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SEMINARIO Nº 1

GENERALIDADES

HEMOPOYESIS

Dr. Guillermo Moscatelli

COMPOSICION DE LA SANGRECOMPOSICION DE LA SANGRE

1)1) Células ó elementos formes: glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas.

2) Un fluido llamado plasma.

Componentes inorgánicosg/l mEq/l

Sodio

Potasio

Calcio

Magnesio

3.28

0.18

0.10

0.02

135-145

3.5-5.5

5

2

Cloruros

Bicarbonatos

Fosfatos

3.65

0.61

0.04

105

22-26

2

Glucosa

Urea

0.9

0.4

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VOLEMIA

Es el volumen sanguíneo total de un individuo. Representa la suma del volumen que ocupan las células (VGT) y del volumen que ocupa el plasma

(VPT).

Valores Normales

Volumen Sanguíneo

ml/kg

Volumen Globular

ml/kg

Volumen Plasmático

ml/kg

Hombres 61.5 ± 8 28.2 ± 4 34.5 ± 5

Mujeres 59 ± 5 24.2 ± 2 36 ± 3

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Funciones de la sangreFunciones de la sangre

Transporta:

� Gases (respiración celular: O2 y CO2)

� Nutrientes esenciales

� Desechos del metabolismo celular

� Moléculas de comunicación intercelular

� Células del sistema inmune

� Efectores de la hemostasia

� Componentes del sistema amortiguador del pH

Interviene en la regulación de la temperatura corporal

Hemopoyesis

Hemopoyesis es el proceso por el cual las

células stem son inducidas a proliferar y

diferenciarse en un microambiente definido con

intervención de las citoquinas, dando lugar a

progenies madura y células terminales que

pasan a la circulación sanguínea para cumplir

sus funciones específicas.

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La hematopoyesis

• Existen células madre (stem cells) capaces de

autorreplicarse y de dar origen a todos los

elementos formes de la sangre.

• Al comprometerse en diferentes líneas

hematopoyéticas, las células pierden la

capacidad de autorrenovarse y se restringe su

potencialidad.

Regulación de la hematopoyesis

• La conservación de un microambiente

medular adecuado es indispensable para la

hematopoyesis.

• Los diferentes estadios de maduración celular

son estimulados por factores más o menos

específicos.

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30 40 50 60

Fémur

Esternón

Vértebras

Saco vitelino

Hígado

Bazo

M.O.

Meses de gestación Edad en años

ACTIVIDAD HEMATOPOYÉTICA

El concepto de “nicho”

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• Sitio anatómico definido

• Lugar donde las stem cells pueden ser mantenidas y

reproducirse

• Lugar donde la diferenciación está inhibida

• Espacio limitado que limita el número de células

que lo ocupan

• Espacio donde podría ser inducido un fenotipo

“stem cell” desde una célula ligeramente más

madura

El concepto de “nicho”

¿Qué es DIFERENCIACION?

¿Qué es MADURACION?

¿Qué es AMPLIFICACION?

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La hemopoyesis es jerárquica…

Célula madre

Células progenitoras

Células morfológicamente

reconocibles

Células maduras con tiempo limitado de vida

AP

¿?

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Stem Cells Progenitores Precursores

Histología No son morfológicamente reconocibles Morfológicamente reconocibles

Número 0.01-0.05 % de la población de MO

60 % en G0

0.95 % de la población de MO

100 % en G1

> 99 % de celularidad de Médula Ósea

Sobrevida Inmortales Limitadas (dependen de las citoquinas)

Limitadas (ni dependen de citoquinas)

Replicación Autorreplicación ilimitada Autorreplicaciónlimitada

No se autorreplican

Evolución Diferenciación ilimitada Diferenciación limitada Maduran

Estructura Stem Cell totipotente y pluripotente

Multipotentes (CFU-GEMM), bipotentes

(CFU-GM), monopotentes (CFU-G)

Compartimiento proliferativo-madurativo;

compartimiento madurativo

Regulación Microambiente medular y citoquinas

Citoquinas

Células Madre•La mayor parte de las células madre hematopoyéticas se encuentran enla médula ósea.

•Las células madre de sangre periférica (PBSC), se encuentran en eltorrente sanguíneo. Vida ½ de 1 a 2 horas.

•La sangre en el cordón umbilical también contiene células madrehematopoyéticas.

•Las células que provienen de cualquiera de estas fuentes se puedenutilizar para realizar trasplantes.

•En un trasplante autólogo, los pacientes reciben sus propias células madre.

•En un trasplante singénico, los pacientes reciben las células madre de sugemelo idéntico.

•En un trasplante alogénico, los pacientes reciben las células madre de suhermano, hermana, padre o madre.

•Una persona que no es un familiar del paciente (un donante no emparentado)también puede aportar las células madre.

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STEM CELLS HEMOPOYETICAS: PLASTICIDAD

“Capacidad de las stem cells de expandir su potencialidadhacia diferentes linajes celulares”

Existiría una población de células altamente “plásticas” en la médula ósea con esta capacidad:

Bone Marrow Derived Stem Cells (¿prehematopoyéticas?)

Estas células podrían diferenciarse si se dan las condiciones en tejido hepático (SDF-1-a), músculo cardíaco (SCF y G-CSF)

músculo esquelético, neuronas, oligodendrocitos, riñón, pulmón (neumonocitos tipo 2), células epiteliales cutáneas,

células intestinales

CONCEPTOS GENERALES DE LA HEMOPOYESIS

1) El comisionamiento, la maduración y proliferación están

coordinadas por productos de regulación génica.

2) Este proceso es idéntico persona a persona

3) Los patrones de expresión antigénica son establecidos

durante la etapa fetal.

El desarrollo en la hemopoyesis es como la música:

-Son múltiples notas en secuencia

-Están juntas pero con acordes

-Tienen diferentes intensidades

-Tienen ritmo

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¿Qué son las citoquinas?

•Mediadores químicos que regulan la proliferación, diferenciacióny maduración de las células hemopoyéticas.

•Producidas por muchos tipos celulares como linfocitos,macrófagos, células endoteliales, epitelios y fibroblastos.

•Tienen 2 efectos fundamentales sobre sus células diana:mitógénico e inhibidores de la proliferación.

•Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas depequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y laquimiotaxis de fagocitos.

� Actúan sobre receptores específicos de membrana (en muy bajas concentraciones).

� Son sinérgicas.

� Efecto pleotrópico.

� Efecto parácrino.

� Efecto autócrino.

� Muchos factores de crecimiento actúan como citoquinas y muchas citoquinas actúan favoreciendo el crecimiento

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Tipos según la función. Participan de modo relevante eninflamación, respuesta inmunitaria y proliferación celular.Funcionalmente, se pueden agrupar en cinco clases:

�Las que regulan la función leucocitaria; en particular elcrecimiento y activación de los linfocitos; favoreciendo (IL-2,IL-4) o inhibiendo (IL-10 y TGF-ββββ).

�Las implicadas en la inmunidad natural, como en lainflamación: TNF-αααα, IL-1ββββ, IFN- αααα, INF-ββββ e IL-6.

�Las que activan los macrófagos en las respuestas inmunitarias:IFN-γγγγ, TNF-αααα, TNF-ββββ (linfotoxina), IL-5, IL-10 e IL-2.

�Las que activan movimiento de leucocitos (quimioquinas).

�Las que activan la hematopoyesis, principalmente deleucocitos: IL-3, IL-7, G-CSF y GM-SCF (factoresestimuladores de las colonias de granulocitos y de granulocitos ymacrófagos), y SCF (stem cell factor).

EPO

•Es un CSF.

•Producción: 90% renal y 10% extrarrenal.

•Blanco: serie roja principalmente.

•Función: (+) eritropoyesis.

SCF (KIT ligando)

•Es un CSF.

•Producción: endotelio, fibroblastos estromales, epitelialesintestinales, queratinocitos, stem cell.

•Blanco: Stem Cell (receptor kit).

•Función: (+) replicación, mantiene la sobrevida de las StemCell.

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IL-3

•Es un CSF.

•Producción: linfocitos T.

•Blanco: CFU-GEMM, BFU-E, CFU-E, CFU-GM, linfocitos.

•Función: (+) proliferación y diferenciación.

SDF1 (Factor derivado de células estromales)

•También llamado CXCL 12 (quimioquina alfa tipo CXC).

•Receptor: CXCR4 (expresado por células madre).

•Se expresa en MO por células endoteliales, osteoblastos delendostio y estromales medulares.

•Función: induce la quimiotaxis y adhesión de stem cellshemopoyéticas c-kit + a la matriz extracelular a través de laactivación/regulación de moléculas específicas de integrinas.

Flt-3•Es una citoquina.

•Su receptor es la tirosín quinasa flt-3 presente en stem cells yprogenitores temprano, gónadas, placenta y cerebro.

•Como el SCF es débil, y potencia su actividad proliferativajunto a otras citoquinas.

•Su acción excede la hemopoyesis cumpliendo funciones encélulas dendríticas y NK.

•Mutaciones del flt-3 están presentes en LMA y confieren unmal pronóstico y un Target terapéutico potencial.

Angiopoyetina 1 (Ang-1)•Es una citoquina.

•Tiene efecto en el desarrollo y función de las células madres.

•Producida por osteoblastos del endostio.

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Causas de déficit de B12

Causas de déficit de ácido fólico

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VSG

• Velocidad con la que sedimentan los GR en

sangre anticoagulada.

• Método sensible e inespecífico.

• Permite detectar tempranamente patologías.

• Las modificaciones de la densidad del plasma

no constituyen el factor causal, ya que la dilución

de la sangre con solución fisiológica no acelera

la VSG.

• Depende básicamente del número de GR,

tamaño de los GR y proteínas plasmáticas.

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Hombre: 12 a 15 mm/h

Mujer: 18 mm/h

Bibliografía recomendada

•Best y Taylor, “Bases fisiológicas de la práctica médica”, 13ra

edición en español, 2003.

•Guyton, Manual de Fisiología Médica, 11ª edición, 2006.

•Mide S., Fassi D:, Carreras L., Forastiero R., “Sangre, estructura y fisiología”, 1ra edición, 2000.

•Nathan and Oski Ed, Hematology of Infancy and Childhood. 7th

edition, 2008.

•Wintrobe´s Clinical Hematology Lee, Foerster, Lukens, Paraskevas, Greer and Rodgers Ed, Baltimore Maryland USA. 11th edition, 2004.

•Williams-Hematlogy. 8th edition, 2010.

•Fisiología Humana de Houssay, 7ma edición, año 2000.