第五章药物制剂的稳定性

第五章药物制剂的稳定性第五章药物制剂的稳定性

第一节概述药剂学的宗旨是制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂制剂。药物制剂稳定性是保证安全有效的前提。制剂稳定性研究主要是指体外稳定性情况。药物制剂稳定性包括： 1. 化学稳定性：药物的化学变化，如水解、氧化、光解等降解反应，含量下降，色泽变化。 2. 物理稳定性：如固体药物颗粒结块、结晶生长、晶型变化；混悬剂沉降、粒度变化；乳剂分层。 3. 生物学稳定性：因微生物污染，药物腐败变质。

第五章药物制剂的稳定性第二节药物稳定性的化学动力学基础药物降解可按零级、一级、伪一级反应处理： 1. 零级反应： - dC /d t = K C=C0 – k0t

反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素影响 2. 一级反应： -dC /d t = KC lgC= -kt/2.303

+lgC0

反应速度与反应物浓度一次方成正比半衰期 : 反应物降解一半所需时间 t1/2=0.693

/ K

常用药物降解 10% 所需的时间（ t0.9 ）来衡量药物降解速度， t0.9 称为药物有效期。一级反应 t0.9=0.1054 / K

第五章药物制剂的稳定性第二节药物稳定性的化学动力学基础

3. 二级反应：反应速率与反应物浓度的 2次方或与反应物浓度的乘积成正比，称二级反应。若其中一种反应物浓度大大超过另一种，或其中一种保持浓度恒定，则反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。（ P67 表 5-1 反应速度方程及特征）

第三节制剂中药物的化学稳定性一、制剂中药物的化学降解途径㈠水解 1.酯类药物的水解：在 H+ 、 OH- 或广义酸碱的催化下水解反应加速，特别是碱液中，酰—氧键断裂，生成羧酸和醇。酯类水解后，溶液pH↓ （酸生成）。内酯与酯一样，在 OH- 条件下易水解开环。代表药：盐酸普鲁卡因还有：盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林（胃肠解痉药）、乙酰水杨酸、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、毛果芸香碱（内酯）等。

第三节制剂中药物化学稳定性 ( 一 ) 水解 2.酰胺类药物的水解 : 生成羧酸和胺属于这类药物的有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。氯霉素水溶液易分解 pH 6 最稳定 pH 2 以下， pH 8 以上，水解加速 pH 5.4 暴露于日光下，产生黄色沉淀，可能由于氧化、还原、缩合反应所致。常用制剂氯霉素滴眼液， pH6.4 有效期 9 个月。

第三节制剂中药物化学降解的途径

2. 酰胺类药物的水解青霉素类、头孢菌素类结构中存在不稳定的 β—内酰胺四元环，在 H+或 OH- 影响下，很易裂环失效。因四元环张力大， β—内酰胺环与抗菌活性有很大的直接关系。如氨苄西林在中性和酸性中水解为 α-氨苄青霉酰胺酸，碱性下酰胺键断裂。最稳定 pH为 5.8 pH 6.6， t1/2=39

天故本品只宜制成固体剂型、粉末安瓶制剂。

2. 酰胺类药物的水解

氨苄西林钠用前 0.9%氯化钠 (pH4.5-7.0)稀释静注。 GS（ pH3.2-5.5）乳酸钠注射液 (pH6.0-8.0)加速水解。

2. 酰胺类药物的水解如头孢唑啉钠在酸与碱中都易水解失效，由于分子中同样含有 β—内酰胺环。水溶液在 pH 4-7 较稳定 pH4.6 缓冲液中： t0.9 约为 90h 生理盐水、 5%GS：室温 5 天仍符合要求， pH略有上升。有些酰胺类药，如利多卡因，由于邻近酰胺基处有较大的基团，空间效应的影响，不易水解。 3. 其他药物的水解

第三节制剂中药物化学稳定性（二）氧化药物氧化常是自动氧化，即在大气中氧的作用下缓慢进行氧化。药物氧化后，不仅效价降低，而且可能产生颜色或沉淀。即使被氧化的量极少，有些药物色泽变深或产生不良气味。

1.酚类药物（具酚羟基）如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿朴吗啡、水杨酸钠等。肾上腺素肾上腺素红棕红聚合物或黑色素

第三节制剂中药物化学稳定性（二）氧化 2. 烯醇类 Vc 是代表药，分子中含烯醇基，极易氧化

氧水解去氢 Vc 2.3 - 二酮古罗糖酸

无氧呋喃甲醛 + CO2

聚合

黄色

脱水、水解

Vc草酸 + L – 丁酸

第三节制剂中药物化学稳定性 3. 其他类药物芳胺类如 SD—Na 、吡唑酮类如氨基比林、安乃近、噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。具有双键的药物 VA 、 VD 的氧化是典型的游离基链式反应。易氧化的药物要特别注意光、氧、金属离子、 pH 对它们的影响。金属离子是极强的催化剂。

第三节制剂中药物化学稳定性（三）光降解光降解是指药物受光线作用使分子活化而分解的反应。典型例子硝普钠。硝普钠激发态硝普钠水合铁氢化物（ [Fe (CN)5 (H2O)] +3 ＋ NO ）氢氰酸 HCN ＋普鲁士蓝光敏药物还有：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素（ VB2 ）氢化可的松、 VA 、 VB12 、辅酶 Q 等。酚类和分子中有双键的药，一般对光敏感 , 生产、包装应注意避光。

第三节制剂中药物化学稳定性（四）其它反应 1.异构化（ 1 ）光学异构化外消旋化：左旋肾上腺素具生理活性，外消旋化后，活性只有 50%，本品水溶液 pH 4以下易外消旋化。但本品也易氧化，要从含量、色泽等全面考虑，以选适宜的 pH 值。差向异构化：指有多个不对称碳原子的药物，其中一个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。如四环素酸性下 4 位 C 出现异构化， 4-差向四环素，活性下降。

第三节制剂中药物化学稳定性（四）其它反应 1. 异构化（ 2 ）几何异构化：顺反式之间发生变化。 VA 活性形式为全反式， 2,6 位 -顺式异构体，活性下降。 2. 聚合贮在氨苄青霉素二聚物高聚物（过敏）聚合３ . 脱羧失去羧基而放出 CO2

对氨基水杨酸钠易脱羧变色。普鲁卡因脱羧生成苯胺氧化后呈黄色

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法

1.pH的影响 pH对酯类、酰胺类药物水解起催化作用，这种催化作用称专属酸、碱催化或特殊酸碱催化， pH值对水解速度起主要的决定作用。以 lgK对 pH作图水解速度常数 K （ lgK）最低点的 pH值为最稳定的 pH以 pHm表示。

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法 1.pH 的影响

药物水解速度常数随 pH变化曲线有三种形状：⑴V 型图，很少，只是相似。如非解离型药物。 ⑵ S 型：含一个解离基团药物，如盐酸普鲁卡因有一部分呈 S 形。⑶钟形，含二个解离基团药物。

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法 1.pH 的影响确定 pH m 是溶液型制剂处方设计中首先要解决问题。计算公式： pHm = pKw － 1/2·lgKOH-/K H+ 一般通过实验求得：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同 pH的溶液，加速实验，求出各种pH溶液的 lg K，作图求 pH m （ lg K最低点）。

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法 1.pH 的影响一般药物的氧化作用也受 H+ 或 OH- 的催化，因为有些反应的氧化—还原电位依赖于 pH值 E=Eo＋ 0.0592/n·lg[H+][氧化型 ] / [还原型 ]

pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面的因素。

（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法

2.广义酸碱催化的影响根据酸、碱质子理论，给出质子的物质称广义酸，接受质子的物质称广义碱。药物受广义酸、碱催化作用而水解，称广义酸、碱催化，或一般酸、碱催化。常用的缓冲剂醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。如 HPO4

= 广义碱对青霉素 G 钾盐的催化作用，已得到证明（保持盐与酸比例不变 pH值恒定，只改变缓冲浓度↑， K↑）。为减少广义酸碱催化作用，处方中缓冲剂浓度应尽可能低或选用无催化作用的缓冲系统。

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法 3.溶剂的影响易水解药物可采用非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油）使其稳定。两种离子反应时，溶剂介电常数对反应速度的影响： lgK= lgK ∞ － K’ZAZB /ε lgK对 1/ ε作图为一直线如果药物与攻击离子带电相同 (ZA、 ZB荷电相同 ) ：ε(溶剂 )↓ lgK↓（药物分解速度↓ ）ZA、 ZB带电不同： ε↓ lgK （分解速度）

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法

4.离子强度的影响 lgK= lgK0+ 1.02ZAZ B（ μ） 1/2

μ：离子强度 K0 ：溶液无限稀释（ μ=0）时的速度常数 ZAZ B ：溶液中药物所带电荷如药物带负电，受 OH – 催化 ,μ ， K 如药物带负电，受 H+ 催化 ,μ ， K 如药物为中性分子，离子强度无影响。

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性方法 5.表面活性剂的影响易水解药加入表面活性剂可使稳定性升高。如苯佐卡因受碱催化水解，在 5%十二烷基硫酸钠溶液中稳定性增高。因在胶束内部增溶，胶束形成屏障且带负电荷，阻止OH – 的攻击。但也有加速反应，如吐温 -80 使维生素 D 稳定性下降。 6.处方中基质或赋形剂的影响如软膏基质PEG，可促进氢化可的松的分解。栓剂基质 PEG可使乙酰水杨酸分解。片剂中硬脂酸镁对乙酰水杨酸有影响，呈碱性加速分解。

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法 ( 二 ) 外界因素对制剂药物稳定性的影响及增加稳定性方法 1.温度的影响根据 van‘ t Hoff规则，温度每升高 10℃，反应速度约增加 2-4倍。 Arrhenius 指数定律：定量地说明温度与反应速度之间的关系。

K=Ae –E / RT lgK= － E /2.303RT +lgAA—频率因子 ,E—活化能 ,R—气体常数 ,T—绝对温度工艺设计：保证灭菌的前提下，尽可能降低温度，缩短时间。特别是热敏性药物。

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法( 二 ) 外界因素对制剂药物稳定性的影响及增加稳定性方法

2.光线的影响波长↓，能量↑，故紫外线更易激发化学反应光能激发氧化反应，加速药物的分解。辐射（光线）作用使分子活化而产生分解，此种反应叫光化降解，其速度与温度无关。易被光降解的物质叫光敏物质。如硝普钠（降压药）用 5%G.S配成 0.05%溶液静滴，阳光照射 10min分解 13.5%失效，颜色变化， pH↓。


3.空气（氧）的影响大气中 O2 是引起药物制剂氧化的主要因素。大气中 O2 进入制剂的途径：①氧在水中有一定溶解度，温度↑，溶解度下降 ,100℃水几无 O2 存在。②容器空间中 O2 。 2.除 O2 方法： ①采用真空包装；②在溶液或容器空间通 CO2、 N2置换 O2；③使用非水溶剂；④加入抗氧剂。

3. 空气（氧）的影响抗氧剂：①本身为强还原剂，首先被氧化而消耗氧，保护主药免遭氧化，抗氧剂逐渐被消耗。 ②为链反应阻化剂，能与游离基结合，中断链反应，抗氧剂不被消耗。分类：水溶性抗氧剂和油溶性（阻化）抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠用于弱酸性药液 ,亚硫酸钠用于偏碱性药液 , 硫代硫酸钠碱性药液。协同剂：枸橼酸、酒石酸等。 VE 、卵磷脂为天然抗氧剂。


4.金属离子的影响对自动氧化反应有显著的催化作用。如 0.0002M的 CU

2+ 使 Vc氧化速度增大 1万倍。微量金属离子的来源：原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的器具等。增加稳定性的方法：①选用高纯度原辅料。②操作中不用金属用具。③加入螯合剂如依地酸盐（ EDTA二钠）或枸橼酸、酒石酸等。与抗氧剂联合应用效果更佳。


5.湿度和水分的影响对固体制剂影响最大。水是化学反应的媒介。固体药物吸附水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。只要有微量的水分均能加速药物的分解。如乙酰水杨酸、青霉素 G 钠，特别是氨苄青霉素极易吸潮。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 (CRH) 。如果其临界相对湿度越小，越易吸潮。生产环境的相对湿度应控制在药物的 CRH 以下。


6.包装材料的影响包装材料既要考虑药物能与外界环境隔绝以保护药物的稳定性，同时也要考虑与药物制剂的相互作用。玻璃：性质稳定，不易与药物发生作用，不透气。但能释放碱性物或脱落不溶性玻璃屑，棕色玻璃能阻挡＜ 470nm的光线透过（防紫外线）。塑料：透气性；溶解性，塑料中物质可迁移进入溶液；吸附性，溶液中物质可被塑料吸附。质轻，不易破损。


6.包装材料的影响

橡胶：塞子、垫圈、滴头等，同样存在上述问题，它可吸附溶液中主药和抑菌剂，橡胶中的附加剂也可被药液浸出，污染药液。金属：多用锡、铝。阻隔性好，耐高温和低温，防止内外腐蚀或发生化学变化，往往表面涂保护衣。铝箔具防湿、遮光、隔气的保护功能。铝价格贵，目前多用铝塑复合膜

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法

( 三 ) 增加制剂中药物稳定性的其它方法1.改变药物的结构⑴制成难溶性盐混悬液中药物水解只决定其溶解的部分，所以将药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性，水溶性↓，稳定性↑。青霉素 G 钾制成普鲁卡因青霉素⑵制成复合物⑶制成前体药物

二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性方法

( 三 ) 增加制剂中药物稳定性的其它方法2.制成固体剂型：水溶液中不稳定的药物，一般制成固体制剂（片剂、胶囊、颗粒剂、粉针）。3.采用粉末直接压片或包衣工艺：湿热不稳定药4.制成微囊、微球或包合物

第四节药物及制剂的物理稳定性

自学

第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法

一、药物稳定性的试验方法（一）影响因素试验（强化试验）1.高温试验：供试品， 60℃放置 10天，于第 5 、第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若有显著变化，则在 40 ℃同法进行。2.高湿度试验：供试品， 25 ℃相对湿度（ 90±5 ） % 放 10天，于第 5 、第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。同时准确称重，考察吸湿潮解性能。若增重＞ 5% ，则在（ 75±5） % 同法进行。


一、药物稳定性的试验方法（一）影响因素试验（强化试验）

3.强光照射试验：供试品置于装有日光灯的光照箱中，照度（ 4500±500） lx 条件下放 10天，于第 5 、第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。特别注意外观变化。


一、药物稳定性的试验方法（二）加速实验要求：市售包装样品三批，温度（ 40±2） ℃，相对湿度（ 75±5） % ，放置 6 个月，于第 1 、 2 、3 、 6 个月末分别取样检测，与 0 月比较。如不符合要求改在（ 30±2） ℃，相对湿度（ 65±5） % ，同法进行试验。


一、药物稳定性的试验方法（三）长期试验接近药品实际贮存条件，是确定有效期和贮存条件的最终依据。供试品三批，市售包装，温度（ 25±2） ℃，相对湿度（ 60±10） % ，放置 12个月，或温度（ 30±2） ℃，相对湿度（ 65±5） % ，放置 12个月 . 分别于 0 、 3 、 6 、9 、 12个月取样检测。 12个月以后仍需继续考察，于 18、 24、 36个月取样检测，结果与 0 月比较。

第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法二、药物稳定性的加速试验研究方法

1. 经典恒温法理论依据 Arrhenius指数定律： K=Ae- E / RT lgK=lgA－ E／2.303RT 以 lgK对 1/T 作图得直线，斜率 =－ E／ 2.303R，由此计算 E 。若将直线外推至室温可得 K25 ，由 K25

可求出 t0.9=0.1054/ K25

实验设计：①建立药物含量测定的方法，要准确、灵敏、专一②通过预试验、设计实验温度，最少选四个温度；③取样时间：样品置于不同温度的恒温水浴中，定时取样测定药物的浓度。药物浓度对时间作图，判断反应级数，如一级反应 LgC= lgCo － Kt／ 2.303 ，斜率 =－ K／ 2.303，通过斜率求 K ； ④ 以 lgK对 1/T 作图，求出 K25 、 t0.9 （有效

期）。

第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法二、药物稳定性的加速试验研究方法 2. t0.9法根据 Arrhenius方程。若测得各温度下的 t0.9 用 lg t0.9 代替 lgK 对 1/T作图，也可求出室温下的 t0.9

3.活化能估算法 4.温度系数法5.线性变温法

第六节固体药物制剂的稳定性一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性特点1.分解较慢2.具系统不均匀，含量分析结果重现性差3.氧化作用往往限于表面，以致表里不一，为多相体系，研究十分复杂。

第六节固体药物制剂的稳定性一、固体药物制剂稳定性的特点

（二）固体药物制剂降解反应途径 1.溶剂催化为主要降解途径之一，在溶剂参与下降解。 2.氧化一般在液相中进行。 3.光解一般在表面进行。 4.热解高热时才会发生。

第六节固体药物制剂的稳定性一、固体药物制剂稳定性的特点

（三）固体药物分解中的平衡现象温度对反应速度的影响仍可用 Arrhenius方程来描述。若分解反应出现平衡现象则宜用 van‘ t Hoff方程来处理。

第六节固体药物制剂的稳定性二、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法

1.水分影响大，每个样品必须测定水分2.样品必须置于密封容器中，为考察包装材料，可开口容器与密封容器同时进行。3.需测药物含量和水分的样品都要分别单次包装4.固体剂型的药物含量应尽量均匀。5.药物颗粒对实验结果有影响。6.实验温度不易过高， 60 ℃以下

第六节固体药物制剂的稳定性二、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法

辅料对固体制剂稳定性的影响：药物：赋形剂 = 1： 5 药物：润滑剂 = 20： 1 以此比例配料，其中一半装于小瓶并密封，另一半喷入或加入水 5%后，同法密封。在 5 ℃、 25 ℃、 50 ℃、 60 ℃和 4500lx 光照下进行加速实验，观察含量、外观、颜色等变化。

小结

稳定是保证药物制剂安全、有效的前提，也是新药研究开发中非常重要的内容。1.熟悉制剂化学降解的途径 ( 水解、氧化 )2.重点掌握影响制剂中药物稳定性的处方和外界因素3.掌握稳定性试验方法和研究方法

第五章 药物制剂的稳定性

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第五章药物制剂的稳定性