► 1-2% dell’intero costo sanitario del mondo occidentale. lo scenario dello scompendo può ben...
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►1-2% dell’intero costo sanitario del mondo occidentale. Lo scenario dello
scompendo può ben essere rappresentato come “fenomeno iceberg”. 22 milioni di
persone soffrono di questa sindrome con una prevalenza del 2-5% per gli over 45.
► Europa. In Europa ci sono circa 700 milioni di persone di cui almeno 10
milioni sono affetti da scompenso cardiaco. Circa la metà di loro muoriranno entro i
prossimi 4 anni. Muoiono circa 300,000 persone onni anno per scompenso.
► ITALIA: 1 milione di persone affette da scompenso. Nel 30% dei casi sono
persone oltre i 65 anni e la maggior causa è la cardiopatia ischemica. Ci sono circa
170 mila ospedalizzazioni ogni anno. Incidenza: 1 nuovo caso ogni 1000 persone,
comunque ogni anno la percentuale sale del 10%. In Italia il costo totale del lo
scompenso è stimato essere circa 1.4% della spesa nazionale per la sanità.
SCOMPENSO CARDIACO
Incapacità cronica del cuore di pompare sufficiente sangue in relazione alla richiesta. Principali cause: IPERTENSIONE e MALATTIA CORONARICA (nel post-infarto).
Nello scompenso diminuisce la capacità del ventricolo sinistro di pompare il sangue ossigenato. Diminuisce anche la capacità del ventricolo destro di pompare sangue nell’arteria polmonare. Questo “scompenso” porta a cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro: ipertrofia
SCOMPENSO CARDIACO – INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
Il ventricolo sinistro NON riesce a svuotarsi completamente → c’è ristagno di fluidi a
livello polmonare → edema. Per superare questa carenza, si ha attivazione del sistema simpatico → effetto cronotropo ed inotropo positivo → aumento del lavoro del cuore; Circolo vizioso per attivazione del sistema simpatergico e del sistema renina-angiotensina.Cambiamenti morfologici: ipertrofia venticolare sinistra che, progredendo, porta a dilatazione del ventricolo = ↑ della tensione sulle pareti del ventricolo = il ventricolo si stira = ↓ forza di contrazione sistolica = minore gittata = ↓ pressione sistolica = ↑ catecolamine = ↑ resistenze periferiche, post-carico e ritenzione idrosalina.
IPERTROFIA, APOPTOSI, ISCHEMIA,ARITMIE, RIMODELLAMENTO, FIBROSI
Angiotensina II Noradrenalina
Progressiva disfunzione del ventricolo
MORTALITA’ MORBIDITA’
SINTOMISINTOMI(affaticamento del cuore)(affaticamento del cuore)
Edema delle caviglie, gambe e maniOrtopnea, o respiro-corto da sdraiatiAffanno dopo uno sforzo (anche lieve)
SINTOMISINTOMI(circolazione)(circolazione)
Cianosi, o labbra ed estremità delle dita bluastre per carenza di ossigeno Fatica o stanchezza Battito cardiaco veloce od irregolare Comportamento alterato, come da mancanza di riposo, confusione e diminuzione dell’attenzione e concentrazione
Rimodellamento del ventricolo nel post-infarto del miocardio e scompenso cardiaco
Il rimodellamento del ventricolo è una risposta al danno cardiaco, nel
post-infarto come nello scompenso cardiaco
L’ipertrofia (e non iperplasia) dei miociti insieme ad un’eccessiva
produzione di collagene, sono eventi chiave
L’intervento di segnali endocrini/autocrini/paracrini neuroormonali
giocano un ruolo importante nella progressione del rimodellamento
Farmaci che migliorano l’esito clinico sembra agiscano, in gran parte,
proprio sul rimodellamento cardiaco, riducendo gli effetti neuroormonali
OBIETTIVI TERAPEUTICI NEL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CON FARMACI
CARDIOTONICI
1. Miglioramento della funzione cardiaca sia a
riposo che sotto sforzo
2. Miglioramento dell’efficienza cardiaca
3. Miglioramento della qualità della vita
4. Aumento della sopravvivenza
Insufficienzacontrattile cardiaca
Decrementogittata cardiaca
Iperattività adrenergicacompensatoria
Ipofusione renale
Incremento riassorbimentotubulare di Na
Incremento pressionevenosa
Decremento filtrazioneglomerulare
Incremento resistenzeperiferiche
Attivazione sistemaRenina-AngII
Aumenro aldosterone
incremento pressionediastolica ventricolare
diuretici
vasodilatatori venosi
digitalici
vasodilatatori arteriolari
ACEI -bloccantilosartan
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO
FARMACI
IONOTROPI
POSITIVI
Derivati della Digitale
Agonisti beta-adrenergici
Inibitori della fosfodiesterasi
Sensibilizzanti al calcio
INIBITORI
DI VIE IMPLICATE NELL’ATTI-
VAZIONE DEI SISTEMI
NEUROUMO-RALI
Inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Beta bloccanti
Antagonisti dell’endothelina
Inibitori dell’ endopeptidasi neutra
Inibitori del Tumor necrosis factor-a (TNF- a)
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO
DIURETICI Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide)
Inhibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl (diuretici dell’ansa)
Inhibitori del cotrasporto Na+/ Cl (tiazidici)
Inhibitori del canale epiteliale Na+ (triamterene, amiloride)
Antagonisti del recettore dei mineral-corticoidi/glucorticoidi (spironolactone)
Antagonisti del recettore V2 Vasopressina
Peptidi Natriuretici
Antagonisti del recettore A1 Adenosine A1
VASODILA-TATORI
Nitrovasodilatori
Vasodilatatori “diretti” con meccanismo sconosciuto
Bloccanti del Calcio
Attivatori dei canali del K+ regolati dall’ATP
Prodtaglandine vasorilascianti
Peptidi Natriuretici
Inibitori neuroumorali
FARMACI PER IL TRATTAMENTO CRONICO DELLO SCOMPENSO CARDIACO
DIGITALEDIGITALE
EFFETTO INOTROPO + INIBIZIONE DELLA Na/K ATPasi
EFFETTO CRONOTROPO -ATTIVAZIONE VAGALE
REFRATTARIETA’ NODO A-V
InibizioneNa/K ATPasi
Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici:Principali azioni ed indicazioni dei glicosidi digitalici:
Azione inotropa +
INSUFFICIENZA CARDIACA
Riduzione della freq. sinusale
Aumento refrattarietà nel nodo AV FIBRILLAZIONE ATRIALE
TACH. PAROSS. SOPRAV. DA
RIENTRO AV
MODIFICAZIONI ECCITABILTA’ EFFETTI TOSSICI
AUTOMATISMO, CONDUCIBILITA’
Biodisp orale
T 1/2 Legame prot
Escrez extrarenale
Digitossina
90-100% 5-7gg 95% 70 %
Digossina 70-80% 36 h 25% 30 %
NB: la digossina è anche un metabolita della digitossina
FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
1. 75% della dose orale è assorbita rapidamente Si lega poco alle proteine plasmatiche liposolubile: passa la barriera ematoencefalica pochissimo metabolizzata; escrezione renale
Gastroenterico Anoressia, nausea, vomito, diarrea
Nervoso Malessere, fatica, confusione, insonnia
Cardiaco Palpitazioni, aritmie, sincope
TOSSICITA’TOSSICITA’
CC HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA? HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIGOSSINA?
Tutti i pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale che devono
controllare la frequenza ventricolare
Pazienti con scompenso cardiaco sintomatico severo o moderatamente
severo (NYHA Classe III o IV) che:
1. Rimangono sintomatici nonostante trattamento con diuretici e
ACE-inibitore
2. Sono stati ricoverati più di una volta per scompenso cardiaco
Pazienti con scompenso cardiaco, in trattamento con diuretici ma che non
possono tollerare l’ACE-inibitore o l’antagonista dell’angiotensina II
Nota: è importante sottolineare che, nello scompenso, la digitale non è
un’alternativa all’ACE-inibitore, negli studi comparativi la digitale ha minor
efficacia sui sintomi e sul numero di ricoveri ospedalieri rispetto all’ACE-
inibitore. L’ACE-inibitore riduce la mortalità mentre per la digitale non c’è
questa evidenza.
DIG trial
DIG TRIAL: New Engl J Med, 1997
La digossina NON aumenta la sopravvivenza ma diminuisce la ospedalizzazione
ACE-INIBITORI (ACE-I)
ACE: enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (AngII). Letto capillare soprattutto polmonare. Anche rene, fegato, ileo, diaframma, ipofisi, testicoli e plasma (pochissimo). Renina: enzima proteolitico presente in vari organi- soprattutto rene. Sintetizzata da cellule muscolari lisce modificate dell’arteriola afferente: apparato Iuxta-glomerulare. Il suo rilascio: stimolo 1 adrenergico, diminuzione pressione arteriosa, diminuito riassorbimento di Na dal tubulo distale.
• Potente vasocostrittore: azione diretta su cellule muscolari lisce vascolari che indiretta per aumento liberazione noradrenalina (effetto pregiunzionale).• Stimola anche la sintesi di noradrenalina. ↑ uptake di NA. • Potente agente del rimodellamento vascolare e cardiaco = Ipertrofia dei miociti e muscolari vascolari.• RENE: vasocostrizione arteriola EFFERENTE; inibisce il rilascio di renina. Stimola liberazione aldosterone
AngII
ACE-I NELLO SCOMPENSO
Responsabili del rimodellamentoventricolo sx
Chininasi II
bradichinina
frammenti inattivi
VASODILATAZIONE
PROSTAGLANDINE
tPA
Se aggiunti ad una terapia con diuretici, gli ACE-inibitori riducono i sintomi e i segni dell’insufficienza cardiaca e migliorano la capacità di lavoro del cuore. Inoltre rallentano la progressione dell’insufficienza cardiaca da uno stadio asintomatico (NYHA I) ad uno sintomatico o gravemente sintomatico. Un grande numero di studi controllati e randomizzati hanno evidenziato che gli ACE-inibitori riducono il numero di ricoveri ospedalieri dovuti al peggioramento dell’insufficienza cardiaca e l’ospedalizzazione per altre cause. IMPORTANTE: gli ACE-inibitori migliorano la sopravvivenza in pazienti con diversi gradi di insufficienza cardiaca (SOLVD-T, CONSENSUS-1).
Trial ACEI Controls RR (95% CI)
CONSENSUS I
SOLVD (Treatment)
SOLVD (Prevention)
Chronic CHF
39% 54% 0.56 (0.34–0.91)
40%35% 0.82 (0.70–0.97)
15% 16% 0.92 (0.79–1.08)
Mortality
C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ACEI?
In assenza di specifiche controindicazioni, tutti i pazienti con
scompenso cardiaco dovuto a insufficienza ventricolare
sistolica sinistra dovrebbero essere presi in considerazione
per il trattamento con ACE-inibitori.
Nota: questa raccomandazione include i pazientiasintomatici
e quelli resi tali dopo terapia con diuretici. Il trattamento con
ACE-inibitori è indicato oltre che per i benefici sui sintomi
anche per il miglioramento della prognosi.
EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE INIBITORI
ACEI Biodispo-nibilità
LegameProteine
(%)
T piccoplasmatico
T1/2Elimin plasm
RispostaIpotensivaMax (ore)
DurataRisposta
Ipotensiva
Dose oraleMg/die
Captopril 65-75% 30 1 2 1-2 6-12 25-50 x2
Enalapril 40% <50 3-4 11 4-8 12-24 5-20
Lisinopril 25% 0 6-8 12 6-8 24 10-40
Quinapril 25% 97 2 2,5 2-6 24 10-40
Ramipril 44% 56 2-4 13-17 3-6 24 2.5-10
SARTANILOSARTAN
VALSARTANIRBERSARTANCANDESARTAN
Antagonisti NON peptidiciselettivi
• Losartan è prototipo degli antagonisti AT1. Antagonista competitivo. Si lega con alta affinità al recettore (Ki 10 nM) ed è molto specifico perché non si lega ad altri recettori e non interferisce con gli enzimi del SRA.• Losartan ha pressappoco la stessa intensità di azione nelle arteriole afferenti ed efferenti: grossa differenza dagli ACEI. Possono pertanto influire meno sulla GFR.• FARMACOCINETICA: 34% biodisponibilità, Legame proteine 98%, Tempo di picco plasmatico 1 ora, Emivita 2 ore: metabolita attivo EXP3174 (emivita 6-9h), Escrezione per entrambi: renale e biliare• insufficienza cardiaca: effetti benefici emodinamici per trattamenti brevi e prolungati. Benefici sulla mortalità e morbidità. Es. studio ELITE: 50mg/die Losartan vs 50mg x 3/die captopril in pazienti over 65 con scompenso II-IV.
Funzione migliorata per entrambi (sovrapponibile)Minori effetti collaterali per Losartan (tosse, angioedema)
32% mortalità totale e/o ricovero per aggravamento insufficienza• Non ci sono prove convincenti che l’ipotensione e la disfunzione renale siano un problema meno frequente con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II rispetto agli ACE inibitori. Al momento le migliori evidenze sulla posologia e sull’efficacia sono quello per il losartan.
I pazienti indubbiamente intolleranti agli ACE inibitori (soprattutto a causa della tosse) dovrebbero essere considerati per il trattamento con un antagonista dei recettori dell’angiotensina II.
C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON ANTAGONISTI DELLA AngII?
I vasocostrittori e gli ionotropi positivi, incrementando la
richiesta energetica, possono peggiorare il danno cellulare
e promuovendo la comparsa di aritmie. Al contrario, una
terapia che migliora il bilancio tra richiesta e spesa
energetica, può migliorare la prognosi della malattia. Per
questo motivo i vasorilascianti e gli ionotropi negativi
possono aumentare la sopravvivenza di questi pazienti.
Inoltre, la comprensione delle richieste/spese energetiche
nel cuore scompensato è di notevole importanza per
formulare ipotesi di cure a lungo termine che possono
essere considerate in studi clinici controllati.
BETA BLOCCANTIBETA BLOCCANTI
L'iperattività del sistema simpatoadrenergico, insieme a quella del
sistema renina-angiotensina, protratta nel tempo, causa il progressivo
peggioramento dell'insufficienza cardiaca.
L'attivazione simpatica svolge un ruolo diretto nella fisiopatologia della
disfunzione cardiaca, tanto da influenzarne la mortalità.
La terapia beta-bloccante nel tempo permette un miglioramento della
funzione di pompa e quindi del decorso clinico.
Il carvedilolo è uno dei beta-bloccanti di terza generazione che insieme al
celiprololo, labetalolo e bucindololo svolge anche un'azione vasodilatatrice
periferica.
CARVEDILOLOAntagonista non-selettivo 1-2
Antagonista selettivo 1
rilasciamento muscololiscio uterino
dilatazionearterie
muscolari
rilasciamento muscolo
liscio bronchiale
liberazione direnina
stimolazionelipolisi
secrezione di
insulina
secrezioneumor acqueo
stimolazione
glicogenolisi
stimolazioneneoglicogenesi e
glicogenolisi
stimolazione automatismo,contrazione e
conduzione A-V
1
2 22 1
1
2
2 23
catecolamine
MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FUSIOLOGICHE
-bloccanti NON
selettivi
-bloccanti
selettivi
-bloccanti NON selettivi con
ISA
PROPANOLOLO ATENOLOLO, METOPROLOLO
BETAXOLOLO
PINDOLOLO
-bloccanti vasorilasciamento
periferico
LABETALOLO
CARVEDILOLO
NEBIVOLOLO
1. Agonismo 2
2. Antagonismo 1
3. altro
resistenze periferiche (vasorilasciamento) contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata
attivazione simpatergica inibizione liberazione renina effetto antiossidante ed antiproliferativo
COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative
Survival Study)
Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular
function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA
Investigators.Circulation. 1996 Dec 1;94(11):2807-
16.
B-BLOCCANTI REAZIONI AVVERSE
Al momento le evidenze dei trial clinici suggeriscono che i pazienti già trattati con diuretici e/o digossina e un ACE inibitore con insufficienza cardiaca da lieve a moderata (NYHA Classi II-IV), clinicamente stabile, causata da disfunzioni del ventricolo sinistro, beneficiano del trattamento con -bloccante.I pazienti clinicamente instabili, che hanno necessità di terapia endovena (es. diuretici, isotropi) non dovrebbero generalmente essere presi in considerazione per essere trattati con un -bloccante.
C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON B-BLOCCANTI?
1 2
3
4 5 6
Diuretici osmotici e saliacidificanti
Modificano il contenuto del filtrato
Na+
Na+Na+Na+
Na+
Cl-
Na+
H+
H+
K+
-Diuretic
i dell’ans
a
--
Inibitori dell’anidra
sicarbonica
Spironolattone
Tiazidi Amiloride e triamterene
Aldosterone
- + -
-
DIURETICIDIURETICI
I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e acqua)
riducono l’edema Dimunuendo la quantità di Na+ e acqua, i diuretici riducono i
sintomi dello scompenso come il fiato corto, il gonfiore alle gambe,
caviglie e piedi Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore) diminuendo
quindi la sintomatologia dello scompenso Attivazione neuroormonale di risposta: aumento rilascio
noradrenalina, AngII, renina
DIURETICI DELL’ANSADIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE (LASIX)
Sono i più potenti: 15-20% di escrezione di sodio presente nel filtrato agiscono sul segmento spesso del tratto ascendente dell’ansa di Henle inibendo il trasporto di NaCl per inibizione del cotrasportatore Na/K/2Cl Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale!
DIURETICI TIAZIDICIDIURETICI TIAZIDICI
Sono meno potenti della furosemide (max 5%): agiscono inibendo il cotrasportatore Na/Cl nel tubulo contorto distale. Aumenta la perdita di K (ipokaliemia): attenzione con digitale! L’associazione di diuretici dell’ansa e tiazidici aumenta la diuresi e può essere utile in pazienti con insufficienza cardiaca cronica severa ed edema resistente (NYHA III-IV). NB: monitoraggio K
IDROCLOROTIAZIDE
SPIRONOLATTONELo spironolattone è un antagonista competitivo dell’aldosterone. Recentemente, un ampio studio randomizzato e controllato verso placebo, il Randomised Aldactone Evaluation Study (RALES), è stato interrotto prematuramente per la riduzione di mortalità statisticamente significativa riscontrata nel gruppo dello spironolattone (Aldactone).
CHI DOVREBBE ESSERE MESSO IN TERAPIA CON LO SPIRONOLATTONE?I pazienti già in terapia con un diuretico, un ACE inibitore ed eventualmente digossina, che siano in classe III o IV NYHA, dovrebbero essere valutati per il trattamento con basse dosi di spironolattone (25 mg, per bocca, una volta al giorno). È essenziale un attento monitoraggio della chimica plasmatica
Pazienti con segni di ritenzione idrica e di sodio, edemi periferici, edema polmonare
o con pressione venosa giugulare elevata dovrebbero ricevere una terapia diuretica.
Anche i pazienti con affanno senza questi segni probabilmente ottengono una
risposta sintomatica con i diuretici rispetto a qualsiasi altro trattamento.
Note:
Ogni paziente con disfunzione ventricolare sistolica sinistra trattato con un diuretico
dovrebbe essere anche trattato con un ACE inibitore (in assenza di controindicazioni
specifiche), anche se i sintomi e i segni di insufficienza cardiaca si risolvono con la
terapia diuretica.
C HI DOVREBBE RICEVERE IL TRATTAMENTO CON DIURETICI ?
Il cuore è una pompa muscolare, ed è quindi in grado di produrre una forza e
realizzare un lavoro. Questa forza (e quindi la cpacità di lavoro del cuore) può essere
misurata con il seguente criterio:
Una pompa muscolare cardiaca che funziona normalmente, se a riposo riceve 100
cc. di sangue, deve essere in condizioni di pomparne via 70 cc. (frazione di ciò che
viene eiettato, frazione di eiezione, EF o FE). Infatti il cuore non si svuota mai
completamente, proprio per avere una riserva immediatamente utilizzabile in casi di
emergenza.
Quindi la FE normale è 0,70 o 70%. Se la pompa muscolare cardiaca è
danneggiata in una sua parte (infarto miocardico), oppure ha, in toto, una
diminuizione del suo rendimento (cuore dilatato), la FE sarà diminuita. Si considera
critico un valore della FE inferiore al 40-30%.
Più basso è il valore della FE più e alto il rischio generale del Paziente, e, in
particolare, il rischio in caso di intervento chirurgico, che per valori di FE molto
bassi, può anche essere controindicato.