1. antimetabolitos. metotrexate y citarabina

Antimetabolitos: Metotrexate y Citarabina

Dra. Claudia Cristina Barrera Carmona R1 Hematología

TemarioIntroducción

Clasificación

Mecanismos de acción

Análogos de ácido fólico

Análogos de pirimidina

Análagos de purina

Usos en hematología

Conclusiones

Introducción

• Definición

• Mecanismo de acción • Daño indirecto al ADN • Síntesis del ADN • Alteración enzimática

• Neoplasias hematológicas

Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 e, 2014. Chapter 103e.

Historia de la quimioterapia

DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21.

Historia

• 1948. Sidney Farber • Remisión LLA

• 1951. Jane Wright • Otras neoplasias • Micosis fungoides

• 1956. Roy Hert y Min Chiu Li • Primer cura de tumor sólido

DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21.

ClasificaciónAnálogos de ácido fólico • Metotrexate • Pralatrexate • Pemetrexed

Análogos de pirimidina • Capecitabina • 5 Fluoruracilo • Floxuridina

Análogos de citidina • Citarabina • 5-Azacitidina • Gemcitabina

Análogos de purina • 6 MP y 6 TG • Pentostatina • Azatioprina y FludarabinaChabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.

Antimetabolitos

Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005 Vol 2 No. 4: 337’342.

Mecanismos de acción

Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.

Mecanismo de acción

Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.

Metotrexate

• Historia • 1948: disminución de los

niveles de AF • Antagonistas de folato

• Aminopterina

• Papel importante • Cáncer de mama • Osteosarcoma • Leucemias

Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.

Un grupo amino que sustituye al grupo hidroxilo en posición 4 del anillo de pteridina

Acido fólico

pasa de:

Sustrato DHFR

Potente inhibidor

Estructura


Ciclo del ácido fólico

Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.

Actua sobre dUMP (deoxiuridin

monofosfato)

Forman dTPM (deoxitimidin monofosfato)

ANTIMETABOLITOS METOTREXATO

Inhibidor reversible competitivo de dihidrofolato reductasa (DHFR)

ÁCIDO DIHIDROFÓLICO

ÁCIDO TETRADIHIDROFÓLICO

INHIBIDOR COMPETITIVO

100000 VECES MAS AFIN

DHFRNADPH + H+

NADP+

ÁCIDO FOLÍNICO

Características químicas


Se inhibe la formación de purinas y DNA

El ingreso es mediado por el transportador de membrana RFC

Poliglutamizado por la enzima poliglutamato sintasa

MTX y MTX poliglutamizado inhiben THF reductasa

Evitando la formación de THF


FarmacocinéticaAbsorción • Oral • Parenteral • Intratecal

Dosificación

Absorción

Distribución • Temprana • Tardía

Eliminación


• Dosis bajas 30mg/m2 con absorción del 90% hasta dosis de 2-3 gramos/m2.

• Por arriba de 80mg/m2 la absorción es menor del 10-20%.

• El fármaco además puede ser inactivado parcialmente en el intestino y en el hígado

• 2 a 3 horas. • Mayor a 10 horas

Eliminación

• Excreción renal ! • Principal vía (dependiente de

dosificación y vía de administración.

• A las 24hrs IV • Excreción

urinaria de un 80-90% • Excreción biliar

• Limitada un 10% ó menos

• Secreción tubular activa

• Filtración glomerular

Entero Hepática 7 hrs.

Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo 55 quimioterapia del cáncer.

Toxicidad por QT

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.

Efectos adversos


Anafilaxia

Cardiovascular

Dermatológica

Gastrointestinal

Efectos adversos


Hematológica

Hepática

Neurológica

Pulmonar

Toxicidad hematológica

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Hemoglobina Normal -10 g/dL 10-8 d/dL 8.5-6.5 g/dL <6.5 g/dL

Leucocitos Normal-3000/mm3 3000-2000/mm3 2000-1000/mm3 <1000/mm3

Neutrófilos Normal-1500/mm3 1500-1000/ mm3 1000-500/ mm3 <500/mm3

Plaquetas Normal-75000/mm3 75000-50000/mm3 50000-25000/mm3 <25000/mm3


D. Sáenz Abad, F. J. Ruiz-Ruiz, S. Monón Ballarín, J. Mozota Duarte, A. Marquina Barcos. Neumonitis secundaria a metotrexate. An. Med. Interna (Madrid) v.25 n.1 Madrid ene. 2010

CRITERIOS DE SEARLES Y MCKENDRY PARA EL

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE NEUMONITIS SECUNDARIA A

METOTREXATE

Definitivo 6 ó más

criterios

5pts probable

Posible 4 criterios

Neumonitis por metotrexate

Consideraciones especiales

• Hiperhidratación • Control estricto de líquidos

• Niveles de metotrexate

• Ácido folínico (Leucovorin)

• Alcalinización de la orina • pH urinario >7

Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.

Acido folínicoEl AF antagoniza la acción citotóxica del MTX en varios niveles • a) por inhibición competitiva con el

MTX por la entrada dentro de la célula • b) por disminución de la

poliglutamación del MTX por competición por la enzima folilpoliglutamato sintetasa

• c) por competencia directa por la

Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo 55 quimioterapia del cáncer.

Mecanismo de resistencia

Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8.

Generales • Disminución

fármaco • Aumento

actividad DHFR

• Disminución de la unión de MTX a MTHFR

• Disminución de la actividad de poliglutamao.

Cambios fenotípicos • Bajos niveles

de proteína no funcional

• Aumento de la proteína DHFR

• Disminución de la actividad FPGS

• Aumento actividad FPGH

Cambios genotípicos • Disminución

de la transcripción por mutación del transportador del folato

• Amplificación de la DHFR

• Mutación del gen DHFR

Mecanismos de resistenciaMTHFR • Metilación del DNA • Polimorfismo en el alelo C677T • Mutación puntual en la posición 677 del

exón 4 del gen • Transición de citosina (C) por timina (T) • Sustitución del aminoácido alanina por

valina en el dominio catalítico de la enzima

• Disminución del 50% de la actividad enzimática y aumento de toxicidad hepática

Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8.

Indicaciones

Mama Cabeza y cuello Sarcoma osteogénico Cáncer de vejiga Enfermedad trofoblástica gestacional.

Leucemia linfoblástica aguda Linfoma NH Linfoma primario de SNC Afección del SNC por leucemia aguda.


Dosis utilizadas• Dosis bajas

• 10 a 50 mg/ m2

• Dosis baja semanal • 25 mg/ m2

• Dosis moderada • 100-500 mg/ m2

• Dosis altas • 1 a 2 g/ m2

• Intratecal • 10 a 15 mg/ m2


CitarabinaEs un análogo de la desoxicitidina E l a z ú c a r

a r a b i n o s a , q u e posee un grupo b-OH en posición 2', s u s t i t u y e a l a desoxirribosa

Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674.


CitarabinaTransportador, el

mismo de la desoxicitidina

En la célula se convierte en ara-CMP, ara-CDP y el producto final activo

inhibe competitivamente la ADNpolimerasa α,

Enzimas fosforilantes

Desoxicitidín-cinasa (CdR-cinasa)Desoxicitidílico-cinasa

Nucleósido difosfato-cinasa

hENT1• Metabolismo de ara C

• Human Equilibrative nucleoside transport facilitatin protein.

• Factor limitante en el tratamiento con citarabina.

• Mala respuesta clínica en pacientes con mieloblastos que tiene baja expresión de hENT1


Farmacocinética


Absorción • Oral • Parenteral

Dosificación

Absorción

Distribución • Temprana • Tardía

Eliminación • Renal

Efectos adversosToxicidad hematológica

Toxicidad Gastrointestinal

Mucositis

Neurotoxicidad

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment.

Efectos adversos

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment.

Conjuntivitis

Síndrome de ara C

Crisis convulsivas

Edema agudo de pulmón

Toxicity Criteria Adverse Events, National cancer Institute Mayne Pharma (Canada) Inc. Cytarabine Injection Product Monograph. Montreal, Quebec; 25 July 2013.

Fotosensibilización

Descamación

Hiperpigmentación

Efectos adversos

Riesgo emético


Mecanismos de resistenciaDisminución

de la activación

por descenso

de deoxicitidin

cinasa.

Disminución del

transporte de la célula.

Disminución de la

velocidad de síntesis del DNA.

Incremento del

fraccionamiento por enzimas

catabólicas


Indicaciones

Leucemia mieloide aguda • Cáncer

hematológico

• Cáncer no hematológico

Leucemia linfoide aguda • NHL

LGC • Carcinom

atsis leptomeningea

Dosis utilizadas

• Dosis estándar • 1.5 a 3 g/m2/día cada 12

horas por 3 días • Régimen de consolidación

en LAM

• Intratecal. • 10 a 40 mg hasta 3 veces

por semana • Manejo de la carcinomasis

meníngea.


Análogos de nucleósidos• Familia que incluye gran variedad de derivados de

nucleósidos purínicos y pirimídinicos. • Análogos de purinas

• Fludarabina. • Cladribina.

• Análogos de pirimidinas • Citarabina • Gemcitabina • Fluoropirimidinas

• Fluoracilo. • Capecitabina.

Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.

Mecanismo de acción

• A n t i m e t a b o l i t o s q u e interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos.

• Actividad citototóxica

• Inclusión en el DNA y RNA • Interferencia enzimática. • M o d i f i c a c i ó n d e l

m e t a b o l i s m o d e nucleósidos.


Análogos purínicos

Tiopurínicos • Hipoxantina:

Mercaptopurina • Guanina:Tioguanina

Derivados de deoxiadenosina • Fludarabina • Cladribina.


Tiopurinas

• Requieren fosforilación • Hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa

• Eventualmente formando trifosfatos. • Incorporables a ácidos nucleicos.

• Metabolismo – Catabolismo. • Xantina oxidasa

• Ácido Tiourico. • Ácido Úrico.


Deoxiadenosina

• Entran a la célula por transportadores. • Pasan a forma trifosfatada. • Bloquean la elongación del

DNA. • Apoptosis en fase S.

• Inhiben replicación del DNA p o r b l o q u e o d e l a ribonucleotido reductasa.


Deoxiadenosina• Actúan también en células en reposo.

• Inhibe reparación del DNA. • Vías tanto dependientes, como independientes de

p53.

• Activación de la vía de las caspasas. • Interacción con factor pro-apoptotico.

• Alteración de transcripción de genes. • Depleción protéica.

• Bloqueo de transcripción y síntesis (fludarabina). • Altera lectura de DNA y funcíon mitocondrial (cladribina).


Análogos pirimidínicos

Derivados de deoxicitidina • Gemcitabina • Troxacitabina • TezacitabinaFluoropirimidinas • Fluorouracilo • Floxuridina


Gemcitabina• Lipofílico.

• Gran afinidad por cinasa de deoxicitina • Mayor acumulación y retención de forma tri-P.

• Su incorporación al DNA agrega un nucleótido. • Altera reparación del DNA.

• Inhibe a la reductasa de ribonucleotidos. • Inhibición indirecta de síntesis de DNA.

• Reducción de deoxinucleótidos de trifosfato.


Análogos de nucleósidos


Estrategia para mejorar la efectividad

• Regímenes combinados.

• Modulación metabólica de citotoxicidad.

• I n c r e m e n t o d e c o n c e n t r a c i ó n p o r modulación enzimática.


Usos clínicos antimetabolitos


Otros antimetabolitos

Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005 Vol 2 No. 4: 337’342.

Nuevos antimetabolitos

Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374.

Esquemas de Tx


LLA

Esquemas de Tx


LGC

Esquemas de Tx


Conclusiones• Los antimetabolitos son fármacos

que actual inhibiendo la fase S del ciclo celular.

• Metotrexate y ci tarabina son ampl iamente ut i l i zados en e l t r a t a m i e n t o d e n e o p l a s i a s hematológicas.

• Los EA son FR y deben ser tratados de forma anticipada o sintomática.

• Existen mecanismos de resistencia identificados los cuales disminuyen la efectividad del mismo.

• Existen nuevos antimetabolitos actualmente en fase de estudio.

……chemotherapeutic agents are not only ends to themselves but also serve as a tools for unlocking doors and probing. Nature’s

mysteries. Gertrude Elion

Bibliografía• Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal Medicine.

19 e, 2014. Chapter 103e. • Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e,

2011. Chapter 61. • Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),

16757-1674. • Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319. • DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21. • Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer

treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. • Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute. • Gandhi V, Plunkett W. Cellular and Clinical Pharmacology of Fludarabine. Clin Pharmacokinet

2002; 41 (2): 93-103 . • Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005

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Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048. • Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides,

Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374.

1. antimetabolitos. metotrexate y citarabina

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