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Normativa della sperimentazione clinica in Italia

Luciano M. Fuccella, MD, PhD, FFPM Faculty of Pharmaceutical Medicine, London

Università di Milano Bicocca

Società di Scienze Farmacologiche Applicate, Milano

MaRS

Università degli Studi di Milano, Anno 2013-14

SOCIETA'DI SCIENZEFARMACOLOGICHEAPPLICATE

SOCIETYFOR APPLIEDPHARMACOLOGICALSCIENCES

LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA

Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211

che ha recepito la

Direttiva 2001/20/CE

del 4 aprile 2001


DIRECTIVE 2001/20/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL

of 4 April 2001

on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical

practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.

Off. Journal of the European Communities, 1 may 2001


Art. 1: Ambito di applicazione

Il decreto si applica solo alla sperimentazione

“interventistica” (quindi non agli studi

epidemiologici ed osservazionali)*

*Per questi vedi Circolare 2 settembre 2002, n.6 e la

Determinazione 20 marzo 2008:“Linee Guida per

la classificazione e conduzione degli studi osservazionali

sui farmaci”


La Direttiva 2001/20 prevede che prima

dell’inizio di una sperimentazione clinica:

sul protocollo sia stato espresso un

parere dal Comitato Etico;

sia stata presentata domanda di

autorizzazione all’Autorità Competente.


Decreto 8 febbraio 2013

“Criteri per la composizione

e il funzionamento dei comitati etici”

GU n.96, del 24 aprile 2013

ha sostituito il decreto 12 maggio 2006

Decreto 8 febbraio 2013

Art. 1 Definizione e funzioni dei comitati etici

Art. 2 Criteri per la composizione dei comitati etici*

Art. 3 Indipendenza

Art. 4 Organizzazione

Art. 5 Funzionamento

Art. 6 Aspetti economici

Art. 7 Comunicazione

Art. 8 Clausole di invarianza finanziaria

Art. 9 Abrogazioni

*Al punto 9 si specifica che il DG o un suo delegato con potere di firma debbono garantire la definizione del contratto entro 3 giorni dal parere del CE

Legge 8 novembre 2012, n. 189 GU n.201/L del 10 novembre 2012

Art.12 Procedure concernenti i medicinali

10. Entro il 30 giugno 2013 ciascuna delle regioni e delle province autonome di Trento e Bolzano provvede a riorganizzare i comitati etici istituiti nel proprio territorio, attenendosi ai seguenti criteri:

a) a ciascun comitato etico è attribuita una competenza territoriale di una o più province, in modo che sia rispettato il parametro di un comitato per ogni milione di abitanti, fatta salva la possibilità di prevedere un ulteriore comitato etico, con competenza estesa a uno o più istituti di ricovero e cura a carattere scientifico;

b) la scelta dei comitati da confermare tiene conto del numero dei pareri unici per sperimentazione clinica di medicinali emessi nel corso dell’ultimo triennio.

Lombardia

10 Comitati Etici “referenti”:

Bergamo, Brescia, Lecco, Cremona, Monza Brianza (S.Gerardo), Varese (Macchi), Pavia. Milano Area A (Sacco), Milano Area B (IRCCS Policlinico), Milano Area C (Niguarda)

1 Comitato Etico per gli IRCCS distinto in 12 sezioni, con sede presso l’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori


Art. 2, comma 1, lettera t)

Autorità competente:

- ISS per farmaci di nuova istituzione e studi di fase I;

- Ministero della Salute per medicinali di cui ai commi 5 e 6 dell’art. 9;

- il Direttore Generale o il responsabile legale delle strutture sanitarie pubbliche o ad esse equiparate, ove si svolge la sperimentazione clinica in tutti gli altri casi di studi di fase II, III e IV.

Legge 8 novembre 2012, n. 189

Art. 12, 9

L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) diviene l’Autorità Competente per tutte le sperimentazioni cliniche dei medicinali

Determina 7 gennaio 2013

Modalità di gestione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali a seguito del trasferimento della funzione dell’Autorità Competente all’Agenzia italiana del farmaco (Determina n. 1/2013)

GU n. 10 del 12 gennaio 2013


Conferma il trasferimento all’AIFA delle competenze in precedenza attribuite ad ISS e DG degli ospedali;

In allegato riporta la Lista di Controllo dei Documenti con le informazioni da inviare all’AIFA (solo per via telematica via OsSC), all’ISS per studi di fase I e al comitato etico che rilascia il parere unico, in conformità con il Decreto n.51 del 21 dicembre 2007.


Artt. 3, 4 e 5: Tutela dei soggetti della sperimentazione

Art. 3, 1f: Il promotore della sperimentazione deve provvedere alla copertura assicurativa per eventuale risarcimento dei danni causati ai soggetti dall’attività di sperimentazione, “a copertura della responsabilità civile dello sperimentatore e dei promotori della sperimentazione”.

LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE

CLINICA

Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali

Decreto 14 luglio 2009

Requisiti minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali

GU n. 213 del 14 settembre 2009


Art. 5, co.1

I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità ai requisiti minimi di cui al presente decreto, non sono presi in considerazione ai fini della valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.


Art.1, co.1

Il promotore della sperimentazione clinica deve presentare al comitato etico un certificato assicurativo, redatto in lingua italiana e sottoscritto dalla compagnia assicuratrice, in applicazione del vigente contratto assicurativo, come da modello standard allegato…..con la descrizione degli elementi essenziali….


In particolare debbono essere indicati:

il titolo del protocollo assicurato,

il numero dei centri partecipanti allo studio,

numero presumibile dei soggetti partecipanti in Italia,

copertura postuma (in mesi),

tipologie dei soggetti assicurati,

limiti di risarcimento (massimale per protocollo e massimale per persona),

assenza o non opponibilità di franchigia.


Durata della copertura assicurativa dalla data di conclusione della sperimentazione:

non inferiore a 24 mesi (manifestazione del danno)

non inferiore a 36 mesi (per la presentazione della domanda di risarcimento)

in caso di sperimentazioni potenzialmente idonee a causare danni evidenziabili a maggiore distanza di tempo, il periodo

di copertura deve essere opportunamente esteso

nel caso di minori, copertura di almeno 20 anni ed un tempo necessario per la verifica di un normale sviluppo psico-fisico.


Prima di avviare qualunque procedura

autorizzativa il Promotore deve richiedere il numero EudraCT identificativo dello studio*

--------------------------------------------------------------------

*European Commission. Enterprise Directorate-

General: Detailed Guidance on the European Clinical Trials Database (EudraCT Database)

1.May 2004


Tutti gli studi clinici debbono essere inseriti nell’Osservatorio della Sperimentazione Clinica (OsSC).

Il Promotore deve richiedere una password di accesso e, una volta ottenutala, inserire nell’Osservatorio (direttamente o tramite CRO appositamente delegata) tutti i dati per via telematica, dopo avere richiesto il numero EudraCT, il quale identificherà il protocollo dello studio e non potrà essere assegnato a nessun altro protocollo.


Art. 6: Comitato Etico: il Parere Unico

Studio monocentrico

Il CE deve comunicare il proprio parere motivato

entro 60 giorni dal ricevimento della domanda, al

Promotore, al Ministero della Salute ed all’Autorità

Competente.

Il CE può chiedere una sola volta informazioni

integrative. In questo caso il termine di 60 gg è

sospeso sino al ricevimento delle informazioni.

Art. 7. Parere Unico; Studio Policentrico

Promotore dello Studio

Inserimento dati nell’OsSC

7gg

CE

Centro Coordinatore CE Centri Collaboratori*

Parere entro 30 gg Parere entro 30 gg

Promotore Promotore

MinSal MinSal CE altri centri

* Nei primi 30 gg possono inviare osservazioni al CE del Coordinatore


Art. 9: Inizio di una sperimentazione clinica

In parallelo alla domanda ai Comitati Etici, il

Promotore deve presentare domanda di autorizzazione all’Autorità Competente identificata all’Art. 2*.

* Ora all’AIFA dopo la Legge 8 novembre 2012, n. 189 e la



Art. 2, 1

Le richieste di autorizzazione relative a tutte le sperimentazioni cliniche dei medicinali, degli emendamenti sostanziali apportati alle sperimentazioni, della dichiarazione di avvio e conclusione per ogni centro clinico, della dichiarazione di conclusione generale dello studio e dei risultati, in accordo alle modalità definite del decreto del Ministero della salute 21 dicembre 2007, n. 51, sono trasmesse, con la documentazione ivi prevista, all’AIFA tramite l’OsSC.



L’esame, da parte dell’AC deve concludersi entro 60 giorni

Se l’AC comunica obiezioni motivate, il promotore ha una sola volta la possibilità di modificare il contenuto della domanda ed il termine di 60 gg viene sospeso sino a ricevimento delle modifiche richieste.

Eccezioni alla scadenza dei 60 gg.


Art. 2, 5

Il responsabile legale del centro sperimentale rimane responsabile della stipula del contratto con il promotore o persona da lui delegata , come previsto dall’art. 6, comma 6, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211.

Come specificato nel già menzionato Decreto 8 febbraio 2013, la definizione del contratto deve avere luogo tassativamente entro 3 giorni dall’espressione del parere del comitato etico.



L’autorizzazione scritta è richiesta solo per alcuni tipi

di farmaci.

Negli altri casi, se nei 60 giorni previsti non sono

state sollevate obiezioni dalla AC ed il CE ha

approvato il protocollo, lo studio può iniziare.


Decreto 21 dicembre 2007, n.51

Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’Autorità competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al comitato etico.

GU n.53, Suppl.Ord. N. 51, 3 marzo 2008

Decreto 21 dicembre 2007

Consta di:

• 10 articoli

• Allegato 1: Guida dettagliata per la richiesta di autorizzazione di una sperimentazione clinica su un prodotto medicinale per uso umano, comunicazione di emendamenti sostanziali e dichiarazione di conclusione all’Autorità competente

• Allegato 2: Guida dettagliata sul contenuto della domanda e dei documenti da inviare ad un comitato etico per la richiesta di parere per una sperimentazione clinica su prodotti medicinali ad uso umano

• 15 Appendici

Decreto 21 dicembre 2007 All.1

Medicinale Sperimentale: Investigational Medicinal Product (IMP)

“Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica compresi i prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere

ulteriori informazioni sulla forma autorizzata.”

E’ la stessa definizione presente nel DLgs 24 giugno 2003, n.211


Tuttavia, nel DLgs 6 novembre 2007, n.200, alla definizione di medicinale sperimentale, era stato aggiunto quanto segue:

“2) i medicinali non oggetto dello studio sperimentale, ma comunque utilizzati nell’ambito di una sperimentazione, quando essi non sono autorizzati al commercio in Italia o sono autorizzati ma utilizzati in maniera difforme all’autorizzazione;”

Nel decreto CTA questi medicinali vengono ora definiti NIMP (Non Investigational Medicinal Products) e distinti in due categorie.


• NIMPs: Non Investigational Medicinal Products (Tab. 1

del decreto, pag.13):

a) ReTNIMPs: Regardless to Trial NIMPs

b) PeIMP: Products equivalent to the IMP


ReTNIMPs: farmaci con AIC in Italia che sarebbero comunque somministrati ai pazienti (terapia di base, rescue medication, ecc.) SSN

PeIMP: Promotore

a) farmaci con AIC in Italia usati in conformità;

b) farmaco con AIC in Italia, ma usato al di fuori delle condizioni autorizzative previste;

c) farmaco senza AIC in Italia ma con AIC in un paese EEA + USA, CDN, J, AUS, NZ, CH;

d) challenge agents anche senza AIC purché di uso consolidato nella pratica clinica.


L’IMPD completo va trasmesso all’AC

IMPD semplificato

IMPD per prodotti in commercio

Solo RCP se IMP ha un’AIC in uno stato membro della UE.

RCP è sufficiente per studi con regimi di dosaggio non

contemplati nel RCP qualora il Promotore dimostri che le informazioni contenute nel RCP giustifichino la sicurezza del nuovo regime proposto


EMENDAMENTI

Sperimentazione monocentrica:

CE: risposta entro 35 giorni dal ricevimento della proposta di emendamento

Sperimentazione policentrica:

CE del Coordinatore: risposta entro 20 gg

CE dei Centri collaboratori: accettazione o rifiuto entro i successivi 15 gg

DLgs. 24 giugno 2003 n.211, art.10


4.2 Comunicazione o notifica degli emendamenti

- Emendamenti non sostanziali: notifica a CE

- Emendamenti sostanziali: AC e CE del Coordinatore che emette parere e ne dà comunicazione agli altri CE

Nell’Appendice 4 viene dato un elenco degli elementi caratterizzanti che possono indurre ad apportare un emendamento sostanziale al protocollo


Procedure per ottenere il parere del CE

• DLgs 24 giugno 2003, n.211

• Richiesta presentata dal Promotore via OsSC

• Sia ad AC che a CE: 5 copie cartacee e CD Rom

• Se domanda non corretta, segnalazione entro 7 gg

• La Segreteria del CE che ha rilasciato il Parere Unico comunica la decisione attraverso l’Osservatorio.

• Entro 30 gg dalla decisione il modulo stampato e firmato (Appendice 6) va inviato all’AIFA.

PARERE DEL COMITATO ETICO

a) parere favorevole

b) parere non favorevole

In caso di parere non favorevole il Promotore non potrà presentare la domanda di Parere Unico ad altro CE.

Anche in caso di modifica del contenuto della domanda essa andrà presentata allo stesso CE cui era stata presentata originariamente.

(Decreto 12 maggio 2006)

(((((


• Metodologia di arruolamento (viene consentita l’informazione diretta al pubblico, se approvata dai CE);

• Informazione dei soggetti e procedure per il consenso informato;

modalità di codificazione, archiviazione e protezione dei dati relativi all’identità del soggetto e ai suoi materiali biologici (o ogni altro registrato);

persone che avranno accesso alle liste codificate, dove e per quanto tempo tali liste saranno conservate, chi sarà responsabile di tale conservazione, in accordo al DLgs 30 giugno 2003, n. 196;


Informazione dei soggetti (segue):

deve inoltre essere specificato il diritto del soggetto di poter richiedere la situazione aggiornata dei dati registrati che lo riguardano ed eventuali correzioni di errori, nonché di sapere chi sarà il responsabile della conservazione dei dati e chi ne avrà accesso.

• Qualifiche dello Sperimentatore Principale

Deve presentare al CE, se esistenti, i verbali delle ispezioni e la lettera riassuntiva dell’AIFA o di altri ispettorati). Anche il Promotore può chiedere gli stessi documenti relativi alle ispezioni dell’ultimo triennio.

• Assicurazione


• Accordi finanziari

indennità per “mancato guadagno” ammessa solo per volontari sani;

rimborso spese sostenute da pazienti per recarsi ai centri di sperimentazione solo in caso di centri altamente specializzati, esistenti solo in alcune regioni, e per patologie particolari o rare che richiedano lunghi tragitti.

Rimborso da parte dell’Amministrazione della struttura, previa approvazione del CE.


APERTURA DEL SINGOLO CENTRO

Data di avvenuto espletamento delle procedure organizzative che consentono l’avvio del reclutamento successivamente all’ottenimento delle necessarie autorizzazioni.

Comunicazione dell’apertura di ogni centro entro 30 gg via Osservatorio (Appendice 10)


CONCLUSIONE DELLA SPERIMENTAZIONE NEL SINGOLO CENTRO

Per conclusione della sperimentazione si intende:

la data dell’ultima visita dell’ultimo soggetto arruolato, a meno di diversa definizione esplicitata nel protocollo;

la data in cui il centro viene chiuso (ad es., per mancato arruolamento).


CONCLUSIONE COMPLETA DELLO STUDIO

In aggiunta alle due evenienze precedenti:

la data della decisione del Promotore di non procedere con lo studio in Italia benché abbia ricevuto le richieste autorizzazioni.


CONCLUSIONE COMPLETA DELLO STUDIO

Entro 90 gg: trasmissione su Osservatorio (Appendice 12)

ad AIFA;

Entro 15 gg in caso di conclusione anticipata o interruzione ad AIFA e CE

* AIFA e CE e in caso di interruzione o conclusione anticipata

Comunicazione Appendice Tempi (gg) Telematica Cartacea

Apertura singolo centro

No.10 30 SI NO

Conclusione singolo centro

No. 11 30 SI NO

Conclusione completa

No. 12 90

15*

SI NO

DECRETO-LEGGE 13 settembre 2012, n.158

Art. 12, comma 7

A decorrere dal 1° marzo 2013, la documentazione riguardante studi clinici sui medicinali disciplinati dal decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, è gestita esclusivamente con modalità telematiche, attraverso i modelli standard dell’Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica dell’AIFA.

Decreto 17 dicembre 2004 Decreto No-Profit

“Prescrizioni e condizioni di carattere generale,

relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria”

GU n. 43 del 22 febbraio 2005


Promotore: ente pubblico o fondazione o ente morale o dipendente di questi

Promotore non proprietario del brevetto del farmaco o titolare dell’AIC

Proprietà dei dati al Promotore

Sperimentazione non finalizzata allo sviluppo industriale

Sperimentazione finalizzata al miglioramento della pratica clinica

Costituzione di appositi fondi dedicati a questo tipo di ricerche

L’eventuale utilizzo di fondi, attrezzature, farmaci, materiali o servizi messi a disposizione da aziende farmaceutiche o comunque da terzi deve essere sottoposta al parere del CE e deve essere autorizzata dall’AC

Decreto Lgs. 6 novembre 2007, n. 200

• Sperimentazioni a fini industriali o commerciali. I risultati ottenuti da IRCCS possono essere utilizzati nello sviluppo industriale del farmaco o a fini regolatori o a fini commerciali.

• Sperimentazioni non a fini industriali. Si fa riferimento al decreto 17 dicembre 2004.


Art.4: Osservanza della buona pratica clinica

1. Tutte le fasi della sperimentazione clinica devono essere progettate, condotte….ecc. secondo i principi di buona pratica clinica di cui all’art. 3.

2. Per le sperimentazioni a fini industriali si fa riferimento al DLgs. 24 giugno 2003, n. 211, al presente decreto ed all’allegato 1 al decreto 15 luglio 1997.

3. Per le sperimentazioni a fini non industriali si fa riferimento alle linee dettagliate di BPC del presente decreto, tenendo conto di quanto specificato nell’allegato 1 al decreto 15 luglio 1997.


Art.5: Comitato Etico

• Conservazione dei documenti essenziali per almeno 7 anni dopo il completamento della sperimentazione.

• DM 15 luglio 1997:

Conservazione per almeno 2 anni dopo l'ultima approvazione di una domanda di AIC e fino a quando vi siano domande di AIC in corso o per almeno 2 anni dopo l'interruzione dello sviluppo clinico del prodotto.


Art.15: Farmacie ospedaliere autorizzate alla produzione

Sono autorizzate alla produzione di medicinali sperimentali le farmacie operanti in strutture ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate, in IRCCS privati, anche in assenza di quanto previsto dall’art. 13, comma 2, del D.Lgs. 24 giugno 2003, n. 211, con esclusione di medicinali per terapia genica, cellulare o contenente organismi geneticamente modificati e con esclusione di radiofarmaci.

- Farmacista qualificato

- Uso solo per sperimentazioni a fini non industriali

- Medicinali solo ad uso sperimentazione, anche multicentrica


Art.15: Farmacie ospedaliere autorizzate alla produzione (continua)

- Preparazione secondo norme di buona preparazione in farmacia

- Dichiarazione all’AIFA da parte del responsabile legale delle istituzioni ove operano le farmacie, attestante il possesso dei requisiti, almeno 60 gg prima dell’avvio della produzione.


Art.16. Laboratori pubblici per la preparazione di radiofarmaci per medicina nucleare autorizzati alla produzione

- radiofarmaci utilizzati solo per sperimentazioni non a fini

industriali;

- ceduti senza fini di lucro:

- utilizzazione solo in soggetti partecipanti alla sperimentazione, anche multicentrica.


Art.18: Conservazione dei documenti essenziali

1. Promotore e Sperimentatore: almeno 7 anni (!)

2. I dati originali debbono essere conservati nella cartella clinica: qualora queste non siano previste dalla struttura (ad es.: cartelle per pazienti ambulatoriali), esse dovranno essere predisposte.


Art.34: Modifiche all’art. 3 del DLgs n. 211

(Tutela dei soggetti della sperimentazione clinica)

La frase:

“ il centro di sperimentazione indichi ai soggetti in sperimentazione o ai loro rappresentanti legali una persona di riferimento…..dalla quale sia possibile avere ulteriori informazioni.”

È sostituita con:

“ il centro di sperimentazione indichi ai soggetti in sperimentazione o ai loro rappresentanti legali un medico di riferimento…..dal quale sia possibile avere ulteriori informazioni.”


Art.41: Sanzioni

1. Dati non conformi alla realtà: sospensione per 6 mesi-2 anni.

2. Violazione art. 6, comma 6 (accordo economico diretto tra Promotore e Sperimentatore): sanzione pecuniaria pari a 3 x l’importo previsto.

3. Promotore e CRO operanti in carenza dei requisiti previsti: sanzione amministrativa e sospensione dall’esercizio delle attività riscontrate difformi per 6-18 mesi.

4. Chiunque esegua sperimentazioni cliniche dei medicinali in difformità ai principi di buona pratica clinica di cui all’art. 3, è soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria da Euro 15.000 a 90.000.

LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE

CLINICA

DM 10 maggio 2001 (GU 18 giugno 2001, n.139)

Introduce anche in Italia la possibilità per il Medico di Medicina Generale ed il Pediatra di Libera Scelta di partecipare a sperimentazioni cliniche di fase III e, con alcune limitazioni, di fase IV;

La normativa per l’autorizzazione è la stessa già in vigore.


Art. 16: Notifica di Eventi Avversi

Lo Sperimentatore deve immediatamente notificare al

promotore qualsiasi EA serio, ad eccezione di quelli

identificati nel protocollo o nella Investigator Brochure

come non soggetti all’obbligo della notifica

immediata.

Tutti gli EA debbono essere registrati dal promotore

ed il Ministero può richiedere la consegna di tale

elenco.


Art. 17: Notifica delle Reazioni Avverse Serie

E’ richiesta solo la comunicazione delle

Reazioni Avverse Serie Inattese:

SUSAR: Suspected Unexpected Serious

Adverse Reaction



Reazione Avversa Seria Inattesa:

Una reazione avversa “di natura o gravità non

prevedibili in base alle informazioni relative al prodotto”.



Le ADR Serie Inattese con esito letale o che mettono il paziente in pericolo di vita vanno notificate al MinSal ed ai CE dei centri partecipanti entro 7 gg da quando il promotore ne è venuto a conoscenza.

Successive informazioni vanno inviate entro 8 gg dalla prima segnalazione.



Tutte le altre ADR serie inattese vanno notificate entro 15 giorni da quando il promotore ne è venuto a conoscenza.



Una volta l’anno il promotore deve fornire a

Ministero e CE un elenco di tutte le sospette ADR serie osservate, ed “una relazione sulla sicurezza delle persone sottoposte alla sperimentazione clinica”.

IL DECRETO CRO

Decreto Legislativo 24 giugno 2003 n.211 Art. 20: Disposizioni a carattere generale

Il promotore della sperimentazione o un suo legale

rappresentante debbono essere stabiliti nella

Comunità.

Il Ministero, con proprio decreto, stabilirà i requisiti

minimi di cui devono essere in possesso

“organizzazioni private alle quali il promotore della

sperimentazione può affidare una parte o tutte le

proprie competenze in tema di sperimentazione

clinica, ferme restando le responsabilità del

promotore……”


Art.6: Promotore

1. Con decreto del MinSal, entro 180 gg dall’entrata in vigore del presente decreto (entro 06/2008) sono stabiliti i requisiti minimi di cui devono essere in possesso i promotori delle sperimentazioni a fini industriali.

2. Autocertificazione

3. Possibilità di delega delle funzioni del promotore a società, istituzione, organizzazione in possesso dei requisiti che saranno definiti con il decreto previsto per le CRO.

Il promotore potrà anche delegare parte delle sue funzioni ad una persona fisica “purché in possesso dei requisiti minimi previsti, per le funzioni equivalenti, dal suddetto medesimo decreto ministeriale”.

LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA: il decreto CRO

Decreto 31 marzo 2008:

Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei farmaci.

GU n. 279; 28 novembre 2008

Determinazione 23 dicembre 2008

Autocertificazione dei requisiti minimi delle organizzazioni

di ricerca a contratto (CRO) nell’ambito delle sperimenta-

zioni cliniche dei medicinali ai sensi dell’art. 7, commi 5 e 6, e dell’art. 8 del decreto ministeriale 31 marzo 2008.

GU n.3; 5 gennaio 2009

Decreto 31 marzo 2008

Il monitor Vittorio Carboni, constatato che il decreto gli impediva di svolgere ulteriormente la propria attività di monitor freelance ha inoltrato ricorso straordinario al Presidente della Repubblica “per l’annullamento, previa sospensione dell’efficacia del Decreto ministeriale 31 marzo 2008”.

Il Consiglio di Stato, nella Adunanza di Sezione del 27 luglio 2010 esprimeva il parere “che il ricorso debba essere accolto, nei termini di cui in motivazione, unitamente alla sospensiva”.

LA NORMATIVA DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA: il decreto CRO

Decreto 15 novembre 2011:

Definizione dei requisiti minimi per le

organizzazioni di ricerca a contratto (CRO)

nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei farmaci.

GU n. 11; 14 gennaio 2012

Decreto 15 novembre 2011

Art.3 Requisiti minimi generali

a) requisiti di carattere organizzativo e strutturale (Direttore Medico o Scientifico, atto costitutivo, elenco attività eseguibili, organigramma, sede operativa adeguata, ecc.)

b) requisiti di qualità (SOP, QA, documentazione, attività conformi a GCP, ecc.)

c) requisiti per l’aggiornamento del personale che svolge attività di carattere tecnico-scientifico (almeno 30 ore/12 mesi di aggiornamento nelle tematiche attinenti le funzioni attribuite)


Art.4, Requisiti per l’attività di monitoraggio, 2

Chiunque, alla data di entrata in vigore del presente decreto, abbia svolto le funzioni di monitor delle sperimentazioni di cui al paragrafo 5,18 dell’allegato 1 al decreto ministeriale 15 luglio 1997, ed è in grado di documentare tale attività, è esentato dal possesso dei requisiti di cui al comma 1, lettere a), b), c) e d) e può continuare a svolgere le proprie funzioni.


Art. 4 Requisiti per l’attività di monitoraggio, 1

a) possesso di laurea in discipline sanitarie/scientifiche

b) almeno 40 ore di formazione teorica nei 12 mesi precedenti l’inizio delle attività di monitoraggio

c) almeno 20 gg di attività di monitoraggio in affiancamento a monitor esperti nei 12 mesi precedenti l’inizio dell’attività autonoma; il 50% del tempo in visite ai centri, prima, durante e dopo la conclusione dello studio.

Per il personale con documentata esperienza di coordinamento delle attività dei monitor, tramite specifica attività in sede svolta per almeno 6 mesi nei 12 mesi precedenti l’inizio dell’attività autonoma di monitoraggio, il minimo dei giorni dell’attività di monitoraggio in affiancamento richiesto è di 5 giorni, di cui almeno 3 durante le visite presso i centri;


d) almeno 4 mesi di attività nei 12 mesi precedenti l’inizio dell’attività autonoma di monitor nei settori del controllo e/o della vigilanza sui medicinali e/o della sperimentazione clinica;

in alternativa, ulteriori 40 gg di attività di cui alla lettera c), nei 12 mesi precedenti l’inizio dell’attività autonoma oppure conseguimento di master universitario post laurea o scuola di perfezionamento o equivalente corso post laurea universitario in sperimentazioni cliniche o in scienze regolatorie o in discipline equivalenti, nei 36 mesi precedenti l’inizio dell’attività autonoma di monitoraggio


Art. 4 Requisiti per l’attività di monitoraggio, 3

La CRO deve avvalersi di Monitor che, oltre ai requisiti di cui ai commi 1 e 2, seguano specifici aggiornamenti annuali di durata non inferiore a 30 ore su uno o più dei seguenti argomenti: a) metodologia e normativa della sperimentazione clinica, b) GCP, c) GMP con specifico riferimento al farmaco in sperimentazione, d) sistemi di qualità, e) farmacovigilanza, f) argomenti clinico-scientifici attinenti alle sperimentazioni cliniche, g) altri argomenti connessi con i compiti da espletare


Monitor esperto (art. 2, Definizioni, lettera l)

“la persona in possesso dei requisiti di cui al successivo art. 4, comma 1 o 2 unitamente ai requisiti previsti al comma 5 del medesimo art. 4”

Art. 4, comma 5

“Il Monitor esperto, come definito all’art. 2, lettera l) del presente decreto, è colui in grado di svolgere attività autonoma di monitoraggio e che annualmente esegue almeno 15 giorni in visite di monitoraggio”


Art. 4, comma 6

“…..per il solo Monitor, nei casi di interruzione giustificata superiori a 12 mesi, prima della ripresa dell’attività autonoma di monitoraggio, è necessario eseguire almeno 2 visite di monitoraggio in affiancamento a personale con la stessa qualifica e per le stesse attività.”

Linee guida analoghe sono previste per l’attività di Auditor e di gestione dei dati e le analisi statistiche


Art. 8. Rappresentanza legale e responsabilità dei promotori

1. Le CRO con sede al di fuori dell’Italia che intendono svolgere attività nel territorio italiano devono avere legale rappresentanza in uno degli Stati membri dell’Unione Europea e devono possedere requisiti almeno equivalenti a quelli di cui al presente decreto.

2. Il presente decreto non esonera i promotori delle sperimen-

tazioni che affidano alle CRO una parte o tutte le proprie com-

petenze in tema di sperimentazione clinica, dalle responsabili-

tà ad essi attribuite dalle norme vigenti in materia di sperimentazione.

LA PRIVACY

Garante per la Protezione dei Dati Personali

Linee guida per i trattamenti di dati personali nell’ambito

delle sperimentazioni cliniche di medicinali

Deliberazione no.52 del 24 luglio 2008

GU no. 190 del 14 agosto 2008

Linee guida per i trattamenti di dati personali nell’ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali

I dati delle sperimentazioni cliniche non sono anonimi perché è possibile risalire alla identità dei soggetti

Gli addetti al monitoraggio, nello svolgimento della loro attività (source data verification) vengono a conoscenza della identità dei soggetti cui i dati appartengono e debbono quindi attenersi ad una condotta rispettosa del segreto professionale

E’ pertanto compito del Promotore o della CRO delegata assicurarsi che il personale addetto al monitoraggio sia adeguatamente istruito sugli obblighi del rispetto della privacy e del segreto professionale

.

Linee guida per i trattamenti di dati personali nell’ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali

Art. 622 CP: “Rivelazione del segreto professionale”

“Chiunque, avendo notizia, per ragione del proprio stato od

ufficio, o della propria professione o arte, di un segreto, lo rivela senza giusta causa, ovvero lo impiega a proprio o altrui profitto, è punito, se dal fatto può derivare nocumento, con la reclusione fino ad un anno o con la multa da Euro 30 a Euro 516.

………

Il delitto è punibile a querela della persona offesa.”

GLI STUDI OSSERVAZIONALI

Studi osservazionali

Agenzia Italiana del Farmaco

DETERMINAZIONE 20 marzo 2008

Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci

GU n. 76, del 31 marzo 2008


protocollo notificato ai Comitati Etici

segnalazione Reazioni Avverse (come post-marketing)

aspetti economici (come studi interventistici)

copertura assicurativa non necessaria oltre quella già prevista per la normale pratica clinica

obbligo di pubblicazione dei risultati

Registro degli Studi Osservazionali presso AIFA


Procedure diagnostiche aggiuntive

“Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici.”



“Sono da considerare procedure di pratica clinica corrente anche:

1) le visite di follow up purché sostanzialmente corrispondenti alla pratica clinica corrente o a quanto prescritto da linee guida nazionali e/o internazionali;

2) la somministrazione di questionari, interviste, diari, indagini di economia sanitaria e farmacoeconomia, valutazioni soggettive da parte del soggetto sul proprio stato di salute, scale di valutazione ed esami ematochimici (“Pharmacovigilance, Volume 9a-capitolo 7, parte 1, pag. 87) il cui uso sia giustificato dal razionale dello studio. Non sono considerati studi osservazionali quelli in cui gli esami siano finalizzati a studi di farmacogenetica e/o farmacogenomica.”

Cosa sta bollendo in pentola…….

COMMISSIONE EUROPEA

Bruxelles, 17.7.2012

COM(2012) 369 final

2012/0192 (COD)

Proposta di

REGOLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL

CONSIGLIO concernente la sperimentazione clinica di medicinali per uso

umano, e che abroga la direttiva 2001/20/CE

Procedura di autorizzazione

fascicolo di autorizzazione armonizzato;

“portale unico” per presentare domanda di autorizzazione alla conduzione di una sperimentazione clinica, collegato a una banca dati UE;

procedura di valutazione flessibile e rapida in assenza di burocrazia centrale, controllata in larga misura dagli Stati membri;

meccanismo chiaro per designare uno “Stato membro relatore”;

forum di coordinamento e consultivo, presieduto dalla Commissione, per affrontare problemi emergenti nella procedura di autorizzazione

Punti critici (e criticati!)

introduzione del concetto di “rischio aggiuntivo” e di “rischio più che rilevante”

sperimentazione clinica “a basso livello di intervento”

nessun riferimento a comitato etico ed autorità competente: “più di un organismo può essere coinvolto nell’autorizzazione delle sperimentazioni cliniche”

la domanda di sperimentazione deve essere “valutata congiuntamente da un numero ragionevole di persone indipendenti che posseggano collettivamente le qualifiche e l’esperienza necessarie in tutti i settori di interesse, includendo i punti di vista dei non addetti ai lavori”

Punti critici (e criticati!) (2)

marchiani errori di traduzione nel testo italiano:

- adverse reaction = effetto collaterale negativo

- serious = grave

- SUSAR = gravi effetti collaterali negativi inattesi (!)

molta confusione sulla partecipazione di soggetti incapaci:

- “Lo sperimentatore tiene conto del desiderio esplicito di un soggetto incapace in grado di formarsi una opinione propria e di valutare tali informazioni……”

ecc.

Regolamento del Parlamento Europeo

Dai paesi della UE sono stati richiesti 731 emendamenti, poi accorpati in 290.

Se non vi saranno ulteriori elaborazioni, il regolamento dovrebbe entrare in vigore nel 2016.

Cosa sta bollendo in pentola…….

Testo approvato dal Consiglio dei Ministri (26 luglio 2013)

DDL recante disposizioni in materia di sperimentazione clinica dei medicinali, di riordino delle professioni sanitarie, di tutela della salute umana e formazione medico specialistica e di benessere animale.

Capo I

Sperimentazione clinica dei medicinali e aggiornamento livelli essenziali di assistenza per prestazioni di controllo

del dolore nel parto

Testo approvato dal Consiglio dei Ministri (26 luglio 2013)

Art.1, 1

Il Governo è delegato ad adottare, entro dodici mesi dalla

data di entrata in vigore della presente legge, uno o più decreti legislativi per il riassetto e la riforma delle disposizioni vigenti in materia di sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano

Art. 2 ………………………………….

b) individuazione dei requisiti dei centri autorizzati alla

conduzione delle sperimentazioni cliniche interventistiche dalla fase I alla fase IV

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