短暂性脑缺血发作 (TIA)研究进展

上海市东医院神经内科 李飞

23/4/19

世界银行报告(2011.7.5)

创建健康和谐生活遏制中国慢病流行

横向对比：中国慢病防控需要奋起直追

http://www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases

中国的中风死亡率是日本、美国和法国的 4-6 倍

中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较

在中国慢病防控中，卒中防治至关重要

冠心病死亡率

WHO疾病负担项目：包括全球 192个国家

中国卒中死亡率占总死亡的 19.9%

中国冠心病死亡率占总死亡的 8.0%

(Circulation.2011;124:314-323)

脑卒中 VS 冠心病对中国人群生活质量的影响更大

Circulation.2011;124:314-323

脑卒中导致的伤残调整生命年 (DALYs) 损失 – 冠心病导致的 DALYs损失

中国卒中导致的 DALYs 损失 1072/10万中国冠心病导致的 DALYs 损失 416/10万

卒中是世界范围内第三位死亡原因13

12

10%

7

5

9

0

2

4

6

8

10

12

14

冠心病

肿 瘤

卒中

外 伤

呼吸道感染

HIV/AIDS

所有原因死亡的百分比

%

%

%

%

%

%

HIV/AIDS = Human ImmunoDeficiency Virus / Acquired ImmunoDeficiency Syndrome.World Health Organization. Global burden of stroke. 2005. Available at: www.cvdatlas16deathfromstroke.pdf

中国是卒中高发国家

发病率高

死亡率高

致残率高

复发率高

患病率高

每年新发卒中病例约 200 万例平均每 12 秒就有一人发生卒中 1

是我国人口总死亡第 2位原因平均每 21秒就有一人死亡 1

存活者中约 3/4丧失劳动能力，每年直接医疗支出约 120亿元人民币 1

复发缺血性卒中的发病率以平均每年8.7%的速度递增 2

我国现存脑卒中患者 700 多万 1

1. 中华人民共和国卫生部 2005 年中国卫生统计提要 2. Stroke. 2008 Jun;39(6):1668-74

8％～ 12％

11％～ 15％

10％～ 20％

7天内

1个月内

3个月内

1年内

30%左右5 年内

短暂性脑缺血或小卒中后

卒中发生后15％左右

1. Sacco. Neurology. 1994;44:626-634.2. Hankey et al. Stroke. 1998; 29: 2491-2500

卒中复发风险高

灾难

STROKE: A PREVENTABLE AND TREATABLE CATASTROPHE

卒中是可以防治的

卒中的定义

• 卒中：因为血液循环障碍导致的神经功能突然受损，症状与体征持续时间大于 24 小时；

• 突然：发病时间可精确到时刻 ( 分、小时 )

• 血液循环障碍：脑动脉梗阻，或脑灌注不足 脑动脉破裂

Hankey, Lancet 2005; 365: 2065-6

• TIA 和“缺血性小卒中”属医学急症

• 不稳定性脑缺血

• 是可以治疗的

TIA的特点

TIA 后再发卒中风险高于急性脑卒中

• TIA患者早期出现卒中的风险 1

– 7天内出现卒中的风险为 8％– 30天内出现卒中的风险达 30％– 90天内出现卒中的风险为 10％－ 20％（平均为 11%)

• 急性卒中患者早期出现卒中的风险 1

– 90天内卒中复发风险为 2％－ 7％（平均为 4%)

• 在 TIA出现后头 3个月内是脑卒中高危期。

1.Johnston SC,et al.Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA.JAMA,2000,284:2901-6.

TIA 后的长期结局 除脑梗死外， TIA 患者出现心梗和猝死的风险也很高

Clark TG et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 577–80.

在这个 290名患者的人群中， 距上次 TIA后的中位时间为 3.8 年。

4 6 8 10 12 14

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

事件发生率

%

时间（年）

MI / 卒中 / 血管性死亡43% （ 36 - 48% ）

CHD 死亡 / MI28% （ 22 - 33%）

卒中19% （ 14 - 28%）

近期 TIA后的事件发生率

目前 TIA 的诊治不良状况

低估、误判 无急诊意识 治疗不规范 很少针对病因进行治疗

AHA 指南 TIA 的诊断思路是否 TIA? 否， 假性 TIA?

　 是哪个血管系统 TIA?

病因机制分类

TIA 危险因素评估

TIA 的概念－历史回顾 传统“基于时间”的 TIA 概念起源于上世纪 50-60 年代， 1958 年 Fisher 教授认为 TIA 可以持续几小时，一般为 5-10 分钟； 1964 年， Acheson 和和 Hutchinson 支持使用 1 小时的时间界限； 1964 年， Marshell 建议使用 24 小时概念； 1965 年，美国第四届普林斯顿会议将 TIA 定义：

突然出现的局灶性或全脑神经功能障碍，持续时间不超过 24h ，且排除非血管源性原因”

美国国立卫生研究院（ NIH ）脑血管病分类于 1975 年采用了此定义。 21 世纪： TIA 不是良性疾病

质 疑

流行病学资料表明，大部分 TIA 患者的症状持续时间不超过 1 小时，

超过 1 小时的患者在 24 小时内可以恢复的几率很小。

部分 24h 内临床症状完全恢复的患者，影像学已提示脑梗死存在

基于“时间和临床”概念的 TIA 不利于患者的及时处理

—— 基于“时间和临床”的 TIA 定义已经受到质疑

新的 TIA 概念

TIA 工作组在 2002 年提出了新的 TIA 概念：

由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能

缺损发作 ,

典型临床症状持续不超过 1h,

且无急性脑梗死的证据

Alber et al. TIA – proposal for a new definition. N Engl J Med, 2002,347:1713-6.

TIA 的概念－基于时间 vs 基于组织

基于时间的概念 基于组织的概念

基于传统 24h时间界限 基于是否存在生物学终点

一过性缺血性症状是良性的 提示一过性缺血性症状可以引起持续脑损害

诊断基于一过性过程而并非病理生理

鼓励使用辅助检查确定有无脑损害及其原因

导致急性脑缺血治疗的延误 促进快速急性脑缺血的治疗

不准确提示有无缺血性脑损害 更准确反映缺血脑损害

与心绞痛和心肌梗死的概念相悖 与心绞痛和心肌梗死的概念一致

新的基于组织损失的 TIA概念仍未被临床广泛采纳

对 TIA 的再认识 “ ”不能只理解为 脑缺血 ，视网膜缺血也属于 TIA的范畴 持续时间短暂：

颈动脉系统 TIA 的平均发作时间为 14 min， 椎基底动脉系统 TIA 平均为 8 min， 大多数在 1 h 内缓解。

恢复完全： 不遗留任何后遗症，发作缓解后无任何症状和体征。 反复发作：并非一个绝对的诊断依据，但是其主要特点之一 TIA和脑梗死之间并没有截然的区别，二者应被视为一个缺血性脑损伤动态演变过程的不同阶段。

DWI作为超早期脑梗死的有效诊断技术，应尽可能作为 TIA诊断的主要依据。 “ ”建议在有条件的医院，尽可能采用新概念，即 组织学损害 的标准界定二者， 对症状持续 1h以上者，应按照急性卒中流程紧急救治。

ASA-TIA 新定义

• 2011 年 4月美国 ASA 在 Stroke杂志发表新指南将 TIA定义为：脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的，未伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。须进一步加强紧急干预。

• 指南指出症状持续时间不再是关键，是否存在梗死才是 TIA和脑卒中的区别所在。

• 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防专家共识借鉴了ASA指南中对 TIA的最新定义及标准，强调了对 TIA的早期处理及危险分层

TIA 的常见病因与发病机制

血流动力学型

微栓塞型（心源性栓塞和动脉－动脉栓塞）

梗死型？

血管痉挛学说？

血流动力学型 TIA

在动脉严重狭窄基础上，血压波动导致的远端一过性脑供血不足 血压低于脑灌注失代偿的阈值时发生 TIA 血压升高脑灌注恢复时症状缓解

处理： 抗血小板聚集、降脂 血压管理需慎重 禁忌使用尼莫地平等解除血管痉挛药物 必要时给以扩容治疗 血管内治疗

微栓塞型 TIA

动脉 - 动脉源性栓塞 抗血小板聚集 稳定斑块治疗

心源性栓塞 发病机制与心源性脑梗死相同 华法林或肝素抗凝治疗。

随着神经影像技术进展，有学者提出梗死型 TIA的概念

即临床表现为 TIA，但影像学上有脑梗死的证据，据此，将 TIA分为MRI阳性 TIA 和 MRI阴性 TIA

早期的磁共振弥散加权成像 (DWI)检查发现， 20%~40%临床上表现为 TIA的患者存在梗死灶。这种情况应该怎样临床诊断，是脑梗死还是 TIA？

目前该概念还不是十分清楚，一些人接受了梗死型 TIA这一概念

但根据 TIA的新概念，只要出现梗死灶就不能诊断 TIA。

梗死型 TIA

传统的观念中，血管痉挛学说是 TIA的病因之一

目前没有研究证据表明血管痉挛学说是 TIA的发病机制

血管痉挛型 TIA

加强对 TIA 的病因诊断

TIA是一个综合征 不同病因决定不同的临床决策 预后也不尽相同 应重视 TIA 的病因与发病机制诊断

TIA- 临床评价建议

3个月内发病的 TIA患者，发生脑梗死的

风险较大，其中前 2d风险最大，应尽早

处理 新发 TIA “ ”应按 急症 处理

Johnston SC,et al.Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA.JAMA,2000,284:2901-6.

积极评价危险分层，高危患者尽早收入院

初发 TIA患者 进展型 TIA患者 症状持续时间 >1h

症状性颈内动脉狭窄 >50％ 明确大动脉不稳定斑快的 明确心脏来源的栓子（如房颤） 己知的高凝状态 加利福尼亚评分或 ABCD评分的高危患者

年龄 >60 岁 (1)

糖尿病 (1)

症状持续时间 >10 min (1)

肢体无力 (1)

言语功能障碍 (1)

最终评分 0 – 5

1.Johnston et al JAMA 2000 284:2901

患者状况评价－加利福尼亚评分

年龄 >60 岁 (1)

血压 (mm Hg): SBP>140 或 DBP>90 (1)

临床症状

a) 单侧无力 （ 2）

b) 不伴无力的言语障碍 (1)

症状持续时间

a) > 60 分钟 （ 2 ）

b) 10-59 分钟 (1)

最终评分 0 – 6

Rothwell et al. Lancet 2005,366:29.

患者状况评价－ ABCD评分

鉴别诊断 局灶性癫痫后出现的 Todd麻痹； 偏瘫性偏头痛：患者通常有家族史， 19号染色体上存在基因突变，发作时均伴有偏瘫；

晕厥：全脑缺血时，患者会突然出现一过性意识丧失，有时会误认为 TIA；

Meniere综合征：表现为眩晕发作，易于椎基底动脉系统TIA混淆；

脑肿瘤； 硬膜下血肿； 血糖异常：低血糖和血糖过高时也可出现偏瘫症状； 血压异常。

区分导致 TIA 症状的供血动脉系统

• 颈动脉系统：• 突然偏身运动障碍；• 突然偏身感觉障碍；• 单眼一过性黑朦；• 一过性语言障碍。

• 椎基底动脉系统：• 眩晕发作• 平衡障碍• 复视• 吞咽障碍• 构音困难• 交叉性运动和（或）感

觉障碍• 很少伴有意识障碍，但

跌倒发作较为常见

缺血性卒中的幕后真凶 －动脉粥样硬化 (AS)

动脉粥样硬化缺血性卒中

动脉内膜不稳定斑块脱落导致远端血管栓塞 , 内膜损害后脂质或血液有形物质在管腔内沉积导致血管狭窄 引起局部脑组织低灌注损伤

追本溯源缺血性卒中的重要发病机制：动脉粥样硬化

追本溯源缺血性卒中的重要发病机制：动脉粥样硬化

动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块 血栓形成血栓形成 栓子脱落

堵塞远端栓子脱落堵塞远端

原位血栓栓塞原位血栓栓塞

依据 2007韩国改良 TOAST分型： 大动脉粥样硬化性卒中占所有缺血性卒中的 40-50% 占缺血性卒中 20-30%的小血管性卒中也与动脉粥样硬化有关

因此，在所有缺血性卒中中 60-80% 与动脉粥样硬化有关

TIA- 临床评价建议

全面检查及评估1. 一般检查： EKG，全血细胞计数，血电解质，肾功能，血糖，血脂等

2. 血管检查： CT ， CTA ， MRI, MRA, DSA

3. 侧枝循环代偿及脑血流储备评估： DSA, 脑灌注成像， TCD

4. 不稳定斑块的检查：颈血管超生，血管内超声，MRI ， TCD微栓子监

测

5. 心脏评估：经胸壁超声心动图（ TTE），经食管超声心动图 (TEE)

6. 根据病史进一步其他检查

TIA- 治疗决策建议 -内科治疗

心源性 TIA：以抗凝治疗为主 非心源性 TIA：以抗血小板治疗为主 血流动力学 TIA：抗血小板，抗凝治疗外，血压管理要慎重 控制 TIA 各项危险因素：控制血压、血糖，降脂等

建议针对不同的病因分层，采用不同的治疗决策

确定 TIA 病史

是否症状持续 1h 以上不缓解

在 24-48 h 内开始阿司匹林治疗(如果没有禁忌证 )

在到达急诊室 25 min 内完成相应检查 ,筛查；静脉 rtPA 的适应症

1. 定期生命体征检查，尤其注意血压和心律2. 头颅 CT ；心脏监测、 ECG ；颈动脉检查；双侧血压；3. 全身和神经科检查4. 实验室检查 : ：血常规、电解质、血糖、肾功

能、 PT 、 aPTT 、 INR5. 头 MRI 、颈部及颅内 MRA

根据病史对部分患者进一步检查

新发 TIA 患者处理流程

控制危险因素就能遏制 AS 的进展吗？

高血压

危险因素

动脉粥样硬化亚临床病变

缺血性心脑血管疾病

肥胖糖尿病

不良生活方式

血脂异常 ×

控制危险因素达标就能高枕无忧了吗

即使积极干预危险因素 仍有近 60% 的患者 AS 在进展

26%15%

59%

斑块逆转

斑块无改变

斑块进展

1.J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922.

1068名来自动脉粥样硬化防治诊所的患者， B超检测颈动脉斑块体积与心脑血管事件的关系，平均随访时间为 2.5±1.3年

* 进展或逆转定义：颈动脉斑块面积 (纵向切面中所有可见的斑块面积 ) ≥自基线变化 0.05cm2

斑块进展患者发生心脑血管事件的风险是斑块无改变患者的 2.1倍

即使积极干预危险因素 仍有约 80% 的事件未能避免

J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.

2010 年动脉粥样硬化管理新理念：“ Treating Arteries Instead of Risk Factors”

J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:00-00.

J. David Spence, 神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任

他汀干预 LDL ，显著降低卒中风险

LDL-C降低幅度（%）

Pierre Amarenco, et al.Lancet Neurol 2009; 8: 453–63

SPARCL 卒中亚型分析：各缺血性卒中亚型的再发卒中风险一致性降低

Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9

所有卒中 /TIA 大血管亚组 TIA亚组 小血管亚组 不明原因组

16％

30％

19％ 15％ 13％

不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异， P = 0.421

Lancet Neurol 2009; 8: 453–63Lancet Neurol 2009; 8: 453–63

2009 年 Meta-analysis ：一级 /二级预防 , 他汀治疗显著降低卒中风险

他汀平均治疗时间 4.9-6.1年

卒中一级预防

卒中二级预防

NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C ≥160 mg/dL最低 LDL-C 目标 <130 mg/dL

NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值： LDL-C ≥160 mg/dL最低 LDL-C 目标 <130 mg/dL

Framingham 心脏研究 , MRFIT, 非他汀类药物临床终点研究Framingham 心脏研究 , MRFIT, 非他汀类药物临床终点研究

NCEP ATP II启动药物治疗的最低阈值：LDL-C ≥130 mg/dL

最低 LDL-C 目标：≤ 100 mg/dL

NCEP ATP II启动药物治疗的最低阈值：LDL-C ≥130 mg/dL

最低 LDL-C 目标：≤ 100 mg/dL

调脂指南 : 更低 LDL-C 目标值的演变

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

LDLLDL

47

AHA/ASH 卒中一级预防指南 (2006)AHA/ASH 卒中一级预防指南 (2006)

目标值的降低持续推动指南更新

160

150

140

130

120

110

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70

60

50

LDLLDLLDLLDL

AHA/ACC 冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南 (2006)AHA/ACC 冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南 (2006)

ESC 稳定性心绞痛管理指南 (2006)ESC 稳定性心绞痛管理指南 (2006)

欧洲心血管病预防临床实践指南 (2007)欧洲心血管病预防临床实践指南 (2007)

ESC NSTE-ACS 诊断和治疗指南 (2007)ESC NSTE-ACS 诊断和治疗指南 (2007)

ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007)

加拿大心血管协会 / 加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南 (2009)

加拿大心血管协会 / 加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南 (2009)

ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)

48

共识 4 ： • 在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中 /TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗（Ⅱ类推荐， B级证据）

• 卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗（Ⅱ类推荐， C级证据）

2013 新指南新推荐：缺血性卒中他汀治疗从急性期开始

中国卒中杂， 2013 ； 8(7) ： 565-575

抗血小板治疗的循证证据

AspirinAspirin

AggrenoxAggrenox

TiclidTiclid

PlavixPlavix

ASA/PlavixASA/Plavix

GP IIb-IIIaGP IIb-IIIa

Pletal (cilostazol)Pletal (cilostazol)

Anti- Platelet Therapy Use in StrokeAnti- Platelet Therapy Use in Stroke

Antithrombotic Trialists’ Collaboration ， BMJ 2002;324;71-86

ATC荟萃分析Collaborative meta-analysis of randomisedtrials of antiplatelet therapy for prevention

of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients

抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验协作荟萃分析

抗血小板治疗的二级预防循证证据

ATC荟萃分析 阿司匹林显著降低卒中 /TIA 患者血管事件危险

既往卒中 /TIA

急性卒中

血管事件危险

血管事件危险

ATC荟萃分析 阿司匹林保护既往卒中 /TIA 患者

每 1000例患者受益 6 25 7 15P值 P=0.0009 p<0.0001 p=0.002P=0.04

0

2

4

6

8

10

12

14

非致死性心梗 复发非致死性卒中 血管原因死亡 其他原因死亡

校正后的事件发生率%

ATC荟萃分析 小剂量阿司匹林获益远远大于风险

0

10

20

30

40

每1

00

0例

患者

既往卒中 /TIA患者 急性缺血性卒中患者

获益 (严重血管事件发生减少 )

风险 (非致死性胃肠道出血 )

36

9

2 3

对于阿司匹林获益高于风险的心血管风

险足够高的人群（ 10 年心血管风险

6%-10% ），推荐使用阿司匹林预防

心脑血管事件（包括但不仅限于脑卒

中）

2010AHA 卒中一级预防指南推荐心脑血管风险足够高患者使用阿司匹林预防血管事件

I IIa IIb III

A

Stroke. 2011 Feb;42(2):517-84

2010 心血管病预防指南对阿司匹林一级预防的推荐

血压控制在 150/90mmHg 以下的高血压患者，同时合并下列情况之一者，可应用阿司匹林（ 75-100mg/d ）进行一级预防：①年龄在 50岁以上②具有靶器官损害③糖尿病

合并下述 3 项及以上危险因素的患者：①血脂异常；②吸烟；③肥胖；④ >50 岁；⑤早发心血管病家族史。

10 年缺血性心血管病风险≥ 10% 的人群

2010 中国心血管病预防指南

TIA- 治疗决策建议 -血管内治疗颅外颈动脉粥样硬化性狭窄 CEA

CAS

症状性颈动脉闭塞患者，不常规推荐颅内外搭桥手术颅外椎基底动脉 /颅内动脉粥样硬化性狭窄 CAS

治疗决策建议

• 颅外颈动脉粥样硬化性狭窄：– 症状性颈动脉重度狭窄为 70%-99% 的新发 (6 个月内 )TIA 患者，如果患者

年龄在 40-75 岁之间 ( 预期寿命至少有 5 年 )” ，可以在有条件的医院 (围手术期卒中和死亡事件发生率 <6%) ，行 CEA 或 CAS 。

– 新发缺血性卒中或 TIA 、症状性颈动脉中度狭窄 (50%-69%) 的患者建议根据其具体情况 ( 年龄、性别、合并疾病及发作时症状的严重程度或最佳内科治疗无效者 ) 行 CEA 或 CAS 。狭窄程度 <50% 时不适合行 CEA 或 CAS 。

– TIA 患者有 CEA 或 CAS适应证时，建议治疗在 2周内进行。对于症状性颈动脉闭塞患者，不推荐颅内外血管搭桥手术。

• 椎基底动脉或颅内动脉粥样硬化性狭窄：– 经内科治疗 ( 抗栓药物、他汀类药物及其他控制危险因素治疗 ) 无效者，有条件的医院可考虑血管内治疗 。