elif Birtaş AteşoğluOzan SalimÖzgür Mehtap

Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Bilimsel A.K. Müge Aydın Sayitoğlu Özden Hatırnaz NgAyşe Çırakoğlu

Multipl Myelom Bilimsel A.K. Ömür Gökmen Sevindik Hakkı Onur KırkızlarAyşe Salihoğlu

Nadir Hematolojik Hastalıklar Bilimsel A.K. Sema Karakuş Gül Nihal ÖzdemirŞule Mine Bakanay ÖztürkEren Gündüz

Transfüzyon Tıbbı-Kan Bankacılığı ve Hemaferez Bilimsel A.K.

Yeşim Aydınok Neslihan Andıçİbrahim EkerMelike Sezgin EvimAsu Fergün Yılmaz

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri Özetleri V


İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ ................................................................................................................................................................VII

BİLİMSEL PROGRAM ...........................................................................................................................................IX

KONUŞMACI METİNLERİ ...................................................................................................................................... 1

Temel Bilimci Gözüyle NK/T Hücre ............................................................................................................... 3Dr. Tolga Sütlü

Tümöre Karşı NK/T Hücrelerin Rolü ............................................................................................................. 6Dr. Ali Uğur Ural

Allojenik Transplantasyonda Kordon Kanı .................................................................................................. 9Dr. M. Akif Yeşilipek

Graft Manipülasyonu .................................................................................................................................. 11Dr. Leylagül Kaynar

Otolog Kök Hücre Transplantasyonunda Yeni Hazırlama Rejimleri ........................................................ 13Dr. Hasan Atilla Özkan

İmmün Yetmezliklerde Transplantasyon ................................................................................................... 15Dr. Barış Kuşkonmaz

Doz Yoğunluğuna Göre Allojenik Transplant Hazırlayıcı Rejimleri ........................................................ 19Dr. Yener Koç

Kemik İliği Yetersizliğinde Transplantasyon ............................................................................................. 20Dr. Dilber Talia İleri

PNH’da Allojeneik Transplantasyon Kime, Ne Zaman, Nasıl? .................................................................. 23Dr. Fahri Şahin

Türkiye’de Ulusal Pediatrik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyon Aktivitesi .............................. 25Dr. Savaş Kansoy

Myelofibrozda Transplantasyon................................................................................................................. 28Dr. Can Boğa

Solid Tümör Tedavi Protoküllerinde KİT’in Yeri ......................................................................................... 32Dr. Serap Aksoylar

T-Hücreli Lenfomalarda Transplantasyon ................................................................................................. 37Dr. Ozan Salim

Çocukluk Çağı Nakil Sonrası Uzun Süreli İzlemde Ortaya Çıkan Problemler ......................................... 40Dr. Tunç Fışgın

Physiopathology of GVHD .......................................................................................................................... 44Dr. Robert Zeiser

TÜRKÖK’de Son Durum .............................................................................................................................. 47Dr. Murat Öztürk

Transplant Dışı Hücresel Tedaviler Hematoloji - Üretici Bakışı ................................................................ 50Ecz. Pelin Kılıç

Transplant İlişkili Trombotik Mikroanjiopati (Tİ-TMA) ............................................................................. 51Dr. Emre Tekgündüz

Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu (FMT) ............................................................................................. 53Dr. Ahmet Uygun

Nakil Sonrası Nüks ALL Yaklaşımı .............................................................................................................. 58Dr. Volkan Hazar

SÖZEL BİLDİRİLER .............................................................................................................................................. 61

POSTER BİLDİRİLER ........................................................................................................................................... 87

YAZAR DİZİNİ ...................................................................................................................................................131

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri Özetleri VII


ÖNSÖZ

Değerli Meslektaşlarım,

11. Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu ve Hücresel Tedaviler Kongresi’ni düzenlemekten, yönetim kurulumuz adına gurur ve mutluluk duyuyorum. 11. Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu ve Hücresel Tedaviler Kongremiz, ülkemizde düzenli olarak gerçekleştirilen en büyük organizasyon olması yanında yurt dışındaki benzerleri arasında da en önemli birkaç toplantıdan biri olma özelliğini korumaktadır. Giderek çoğalan merkez ve nakil sayısı yanında bu alanda gün geçtikçe artan bilgi birikimleri de dikkate alındığında kongremizin önemi daha iyi anlaşılmaktadır.

Kongre bilimsel programımızdan bir gün önce Kök Hücre Nakli/Hücresel Tedavilerde Sorular ve Yanıtlar Kursu düzenliyoruz. Özenle seçilmiş konularda çok değerli bilim insanlarımız iki farklı bakış açısı ile yaklaşarak konuyu tartışacaklar.

Kongre programı son derece zengin: iki gün boyunca alanlarında uzman ulusal ve uluslararası çok önemli konuşmacılar ve Sağlık Otoritesi temsilcileri bizler ile birlikte olacak. Birbirinden değerli konuşmacı ve oturum başkanları ile bilimsel programda transplantasyonu ayrıntılı olarak inceleyecek ve güncel gelişmelerle birlikte sorunlarımızı tartışıp çözüm yolları arayacağız.

Uluslararası dernekler ile yakın ilişki içinde olan derneğimiz bu sene EBMT ile ortak eğitim projesinde yeni veri giriş sistemini öğretecek. Bu kursun koordinatörlerin eğitiminde önemli rol oynayacağına inanıyoruz.

Transplantasyonda her zaman ekibin öneminden bahsediyoruz. Bu ekibin en önemli parçalarından bir diğeri ise hemşirelerimiz. Kongrenin son günü ise 11. Kemik İliği Transplantasyon ve Aferez Hemşirelik Eğitim Programı düzenlenecek. Hemşirelik eğitimine çok büyük önem veren THD kursun amacına ulaşması ve yurt çapında katılım sağlanabilmesi amacıyla her transplantasyon merkezinden bir hemşirenin kongreye katılımını desteklemiştir.

Nakil merkezlerimizin uluslararası akreditasyon sertifikası almasının ne kadar önemli olduğu tartışılmazdır. Üç sene önce kurulan JACIE Çalışma Grubu ve bu grubun ilk projesi olan THD JACIE Ulusal İşbirliği Projesi başarı ile devam etmektedir. Bu yapısal projenin nakil merkezlerimize ve ülkemize katkısının büyük olacağına inanıyoruz. Proje ayrıntıları ile Bilimsel Alt Komite toplantısında görüşülecektir.

Türk Hematoloji Derneği olarak düzenlediğimiz bu bilimsel ve sosyal etkinliğimizde sizlerle birlikte olmaktan çok büyük mutluluk duyacağız.

Program hazırlanmasında katkısı olan başta kongre sekreterlerimiz Muhlis Cem Ar, Meltem Kurt Yüksel’e, yönetim kurulundaki arkadaşlarıma, tüm oturum başkanı ve konuşmacılara, değerli bilimsel çalışmaları ile kongremize katkı sunan her kıdemdeki araştırıcılara ve kongremizi amacına ulaştıran tüm katılımcılara, en derin teşekkürlerimi iletirken, hepimize yararlı ve keyifli bir kongre diliyorum.

Kongremizde görüşmek dileğiyle, sevgi ve saygılarımı sunuyorum

Prof. Dr. Güner Hayri Özsan11. KİTKHT Kongresi Başkanı

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri ÖzetleriVIII


ÖNSÖZ

Değerli Kongre Katılımcıları,

Türk Hematoloji Derneği, Ulusal Kemik İliği Transplantasyonu ve Kök Hücre Tedavileri Kongresi’nin on birincisi ile sizlerle birlikte olmaktan gurur ve mutluluk duyuyoruz. Hemopoietik kök hücre nakli (HKHN) ve tedavileri, hematoloji alanındaki cazibesini her geçen gün arttırmaktadır. Dünyadaki örnekleri ile karşılaştırıldığında Kongremizin ülkemiz ve bölgemiz için ne kadar önemli olduğu daha iyi ortaya çıkmaktadır.

Ülkemizde 84 hematopoetik kök hücre nakil merkezi mevcuttur ve bu sayı gelecekte daha da artacaktır. Ünitelerin başarısında hekimler yanında hemşire ve diğer çalışanların emeği, eğitimi ve bilgilerini güncellenmenin önemli rol oynadığı da bir gerçektir.

Kongre programı, bu gereksinimler göz önünde tutularak hazırlanmıştır. Bilimsel programda, erişkin ve pediatrik kök hücre nakli konuları her yönüyle tartışılıp çok değerli bilim insanları tarafından güncel veriler sunulacaktır. 15 bilimsel oturumun yer aldığı kongremizde, 4 kurs, 5 sözlü sunu oturumu ve bilimsel alt komite toplantısı yer almaktadır. Kongremizde 40 oturum başkanı ve 65 konuşmacı görev almaktadır.

Kongremize kabul edilen 114 bildiriden 35’ü sözlü sunu olarak sunulacaktır. Bilimsel içeriği en zengin olan 3 bildiriye ödül verilecektir. Ayrıca , bildiri değerlendirme jürisinde görev alan değerli üyelerimize teşekkür ediyoruz. Ödül töreni sonrası yorgunluklarımızı atacağımız ve içimizden geldiği gibi eğleneceğimiz birde müzik ziyafetimiz olacaktır.

Nakil ünitelerinin başarısında, hekimler yanında yer alan iyi eğitimli nakil hemşirelerinin ve koordinatörlerinin önemini de unutmadık. Koordinatörler ve hemşireler için düzenlemekte olduğumuz kursların bu konuda önemli bir açığı kapatacağı ve ülkedeki standardizasyonun sağlanmasında büyük yarar sağlayacağı düşüncesindeyiz.

Türk Hematoloji Derneği adına, hematopoetik kök hücre nakli ve kök hücre tedavileri konusunda bilgilerimizi güncelleyerek, tecrübelerimizi paylaşma fırsatı bulacağımız bu güçlü bilimsel programda, hematolojiye gönül veren tüm arkadaşlarımızı aramızda görmekten mutluluk duymaktayız.

Saygılarımızla

11. KİTKHT Kongresi Sekreterleri

Prof. Dr. Muhlis Cem Ar

Prof. Dr. Meltem Yüksel

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri Özetleri IX


BİLİMSEL PROGRAM

8

1 Mart 2019, Cuma

08:00-09:30 SALON A

NK-T HÜCRE OTURUMU

Oturum Başkanları: Mehmet Sönmez (Karadeniz Teknik Üniversitesi,Trabzon), Ali Uğur Ural (Bayındır Hastanesi, Ankara)

• Temel Bilimci Gözüyle NK/T Hücre Tolga Sütlü (Sabancı Üniversitesi, İstanbul)

• Tümöre Karşı NK/T Hücrelerinin Rolü Ali Uğur Ural (Bayındır Hastanesi, Ankara)

• Tedavide NK/T Hücrelerinin Rolü Musa Karakükçü (Erciyes Üniversitesi, Kayseri)

09:30-10:00 KAHVE ARASI

10:00-11:30 SALON A

ALLOJENEİK TRANSPLANTASYON OTURUMU

Oturum Başkanları: Teoman Soysal (İstanbul Üniversitesi, İstanbul), Muhit Özcan (Ankara Üniversitesi, Ankara)

• Allojeneik Transplantasyonda Kordon Kanı Mehmet Akif Yeşilipek (Medical Park Antalya Hastanesi, Antalya)

• Allojeneik Transplantasyonda Akraba Dışı/Haploidentik Nakilde Artılar Eksiler Zafer Gülbaş (Anadolu Sağlık Merkezi, Kocaeli)

• Graft Manipülasyonu Leylagül Kaynar (Erciyes Üniversitesi, Kayseri)


11:45-12:30 SALON A

UYDU SEMPOZYUMU

Ph(-) Relaps Refrakter B-ALL Tedavisinde Blinatumomab ile BiTE İmmunoterapisi

Oturum Başkanı: Meltem Aylı (Gülhane Eğitim Araştırma Hastanesi, Ankara)

Konuşmacı: Emre Tekgündüz (Memorial Hastanesi, İstanbul)

12:30-14:00 YEMEK - POSTER TARTIŞMASI

12:45-13:30 SALON B

UYDU SEMPOZYUMU

KİT ve ALL Profilaksisinde Mikafungin

Oturum Başkanı: İnci Alacacıoğlu (Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir)

• Pediatrik Hastada KİT ve ALL Profilaksisinde Mikafungin Müge Gökçe (Memorial Bahçelievler Hastanesi, İstanbul)

• Erişkin Hastada KİT ve ALL Profilaksisinde Mikafungin İnci Alacacıoğlu (Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir)

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri ÖzetleriX


BİLİMSEL PROGRAM

9

14:00-14:45 SALON A

UYDU SEMPOZYUMU

İnvaziv Fungal Enfeksiyonlara Multidisipliner Yaklaşım

• Hematolog Gözüyle Hastaya Yaklaşım Hamdi Akan (Ankara Üniversitesi, Ankara)

• Mikrobiyolog Gözüyle Tanıya Yaklaşım Sevtap Arıkan Akdağlı (Hacettepe Üniversitesi, Ankara)

• Enfeksiyon Uzmanı Gözüyle Tedaviye Yaklaşım Murat Akova (Hacettepe Üniversitesi, Ankara)


15:00-16:30 SALON A

ERİŞKİN HAZIRLAMA REJİMLERİ

Oturum Başkanları: Fahir Özkalemkaş (Uludağ Üniversitesi, Bursa), Gülsan Türköz Sucak (Bahçelievler Medical Park Hastanesi, İstanbul)

• Otolog Kök Hücre Transplantasyonunda Yeni Hazırlama Rejimleri Hasan Atilla Özkan (Yeditepe Üniversitesi, İstanbul)

• Doz Yoğunluğuna Göre Allojeneik Hazırlama Rejimleri Yener Koç (Medical Park Hastanesi, Antalya)

• Hazırlık Rejimlerinde Işın Tedavisinin Yeri Serra Kamer (Ege Üniversitesi, İzmir)

15:00-16:30 SALON B

ÖZEL DURUMLAR OTURUMU

Oturum Başkanları: Hale Ören (Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir), Mualla Çetin (Hacettepe Üniversitesi, Ankara)

• Immün Yetersizliklerde Transplantasyon Barış Kuşkonmaz (Hacettepe Üniversitesi, Ankara)

• Kemik İliği Yetersizliğinde Transplantasyon Dilber Talia İleri (Ankara Üniversitesi, Ankara)

• Hemoglobinopatilerde Transplantasyon Bülent Antmen (Acıbadem Hastanesi, Adana)


17:00-18:30 SALON A

ÖZEL ENDİKASYONLARDA TRANSPLANTASYON

Oturum Başkanları: Sema Karakuş (Başkent Üniversitesi, Ankara), Gülsüm Özet (Ankara Numune EAH, Ankara)

• PNH’da Allojeneik Transplantasyon Kime, Ne Zaman, Nasıl? Fahri Şahin (Ege Üniversitesi, İzmir)

• Myelofibrozda Transplantasyon Can Boğa (Başkent Üniversitesi, Adana)

• T Hücreli Lenfomalarda Transplantasyon Ozan Salim (Akdeniz Üniversitesi, Antalya)

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri Özetleri XI


BİLİMSEL PROGRAM

10

17:00-18:30 SALON B

PEDİATRİDE HKHT ÖZEL DURUMLAR OTURUMU

Oturum Başkanları: Sema Anak (Medipol Mega Üniversitesi Hastanesi, İstanbul), Ülker Koçak (Gazi Üniversitesi, Ankara)

• Çok Merkez Çalışma Verisi Toplanması ve Türkiye KİT Sonuçları Savaş Kansoy (Ege Üniversitesi, İzmir)

• Solid Tümör Tedavi Protoküllerinde KİT’in Yeri Serap Aksoylar (Ege Üniversitesi, İzmir)

• Çocukluk Çağı Nakil Sonrası Uzun Süreli İzlemde Ortaya Çıkan Problemler Tunç Fışgın (Altınbaş Üniversite Hastanesi- Bahçelievler Medical Park, İstanbul)


18:45-19:45SÖZLÜ SUNU OTURUMLARI

* Sunu ayrıntıları 13 - 17. sayfalardadır.

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri ÖzetleriXII


BİLİMSEL PROGRAM

11

2 Mart 2019, CumartesiSALON A

08:30-09:30

GVHD SESSION

Scientific Chair: Deniz Sargın (Medipol Mega University Hospital, İstanbul), Hakan Özdoğu (Başkent University, Adana)

• Physiopathology of GVHD Robert Zeiser (University Medical Center Freiburg, Germany)

• New Theraupatic Target in GVHD Marie Theressa Rubio (Nancy University, The Brabois Hospitals, France)


10:00-11:30

SAĞLIK OTORİTESİ OTURUMU

Oturum Başkanları: Güner Hayri Özsan (Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir), Tülin Tiraje Celkan (İstanbul Üniversitesi, İstanbul), Ahmet Muzaffer Demir (Trakya Üniversitesi, Edirne)

• TÜRKÖK’te Son Durum Murat Öztürk (TC. SB. Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Kan, Organ, Doku Nakli Hizmetleri Dairesi, Ankara)

• Transplant Dışı Hücresel Tedaviler Hematoloji - Üretici Bakışı Pelin Kılıç (Ankara Üniversitesi, Ankara)

• İleri Tedavi Tıbbi Ürünlerine Sağlık Otoritesi Bakışı Ümit Ürek (TC. SB. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Ankara)


11:45-12:30

UYDU SEMPOZYUMU

Scientific Chair: İhsan Karadoğan (Medstar Antalya Hospital, Antalya)

The Role of ATLG in the Prevention of GvHD and Impact of Different GvHD Prevention Strategies on Immune Reconstitution Post HSCT

Marie Theressa Rubio (Nancy University, The Brabois Hospitals, France)

12:30-13:30 ÖĞLE YEMEĞİ

13:30-14:30

KOMPLİKASYONLAR OTURUMU

Oturum Başkanları: Osman İlhan (Ankara Üniversitesi, Ankara), Ali Ünal (Erciyes Üniversitesi, Kayseri)

• SOS Yönetimi Gülyüz Öztürk ( Acıbadem Hastanesi, İstanbul)

• Transplant İlişkili TMA Emre Tekgündüz (Memorial Hastanesi, İstanbul)

Konuşmacı Metinleri ve Bildiri Özetleri XIII


BİLİMSEL PROGRAM

12


15:00-16:00

ENFEKSİYON OTURUMU

Oturum Başkanları: Ali Zahit Bolaman (Adnan Menderes Üniversitesi, Aydın), Mustafa Pehlivan (Gaziantep Üniversitesi, Gaziantep)

• KİT’te Mikrobiyata ve Fekal Transplantasyonu Ahmet Uygun (Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara)

• EBV-DNA Takibi Gerekli mi? Namık Yaşar Özbek (Ankara Çocuk Sağlığı Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi, Ankara)

16:00-17:00

AKUT LÖSEMİ OTURUMU

Oturum Başkanları: Mutlu Arat (Florence Nightingale Hastanesi, İstanbul), İlgen Şaşmaz (Çukurova Üniversitesi, Adana)

• Nakil Sonrası Nüks AML Yaklaşım Ömür Gökmen Sevindik (Medipol Mega Üniversitesi, İstanbul)

• Nakil Sonrası Nüks ALL Yaklaşım Volkan Hazar (Medical Park Hastanesi, Antalya)

Konuşmacı Metinleri

3Konuşmacı Metinleri

Temel Bilimci Gözüyle NK/T Hücre

Dr. Tolga SütlüSabancı Üniversitesi, İstanbul

T hücrelerinin yüzeyinde bulunan T hücresi reseptörü (TCR) hedef hücrenin tanın-masında önemli rol oynar. Hedef hücrenin içindeki proteinlerin immünoproteo-zom tarafından küçük peptidlere ayrılmasından sonra MHC-I molekülleri üzerine yüklenerek hücre yüzeyinde sunulmasıyla TCR’nin hedef hücre yüzeyine bağlanabilmesi mümkün olmaktadır. TCR, bu bağlanma sırasında MHC-I üzerinde sunulmakta olan pep-tidin organizmanın kendisine mi yoksa bir yabancıya mı ait olduğunu ayırt edebilecek mekanizmalara sahiptir. Bu tanıma sayesinde hedef hücre içindeki yabancı antijenlere karşı cevap verebilme özelliğini taşır. Mesela, hücre içi bir enfeksiyon sırasında ifade edilen viral proteinler veya genomdaki mutasyonlardan kaynaklanan yeni peptid dizileri TCR tarafın-dan yabancı olarak tanınarak bu hücrenin öldürülmesine sebebiyet verebilir.

Bir T hücresinin aktive olabilmesi için öncelikle yüzeyindeki T hücresi reseptörünün (TCR) özgül olarak tanıdığı antijeni, uygun MHC molekülü üzerinde sunan bir hücreyle karşı-laşmalıdır (sinyal 1). TCR/MHC bağlanmasının yanı sıra yine antijen sunucu hücre (APC) tarafından T hücresinin yüzeyindeki CD28 kostimülatör molekülüne bağlanan ligandların da sunulması gerekir (sinyal 2). Son olarak antijen sunucu hücre tarafından salgılanan aktive edici sitokinler (IL-2 gibi) T hücre aktivasyonu için gerekli tüm şartların yerine gelmiş olmasını sağlar (sinyal 3).

Kanser immünoterapisi amacıyla antijene özgül T hücresi eldesi için klinik denemelerde olumlu sonuçlar vermekte olan iki temel yaklaşım, T hücrelerinin Kimerik Antijen Resep-törleri (CAR) veya T Hücresi Reseptörü (TCR) genlerinin transferiyle modifiye edilmesidir. T hücre özgüllüğünü sağlamak ve tümöre yönlendirmek için CAR kullanımı yaklaşık 30 yıl önce Gross ve ark. öncülüğünde ortaya çıkmıştır(Gross vd. 1989). CAR yönteminde belirli bir antijene yönelik olan antikorun antijen bağlama bölgesi (scFv) dizisine genetik mühen-dislik yoluyla transmembran ve hücre içi sinyal dizileri eklenerek reseptör haline getiril-mekte ve bu reseptör geninin sitotoksik lenfositlere nakli yoluyla tümöre hedeflenmesi amaçlanmaktadır. Böylece scFv sayesinde hedef hücre tanınarak T hücresinin aktivasyonu sağlanır ve bu aktivasyon MHC’den bağımsız gerçekleşir(Merhavi-Shoham vd. 2012).

CAR-T hücreleri başta lenfoma, lösemi, ve multipl myelom gibi B hücre malignitelerinde uygulanmaktadır. CAR teknolojisiyle alınan en umut vadedici klinik sonuçlar birçok B hücre malignitesinde ifade edilen bir protein olan CD19’u hedef alan CAR’larla elde edilmiştir. CD19’a karşı CAR-T hücrelerinin kullanıldığı klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar tam yanıtın yüzde elli ila yüzde doksan olduğunu göstermiştir(Kochenderfer vd. 2015; Maude vd. 2014). Yakın zamanda hem Amerika (FDA) hem de Avrupa’da (EMA) klinik kullanım onayı alan anti-CD19 CAR-T hücrelerinin hematolojik malignitelerde yüksek yanıt oranları-na rağmen solid tümörlerde etkinliği immünosupresif tümör mikroçevresinden dolayı hala düşük kalmaktadır.

T hücresinin yüzeyinde ifade olup tümör hücresine bağlanan CAR, doğası gereği sadece hedef hücre yüzeyinde ifade edilen antijenleri tanıyabilmekte, ancak hedef hücrenin içindeki antijenlere karşı kör kalmaktadırlar. Karşı hücre içindeki antijenlerin hedeflen-mesi sadece TCR tarafından yapılabilmektedir. Bu sebeple, insan lenfositlerine TCR gen


4 Konuşmacı Metinleri

transferi prosedürleri terapötik bir alterna-tif olarak geliştirilmiştir. TCR gen transferi, T hücrelerinin sitotoksik aktivitesini belirli bir tümör epitopuna karşı yönlendirebil-mek için geliştirilmiş bir yöntemdir. Bu yöntemde, tümör epitoplarını hedefleyen TCR dizileri hastadan alınan T hücrelerine gen transferi yoluyla aktarılmakta ve elde edilen tümöre özgül T hücreleri hastaya geri verilmektedir.

TCR-T hücresi yaklaşımı teknik olarak mümkün olsa da, şiddetli otoimmün toksisiteye sebep olmadan etkili tümör baskılamasına aracılık edecek daha iyi ve daha özgül tümör hedef antijenleri gerekli olacaktır. TCR-T hücrelerinin klinik geliş-mesinin önünü kesen önemli bir önem-li engel “yanlış eşleşme” problemi olarak bilinmektedir. TCR kompleksi esasen, TCR-alfa, TCR-beta, CD3-delta, CD3-gam-ma, CD3-epsilon ve CD3-zeta zincirlerin-den oluşan büyük bir makromoleküler komplekstir. Bu kompleks içerisinde TCR alfa/beta zincirleri hedef hücre yüzeyinde MHC üzerinde sunulmakta olan peptidin özgül olarak tanınmasından sorumludur. TCR alfa/beta molekülünün heterodimerik yapısı sebebiyle, standart TCR gen tera-pisi protokollerinde T hücrelerine dışa-rıdan verilen alfa ve beta zincirlerinin, T hücresinde sentezlenmekte olan beta ya da alfa zincirleriyle eşleşme riski vardır. Bu olgu yanlış eşleşme problemi olarak adlandırılmakta ve özgüllüğü bilinmeyen, potansiyel olarak hayati yan etkileri olabi-lecek yeni T hücre reseptörleri oluşturma riski taşımakta ve TCR tabanlı immunote-rapilerinin önünde büyük bir engel teşkil etmektedir (Saudemont vd. 2018). Yanlış eşleşme sorununu ortadan kaldırmak için birçok yöntem denenmiştir. Bunların ara-sında, verilen TCR zincirlerinin daha iyi eşleşme yapabilmesi için TCR sekansın-da modifikasyon yapılması, otoreaktif T hücrelerinin kültürde eliminasyonu veya T hücresinin kendi TCR genleri susturularak dışardan verilen TCR’nin tek başına ifade edilmesi sayılabilir. Fakat bu prosedürler yeterli etkinlikte olamamaları, ek genetik modifikasyon gerektirmeleri veya modifi-ye edilmiş TCR sekansına karşı bağışıklık yanıtının oluşabilmesi gibi sorunlardan dolayı yanlış eşleşme problemini ortadan kaldıramamaktadır.

Son yıllarda yaygınlaşmakta olan kanser immünoterapisi yaklaşımlarında, başı T

hücresi bazlı tedaviler çekmektedir. Ben-zer umutlar taşıyan bir diğer sitotoksik lenfosit grubu ise Doğal Öldürücü (NK) hücrelerdir. NK hücreleri, doğal bağışık-lık sisteminin üyeleri olup kan dolaşı-mındaki lenfositlerin %10-15’lik kısmı-nı oluşturmakta ve önceden uyarılma veya bağışıklama gerektirmeden virüsle enfekte olmuş hücreleri ve tümör hücre-lerini tanıyabilme yetenekleri sayesinde bağışıklık sistemi için çok önemli birincil savunma hattını oluşturan başlıca len-fosit tipi olarak ön plana çıkmaktadır (Alici ve Sutlu 2009). NK hücreleri kanser immünoterapisi alanında giderek daha fazla ümit vadeden bir kaynak olmak-la beraber, tedavide kullanımlarına dair protokoller henüz tam olarak oturmuş değildir. Viral enfeksiyon veya transfor-masyon sebebiyle hedef hücre yüzeyinde miktarı artan stres sinyallerini aktivasyon reseptörleri sayesinde tanıyan NK hücre-leri, bu reseptörler tarafından tetiklenen hücre içi yolaklar sayesinde salgıladığı, içinde perforin ve granzyme B gibi sito-toksik proteinlerin bulunduğu granüller sayesinde hedef hücreyi öldürebilirler (Trambas ve Griffiths 2003). Hedef hücre-yi öldürme mekanizmaları T hücreleriyle birebir aynı olsa da tanıma mekanizma-ları farklıdır.

Heterojen bir populasyon olan NK hüc-releri, immünoterapi için kullanıldığın-da tümörü hedefleyebilecek reseptörleri yüzeylerinde taşıyan hücreler her zaman bu populasyon içerisinde baskın olmayabi-lir. Bu heterojenlik, her bir tümör için aynı NK hücresi ürününün benzer verimlilikte çalışmasını engelleyebilecek niteliktedir. Modern tıp anlayışında, aynı çeşit kanse-ri taşısalar bile farklı hastaların tümörleri arasında görülen fenotipik farklılık, tedavi seçimi sırasında klinisyenlerin daha verim-li olacak tedaviyi hastaya göre kişiselleş-tirmesini gerekli kılmaktadır. Bu sebeple, immünoterapötik yaklaşımlarda kullanı-lacak NK hücrelerinin her bir hasta için validasyonu ve gerekli fenotipteki NK hüc-relerinin seçilmesi önemli bir ölçüt olarak karşımıza çıkmaktadır.

NK hücrelerine gen transferi, kanser immü-noterapisi için hem otolog hem de allo-jen uygulamalarda yeni seçenekler açma potansiyeli yüksek bir yaklaşımdır. Genetik olarak modifiye edilerek aktive edici resep-törler veya CAR sayesinde tümör doku-

sundaki hedef moleküllere yönlendirilen NK hücreleri, kanser immünoterapisi uygu-lamalarında umut vadeden yaklaşımlar olarak ortaya çıkmaktadır. Genetik modi-fikasyon uygulamaları, hücrelerin çoğal-tılması veya aktive edilmesi gibi işlemleri kolaylaştırabilecek sitokin genlerinden, özel hedeflere yönlendirilmek üzere tasar-lanmış reseptörlere kadar geniş bir alanı kaplamaktadır.

NK hücrelerinin tümör moleküllerine hedef-lenmesinde en yaygın kullanılan yöntem-lerden birisi ise kimerik antijen reseptörleri-dir. CAR-NK hücrelerinin başarılı bir şekilde tümörlere yönlendirilebildiği gözlemlen-miştir. Çeşitli çalışmalarda CEA (Schirrmann ve Pecher 2002), CD33 (Schirrmann ve Pec-her 2005) ve Her2/neu (Demirtzoglou vd. 2006; Meier vd. 2008; Uherek vd. 2002) moleküllerine karşı hedeflenen NK hücre-lerinin antijene özgül sitotoksisitelerinde in vitro ve in vivo gelişmeler gözlemlene-rek(Imai vd. 2005; Kruschinski vd. 2008) klinik denemelere konu olmaktadır. Yakın geçmişte CAR-T hücrelerinin klinik onay almasından sonra yakın gelecekte de CAR-NK hücrelerinin klinik uygulamaya girmesi beklenmektedir.

İmmünoterapötik yaklaşımlarda NK veya T hücrelerini kullanmanın birbirlerine kıyas-la farklı avantaj ve dezavantajları olduğu gibi hedefleme için kullanılacak reseptörün de CAR mı yoksa TCR mi olacağı hedef-lenmek istenen antijene göre değişiklik gösterebilmektedir. Tüm bu resimde eksik-liği hissedilen en büyük nokta ise hücre içi antijenlerin verimli ve güvenli bir şekilde hedeflenebilmesidir. Hücre yüzeyi antijen-lerini hedeflemek için kullanılan CAR yak-laşımı T hücrelerinde klinik onay almış ve NK hücrelerinde de klinik denemelerde çok olumlu sonuçlar vermekte olsa da, hücre içi antijenlerin hedeflenmesi için gerekli TCR gen transferi çalışmaları T hücrelerinde yanlış eşleşme problemiyle karşı karşıya kalmaktadır. TCR gen transferinin NK hüc-relerinde uygulanması bugüne kadar gün-deme getirilmemiştir.

Bizler, bu çalışmaya konu olan buluşumuz-da, T hücrelerine TCR gen transferi sonrası ortaya çıkan yanlış eşleşme probleminin üstesinden gelebilmek ve hücre içi antijen-lerin kanser immünoterapisinde sağlıklı bir şekilde hedeflenebilmesi için kullanılabile-cek yeni bir hücre kaynağı oluşturabilmek adına TCR gen transferi için NK hücrelerinin

Temel Bilimci Gözüyle NK/T HücreTolga Sütlü


kullanımını önermekteyiz. Bu teknolojiyle yapılan TCR geni transferi sayesinde NK hücrelerinin tümör antijenlerini seçici ola-rak tanımak için tekrar programlanması başarılabilmektedir. Sonuçlarımız, lentiviral gen transferi aracılığıyla TCR kompleksini NK hücrelerinde ifade etmenin antijene özgül sitotoksisite aktivitesinin çarpıcı bir şekilde artırdığını göstermiştir. Bu yaklaşım

sayesinde klinik denemelere kadar ilerle-yebilecek olan bu tedavi şeklini bir kanser aşısı olarak geliştirmeyi amaçlamaktayız.

T ve NK hücreleri her ne kadar gelişim-sel ve fonksiyonel olarak birbirlerine çok yakın olsalar da bu tip bir yaklaşım daha önce gündeme gelmemiş olup, TCR gen tedavisi günümüzde T hücreleri kullanıla-rak yapılmakta ve yanlış eşleşmeden kay-

naklı yan etkiler sebebiyle vadettiği verime ulaşamamaktadır. Bulduğumuz bu yöntem kanser immünoterapisi alanında hücre içi antijenlerin güvenli olarak hedeflenmesine yönelik yeni bir yaklaşım olmakla kalma-yıp aynı zamanda TCR gen transferinde görülen yanlış eşleşme sorununun nihai çözümü olduğu için oldukça yüksek etki değerine sahip olacaktır.

KaynaklarAlici, E. ve T. Sutlu. 2009. “Natural killer cell-based

immunotherapy in cancer: Current insights and future prospects”. Journal of Internal Medicine, 266(2):154–81.

Demirtzoglou, F. J., S. Papadopoulos, ve G. Zografos. 2006. “Cytolytic and cytotoxic activity of a human natural killer cell line genetically modified to specifically recognize HER-2/neu overexpressing tumor cells.” Immunopharmacology and Immunotoxicology, 28(4):571–90.

Gros, Alena vd. 2016. “Prospective identification of neoantigen-specific lymphocytes in the peripheral blood of melanoma patients.” Nature Medicine, 22(4):433–38.

Imai, C., Shotaro Iwamoto, ve Dario Campana. 2005. “Genetic modification of primary natural killer cells overcomes inhibitory signals and induces specific killing of leukemic cells”. Blood 106(1):376–83.

Kochenderfer, James N. vd. 2015. “Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor.” Journal of Clinical Oncology, 33(6):540–49.

Kruschinski, A. vd. 2008. “Engineering antigen-specific primary human NK cells against HER-2 positive carcinomas”. PNAS, 105(45):17481–86.

Maude, Shannon L. vd. 2014. “Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.” The New England Journal of Medicine, 371(16):1507–17.

Meier, Reinhard vd. 2008. “Tracking of [18F]FDG-labeled natural killer cells to HER2/neu-positive tumors”. Nuclear Medicine and Biology, 35(5):579–88.

Merhavi-Shoham, Efrat, Astar Haga-Friedman, ve Cyrille J. Cohen. 2012. “Genetically modulating T-cell function to target cancer.” Seminars in Cancer Biology, 22(1):14–22.

Saudemont, Aurore, Laurent Jespers, ve Timothy Clay. 2018. “Current Status of Gene Engineering Cell Therapeutics.” Frontiers in Immunology, 9:153.

Schirrmann, Thomas ve Gabriele Pecher. 2002. “Human natural killer cell line modified with a chimeric immunoglobulin T-cell receptor gene leads to tumor growth inhibition in vivo.” Cancer Gene Therapy, 9(4):390–98.

Schirrmann, Thomas ve Gabriele Pecher. 2005. “Specific targeting of CD33(+) leukemia cells by a natural killer cell line modified with a chimeric receptor.” Leukemia Research, 29(3):301–6.

Trambas, Christina M. ve Gillian M. Griffiths. 2003. “Delivering the kiss of death”. Nature Immunology, 4(5):399–403.

Uherek, Christoph vd. 2002. “Retargeting of natural killer-cell cytolytic activity to ErbB2-expressing cancer cells results in efficient and selective tumor cell destruction.” Blood, 100(4):1265–73.


Tümöre Karşı NK/T Hücrelerin Rolü

Dr. Ali Uğur UralÖzel Bayındır Hastanesi, Ankara

İmmün sistem kansere ve patojenlere karşı kişiyi korumada önemli rol oynar. Bu sis-temin önemli hücrelerinden olan Doğal Öldürücü T hücreleri (NKT), hem T hücrelerin ve hem de Doğal Öldürücü (NK) hücrelerin özelliklerini taşır. Aktive olduklarında direkt olarak veya myeloid- ve lenfoid-seriden türeyen hücreleri etkileyerek de indirect olarak hedef hücreleri öldürebilir. NKT hücreler güçlü immün düzenleyici hücrelerdir, çünkü NKT hücreler T helper (TH) 1-, TH2-, TH17-, T regulatuar (Treg)-, veya folliküler helper (TFH)-hücre-ile birlikte olan sitokinleri salgılayarak immün cevabı inflamasyon ve toleransa yönlendirebilirler.

NKT hücreler timusda CD4+CD8+ kortikal timositlerden kaynaklanır ve diğer T hücrelerde olduğu gibi T hücre reseptör (TCR) gen oluşumuna uğramışlardır. TCR yapılarına göre iki NKT hücre grubu tanımlanmıştır; Tip I ve Tip II NKT hücreler. Tip I NKT hücreler, glikosfingo-lipid α-galaktosilseramidi (α-GalCer) veya MHC Class I-benzer CD1d molekülleri tarafından sunulduklarında onun sentetik analoglarını tanırlar. Tip II NKT hücreler ise, CD1d mole-külleri tarafından sunulduklarında non-α-GalCer molekülleri (primer sulfated) tarafından tanınırlar.

NKT hücreleri, dendritik hücreleri (DC) active etme ve tam olgunlaşmasını sağlamada benzersiz bir etkiye sahiptirler. Bu olgunlaşma, TCR-CD1d kompleksi vasıtasıyla ve CD40/CD40L kostimülasyonu ile DC ve NKT direct etkileşimini gerektirir. Sonuç olarak DC, IL-12 oluşturur, bu da TH1-benzer NKT hücreler tarafından IFN-γ oluşturulmasını tetikler. IFN-γ da NK hücreler, nötrofiller ve makrofajların aktivasyonunu yol açar. NKT hücreler aktive olduklarında RANTES, Eotaxin, MIP-1α ve MIP-1β salgılarlar, bu sitokinler de inflamatuar mikroçevrede NK hücreler, nötrofiller ve monositlerin toplanmasına sebep olur.

Yaklaşık 20 yıl kadar önce deniz süngerinde bulunan glikolipid α-GalCer’in güçlü bir antitümör etkinliğinin bulunduğu tespit edilmiştir. Birkaç yıl sonra ise, α-GalCer’in CD1d bağlamında TCR vasıtasıyla tanındığı bulunmuştur. α-GalCer’in aktive etmek için Tip I NKT hücrelerine uygulanması, çeşitli farklı in vivo modellerde primer tümör oluşumunu da engellemiştir. Geçenlerde Tip I NKT hücrelerin 4T1 meme kanseri modelinde metastatic hastalığı engellemede bir rolü olduğu gösterilmiştir. Primer meme kanserinin rezeksiyonu sonrası α-GalCer-pulsed-DC ile tedavisi farelerde tümör metastazını engellemiş, sağ kalımı uzatmış ve farelerin %45’inde küratif bir gidiş sağlamıştır. Tip I NKT hücreleri tarafından IFN-γ oluşumu ve takiben NK hücrelerinden IFN-γ salınması, α-GalCer-aracılık ettiği tümör engellenmesi açısından önemli bulunmuştur. Ayrıca, Tip I NKT hücrelerin TH1 sitokin profili ile de antitümör aktivitede güçlü bir rolü vardır.

Antijen sunucu hücreler (APC), malign hematopoetik hücreler, renal ve kolorektal kar-sinomlar CD1d ifade ederler. α-GalCer aktivasyonu ile Tip I NKT hücreler, CD1d- bağımlı olarak CD1d+ tümör hücrelerini öldürebilirler. CD1d etkileşimi vasıtasıyla tümör hücrelerini öldürebilmek için NKT hücreleri tarafından tanınan glikolipidleri tümör hücrelerinin ifade etmeleri gerekir. Bunun yanında CD1d- hematopoetik hücrelerin de direkt olarak Tip I NKT hücreleri tarafından NKG2D aktivasyonu ile öldürüldüğü gösterilmiştir. Bu da Tip I NKT hücrelerin NK hücrelerine benzer olarak, CD1d yokluğunda bile NKR aktivasyonu yoluyla

Tümöre Karşı NK/T Hücrelerin RolüAli Uğur Ural


tümör hücrelerini öldürebildiği gösterilmiş-tir. Özellikle TH1-benzer Tip I NKT hücrele-rin fazla miktarlarda IFN-γ salgılanması ile antitümör etkide önemli rolleri vardır, bu tümöre-özgün CD8+ sitotoksik T hücrele-rinin oluşumuna ve NK hücrelerin hızlıca aktivasyonuna yol açar.

Tip II NKT hücreler ise sıklıkla immün bas-kılanma ve tümör progresyonuna sebep olurlar. CT26 kolon kanseri akciğer metas-tazı modelinde sulfatid enjeksiyonu, Tip II NKT hücrelerin aktivasyonu ile tümör nodüllerinin artmasına sebep olmuştur. Ayrıca sulfatid enjeksiyonu, α-GalCer-aktive Tip I NKT hücrelerin tümör gelişimine karşı koruyucu etkisini de bozmuştur.

Tümör gelişiminin erken dönemlerinde TH1-benzer NKT hücreleri etkin antitümör cevabı, stress proteinleri ve CD1d mole-küllerin etkileşimi ile tümör hücrelerini direkt olarak öldürerek yapar. İlave olarak TH1-benzer NKT hücreleri fazla miktarlarda IFN-γ salgılayarak antitümör etkide önemli rol oynar, bu tümöre-özgün CD8+ sito-toksik T hücrelerinin oluşumuna ve tümör hücrelerini öldüren NK hücrelerin hızlıca aktivasyonuna yol açar. Bunun yanında aktive NKT hücreler, CD1d-bağlı olarak DC olgunlaşmasını indükleyebilirler, bu da TH1 farklılaşması ve CD8+ sitotoksik T hücrele-rinin aktivasyonu ile sonuçlanır. Sonuç ola-rak TH1-benzer NKT hücreleri, M2-polarize tümörle birlikte bulunan makrofajları (TAM) CD1d-bağlı olarak öldürebilir, böylece TAM’ların tümörü büyütücü etkisini engel-ler. Tümör ilerlemesi esnasında TH1-benzer NKT hücreleri anerjik olur ve TH2-/Treg-ben-zer NKT hücrelerine kayar, bu da tümör büyümesini kolaylaştırır ve immün kaçış’a sebep olur. Örneğin, Treg-benzer NKT hücre-ler M2-polarize TAM ve Treg hücrelerin farklı-laşmasına katkıda bulunabilir. Treg hücreler, hücre-hücre etkileşimi ve IL-10 ve TGF-β vasıtasıyla tümöre-özgün CD8+ sitotoksik T hücrelerini inhibe ederler. İlave olarak TH2-benzer NKT hücreler, fazla miktarlar-da IL-13 oluşumu ile tümöre-özgün CD8+ sitotoksik T hücrelerini inhibe edebilir. TH2-/Treg-benzer NKT hücreleri, CD1d-bağımlı ve bağımsız olarak tümör hücrelerini öldü-rebilir. Ancak, aşırı uyarılmış NKT hücreler fazla miktarlarda immünbaskılayıcı sitokin salgılarlar ve bu da immünbaskılanma ile sonuçlanır.

Kanser hastalarında Tip I NKT hücrelerin sayı ve görevini kazandırmak üzere çeşitli

girişimler yapılabilir; i) α-GalCer’in tek başı-na veya IL-12 ile uygulanması, ii) α-GalCer ile APC (DC veya radyasyon uygulanmış tümör hücreleri), iii) Ex-vivo olarak artırıl-mış ve/veya aktive edilmiş Tip I NKT hüc-relerin aktarılması, iv) α-GalCer ile antikor veya füzyon proteinlerin kullanılması.

NKT hücreleri kullanılarak yapılan tedaviler primer olarak Tip I NKT hücre grubunun aktivasyonu ve ekspansiyonuna bağlıdır. Faz I çalışmada, farklı solid tümörü olan 24 hastaya 50-4800 μg/m2 α-GalCer uygu-lanmıştır. Hastaların çoğunda başlangıçta sağlıklı kişilerle kıyasla Tip I NKT hücre-ler düşük olarak bulunmuştur. α-GalCer uygulanmasını takiben, hastalarda TNF-α, GM-CSF ve IFN-γ seviyelerinde artış göz-lenmiştir. α-GalCer-pulsed otolog DC kul-lanılan klinik çalışmalarda, bazı hastalarda Tip I NKT hücrelerde artış ve IFN-γ sevi-yelerinde artış gözlenmiştir. α-GalCer-pul-sed IL-2/GM-CSF-kültüre edilmiş PBMC’in uygulandığı küçük hücreli olmayan akciğer kanserli (NSCL) hastalarda, IFN-γ-oluşturan TH1-benzer Tip I NKT hücrelerin ve ortalama sağ kalımın arttığı gözlenmiştir. Böyle bir uygulamanın belirgin klinik etkisinin göz-lenmemesi yetersiz ilaç aktarılmasına, kişi-ler arasındaki farklılığa, başlangıçta düşük sayıda Tip I NKT hücre olmasına, anerjinin veya IL-10 oluşturan Tip I NKT hücrelerin indüklenmesine bağlanmıştır.

Solubıl α-GalCer uygulanmasına bağlı bu sınırlamaları aşmak ve NKT-aracılı antitü-mör etkinliği artırmak üzere daha sonraki çalışmalarda NSCL’da, ileri melanomada, baş ve boyun kanserlerinde ex-vivo ekpan-se edilmiş NKT hücreler bazen de α-Gal-Cer-pulsed APC ile verilmiştir. Bu tip teda-vilerde lökaferez ile hastalardan elde edilen PBMC’ler IL-2 ve α-GalCer varlığında, Tip I NKT hücrelerin proliferasyonunu ve akti-vasyonu artırmak üzere kültüre edilmiştir. Ardından ex-vivo ekpanse edilmiş NKT hüc-reler hastaya uygulanmıştır. α-GalCer-pul-sed APC ile ex vivo-aktive edilmiş otolog tip I NKT hücrelerin tümörü besleyen arter vasıtasıyla baş ve boyun kanserli hastala-ra uygulandığı çalışmada, tüm hastalarda tümör gerilemesi ve stabil hastalık göz-lenmiştir. Ancak bu klinik cevaplar, kanda immünolojik cevabın indüksiyonu ile (Tip I NKT hücre sayısı ve/veya IFN-γ-oluşturan Tip I NKT hücre ve NK hücre sayısında artış) ile birlikte bulunmamıştır. İlave olarak ile ex vivo-aktive edilmiş Tip I NKT hücreler

adoptif olarak ileri veya tekrarlayan NCLC veya ileri melanom’lu vakalara aktarılmıştır. Bu uygulama ile çoğu hastada progressif hastalık gözlenmiştir. Bu da, uygulanan ex vivo-aktive edilmiş Tip I NKT hücrelerin sayısının tümör yükü ile karşılaştırıldığın-da çok düşük bulunmasına bağlanmıştır. Bu uygulamanın sınırlamaları NKT hücre-lerin çoğu kanser hastasında düşük olma-sı, immün baskılanmış kanser hastasından yeterli sayıda monosit-kaynaklı DC oluştur-manın güçlüğüdür.

Son zamanlardaki çalışmalar NKT hüc-relerin spesifitesini artırmak üzere- bu hücrelerin HLA veya CD1d sınırlı olma-yan- chimeric antijen reseptörü ile trans-duce edilmesine yoğunlaşmıştır. Örneğin, α-GalCer-yüklü CD1d moleküllerin HER2 veya CEA özgü antikor fragmanları ile fuse edilmesi in vivo ve in vitro şartlarda güçlü antitümör aktivite oluşturmuştur. Diğer bir strateji de, solid tümörlü hastaların tümör antijenleri ile birlikte NKT-aktive eden ajanların uygulanmasını göstermek-tedir. Örneğin faz I çalışmasında, α-GalCer ile kanser/testis antijeninin-yüklü olduğu DC ile yüksek riskli melanomlu vakalara uygulanmıştır. NKT hücrelerin gücü sadece onların sitotoksik kapasitelerinden değil, aynı zamanda onların düzenleyici görevin-den de kaynaklanmaktadır. Benzer şekilde, multiple myelomada α-GalCer-pulsed DC ve immün düzenleyici ilaç lenalidomidin kullanılması ile Tip I NKT artması, NK ve monositlerin aktivasyonu ve M-pikinde azalma gözlenmiştir.

TH1-benzer NKT hücrelerin sayısı kanserli

hastalarda azalmıştır, bu nedenle bu hasta grubunda NKT hücrelerin in vitro olarak sayısının artırılması elzemdir. Örneğin, ex vivo olarak otolog NKT hücrelerin sayısı-nı artırmak için indüklenmiş pluripotent hücreler kullanılabilir. NKT hücre sayısının artması ile in vivo IFN-γ seviyelerinin de art-tığı gözlenmiştir. Halihazırda solid tümör-lü hastalarda adoptif tip NKT hücrelerin güvenirlik ve etkinliğinin çalışıldığı bir çok klinik çalışma yürümektedir. Bunun yanın-da NKT hücre anerjisinin indüksiyonunu ve immünbaskılayıcı NKT hücre tipinin olu-şumunu engellemek üzere de girişimler yapılmalıdır. Sıvı kültür ortamında IL-15 ve kök hücre faktörü (flt-3 ligand) kullanılarak, kordon kanı kaynaklı CD34+ hücrelerden de NKT hücreleri oluşturulmuştur. Tip I NKT hücreler, in vitro IL-7/IL-15 sitokin kombi-



nasyonları ile tekrar pluripotentliğe prog-ramlanmışlardır. Fonksiyonel olarak olgun insan NKT hücreleri, kemik iliği kaynaklı erişkin hematopoetik progenitor hücreler-den de üretilmişlerdir.

Şimdiye kadar çok az sayıda çalışma NKT hücre anerjisini kırmak veya engellemeye yönelmiştir. PD-1 ve ligandlarının etkileşi-minin engellenmesi, in vivo Tip I NKT hücre anerjisinin ortaya çıkmasını engellemiştir. Ancak, PD-1/PD-L1 aksının blokajı, oluşmuş bir NKT hücre anerjisini kaldırmada yetersiz

kalmıştır. Tip I NKT hücrelerin IL-2 ile uya-rılması da anerjiyi engellemiş, proliferayon kapasitesini ise korumuştur. Hasta kaynaklı Tip I NKT hücrelerin proliferasyon kapa-sitesinin COX-2 inhibisyonu veya G-CSF ile kültüre edilmesinde de arttığı gösteril-miştir. Böylece, hastaların Nivolumab gibi anti-PD-1 antikoru ve IL-2/G-CSF kullanma-sı veya COX-2 inhibisyonu, NKT hücre aner-jisini geriye çevirebilir veya engelleyebilir.

Anerjik olan NKT hücreler IL-2 uyarılması ile TH2 sitokin profilini tekrar kazanmıştır. Akti-

ve NKT hücrelerin sitokin profilini TH1 pro-filine doğru kaydıran ajanların kullanılması gereklidir. Örneğin, hasta kaynaklı Tip I NKT hücrelerin IL-12 ile kültüre edilmesi, in vitro olarak bu hücrelerin α-GalCer’e cevaben IF-γ salınmasına sebep olmuştur. Ayrıca, α-GalCer bileşeninin kimyasal modifikasyo-nu, aktive Tip I NKT hücre tarafından TH ile birlikte bulunan sitokin üretimini artırmaya yetmiştir. Bunun yanında Tip I NKT hücre-lerin konvansiyonel α-GalCer ile uyrılması, TH1- ve TH2-birlikte olan sitokinlerin oluşu-mu ile sonuçlanır.

Kaynaklar

1. Nair S, Dhodapkar MV. Natural Killer T Cells in Cancer immunotherapy. Front. Immunol. 8:1178.2017

2. TerabeM, Berzofsky JA. The Role of NKT Cells in Tumor Immunity. Adv Cancer Res.; 101:277–348. 2008

3. Krijgsman D, Hokland M, Kuppen PJK. The Role of Natural Killer T Cells in Cancer—A Phenotypical and Functional Approach. Front. Immunol. 9:367, 2018

4. Teyton L. New Directions for Natural Killer T Cells in the Immunotherapy of Cancer. Front. Immunol. 8:1480, 2017

5. Bedard M, Salio M, Cerundolo V. Harnessing the Power of Invariant Natural K,ller T cells in Cancer Immunotherapy. Front. Immunol. 8:1829, 2017

6. Nair S, Dhodapkar MV. Natural Killer T Cells in Cancer Immunotherapy. Front. Immunol. 8:1829, 2017

7. Terabe M, Berzofsky JA. Tissue-Specific Roles of NKT Cells in Tumor Immunity. Front. Immunol. 9:1838, 2018

8. Bollinoa D, Webb TJ. Chimeric antigen receptor engineered natural killer and natural killer T cells for cancer immunotherapy. Transl Res. 187:32–43, 2017


Allojenik Transplantasyonda Kordon Kanı

Dr. M. Akif YeşilipekMedical Park Antalya Hastanesi, Antalya

A llojenik hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) birçok malign ve malign olmayan hastalıkta en önemli tedavi seçeneğini oluşturmaktadır. Hematolojik malignensi-ler dışında hemoglobinopatiler, primer immün yetmezlikler, doğuştan metabolik hastalıklar, osteopetrosis gibi geniş bir hasta grubunda tek küratif tedavi seçeneğidir. Aile içi veya aile dışı uyumlu verici bulunamayan olgularda kordon kanı (KK), kök hücre kaynağı olarak bir seçenek oluşturmaktadır. Allojenik kordon kanı bankalarında yaklaşık 700.000 kordon kanı bulunmaktadır. Bugüne kadar yaklaşık 40.000 kordon kanı nakli yapıldığı ve 25.000 hastanın nakil sonucu iyileştiği tahmin edilmektedir.

Kordon kanı kullanımının avantajları-dezavantajları

Kordon kanındaki hücrelerin immünolojik olarak daha saf ve eğitimsiz olmaları sonucu greft versus host hastalığı (GVHH) gibi bağışıklık sistemi aracılı komplikasyon riskinin daha düşük olduğu, bu nedenle birden fazla HLA uyumsuzluğunda da kök hücre kaynağı olarak kullanılabileceği kabul edilmektedir. Hemen tüm hastaların en az bir tane 4/6 uyumlu KK olduğu, 5/6 veya 6/6 uyumlu KK bulunma olasılığının ise %70’in üzerinde olduğu bildiril-mektedir. Bu özellik etnik kökenleri nedeniyle donör bulma şansı düşük olan olgularda bir avantaj sağlayabilmektedir. Kordon kanının diğer kök hücre kaynaklarına göre en önemli üstünlüklerinden biri de, bankada kullanıma hazır olmasıdır. Bu durum acil nakil gerekti-ren hastalar için bir avantaj oluşturmaktadır. Kemik iliği veya periferik kök hücre toplama işlemleri sırasında donör ile ilgili oluşabilecek komplikasyonlar da söz konusu değildir. Bununla birlikte, greft yetmezliği ve immün sistemin iyileşmesinde gecikme kordon kanı nakillerinde en önemli sorundur.

Kordon kanının en başta gelen dezavantajı ise sınırlı hücre sayısıdır. Hücre sayısının düşük olması engrafman gecikmesine veya yetersizliğine yol açabilmektedir. Ayrıca bu sorun için ek kök hücre toplama veya grefte destek olmak amacıyla donör lenfosit infüzyonu yapmak için hücre toplama şansı yoktur. Kordon kanı taramalarında gelen raporlarda belirtilen hücre sayıları “dondurma öncesi” sayılardır. Bizim yaptığımız bir çalışmada 107 akraba dışı KK transplantasyonunda kullanılan kordon kanlarının değerlendirilmesinde eritme sonrası yaklaşık %30 hücre kaybı olduğu görülmüştür. Bu nedenle KK seçimi aşamasında özellikle saklama süresi uzun olan kordon kanlarında yüksek hücre sayısı hedeflenmelidir. Kordon kanında megakaryositik koloni oluşturucu hücre sayısının düşük olması trombosit engraft-man süresinin uzamasına yol açabilmektedir.

Kordon kanı ünitesinin seçimi

Hücre sayısı engrafman ve greft yetmezliği ile direkt ilişkilidir. Bu nedenle KK ünitesinin seçiminde hücre sayısı, HLA uyumu ile birlikte ana belirleyici faktörlerdir. Ancak hangisinin önde tutulması gerektiğini gösteren bir çalışma yoktur. Klasik olarak KK HLA uyumunda HLA-A, HLA-B düşük çözünürlük, HLA-DR yüksek çözünürlük değerlendirilse de son yıllarda HLA C uyumunun da önemli olduğunu vurgulayan yayınlar vardır. Bazı merkezler ise HLA-A, HLA-B ve HLA-C için de allel düzeyinde yüksek çözünürlük uyumunun, KK nakil sonuç-



larını olumlu etkilediğini yayınlamışlardır. Yüksek hücre sayısının HLA uyumsuzluğu-nun olumsuz etkilerini kısmen telafi ede-ceği düşünülmektedir. Genel bilgi olarak, çekirdekli hücre sayısı 2,5X107’nin üzerinde olan en iyi HLA uyumlu KK’ nın tercih edil-mesi önerilmektedir. İngiltere donör seçim klavuzunda 6-8/8 HLA uyumlu kordon kan-ları için malign hastalıklarda >3x107/kg, malign olmayan hastalıklarda ise >5x107/kg toplam çekirdekli hücre sayısı olması önerilmektedir.

Klinik uygulamalar

Çocuklarda kordon kanının en çok tercih edildiği hastalık grupları metabolik hasta-lıklar, immün yetmezlikler ve hematolojik malignitelerdir. Çocukluk çağı hematolojik maligniteleri içinde jüvenil myelomonosi-ter lösemi (JMML) acil nakil gerektiren bir gruptur. EUROCORD, EBMT, EWOG-MDS, CIBMTR gruplarının verilerini değerlendir-dikleri bir çalışmada JMML olgularında 5 yıllık genel yaşam ve hastalıksız yaşam sıra-sıyla %54 ve %44 bulunmuştur. Bu çalış-

mada JMML olgularının acil nakil gerektir-mesi ve genellikle de küçük yaşta olmaları (olguların %90 ından fazlası 4 yaşın altında) nedeniyle yeterli hücre sayısına ulaşmanın zor olmadığı, bu olgularda kordon kanı-nın çok avantajlı olabileceği vurgulanmış-tır. Metabolik hastalık tanısı ile akraba dışı KK transplantasyonu yapılan toplam 159 olgunun değerlendirildiği bir çalışmada, en sık olarak Hunter sendromu (%28.3), takiben Krabbe (%22.6), Sanfilippo (%11.9), metakromatik lökodistrofi (%9.4) ve adre-nolökodistrofi (%8.2) tanılarıyla nakil yapıl-dığı bildirilmiştir. EUROCORD ve EBMT ortak çalışmasında ise 268 Hurler send-romlu çocuk içeren seride en yüksek kime-rizm ve enzim düzeyinin kök hücre kaynağı olarak KK tercih edilen olgularda olduğu gösterilmiştir. Çocuklarda HKHT uygulama-larında kordon kanının tercih edildiği bir diğer grup primer immün yetmezlik hasta-larıdır. Yirmidört olgunun değerlendirildiği çok merkezli bir çalışmada aile içi vericisi olmayan primer immün yetmezlikli olgular-da akraba dışı kordon kanının düşünülme-si gerektiği vurgulanmıştır. Çeşitli immün

yetmezlik tanılarında olgu bazında başa-rılı kordon kanı nakilleri bildirilen birçok çalışma yayınlanmıştır. Ayrıca herediter ve akkiz kemik iliği yetmezlikleri ile hemog-lobinopatiler de diğer uygulama alanları olarak literatürde yer almaktadır. Acil HKHT gerektirmesi nedeniyle osteopetrozis olgu-larında da KK kullanımı yaygındır. Ancak greft yetmezliği önemli bir sorundur.

KK nakli sonrası erken ölümlerin en önemli nedeni nötrofil engrafmanının ve immün iyileşmenin geç olmasıdır. Bu sorunun aşıl-ması için bazı uygulamalar üzerinde çalı-şılmaktadır. Kemik içine (intra osseos) KK infüzyonunun engrafman süresini kısalttığı gösterilmiştir. Vücut ağırlığı yüksek çocuk-larda ve erişkinlerde verilen hücre sayısını artırmak amacıyla çift kordon kanı kulla-nılabilmektedir. Fukosilasyon (fucocylati-on) yöntemi ile kök hücre yerleşmesini (homing) başlatan selektinlerin regülasyo-nu sağlanarak engrafman süresinin kısal-tıldığı gösterilmiştir. Ayrıca Notch Ligand, Delta 1, mezenkimal kök hücre çoğaltılması ve sitokinler ile nikotinamid bazlı hücre çoğaltılma çalışmaları devam etmektedir.


Graft Manipülasyonu

Dr. Leylagül KaynarErciyes Üniversitesi, Kayseri

G raft manipülasyonu, hematopoetik kök hücre naklinde kullanılacak aferez ürün-leri, kemik iliği veya kordon kanı gibi kök hücre kaynaklarının hacim ve hücresel bileşenlerini ayarlamak ve en iyi duruma getirmek için, grafta yapılan tüm müda-halelerdir. Genel olarak uygulanan graft manipülasyonları Tablo 1’de sıralanmıştır.

Tablo 1. Graft manipülasyonları

1- Fiziksel manipülasyonlar Volümazaltması Plazmaantikorlarıveyaantikoagulanlarıazaltmakiçinyıkama Eritrositdeplesyonu2- İmmunomagnetik işlemler CD34zenginleştirme CD133zenginleştirme Thücredeplesyonu TcRabdeplesyonu CD19deplesyonu Stemcellboosts3- Donör Lenfosit infuzyonIarı ve T hücre uygulamaları

Fiziksel manipülasyonlar temel uygulamalar olup özellikle dondurulacak graftlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Volüm azaltılması genellikle düşük ağırlıklı çocuklara nakil yapılır-ken uygulanmaktadır. Basit santrifüj işlemli ile veya birlikte eritrosit deplesyonu yapılacak ise uygun aferez cihaz ve seti ile de gerçekleştirilir. Normal vücut ağırlığı başına verilmesi önerilen hacim 40ml/kg kadardır. Plazma yıkama işlemleri ise minor kan uyumsuzluğunun olduğu nakillerde veya antikoagulanın veya DMSO’nun uzaklaştırılması istenilen durumlar-da yapılabilir. Eritrosit deplesyonuna sıklıkla uyumsuz kemik iliği graftından nakil yapılaca-ğı zaman ihtiyaç duyulur. Basit santrifüj işlemi veya özel set ve aferez cihazı ile yapılabilir.

Allojenik kök hücre nakli sonrası ölümlerin en büyük kısmını relapslar ve sonrasında graft versus host hastalığı (GVHD), enfeksiyon ve diğer nakil ilişkili komplikasyonlardan kay-naklanır. Özellikle bunların görülme sıklığı HLA tam uyumlu olmayan vericilerden yapılan nakiller sonrası artarken ve ayrıca bir de graft yetmezliği gündeme gelir. Hastaların yakla-şık %75’nin HLA tam uyumlu vericisi olmadığı düşünülür ise bu komplikasyonları en aza indirmek için bazı manipülasyonlar ile haploidentik nakillerin yolu açıldı. Bu alanda atılan diğer önemli adımlar olan in vivo ATG, alemtuzumab ve nakil sonrası siklofosfamidin kul-lanımı ile önemli in vivo T deplesyonu sağlansa da konumuz dışında olduğu için burada bahsedilmeyecek.

Graft içinden sadece CD34’ün seçilerek (negatif veya pozitif seleksiyonu) uygulanan ilk nakillerde, karşılaşılan problem çok yüksek oranlardaki graft yetmezliği idi. Bunun üstesin-den gelmek için Aversa ve arkları “Mega Doz” CD34+ (ortalama 9 x106/kg) kullanarak veto etkisi oluşturdular ve düşük GVHD oranları ile birlikte engrafman oranını %88-100 ulaştı. Ancak hastalık relapsı hala burada karşılaşılan en önemli problem idi.

CD133 primitif hematopoetik öncüllerin yüzeyinde bulunan bir markıdır ve CD133+ /CD34+ hücrelerin in-vitro ve in-vivo ortamda daha klonojenik olduğu gösterilmiştir.



Sadece CD34+ hücre grubuna göre daha küçük bir populasyonu teşkil eder. CD133 ve CD34 pozitif hücrelerin pozitif seleksi-yonu ile yapılan nakillerde, sadece CD34+ hücre graftı ile yapılanlara benzer sonuçlar elde edildi.

Takip eden yıllarda NK alloreaktivitesinin relapsları azalltığının gösterilmesi ve gama delta hücrelerinin de antitumor etkilerinin gündeme gelmesi ile GVHD’ye yol açabile-ceği düşünülen hücre grubunu uzaklaştırıp, anti tümör etkinliği ve immun yapılanmayı sağlayacak hücre grubunu mümkün olduğu kadarı ile graft içinde muhafaza edilmesi amacı ile immunomagnetik ayırma ile invit-ro T seleksiyonlu nakillere yoğunlaşıldı. İn vitro magnetik boncuklar ile CD3 +T hücre deplesyonu veya TcRab ± CD19 deplesyonu ile yapılan haploidentik nakil sonuçlarında sağ kalım oranlarında iyileşmeler gözlenmiş, özellikle GVHD haploidentik nakillerde ana problem olmaktan çıktı.

Özellikle erişkin hasta grubunda transplant sonrası mortalitenin ana sebepleri hasta-lık nüksü ve infeksiyondur. Her ikisinin de nakil sonrası immun yapılanmanın gecik-mesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak çocuk hasta grubunda hem malign

hem de hemoglobinopatiler, immun yet-mezlikler ve aplastik anemi malign olma-yan hematolojik hastalık grubunda TcRab + CD19 deplesyonu ile gerçekleştirilen haplo nakillerinde gerçekten yüz güldüren sonuçlar elde edildi.

Erişkin hasta gurubunda sonuçları daha iyi hale getirmek için Blaekley ve arkları CD34+ graft ile nakil sonrasında, alloreaktif T hücrelerin seçilerek uzaklaştırıldığı donör lenfositlerini haplo match nakil hastaları-na uyguladılar (45RA+ seleksiyon). Erken dönemde T hücre hücre iyileşmesi ve pato-jen spesifik immunitenin hızla kazanılması ile birlikte %9 kronik GVHD ile birlikte 2 yıllık %78 sağ kalım sonuçlarına ulaşıldı.

Kök hücre boost ise poor graft fonksiyo-nunda seçilmiş CD34+ hücre uygulaması-dır. Poor Graft Fonksiyonu en az iki seride ciddi sitopeni ve/veya transfüzyon ihtiyacı, hipoplastik/aplastik kemik iliği, tam kemik iliği kimerizmi, ve ciddi akut veya kronik GVHD ve relaps yokluğunu tanımlamak için kullanılır. Literaturüde seçilmiş CD34+ hücre uygulaması ile düşük GVHD oranı ile birlikte %80lere ulaşan cevap oranları bildirilmektedir.

Donör lenfosit infüzyonu (DLI) allojenik kök hücre nakli sonrası relapsın tedavi ve önlenmesi, kimerizmin artırılması, immun yapılanmanın hızlandırılması ve viral enfek-siyonların tedavisi amacı ile kullanılır.

DLI’ın terapotik etkinliği tümörün immu-nojenitesi (solid


Otolog Kök Hücre Transplantasyonunda

Yeni Hazırlama Rejimleri

Dr. Hasan Atilla ÖzkanYeditepe Üniversitesi, İstanbul

O tolog kök hücre transplantasyonu (OKHT), ağırlıklı olarak multipl miyeloma (MM) başta olmak üzere plazma hücre diskrazileri ve lenfomaların tedavisinde uygulan-maktadır. Küçük bir oranı ise akut miyeloid lösemi (AML) ve solid organ tümörleri oluşturur. OKHT, MM ve AML’de ilk sıra tedavinin bir parçası olarak, lenfoma ve solid organ tümörlerinde ise relaps hastalık safhasında kullanılmaktadır. Hazırlama rejimi, OKHT önce-sinde sitoredüksiyon ve rezidü hastalığın eridikasyonu için uygulanmaktadır. Bu amaçla, genellikle sinerjistik etki gösteren antineoplastik ajanlar ve/veya total vücut ışınlaması (TBI) kombinasyonları kullanılmaktadır. İndüksiyon tedavilerinde yeni nesil ilaçlarla elde edilen başarılı sonuçların ardından çabalar, daha etkin ve aynı zamanda daha az toksik hazırlama rejimleri tanımlayabilmek üzerine yoğunlaştır. Ancak, hali hazırda optimal hazırlama rejimi arayışı devam etmektedir.

Lenfoma

En popüler hazırlama rejimi karmustin, etopozid, siterabin ve melfalan’dan oluşan BEAM rejimidir. CBV (siklofosfamid, karmustin ve melfalan), BEAC (karmustin, etopozid, siterabin ve siklofosfamid), BuCy (busülfan ve siklofosfamid) ve TBI bazlı rejimler diğer sık kullanılan kombinasyonlardır. Son yıllarda özellikle pulmoner toksisiteyi azaltmak, maliyeti düşürmek ve etkinliği arttırmak amacıyla BEAM rejiminde kullanılan karmustinin yerine farklı ajanlar entegre edilmiştir. Ancak halen lenfomada OKHT öncesi hazırlama rejilerinin etkinliğini karşılaştıran prospektif randomize bir çalışma bulunmamaktadır.

EBMT Lenfoma Çalışma Grubu’nun yaptığı, 4917 lenfoma hastası içeren ve hazırlama rejimlerinin sonlanıma etkisinin araştırıldığı retrospektif çok merkezli çalışmada; BEAM, CBV (siklofosfamid,karmustin ve etoposid), BuCy ve TBI bazlı hazırlama rejimleri etkinlikleri karşılaştırılmıştır. CBV rejimi, karmustin dozuna göre yüksek ve düşük doz olarak 2 grupta incelenmiştir. Hodgkin lenfoma’da (HL), BEAM en düşük mortalite ile ilişkili iken, Folliküler lenfoma’da düşük doz CBV rejimi daha az mortalite ile ilişkili bulunmuştur.

Santral sinir sistemine geçebilme özelliği taşıyan ve alkilleyici bir antineoplastik ajan olan Tiotepa (TT), hazırlama rejimlerinde karmustinin yerine sıkça denenmiştir. TECAM (Tiotepa, etoposid, siklofosfamid, siterabin ve melfalan) ve TEAM ( tiotepa, etoposid, siklofosfamid ve melfalan) hazırlama rejimleri sonuçları klasik BEAM rejimi sonuçları ile karşılaştırıldı-ğında sonlanım ve toksisiteler açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Ancak, TT içeren rejimlerde akciğer toksisitesi daha az oranda geliştiğinden, solunum sistemi problemi olan hastalarda karmustin yerine TT içeren hazırlama rejimi kullanılması daha akla yatkın görün-mektedir. Santral sinir sitemi lenfomalarında TT/Bu/Cy BEAM’a oranla daha iyi sonlanım göstermiştir.

Bendamustin (Benda,) karmustine alternatif olarak denenmiş diğer bir ajandır. Gilli ve ark. BeEAM (bendamustin, etoposid, siterabin ve melfalan) hazırlama rejimi ile OKHT yaptıkları 39 lenfoma hastasında 74% tam yanıt elde ettiklerini, 2 yıllık progresyonsuz sağkalımın (PFS) 69% ve toplam sağkalımın (OS) 72% olduğunu belirtmişlerdir. Visani ve ark. çalış-



malarında BeEAM rejimi ile 3 yıllık PFS 72% olduğunu ve OS’ın henüz sonlanma-dığını raporlamıştır. 474 lenfoma hastası içeren çok merkezli bir Fransız çalışması ise BeEAM rejimi ile hastaların 28%’inde akut böbrek yetmezliği komplikasyonu gelişti-ğini bildirmişlerdir. BACE (bendamustine, siterabin, siklofosfamid ve etoposid) ve Benda-CV (bendamustin, siklofosfamid ve etopozid) hazırlama rejimleri kullanılarak yapılan çalışmalarda benzer toksik yan etki-ler raporlamışlardır.

BEAM ile karşılaştırıldığında, Mitoksant-ron (NEAM) rejimi ile karaciğer ve kardi-yak toksisite, Fotemustin (FEAM) rejimi ile ise infeksiyöz toksisite daha sık gelişmiştir. Lomustin içeren hazırlama rejimi (LEAM) de, BEAM rejiminden üstün bulunmamıştır. Karmustin yerine Busülfan kullanılan hazır-lama rejimi (BuCyE) daha fazla ikincil solid oran tümör gelişimi ve daha fazla veno-oklüziv hastalık (VOD) gelişimi ile ilişkili saptanmıştır.

Nieto ve ark. randomize olmayan prospek-tif faz II çalışmalarında, primer refrakter veya kötü riskli relaps hastalığa sahip 80 HL hastasında GemBuMel (gemsitabin, busül-fan ve melfalan) hazırlama rejimi ile elde ettikleri verileri, klasik BEAM rejimi uygu-lanmış olan 45 HL hastasının geçmiş veri-leri ile karşılatırmışlardır. GemBuMel rejimi kolunda daha fazla oranda bulky relaps hastalık ve PET pozitif hastalık bulunma-sına rağmen daha iyi bir 2 yıllık PFS 65% (p=0.008) ve daha iyi OS 89% (p=0.0003) sağladığı bulunmuştur.

Radyoimmünoterapi (RIT), B-hücreli len-fomalarda OKHT etkinliğini arttırmak amacıyla hazırlama rejimlerine entegre edilmişlerdir. Iodine-tositumomab-BEAM, yttrium-90 ibritumumab tiuxetan-BEAM ve Rituksimab-BEAM rejimlerinin verileri ile klasik BEAM rejimi verimleri karşılaştı-rıldığında toplam sağkalım, relaps, relaps dışı mortalite ve olaysız sağkalımlar ben-zer bulunmuştur. Maeng ve ark. BEAM ile

karşılkaştırıldığında TBI/Vp16/Cy hazırlama rejimi ile istatiksel olarak anlamlı olmasa da daha iyi bir PFS elde edildiğini göstermiştir. Santral sinir sistemi lenfomasında TT/Bu/Cy hazırlama rejimi ile BEAM rejimine kıyasla daha uzun PFS elde edilmiştir.

Multipl miyeloma

Performansı iyi olan multipl miyeloma (MM) hastaları için ilk tanıda veya relaps hastalıkda yüksek doz kemoterapi ve OKHT standart tedavi yaklaşımıdır. MM’da OKHT küratif bir tedavi seçeneği olmamakla bir-likte yeni nesil anti-miyelom ajanlarına rağ-men halen olaysız sağkalımı ve OS uzattığı gösterilmiştir. Yeni nesil ajanların indük-siyon tedavilerinde gösterdikleri başarılı sonuçlar OKHT verilerine de olumlu yönde yansımıştır.

İki büyük randomize çalışma yüksek doz melfalan’nın (Mel200), Mel140 + TBI 8 Gy ve Mel100 ‘e oranla daha uzun bir OS sağ-ladığı gösterildikten sonra MEL200 MM’da standart hazırlık rejimi olarak kullanılmaya başlanmıştır. MM’da daha yoğun hazırlama rejimleri kullanılarak OKHT etkinliği arttırıl-maya çalışılmıştır. TT/Bu/Cy ve idarubusin/Cy/Mel hazırlama rejimleriniin Mel200 ile karşılaştırıldığı 2 randomize çalışma daha iyi bir sonlanım göstermemiştir.

Jung ve ark. KMM150 isimli 99 MM hasta-sı içeren çalışmalarında Bu/Mel hazırlama rejimini test etmişler ve toplam yanıt ora-nının 94%, tedavi ilişkili mortalitenin 0% olduğunu bildirmişlerdir. Ortanca 2 yıllık izlemde PFS 27 ay bulunurken, ortanca OS henüz ulaşılamamıştır. Byun ve ark. Mel200 hazırlama rejimi uygulanan 428 MM hastası ile Bu/Mel uygulanan 107 hastasını ret-rospektif olarak karşılaştırmışlar ve Bu/Mel ile daha uzun PFS (p


İmmün Yetmezliklerde Transplantasyon

Dr. Barış KuşkonmazHacettepe Üniversitesi, Ankara

P rimer immün yetmezlik bozuklukları (PIYB) farklı klinik bulgular ile seyreder. Bazı tiplerinde otoimmünite ve immündisregülasyon, enfeksiyona yatkınlığa göre daha ön planda olabilir. Günümüzde, insidansının önceki yıllarda düşünülenden daha fazla olduğu; 1/1200 olarak bulunduğu gösterilmiştir. Son yıllarda, yeni nesil sekanslama yöntemlerinin de katkısıyla, tanımlanan PIYB sayısında önemli artış olmuştur. “International Union of Immunologic Societies-IUIS” in 2018 yılında yayınlanan raporuna göre PIYB ilişkili 354 farklı immünyetmezlik tanımlanmıştır. Bu hastalıklar yedi ayrı grup şeklinde sınıflan-dırılmıştır; (1)kombine immünyetmezlik, (2) sendromik bulgular ile kombine immünyet-mezlik, (3) ağırlıklı olarak antikor eksikliği, (4) immündisregülasyon hastalıkları, (5) fagosit sayı ve fonksiyon bozuklukları, (6) intrinsik veya innate immünite bozuklukları, (7) otoinf-lamatuvar hastalıklar, (8) kompleman eksiklikleri (9) doğuştan immünite bozukluklarının fenokopileri

Primer immün yetmezliklerde transplantasyonun genel prensipleri

Total veya olaysız yaşam süresi transplantasyon sonuçlarını değerlendirmede önemli olsa da; güçlü donör engarftmanı ve altta yatan immün defektin düzeltilmesi nihai amaçtır. PIYB’nin transplantasyon açısından değerlendirmesinde aşağıdaki konular önem taşır:

1. Hastalık: Hangi hücresel komponentin etkilendiği ve bu etkilenmenin nasıl olduğu

2. Hastalık aktivitesi: Enfeksiyon, otoimmünite ve beslenme durumu

3. Donör seçenekleri: Hangi kök hücre kaynağının kullanılabileceği, HLA uyum derecesi, graft manipülasyonunun yapılıp yapılmayacağı

4. Hazırlık rejimi: Kullanılacak ilaçlar ve dozları

5. Transplantasyon sonrası izlem: Donör kimerizmi, graft versus host hastalığı (GVHH), enfeksiyon ve immün rekonstrüksiyon

Transplantasyon öncesi değerlendirme

Hastalık: Timus stroması ile ilişkili (ör; Di George sendromu, APECED) veya gastrointestinal epitelyal bariyer defektleri sonucu ortaya çıkan PIYB’ler transplantasyondan fayda görmez. Hem lenfohematopetik sistem hem de timüs stroması ile ilişkili bozukluklarda (ör; NEMO, TTC7a) transplantasyon ile ancak parsiyel iyileşme sağlanır.

Transplantasyon öncesi hastalık aktivitesi ve medikal yaklaşım: Transplantasyon kararı son-rası, medikal yaklaşım ve beslenme durumunun iyileştirilmesi transplantasyon başarısında kritik öneme sahiptir. Enfeksiyon, otoimmünite, hiperinflamasyon kontrolü ve serum IgG seviyesinin optimum replasmanı transplant başarısında anahtar rol oynar. Son yıllarda transplantasyon öncesi hastalık kontrolünün daha iyi yapılabilmesi amacı ile belirli PIYB’da abatesept, janus kinaz inhibitörleri, rapamisin ve anakinra gibi hedef ajanlar kullanılmak-tadır. Transplantasyon öncesi hastalık kontrolünün uygun bir şekilde yapılması, selektif



olmayan ve toksisitesi yüksek ilaçların (glu-kokortikoid, kalsinörin inhibitörü) kullanı-mının azaltılmasına yardımcı olur.

Kök hücre kaynağı: Diğer pediatrik transplantasyonlarda olduğu gibi kemik iliği altın standarttır.

Hazırlık rejimi: Alkilleyici kemoterapi veya radyasyon bazlı hazırlık rejimleri kısa ve uzun dönem transplant ilişkili mortalite ve morbidite riskini artırır. Busulfanın yanında, siklofosfamid yerine, fludarabin kullanılması daha iyi tolere edilmiştir. Busulfan yerine yapısal analoğu olan terosulfan kullanımı ile de venooklüzif hastalık riski azalmıştır. Son yıllarda, transplant ilişkili komplikasyonların azaltılması açısından, azaltılmış yoğunlukta rejim kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Hazırlık rejiminde kullanılmak üzere, CD45’i hedef alan antikorlar, c-KİT gibi genotok-sik olmayan hedef yaklaşımlar konusunda deneysel çalışmalar yapılmaktadır.

Transplantasyon sonrası değerlendirme

Kimerizm izlemi: Miks kimerizm PIYB’nın çoğunda kabul edilebilir bir durumdur. İmmün defektin 100% düzeltilmesi çoğun-lukla gerekmemektedir. Bununla birlik-te, primer hastalığa bağlı olarak donör kimerizminin belli bir eşiğin altına (yaklaşık %20) düşmesi relaps riski taşır ve ikinci transplantasyonun kısa sürede yapılması gerekebilir.

Bu hastalarda myeloid (CD33) ve lenfoid seride (genellikle CD3 sayısı kullanılır) miks kimerizm farklı şekilde değerlendirilmelidir. Myeloid seri hücreleri (başlıca nötrofiller) kısa ömürlüdür ve kemik iliğindeki üretime bağlıdırlar, bu nedenle myeloid kimerizmde azalma donör hematopoetik hücre (HKH) oranında azalmaya işaret eder. Bunun aksi-ne lenfoid seri, özellikle T hücreler, uzun ömürlüdürler ve bu kompartamandaki kimerizm transplantasyon sonrası erken dönemde HKH kimerizmini yansıtmayabi-lir. Yüzde 100 myeloid kimerizm ve miks T hücre kimerizmi olan hastalarda T hücre kompartmanı zaman içerisinde artabilir.

Graft versus host hastalığının (GVHH) önlenmesi: Graft manipülasyon yaklaşım-ları (ör; TCR α/β T hücre, CD45RA naif T hücre deplesyonu), GVHH riskini azaltmak için kullanılmaktadır. Hücre deplesyonu ile ilgili yapılan haploidantik transplantasyon-

larda erken dönemde immün düzelme ve az sayıda hastada GVHH gelişimi ile başarılı sonuçlar elde edilmektedir. Haploidantik transplantasyonlarda, transplant sonra-sı siklofosfamid kullanımı ise akraba dışı donör seçeneklerinin kısıtlı olması ve düşük maliyeti nedeni ile önem kazanmaktadır.

Enfeksiyon riskine yaklaşım: PIYB’da viral enfeksiyonlar, başta sitomegalovirüs, Eps-tein-Barr virus ve adenovirus, önemli bir sorun oluşturur. Konvansiyonel tedaviler dışında; donör lenfosit infüzyonu (DLI) ve virüs spesifik T-hücre tedavileri (VST) ile ilgili çalışmalar yapılmaktadır. VST’nin DLI’a göre avantajları; spesifik olması ve GVHH riskinin düşük olmasıdır.

Spesifik primer immün yetmezlik bozukluklarında transplantasyon

Ağır kombine immünyetmezlik

Ağır kombine immün yetmezlik (AKIY) has-talarında HLA uyumlu kardeşten yapılan transplantasyonlarda yaşam oranı, özellik-le fırsatçı enfeksiyon gelişiminden önce transplantasyon yapılırsa, %90’ın üzerine çıkmaktadır. Genel olarak, tam uyumlu kardeşden yapılan transplantasyonlarda, hazırlık rejimi ve GVHH proflaksisi veril-mez. T-/B+ AKIY’de hastaların çoğunda humoral immün fonksiyonlarda düzelme elde edilirken; T-/B- AKIY’de hazırlık rejimi verilmeden yapılan transplantasyonlarda çoğunlukla immünglobülin ihtiyacı devam eder.

Hastaların önemli bir kısmında HLA tam uyumlu kardeş bulunmamakta ve alternatif donörlerden transplantasyon yapılmakta-dır. HLA uyumlu diğer aile bireylerinden veya akraba dışı donörlerden yapılan transplantasyonlarda da başarılı sonuçlar elde edilmektedir. Genel olarak fenotipik idantik donörden yapılan transplantas-yonlarda rejeksiyon ve GVHH riski yüksek olduğu için hazırlık rejimi önerilir. Kemo-terapi bazlı hazırlık rejimi verilmeden, tam uyumlu kardeş ile akraba dışı donörden yapılan transplantasyonları karşılaştıran bir çalışmada; 5 yıllık yaşam ve olaysız yaşamın süresinin, akraba dışı donörlerden yapılan transplantasyonlarda (sırası ile %71 ve %60), kardeşten yapılan transplantasyonlara göre (sırası ile %92 ve 89 p

İmmün Yetmezliklerde TransplantasyonBarış Kuşkonmaz


Wiskott-Aldrich sendromu

Wiskott-Aldrich sendromu (WAS) hastala-rında HKHN ile ilgili 194 hastayı içeren bir çalışmada; total yaşam oranı %84 ola-rak bulunurken; yakın zamanda yapılan transplantasyonlarda bu oranın %89’a çık-tığı rapor edilmiştir. HLA uyumlu akraba dışı donörden yapılan transplantasyonlar-da, transplantasyon sonucunun, genotipik idantik donörden yapılan nakil sonuçlarına oldukça benzer sonuçlar olduğu bulun-muştur. Yaşın transplantasyon sonuçlarında önemli etkisi olduğu gösterilmiş; 5 yaşının üstündeki çocuklarda yaşam oranı %53.3, iken 2 yaşın altındakilerde %91.1 olduğu bildirilmiştir. Transplantasyon öncesi klinik skoru 3 ve üstünde olanlarda, transplan-tasyon sonrası komplikasyonların daha sık olduğu görülmüştür. İmmün rekonstrüksi-yonu tam olarak sağlanamayan hastalarda, otoimmünite gelişiminin daha fazla oldu-ğu, myeloid kimerizmi



sonuçları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada transplantasyon yapılan hastaların çoğu-nun azaltılmış yoğunlukta rejim aldığı görülmüştür. Transplantasyon yapılanlarda yaşam oranı %73.2 iken immünsüpresif tedavi grubunda %65.1 olarak saptanmış-tır. Transplantasyon yapılanlarda, dirençli veya yeni başlayan otoimmünite bulgula-

rının, immünsüpresif tedavi alanlara göre anlamlı şekilde düşük olduğu görülmüştür. Transplantasyon yapılan hastalarda total yaşam üzerinde istatistiksel olarak anlamlı tek faktörün organ tutulum skoru olduğu bulunmuştur. Transplantasyon yapılanlar-da, organ tutulumunun düşük seviyede olmasının, hastalık düzelmesi ve daha iyi

yaşam kalitesi ile ilişkili olduğu görülmüş-tür. Transplantasyon yapılan hastalarda, diğer değişkenler (yaş, donör tipi, hazırlık rejimi, kök hücre kaynağı, donör kimerizmi) ile sonuçlar arasında bir korelasyon olma-dığı, immünsüpresif tedavi alanlarda organ tutulum skoru ile tedavi sonuçları arasında ilişki bulunmadığı rapor edilmiştir.

Kaynaklar

1. Picard C, Bobby Gaspar H3, Al-Herz W4, et al International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol. 2018;38:96-128.

2. Shamriz O, Chandrakasan S. Update on Advances in Hematopoietic Cell Transplantation for Primary Immunodeficiency Disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2019;39:113-128.

3. Cavazzana M, Touzot F, Moshous D, et al. Stem cell transplantation for primary immunodeficiencies: the European experience. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14:516-520.

4. Dvorak CC, Hassan A, Slatter MA et al. Comparison of outcomes of hematopoietic stem cell transplantation without chemotherapy conditioning by using matched sibling and unrelated donors for treatment of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:935-943.

5. Fernandes JF, Rocha V, Labopin M, et al. Transplantation in patients with SCID: mismatched related stem cells or unrelated cord blood? Blood. 2012;119:2949-2955.

6. Moratto D, Giliani S, Bonfim C, et al. Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980-2009: an international collaborative study. Blood. 2011;118:1675-1684.

7. Shekhovtsova Z, Bonfim C, Ruggeri A et al. A risk factor analysis of outcomes after unrelated cord blood transplantation for children with Wiskott-Aldrich syndrome. Haematologica. 2017;102:1112-1119.

8. Güngör T1, Teira P2, Slatter M3, et al. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet. 2014;383(9915):436-448.

9. Morillo-Gutierrez B, Beier R, Rao K, et al. Treosulfan-based conditioning for allogeneic HSCT in children with chronic granulomatous disease: a multicenter experience. Blood. 2016;128:440-448.

10. Aydin SE1, Freeman AF2, Al-Herz W3, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation as Treatment for Patients with DOCK8 Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 doi: 10.1016/j.jaip.2018.10.035.

11. Barzaghi F, Amaya Hernandez LC, Neven B, et al. Long-term follow-up of IPEX syndrome patients after different therapeutic strategies: An international multicenter retrospective study. J Allergy Clin Immunol. 2018;141:1036-1049.


Doz Yoğunluğuna Göre Allojenik Transplant Hazırlayıcı Rejimleri

Dr. Yener KoçMedical Park Hastanesi, Antalya

2000 yılından önce daha çok Cy/TBI ve Bu/Cy myeloablatif (MA) hazırlayıcı rejimleri (condi-tioning) ile, 55-60 yaş üst sınırı ile yapılan allojenik ilik nakilleri bu tarihten sonra ilk kez Dr. Shimon Slavin tarafından tanımlanan non-myeloablatif (NMA) hazırlayıcı rejimler ile daha ileri yaşta hastalara uygulanmaya başlanmıştır. Hematolojik kanserlerin ortalama yaşı 60 ve üzerinde olduğundan allojenik transplant uygulamalarından yararlanabilen hasta oranı 2000 yılı öncesinde hem yaş, hem de donör bulunmasındaki yetersizlikler, akraba dışı ilik bankalarının günümüze göre daha az gelişmiş olması nedeni ile %10 civarına kadar iner-ken, NMA transplantların uygulanmaya başlaması ile hem transplant mortalitesi azalmış, hemde üst yaş sınırlamasının günümüzde kaldırılmasına kadar olumlu ilerlemelerin sağ-lanmasına olanak vermiş, kordon kanı kök hücre kaynağının kullanılmaya başlanması ve 2010 yılından sonra haploidentik vericilerin kullanılmasının yaygınlaşması nedeni ile has-talara gerekli ilik naklinin yapılabilmesi daha yüksek oranlarda gerçekleşmeye başlamıştır.

Relaps oranını azaltmak ve rejeksiyon oranını düşürmek için MA ve NMA hazırlayıcı rejim-lerinin arasında bir yoğunlukta olan ve 2005 yılından sonra daha da geliştirilen yoğunluğu azaltılmış hazırlayıcı rejimler (RIC) günümüzde en sık kullanılan hazırlayıcı rejim şekli olmuştur. Flu/TBI şeklinde başlayan NMA rejimler yerini Flu/Bu kompozisyonundaki RIC rejimlere bırakmaya başlamıştır.

Kuşkusuz yukarıda örnek verilen prototip hazırlayıcı rejimler dışında çok sayıda yeni hazırla-yıcı rejimler geliştirilmiştir. Akraba dışı vericilerden yapılan allojenik transplantlarda (MUD) rejeksiyon ve akut GVHD oranlarını azaltmak için ATG’nin rejime eklenmesi yaygın kabul görmüş, rituximab B-hücreli kanserlerde hazırlayıcı rejimlerde kullanılmaya başlanmış, haploidentik transplantlarda post-transplant siklofosfamid uygulaması (PT-Cy), akut GVHD oranlarını tam uyumlu allojenik transplantlarda rastlanan oranlara düşürerek ve kronik GVHD insidansını azaltarak transplant tarihinde önemli bir dönüm noktasını yaşanmasına neden olmuştur.

Günümüzde hazırlayıcı rejimler hastaya, hastalığa ve evresine uygun olarak modifiye edil-mekte, bireyselleştirilmeye başlanmakta, böylece remisyonda olmayan hastalarda hazırla-yıcı rejimin sitoredüktif etkisinin rejime HIDAC, HDVP16 gibi ilaçların eklenerek artırılması, mukozit yapma özelliği bulunan ilaçların dozlarının sınırlandırılması veya diğer ilaçlar ile değiştirilmesi (MEL yerine BU) ve mukozite sekonder aGVHD aktivasyonunun engel-lenmeye çalışılması, tümöre spesifik etkili ilaçların hazırlayıcı rejime girmeye başlaması, kardiyak ve renal fonksiyona göre ilaç dozlarının modifikasyonuların yapılması sonucunda çok sayıda hazırlayıcı rejimin ortaya çıkması kaçınılmaz olmuştur. Tüm bu hazırlayıcı rejim düzenlemelerinin ortak amacı transplanta bağlı mortalitenin (TRM) ve relaps oranının azaltılmasıdır.

2005 yılından önce hazırlayıcı rejimleri karşılaştıran çalışmalar son derece az iken, günü-müzde yayınlanan ve devam etmekte olan çok merkezli prospektif CIBMTR/BMT-CTN çalışmaları ve retrospektif EBMT çalışmaları hazırlayıcı rejimlerin geliştirilmesine önemli ölçüde ışık tutmaya başlamıştır. Transplant merkezlerinin veri kaydı ve raporlamasına önem vermesinin bu konuda bilimsel gelişmelerin desteklenmesinde önemli rolü vardır.


Kemik İliği Yetersizliğinde Transplantasyon

Dr. Dilber Talia İleriAnkara Üniversitesi, Ankara

A plastik anemi

11. ulusal kemik İliği ve transplantasyonu ve hücresel ......2017/02/11 · ankara / türkiye...

Documents