Στρατηγικές αντιμετώπισης ΣΔ τύπου 2€¦ · baseline sbp (mmhg)...

Στρατηγικές αντιμετώπισης ΣΔ τύπου 2

Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Α’ ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσ/νίκη

ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ

AstraZeneca

Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από:

Δήλωση συμφερόντων

3

7% των Ευρωπαίων έχουν ΣΔ

56 εκατομμύρια διαβητικών ασθενών στην Ευρώπη

38% των ασθενών έχουν HbA1c ≥ 7%

Clinical Endocrinology (2014) 80, 47–56

Φραγμοί για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας

Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας με την πάροδο του χρόνου

Αύξηση σωματικού βάρους

Φόβος υπογλυκαιμίας

Κακή συμμόρφωση στη θεραπεία (ανεπιθύμητες ενέργειες,

υπογλυκαιμίες, δύσκολο θεραπευτικό σχήμα, κόστος)

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854–65; 2. Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:245–54; 3. Guisasola AF. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl. 1):25–32; 4. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94; 5. Khunti K, et al. Diabetes Care 2013;36:3411–7.

Figure courtesy of CADRE.

Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25;

Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789; Nathan DM. N Engl J Med.

2002;347:1342-1349; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258

Fasting glucose

Type 2 diabetes

Years from

diagnosis 0 5 –10 –5 10 15

Prediabetes

Onset Diagnosis

Postprandial glucose

Macrovascular complications

Microvascular complications

Insulin resistance

Insulin secretion

-Cell function

Incretin effect

6

Φυσική εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2

Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας ανεξάρτητα από την εφαρμοζόμενη θεραπεία

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853

1. World Health Organization. Fact sheet: Obesity and overweight. Available at: http://www.who.int/dietphysicalactivity/media/en/gsfs_obesity.pdf. Accessed: 26 June 2013; 2. Marchesini G, et al. Diabet Med 2004;21:383–7.

Individuals with type 2 diabetes

~80% have metabolic syndrome2

Overweight/obese1

10%

90%

Normal

Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι

Pani LN, et al. Diabetes Care 2008;31:386−90.

Baseline patient characteristics associated with diabetes progression* over the subsequent year (n=705)

Clinical characteristics Non-

progressors Progressors P value

Baseline weight (lb) 187.1 ± 43.1 194.7 ± 53.7 0.16

Baseline BMI (kg/m2) 32 ± 6.9 32.3 ± 9.3 0.78

Change in weight (lb) −2.0 ± 16.6 0.5 ± 15.8 0.17

Baseline SBP (mmHg) 129.3 ± 17.6 127.9 ± 16.5 0.36

Baseline DBP (mmHg) 74.7 ± 11.3 73.8 ± 10.9 0.36

Η αύξηση του σωματικού βάρους σχετίζεται με επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας

Στη διάρκεια ένος έτους, η αύξηση του σωματικού βάρους κατά 0,45 Kg σχετίζεται με αύξηση της πιθανότητας επιδείνωσης της υπεργλυκαιμίας και απώλειας του γλυκαιμικού στόχου (HbA1c<7%) κατά 2%

Glucose-lowering therapy

Diabetes

Weight gain/

obesity

1. Peters AL. Cleve Clin J Med 2009;76 Suppl 5:S20–7; 2. Russell-Jones D, Khan R. Diabetes Obes Metab 2007;9:799–812.

Treatment-related weight gain, and/or weight gain through “defensive snacking” due to fear of hypoglycaemia2

Increases CV risk

+

−

+

CV risk

Decreases CV risk

Πολλές από τις υπάρχουσες αντιδιαβητικές αγωγές αυξάνουν το σωματικό βάρος

BMJ VOLUME 321 12 AUGUST 2000

Σε μεταγενέστερη ανάλυση των αποτελεσμάτων της UKPDS φάνηκε ότι ο κίνδυνος των διαβητικών επιπλοκών συνδέεται στενά με τον βαθμό της προηγηθείσας υπεργλυκαιμίας

Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος είναι απαραίτητος για την αποτροπή της εμφάνισης των επιπλοκών του διαβήτη

Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔ, οι οποίοι είναι μικρής και μέσης ηλικίας με μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης, δεν παρουσιάζουν καρδιαγγειακή νόσο και μεγάλη συνοσηρότητα είναι επιθυμητός γιατί μειώνει τόσο τις μικροαγγειακές όσο και τις μακροαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ Η ευεργετική αυτή επίδραση στις μακροαγγειακές επιπλοκές διατηρείται για πολλά έτη, ακόμα και μετά την απώλεια του γλυκαιμικού ελέγχου (μεταβολική μνήμη – κληρονομιά)

Τα εντατικοποιημένα θεραπευτικά σχήματα οδηγούν σε κακή συμμόρφωση

P<0.001

Per 100 patients per year

VADT3 ACCORD2 ADVANCE1


Severe

hypogly

caem

ic e

vents


Severe

hypogly

caem

ic e

vents

Standard Intensive

0.4 0.7

3

6

9

12

15

0

Severe

hypogly

caem

ic e

vents

1.0

3.1

Standard Intensive

4.0

12.0

Standard Intensive

1. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72; 2. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 3. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129–39.

3

6

9

12

15

0

3

6

9

12

15

0

Οι αυστηροί γλυκαιμοί στόχοι αυξάνουν 2-3 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας

Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010;363:1410–18.

13–24 25–36 37–48 0–12

No. of

advers

e o

utc

om

es

Months from hypoglycaemia to event

0

5

10

15

20

25

Macrovascular event Microvascular event Death from any cause

Cardiovascular death Non-cardiovascular death

Η σοβαρή υπογλυκαιμία αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου, αλλά και τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Η κύρια αιτία υπογλυκαιμίας είναι η ίδια η αντιδιαβητική αγωγή

Hypoglycaemia occurs when there is an absolute or relative excess of therapeutic insulin in the presence of impaired counter-regulatory mechanisms

This commonly occurs with the use of insulin secretagogues or exogenous insulin, which raise insulin levels independently of blood glucose

Amiel SA, et al. Diabet Med 2008;25:245–54.

Αποδεχόμαστε χαλαρότερους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης

Standards of Medical Care in Diabetes 2014

American Diabetes Association

Η αύξηση του σωματικού βάρους επιταχύνει την

εξέλιξη – πιο δύσκολη η ρύθμιση

ΣΔ τύπου 2: Χρόνια εξελισσόμενη νόσος με διαρκώς επιδεινούμενη πορεία

Έτη από τη διάγνωση

Λει

του

ργι

κότη

τα Β

-κυ

ττά

ρω

ν

Εντατικοποίηση αγωγής

Πολυφαρμακία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Υπογλυκαιμίες

Κακή συμμόρφωση

Χαλαρότεροι γλυκαιμικοί στόχοι

Εμφάνιση επιπλοκών διαβήτη

Ινσουλινοαντίσταση

Όχι ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασφαλής

Μετά τη μετφορμίνη που σηματοδοτεί την έναρξη της θεραπείας του ΣΔ τύπου 2, τουλάχιστον μέχρι πρόσφατα, καμία από τις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές δεν κάλυπτε τις παραπάνω προϋποθέσεις

From: Oral Antihyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes: Scientific Review

JAMA. 2002;287(3):360-372.

Θεραπεία ΣΔ τύπου 2

1ο βήμα : Αλλαγή τρόπου ζωής

+ Μετφορμίνη

2ο βήμα (2-3 μήνες): HbA1c ≥ 7 %

+ Εκκριταγωγά

3ο βήμα (2-3 μήνες): HbA1c ≥ 7%

+Βασική ινσουλίνη

Εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας

Διάγνωση

Γλιταζόνες

Γλιταζόνες

Μονοθεραπεία + Μετφορμίνη

Δραστικότητα υψηλή

Κίνδυνος υπογλυκαιμίας χαμηλός

Σωματικό βάρος ουδέτερη/μείωση

Ανεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές – γαλακτική οξέωση

Κόστος χαμηλό

Υγιεινή διατροφή – απώλεια βάρους – άσκηση

εκπαίδευση διαβητικού ασθενούς

Αν διαπιστωθεί ΣΔ

Αρχικά υγειονοδιαιτητική παρέμβαση

Δίαιτα και άσκηση

Το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα της δίαιτας εμφανίζεται μέσα σε ημέρες πριν ακόμα από τη μείωση του σωματικού βάρους

Diabetes 49:1691–1699, 2000

5-day eucaloric baseline period. The average composition of this diet was 18% protein, 35% fat, and 47% carbohydrate. The second phase consisted of 10 days of dietary energy restriction to 25% of eucaloric needs (30% protein, 9% fat, 61% carbohydrate). This was followed by the third and final phase in which 75% of eucaloric needs (20% protein, 30% fat, and 50% carbohydrate) were provided for the final 10 days.

220 mg/dl 133 mg/dl

Diabetes 49:1691–1699, 2000

158 mg/dl

Am J Clin Nutr 2003;78:734–41

The metabolic effects of both diets, consumed for 5 wk each (separated by a 2–5-wk washout period), were studied in 12 subjects with untreated type 2 diabetes. The ratio of protein to carbohydrate to fat was 30:40:30 in the high-protein diet and 15:55:30 in the control diet. The subjects remained weight-stable during the study.

After ingestion of the high-protein diet, the mean peak glucose concentration was 196 ± 12 mg/dL after the breakfast meal, 142 ± 10 mg/dL after the lunch meal, 165 ± 14 mg/dL after the dinner meal, and 154 ± 6 mg/dL after snack 2.

Glycated hemoglobin decreased from 8.1 ± 0.3% to 7.3 ± 0.2%.

Diabetes 53:2375–2382, 2004

The mean glucose was reduced from 198 to 126 mg/dl after 5 weeks on the LoBAG diet, a 36% decrease (P 0.0001).

A decrease in tGHb was present 1 week after the institution of the LoBAG diet and became significant by 3 weeks on the diet. At the end of the 5-week period, the %tGHb had decreased 22%, from 9.8 ± 0.5 to 7.6 ± 0.3% (P 0.0007)

N Engl J Med 2013;369:145-54.

we randomly assigned 5145 overweight or obese patients with type 2 diabetes to participate in an intensive lifestyle intervention that promoted weight loss through decreased caloric intake and increased physical activity (intervention group) or to receive diabetes support and education (control group). The primary outcome was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for angina during a maximum follow-up of 13.5 years.

The trial was stopped early on the basis of a futility analysis when the median follow-up was 9.6 years. Weight loss was greater in the intervention group than in the control group throughout the study (8.6% vs. 0.7% at 1 year; 6.0% vs. 3.5% at study end).

N Engl J Med 2013;369:145-54.

Μετφορμίνη

1957, ο Jean Sterne χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τη μετφορμίνη σε διαβητικούς ασθενείς και την ονόμασε Glucophage (γλυκοζοφάγος)

Δεν υπάρχει κανένας λόγος για αδικαιολόγητη καθυστέρηση στην έναρξη φαρμακευτικής αγωγής, όταν τα υγειονοδιαιτητικά μέτρα δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματικά σε σύντομο χρονικό διάστημα

Δραστικότητα μετφορμίνης

Σε διάφορες μελέτες με παχύσαρκους τύπου 2 διαβητικούς, η μονοθεραπεία με μετφορμίνη, μείωσε τη γλυκόζη νηστείας κατά 58 mg/dl και τη HbA1c κατά 1,8%. Φαίνεται ότι μειώνει σταθερά τη HbA1c κατά 1–2%, δηλαδή σε παρόμοιο βαθμό με τα περισσότερα εκκριταγωγά

Ωστόσο, έχει φανεί ότι η υπογλυκαιμική της δράση είναι ανεξάρτητη από το σωματικό βάρος των ασθενών.

Μετφορμίνη και σωματικό βάρος

Η μείωση του σωματικού βάρους κυμαίνεται από 2 έως 3 Kg Lebovitz EH. Management of hyperglycemia with oral antihyperglycemic agents in type 2 diabetes. In: Kahn CR, Weir GC, eds. Joslin΄s Diabetes Mellitus, 14th ed. Malvern, PA: Lea & Febiger, 2005: 687-710.

Η χορήγηση μετφορμίνης σε 4.125 ασθενείς για 12 μήνες μείωσε το σωματικό βάρος κατά 2,4 Kg Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:96–102

Στη μελέτη ADOPT, διάρκειας 5 ετών, η μείωση του σωματικού βάρους που παρατηρήθηκε στην ομάδα της μετφορμίνης ήταν 2,9 Kg

N Engl J Med 2006;355:2427-43.

NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELL BIOLOGY VOLUME 13 | APRIL 2012 | 251

Η μετφορμίνη σε καλλιέργειες

υποθαλαμικών νευρώνων ποντικών με

χαμηλά επίπεδα γλυκόζης, αναστέλλει τη

φωσφορυλίωση της AMPK και καταστέλλει

την έκφραση του ορεξιογόνου

νευροπεπτιδίου Υ

Ανορεκτική δράση μετφορμίνης

Η μετφορμίνη δεν προκαλεί υπογλυκαιμία

Επειδή δεν αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης θεωρητικά δεν προκαλεί υπογλυκαιμία εκτός αν συγχορηγηθεί με κάποιο εκκριταγωγό της ινσουλίνης.

Κατά συνέπεια αποτελεί ελκυστική επιλογή σε ασθενείς των οποίων η ρύθμιση του σακχάρου προσεγγίζει τα ευγλυκαιμικά όρια.

Ωστόσο υπογλυκαιμικά επεισόδια μπορεί να εμφανισθούν μετά από νηστεία ή έντονη άσκηση

Η μετφορμίνη σχετίζεται με μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας (odds ratio 1.42)

Diabetes Care 31:2086–2091, 2008

Diabetes Care 1993;16:621-9.

Επιπλέον με τη χορήγηση της μετφορμίνης παρατηρήθηκε βελτίωση των λιπιδίων τόσο προγευματικά, όσο και μεταγευματικά, με αύξηση της HDL και μείωση των τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης και της LDL

Η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή επίδραση στα λιπίδια

J Am Col Cardiol 2001;37:1344-1350

Επίσης υπάρχουν αναφορές για βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, μείωση του PAI-1, του ινωδογόνου και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, αλλά και μείωση της CRP (C-αντιδρώσα πρωτεϊνη).

Άλλες ευνοϊκές δράσεις της μετφορμίνης

1704 overweight (>120% ideal bodyweight) patients with newly diagnosed type 2 diabetes, mean age 53 years, had raised fasting plasma glucose (FPG; 6·1–15·0 mmol/L) without hyperglycaemic symptoms after 3 months’ initial diet. 753 were included in a randomised controlled trial, median duration 10⋅7 years, of conventional policy, primarily with diet alone (n=411) versus intensive blood-glucose control policy with metformin, aiming for FPG below 6 mmol/L (n=342). A secondary analysis compared the 342 patients allocated metformin with 951 overweight patients allocated intensive blood-glucose control with chlorpropamide (n=265), glibenclamide (n=277), or insulin (n=409). The primary outcome measures were aggregates of any diabetes-related clinical endpoint, diabetes-related death, and all-cause mortality.

Lancet 1998; 352: 854–65

Όπως φάνηκε από την UKPDS, μία μεγάλη προοπτική μελέτη

παρέμβασης, ήταν το μόνο από του στόματος υπογλυκαιμικό φάρμακο που μειώνει τις μακροαγγειακές επιπλοκές σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2

Lancet 1998;352:854-865

Η μετφορμίνη μειώνει τις μακροαγγειακές επιπλοκές

Κατηγορία Σκευάσματα Κυτταρικός

Μηχανισμός Δράσεις Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα

Σουλφονυλουρίες

Γλικλαζίδη

Γλιμεπιρίδη

Γλιβενκλαμίδη

Κλείσιμο διαύλων

KATP στα β-κύτταρα

Αύξηση έκκρισης

ινσουλίνης από τα

β-κύτταρα

Μεγάλη εμπειρία

Μείωση

μικροαγγειακών

επιπλοκών

Υπογλυκαιμία

Αύξηση βάρους

Αναστολή ισχαιμικού

preconditioning

Γλινίδες Ρεπαγλινίδη

Νατεγλινίδη

Κλείσιμο διαύλων

KATP στα β-κύτταρα

Αύξηση έκκρισης

ινσουλίνης από τα

β-κύτταρα

Μείωση

μεταγευματικών

εξάρσεων γλυκόζης

Ευέλικτο δοσολογικό

σχήμα



Αναστολή ισχαιμικού

preconditioning

Πολλαπλές δόσεις

ημερησίως

Γλιπτίνες

Σιταγλιπτίνη

Βιλνταγλιπτίνη

Σαξαγλιπτίνη

Λιναγλιπτίνη

Αλογλιπτίνη

Αναστολή DPP-IV

ενζύμου που

οδηγεί σε αύξηση

επιπέδων GLP-1

Γλυκοζοεξαρτώμενη

αύξηση έκκρισης

ινσουλίνης και

μείωση έκκρισης

γλουκαγόνου

Όχι υπογλυκαιμία

Σπάνιες ανεπιθύμητες

ενέργειες

Αγγειοοίδημα, ουρτικάρια

Παγκρεατίτιδα;

Αύξηση του αριθμού

νοσηλειών για καρδιακή

ανεπάρκεια

GLP-1R

αγωνιστές

Εξενατίδη

Λιξισενατίδη

Λιραγλουτίδη

Εξενατίδη LAR

Ενεργοποίηση

GLP-1 υποδοχέων

Γλυκοζοεξαρτώμενη

αύξηση έκκρισης

ινσουλίνης και

μείωση έκκρισης

γλουκαγόνου

Επιβράδυνση

κένωσης στομάχου

Αύξηση κορεσμού


Μείωση βάρους

Μείωση μεταγευματικών


Μείωση μερικών

καρδιαγγειακών

παραγόντων κινδύνου

Γαστρεντερικές διαταραχές

Αύξηση καρδιακού ρυθμού

Παγκρεατίτιδα;

Υπερπλασία C-κυττάρων,

μυελοειδές νεόπλασμα

θυρεοειδούς σε

πειραματόζωα

Ενέσιμη θεραπεία



Αναστολείς

α-γλυκοσιδάσης Ακαρβόζη

Αναστολή

εντερικής

α-γλυκοσιδάσης

Επιβράδυνση

εντερικής

απορρόφησης

υδατανθράκων


Μείωση

μεταγευματικών


Μείωση καρδιαγγειακών

συμβαμάτων;

Μέτρια δραστικότητα

Γαστρεντερικές

διαταραχές

Πολλαπλές δόσεις ημερησίως

Γλιφλοζίνες

Νταπαγλιφλοζίνη

Καναγλιφλοζίνη

Εμπαγλιφλοζίνη

Αναστολή

SGLT2 στο εγγύς

εσπειραμένο

σωληνάριο

Αναστολή

επαναρρόφησης

γλυκόζης από

τους νεφρούς


Μείωση βάρους

Μείωση αρτηριακής

πίεσης

Δράση σε όλα τα στάδια

διαβήτη τύπου 2

Λοιμώξεις

ουροποιογεννητικού

συστήματος

Αφυδάτωση, υπόταση,

ζάλη

Αύξηση LDL

Αύξηση κρεατινίνης

πρόσκαιρη



Ινσουλίνη

Ανάλογα ταχείας

δράσης (Lispro,

Aapart, Glusiline)

Ανθρώπινη ταχείας

δράσης ( Actrapid,

Regular)

Ανθρώπινη μέσης

δράσης (NPH

Protaphane,)

Ανάλογα μακράς

δράσης (Glargine,

Detemir, Deglutec)

Μίγματα

ινσουλινών

Ενεργοποίηση

υποδοχέων

ινσουλίνης

Αύξηση διάθεσης

γλυκόζης

Μείωση ηπατικής

παραγωγής

γλυκόζης

Ευνοϊκή επίδραση σε

όλους τους ασθενείς

Μεγάλη δραστικότητα

Μείωση

μικροαγγειακών

επιπλοκών



Ενέσιμη

θεραπεία

Απαιτείται

εκπαίδευση

Αν σε 3 μήνες δεν επιτευχθεί η γλυκαιμική ρύθμιση έναρξη συνδυασμένης αντιδιαβητικής

αγωγής με 2 φάρμακα (Μετφορμίνη +…..)

Διπλή θεραπεία Σουλφονυλουρίες Πιογλιταζόνη Γλιπτίνες Γλιφλοζίνες GLP-1R αγωνιστές Ινσουλίνη

Δραστικότητα υψηλή υψηλή μέση μέση υψηλή υψηλότερη

Κίνδυνος

υπογλυκαιμίας μέτριος χαμηλός χαμηλός χαμηλός χαμηλός υψηλός

Σωματικό βάρος αύξηση αύξηση ουδέτερες μείωση μείωση αύξηση

Ανεπιθύμητες

ενέργειες υπογλυκαιμία

οίδημα, ΚΑ,

κατάγματα Σπάνιες

αφυδάτωση,

λοιμώξεις Ο.Π.Σ.

γαστρεντερικές

διαταραχές υπογλυκαιμία

Κόστος χαμηλό χαμηλό υψηλό υψηλό υψηλό ποικίλλει

Αν σε 3 μήνες δεν επιτευχθεί η γλυκαιμική ρύθμιση έναρξη τριπλής αντιδιαβητικής αγωγής

Τριπλή θεραπεία


+

Σουλφονυλουρία

+


+

Πιογλιταζόνη

+


+

Γλιπτίνη

+


+

Γλιφλοζίνη

+


+

GLP-1R

αγωνιστές

+


+

Ινσουλίνη

+

Πιογλιταζόνη Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία Πιογλιταζόνη

ή Γλιπτίνες Γλιπτίνες Πιογλιταζόνη Πιογλιταζόνη Πιογλιταζόνη Γλιπτίνες

ή Γλιφλοζίνες Γλιφλοζίνες Γλιφλοζίνες Γλιπτίνες Ινσουλίνη Γλιφλοζίνες

ή GLP-1R αγωνιστές GLP-1R αγωνιστές Ινσουλίνη Ινσουλίνη GLP-1R

αγωνιστές

ή Ινσουλίνη Ινσουλίνη

Αν σε 3 μήνες δεν επιτευχθεί η γλυκαιμική ρύθμιση έναρξη ενέσιμης αντιδιαβητικής αγωγής

Ενέσιμη

αγωγή

Μετφορμίνη + Βασική ινσουλίνη + Γευματική ινσουλίνη ή GLP-1R αγωνιστές

(σε ανθεκτικές περιπτώσεις σκέψη για προσθήκη πιογλιταζόνης ή γλιφλοζίνης)

Μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη (+ GLP-1R αγωνιστές )

Όχι επίτευξη στόχου

Μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη + 1 γευματική ινσουλίνη (ή Μετφορμίνη + μείγμα

ινσουλίνης)

Όχι επίτευξη στόχου

Μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη + ≥ 2 γευματικές ινσουλίνες

Μείωση επιπλοκών διαβήτη

Recent trials of newer glucose-lowering agents have been neutral on the primary CV outcome

SAVOR-TIMI 53

EXAMINE

HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12)

HR: 0.96 (95% CI: UL ≤1.16)

TECOS

HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09)

EMPA-REG OUTCOME®

ELIXA

HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17)

Empagliflozin

DPP-4 inhibitors*

Lixisenatide

CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin

Adapted from Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:1092-96

2013 2014 2015

Key inclusion and exclusion criteria

• Key inclusion criteria

– Adults with type 2 diabetes

– BMI ≤45 kg/m2

– HbA1c 7–10%*

– Established cardiovascular disease

• Prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease

• Key exclusion criteria

– eGFR <30 mL/min/1.73m2 (MDRD)

Patient disposition

Placebo Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

N (%)

Intent-to-treat population 2333 (100) 2345 (100) 2342 (100)

Discontinued study drug prematurely

683 (29.3) 555 (23.7) 542 (23.1)

Completed study or died 2266 (97.1) 2264 (96.5) 2264 (96.5)

Vital status available 2316 (99.3) 2324 (99.1) 2327 (99.4)

Pre-specified primary and key secondary outcomes

• Primary outcome

• 3-point MACE: Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke

• Key secondary outcome

• 4-point MACE: Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or hospitalisation for unstable angina

CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; MACE, Major Adverse Cardiovascular Event

HbA1c

12 28 52 94 108 80 122 66 136 0 150 164 178 192 206 40

- 0,24% - 0,36%

Weight

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

60

28 52 108 0 164 220 12

< - 2 Kg

Systolic blood pressure

61

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

16 28 52 94 108 80 122 66 136 0 150 164 178 192 206 40

- 3/4 mmHg

Low-density lipoprotein cholesterol

Placebo

Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg

28 52 108 80 136 0 164 192 4

High-density lipoprotein cholesterol

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

63

28 52 108 80 136 0 164 192 4

Primary outcome:

3-point MACE

64

HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99)

p=0.0382*

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)

CV death

Empagliflozin 10 mg HR 0.65

(95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016


(95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

Patients with event/analysed

Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value

3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382

CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001

Non-fatal MI 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189

Non-fatal stroke 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638

CV death, MI and stroke

67

Favours empagliflozin Favours placebo

Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction *95.02% CI

3-point MACE: subgroup analysis

Empagliflozin Placebo

All patients 4687 2333 Age, years 0.01

<65 2596 1297

≥65 2091 1036 Sex 0.81

Male 3336 1680 Female 1351 653

Race 0.09

White 3403 1678 Asian 1006 511

Black/African-American 237 120 HbA1c, % 0.01

<8.5 3212 1607 ≥8.5 1475 726

Body mass index, kg/m2 0.06

<30 2279 1120 ≥30 2408 1213

eGFR, mL/min/1.73m2 0.20

≥90 1050 488 60 to <90 2425 1238 <60 1212 607

p-value for interaction

Favours empagliflozin Favours placebo

For the test of homogeneity of the treatment group difference among subgroups with no adjustment for multiple tests. eGFR, estimated glomerular filtration rate (according to Modification of Diet in Renal Disease equation)

68

HR (95% CI)

Hospitalisation for heart failure

69


(95% CI 0.45, 0.86) p=0.0044


(95% CI 0.50, 0.93) p=0.0166

Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

All-cause mortality

70

HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82)

p<0.0001

Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio

Adverse events consistent with genital infection

Rate = per100 patient-years

Placebo

(n=2333)

Empagliflozin

10 mg

(n=2345)

Empagliflozin

25 mg

(n=2342)

n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate

Events consistent with

genital infection

42

(1.8%)

0.73 153

(6.5%)

2.66 148

(6.3%)

2.55

Serious events 3

(0.1%)

0.05 5

(0.2%)

0.08 4

(0.2%)

0.07

Events leading to

discontinuation

2

(0.1%)

0.03 19

(0.8%)

0.32 14

(0.6%)

0.23

By sex

Male 25

(1.5%)

0.60 89

(5.4%)

2.16 77

(4.6%)

1.78

Female 17

(2.6%)

1.09 64

(9.2%)

3.93 71

(10.8%)

4.81

71

Patients treated with ≥1 dose of study drug Based on 88 MedDRA preferred terms

EMPA-REG OUTCOME®: Summary

• Empagliflozin reduced hospitalisation for heart failure by 35%

• Empagliflozin reduced CV death by 38%

• Empagliflozin improved survival by reducing all-cause mortality by 32%

Number needed to treat (NNT) to prevent one death

across landmark trials in patients with high CV risk

73

1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm

Simvastatin1

for 5.4 years

High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension

1994 2000 2015

Pre-statin era

High CV risk 38% diabetes, 46% hypertension

Ramipril2

for 5 years

Pre-ACEi/ARB era

<29% statin

Empagliflozin for 3 years

T2DM with high CV risk 92% hypertension

>80% ACEi/ARB

>75% statin

73

http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm



http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm




Στρατηγικές αντιμετώπισης ΣΔ τύπου 2€¦ · baseline sbp (mmhg)...

Documents