zur vergleichenden pathologie der tumoren des nervensystems : eine morphologische und...

Zbl. Vet. Med. A, 18,629-645 (1971) @ 1971 Verlag Paul Parey, Berlin und Hamburg

Aus dern Institut f u r Allgemeine Pathologie und Neuropathologie der Tierarztlichen Fakultat der Universitat Miinchen

Zur vergleichenden Pathologie der Tumoren des Nervensystems Eine morphologishe und enzymhistochemische Studie an spontanen bzw.

experimentellen Tumoren des Nervensystems verschiedener Tierspecies sowie vergleichbaren Tumoren des Menschen

Von

D. STAVROU

(Fortsetzung aus Zbl. Vet. Med. A, Band 18, Heft 7)

Ferner durfte der ,,Reifungsgrad" des Hirns zur Zeit der Applikation von Resorptiv-Onkogenen fur die Enstehung bestimmter glialer Tumoren von Bedeutung sein. DRUCKREY et al. (1970) konnten bei der postnatalen Hirn- tumorinduktion nachweisen, dai3 das Gehirn neugeborener Ratten am empfind- lichsten ist. Die Empfindlichkeit des NS der wachsenden Ratte gegenuber Athylnitrosoharnstoff - beurteilt anhand der Tumorausbeute und Lange der Induktionszeit - nimmt nach dem ersten Lebensmonat wesentlich ab. Dieses Verhalten durfte mit der postnatalen ,,Reifung" des Rattenhirns in Zusam- menhang stehen. Wahrend namlich die Capillarisierung des Neocortex bei den ,,Nestfluchtern" zum Zeitpunkt der Geburt abgeschlossen ist, beginnt sie bei den ,,Nesthockern" - zu denen die Ratte gehort - erst postnatal (HORSTMANN, 1959). Nach enzymhistochemischen Untersuchungen von POT- TER et al. (1945) sowie LABENDSKY und LIERSE (1968) findet bei den ,,Nest- hockern" die Umschaltung vom Stoffwechsel des Wachstums zum Stoff wechsel der Funktion (RICHTER, 1955) - beurteilt anhand des Verhaltens oxydativer Enzyme, die am Glucoseabbau beteiligt sind - in den ersten 3 bis 4 Lebens- wochen statt. WENDER und KOZIK (1970) vermuten ebenfalls einen Zusammen- hang zwischen der ,,Hirnreifung" und dem Phanomen der Vulnerabilitat. Ihre histotopochemischen Befunde zeigen, dai3 wahrend der ,,Reifung" des Am- monshornes nicht nur eine morphologische sondern auch eine chemoarchitek- tonische Diff erenzierung stattfindet.

Die Frage nach der Rolle, die das subependymare Glialager bei der Entstehung bestimmter spontaner und experimenteller Tumoren spielen durfte, wurde wiederholt angeschnitten (GLOBUS u. KUHLENBECK, 1944; SCHEINKER, 1945; LEWIS, 1968; KLEIHUES et al., 1968; STAVROU, 1969 a ; STAVROU et al., 1970 b; STAVROU, 1970 a), ohne dai3 bislang nahere Zusammenhange hatten geklart werden konnen. Immerhin hat sich aus den bisherigen Studien mit neurotropen Resorptiv-Onkogenen sowohl beim Kaninchen als auch bei der Ratte ergeben, dafl die experimentellen Hirntumoren nicht wahllos an beliebi- gen Stellen des Hirns auftreten. Vielmehr ist eine gewisse Haufung experimenteller Gliome in bestimmten Hirngebieten, wie beispielsweise in den ventrikelnahen Regionen, festzustellen. Da es sich bei den meisten dieser Gliome um ausgedehnte Tumoren handelt, deren Zuordnung zu einem umschriebenen Hirngebiet (2. B. Subependym) keineswegs so einfach ist, bestehen hinsichtlich ihres Ursprungsortes nur Vermutungen. Der Annahme, dai3 zumindest einige der ventrikelnahen Gliome ihren Ursprung in der Subependymschicht haben konnten, liegen experimentelle Beobachtungen insbesondere vom Auftreten von ,,Mikrotumoren" in diesem Bereich (Abb. 22) zu Grunde. Bei erlaubter

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Abb. 23. Verschiedene Entwicklungsphasen experimenteller Hirngliome der Ratte: Deutliche Vermehrung offenbar aller Gliatypen eines Hirnareals (a), verbunden mit dem Auftretcn riesenzellahnlicher Bildungen (a, --f bzw. i +); verschiedene Blastomatisierungsphasen (b, c u. d) aller glialen Zellkomponenten der Capsula interna. (a u. b HE-Farbg. 120 x; c u. d

N1ss.L-Farbg. 120 x bzw. 150 X)

Spekulation konnten namlich diese ,,Mikrotumoren", insbesondere mit Ruck- sicht darauf, dai3 viele davon eine hohe Mitosenrate und Neigung zur Pleo- morphie zeigen (Abb. 8 a u. 22) , als Anfangsstadien von Hirntumoren aufge- fafit werden.

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Unter diesem Aspekt betrachtet, verdienen die Untersuchungen von THEA HASENJAGER (1939 a, 1939 b), die zunachst nach topographischen Gesichts- punkten die ,,seitenventrikelnahen" Gliome als eigene Gruppe zusammenfaflte, besondere Beachtung. Ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Unter- suchungen von STOCHDORPH, der von dem Besiedelungsmuster, der topographischen Verteilung usw. der Hirntumoren ausgehend die ,,seitenventrikelnahen" Gliome als Tumoren mit,,paraneuralem Gewebsbild" beschrieb.

Die bislang erzielten Ergebnisse, vor allem bei der experimentellen Induk- tion von Hirntumoren bei verschiedenen Tierspecies, reichen noch nicht aus, um zur Frage der dysontogenetischen Entstehung von Hirntumoren im Sinne OSTERTAGS Stellung zu nehmen. Doch konnen die gemachten Beobachtungen von ventrikelnahen Gliomen und insbesondere von ,,Mikrotumoren" im subependymaren Bereich bzw. in den ,,Ventrikelumschlagfalten" als Hinweis fur die Richtigkeit der Annahme von HASENJAGER (1939 a) und STOCHDORPH gedeutet werden.

Mit Rucksicht darauf, dai3 die Histogenese der spontanen und experimentellen sub- bzw. paraependymaren Tumoren bei Tieren noch nicht gesichert ist, wurde von der Bildung einer eigenen Gruppe abgesehen. Da sie jedoch strukturelle Ahnlichkeiten mit den Groi3hirnependymomen bzw. den Fora- men Monroi-Ependymomen ( ZULCH u. SCHMID, 1955 ; ZULCH u. KLEINSASSER, 1957) aufweisen, wurden sie vorlaufig in der Gruppe der Ependymome belassen.

Bei den experimentellen PNS-Tumoren handelt es sich um Neurinome unterschiedlicher Reifegrade (Abb. 10 u. 11). In unserer Serie sind hauptsachlich weitgehend entdifferenzierte Nerventumoren enthalten, die oft stellen- weise gut differenzierte Areale vom Reifegrad spontaner Neurinome bzw. Acusticusneurinome des Menschen aufweisen. Von einer Einteilung nach Diffe- renzierungsgrad wurde deshalb abgesehen, obwohl die von KLEIHUES et al. vorgenommene Einteilung in maligne Neurinome mit hohem bzw. niedrigem Diff erenzierungsgrad sicher konsequent ist.

Auf Grund der bisherigen morphologischen (GUTHERT et al. ; STAVROU, 1969 a; GEORGSSON et al., 1969; JANISCH u. SCHREIBER; CRAVIOTO u. GOEBEL, 1970) und enzymtopochemischen (OSSKE u. SCHREIBER, 1969; STAVROU, 1969 b; STAVROU et al., 1970 c) Untersuchungen, durfte es sich bei den experimentellen Neurinomen in der Regel um maligne Schwannome handeln, deren morpho- logisches und enzymtopochemisches Bild teilweise durch Proliferation von Zellen der Nervenhullen kompliziert wird.

b) Zur Bedeutung der Enzyrnhistohemie fur die Diagnose von Tumoren des zentralen Nervensystems

Von der Vorstellung ausgehend, dai3 jede Zellpopulation auf Grund ihrer Differenzierung und Funktion ein eigenes Enzymmuster aufweist, haben wir die Moglichkeit des Einsatzes enzymtopochemischer Methoden fur die Unter- scheidung der verschiedenen ZNS-Tumortypen gepriift.

Systematische enzymtopochemische Untersuchungen bei experimentellen NS-Tumoren sind erst in jungster Vergangenheit in Angriff genommen worden und befinden sich daher noch im Stadium der Bestandsaufnahme (STAVROU, 1969a, 1969 b; OSSKE et al., 1969; STAVROU u. DAHME, 1969; STAVROU, 1970 b; FABIANI et al., 1970).

Auf Grund der bisherigen enzymhistochemischen Ergebnisse sowohl bei spontanen (Mensch, Hund) als auch bei experimentellen (Kaninchen, Ratte) ZNS-Tumoren ist festzustellen, dal3 die verschiedenenTumorgruppen durch

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ein unterschiedliches enzymhistochemisches Verhalten gekennzeichnet sind (STAVROU, 1970 c).

a) Oligodendrogliome (Abb. 12) zeigen im allgemeinen eine weitgehend gleichmaflig verteilte Aktivitat hydrolytischer sowie oxydativer Enzyme (enzymatische Isochromie). Die in der Regel in der Tumorperipherie auftre- tenden glomerulumartigen Capillarproliferationen weisen im Gegensatz zu den iibrigen Tumorcapillaren eine starke Aktivitat bei dem Nachweis der meisten hydrolytischen (aPase, sPase, u. E, LAPase) und oxydativen (LDH, NADH,-R) Enzyme auf (Abb. 12 a, b). Die hohe enzymatische Aktivitat der peripheren GefaBe diirfte mit den Ernahrungsverhaltnissen dieses Tumor- abschnittes in Zusammenhang stehen. Die Aktivitat der Phosphomono- esterase I ist ausnahmslos auf das in mai3iger Dichte angelegte Capillarnetz beschrankt.

Im Verlgeich zu den Hydrolasen sind die meisten Oxydoreductasen durch eine starkere Reaktionsintensitat vertreten. Ferner weisen Oligoden- drogliome, im Vergleich zu den ubrigen neuroektodermalen Tumoren, eine hohere Cyt-Ox-Aktivitat auf (Abb. 13).

b) Astrocytome lassen im Vergleich zu den Oligodendrogliomen eine starkere Reaktionsintensitat hydrolytischer wie oxydativer Enzyme - mit Ausnahme der Cytochromoxydase - erkennen. Die Astrocytenfortsatze werden insbesondere bei dem Nachweis der anaeroben Transhydrogenasen (LDH, G D H usw.) und Diaphorasen sehr deutlich dargestellt. Anzahl und Lange der markierten Fortsatze ist jedoch vom jeweiligen Diff erenzierungsgrad abhan- gig, wobei um so weniger Astrocytenfortsatze sich nachweisen lassen, je unreifer ein Astrocytom ist.

Ein weiteres Charakteristikum besteht ferner darin, dai3 Astrocytome im Gegensatz zu den iibrigen ZNS-Tumoren eine enzymtopochemisch kaum nachweisbare Cytochromoxydase-Aktivitat aufweisen.

c) Pleomorphe Gliome. Die groi3ten Unterschiede im Enzymgehalt sowohl hydrolytischer als auch oxydativer Enzyme zwischen den einzelnen Tumor- zellen bzw. Tumorarealen treten bei den pleomorphen Gliomen auf (enzymatische Anisochromie). Monsterzellen sowie mehrkernige riesenzellahnliche Bil- dungen zeigen die starkste enzymatische Aktivitat, insbesondere beim Nach- weis der Dehydrogenasen (Abb. 15 u. 16).

Im Gegensatz zu den iibrigen ZNS-Tumoren lassen sich bei den pleomorphen Gliomen in der Regel wenige aPase-positive Capillaren nachweisen (Abb. 15 b). Dieses oft sparliche Vorkommen von Capillaren mit Bluthirn- schrankenfunktion wird von multiplen strai3enartigen Nekrosen begleitet.

Ferner lassen sich bei einigen Tumoren, die sich durch eine ausgepragte Pleomorphie auszeichnen, im kernnahen Cytoplasma von Monsterzellen umschriebene Areale auffinden, die eine starke Dehydrogenasen-Aktivitat erkennen lassen und oft von einem inaktiven Hof umgeben werden (Abb. 16 c). Die Natur dieser Gebilde, die der Lage nach Golgifelder sein konnen, ist noch nicht geklart.

d ) Ependymome. Tumoren dieser Gruppe sind im allgemeinen durch eine weitgehend gleichmai3ig verteilte enzymatische Aktivitat gekennzeichnet (Abb. 17).

Hydrolytische Enzyme sind bei den Ependymomen durch eine starkere Aktivitat als bei den Gliomen vertreten. Von besonderem differentialdiagno- stischem Wert ist das Verhalten der Phsophomonoesterase I. Ihre Aktivitat ist nicht nur auf die Capillaren beschrankt, wie bei den glialen Tumoren, sondern erstreckt sich meist in schwacher Auspragung auch auf die Tumorzellen (Abb. 17 a).

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Die Reaktionsintensitat der Oxydoreductasen liegt bei den Ependymo- men niedriger als bei den Astrocytomen und pleomorphen Gliomen, jedoch hoher als bei Oligodendrogliomen.

Bei der vergleichenden Betrachtung der erhobenen enzymhistotopochemi- schen Befunde und unter Berucksichtigung der Literaturangaben (NASU u. MULLER, 1964; HANEFELD, 1965; SCHIFFER et al., 1965, 1968; BINGAS, 1966; MEIER-RUGE, 1966; KREUTZBERG et al., 1966; SCHUBERT u. KREUTZBERG, 1967; FABIANI et al., 1970) ist folgendes festzustellen:

Hinsichtlich des Vorkommens und der Verteilung der untersuchten hydrolytischen und oxydativen Enzyme besteht im allgemeinen zwischen spontanen und experimentellen NS-Tumoren eine weitgehende Obereinstimmung, obwohl einzelne, meist quantitative Diskrepanzen zu bestehen scheinen. So sind oft die hydrolytischen Enzyme bei spontanen isomorphen ZNS-Tumoren im Vergleich zu den experimentellen durch eine intensivere Reaktion vertreten. Demgegenuber sind induzierte isomorphe Gliome im Vergleich zu den spontanen durch eine starkere Oxydoreductasen-Aktivitat charakterisiert. Zwischen spontanen und experimentellen pleomorghen Gliomen scheint jedoch bei den untersuchten Enzymen kein wesentlicher Unterschied zu bestehen.

Obwohl vergleichende quantitativ-biochemische Untersuchungen noch sparlich sind, deuten die Befunde von CAPUTO und GIOVANELLA (1955) sowie von KIRSCH (1963) ebenfalls darauf hin, dai3 zwischen gleichartigen, spontanen und experimentellen ZNS-Tumoren keine wesentlichen Unterschiede bestehen. Fur diese Annahme spricht nicht zuletzt, dai3 bei unseren Unter- suchungen, sowohl bei spontanen (Mensch, Hund) als auch bei experimentellen (Ratte) NS-Tumoren, ein ahnliches Verhalten der LDH-Isoenzyme beobachtet werden konnte. Nach unseren Ergebnissen und den Literaturangaben (GERHARDT et al., 1963, 1967; SHERWIN et al., 1968) sind bei spontanen NS-Tumoren in der Regel alle 5 LDH-Fraktionen, mit quantitativen Abweichungen von der Norm, nachweisbar. Bei den experimentellen NS- Tumoren hingegen sind nur in einem geringen Teil ahnliche Verhaltnisse des LDH-Isoenzymmusters festzustellen. Oft, und insbesondere bei den experimentellen PNS-Tumoren (STAVROU et al., 1970 c), lafit sich nur ein Teil der LDH-Isoenzyme darstellen, wobei haufig die anodischen LDH-Fraktionen fehlen. Diese Beobachtung steht mit den von LEHRER et al. (1966) mitgeteilten Befunden in Einklang und durfte Ausdruck des Entdifferenzierungsgrades sein, zumal einerseits mit steigendem Ploidiegrad eine Anderung des LDH- Isoenzymmusters auftritt (WACHSMUTH, 1965) und andererseits jede Gewebe- art auf Grund ihrer Diff erenzierung und Funktion ein spezifisches Enzym- muster zu besitzen scheint.

c) Zur Frage des invasiv-destruierenden Wachstums maligner Tumoren des Nervensystems

Im allgemeinen beruht die Feststellung der ,,morphologischen" Malignitat eines Tumors hauptsachlich auf dem Vorhandensein von Zeichen der Ana-

asie, des infiltrativen Wachstums und der Metastasierung, wobei nur das P' etztgenannte Kriterium als absolutes Malignitatsmerkmal gilt. Die strikte Anwendung dieses Prinzips auch fur die Beurteilung der ,,morphologischen" Dignitat neurogener Tumoren ist jedoch mit Rucksicht auf die besonderen Diff erenzierungs- und Aufbauverhaltnisse des Zentralorgans meist nicht moglich. Spontane, maligne, neurogene Tumoren des Menschen sollen namlich selten ,,liquorogen" (BLINZINGER u. HENN, 1966) und sehr selten extraneural metastasieren (Lit. bei JELLINGER et al., 1969). Ein ahnliches Verhalten hinsichtlich der Metastasierungsneigung zeigen auch spontane und vor allem

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experimentelle neurogene Tumoren verschiedener Tierspecies, bei denen es sich in Obereinstimmung mit den Befunden von ZULCH und MENNEL (1970) durchweg um histologisch maligne Tumoren handelt. Obwohl bei den experimentellen pleomorphen Gliomen bzw. Paragliomen der Ratte wiederholt Tumoreinbruche in das Ventrikelsystem beobachtet werden konnten (Abb. 9 C, d) waren bislang Implantationsmetastasen an den Ventrikelwandutlgen nicht mit Sicherheit festzustellen.

Fur das Verstandnis des Wesens der Malignitat ist somit die Erfassung ler Vorgange an der Invasionsfront infiltrativ wachsender Tumoren von

wesentlicher Bedeutung (Lit. bei DENOIX, 1967). Die hinsichtlich des Invasionsmechanismus bestehenden Auffassungen

lassen sich wie folgt zusammenfassen: I . Die Invasion bzw. Infiltration der Tumornachbarschaft wird durch

Einsatz tumoreigener lytischer Enzyme ermoglicht (SYLVEN, 1962). 2. Der infiltrierende Tumor folgt in seiner Ausbreitung dem Weg des

geringsten Widerstandes, wobei es unter seinem Wachstumsdruck zu Verdran- gung und Destruktion des ortsstandigen Gewebes kommt (HAMPERL, 1966).

Zur Dynamik der an der Invasionsfront maligner Tumoren sich abspie- lenden Vorgange liegen einige enzymhistochemische bzw. biochemische sowie elektronenmikroskopische Untersuchungen vor. Sie wurden an nicht neurogenen Tumoren (SYLVEN, DAVID u. MANGAKIS, 1963; MOHR, 1967) bzw. an Transplantationsgeschwulsten (COUTELLE et al., 1970; FELICETTI et al., 1970) durchgefuhrt. Inwieweit sich jedoch das Verhalten nichtneurogener Tumoren bzw. Transplantationstumoren mit ihren biologischen Besonderheiten (SCHMAHL, 1966) auf die primaren NS-Tumoren ubertragen lafit, ist noch nicht geklart.

DAVID und MANGAKIS sowie MOHR sehen in ihren Untersuchungsergeb- nissen die Bestatigung der vielfach geaui3erten Annahme von der Existenz eines die Grundsubstanz auflosenden Faktors (,,spreading factor") an der Invasionsfront maligner Tumoren. Wahrend DAVID und MANGAKIS die Depo- lymerisation der elektronenmikroskopisch nicht darstellbaren Grundsubstanz auf die Tatigkeit eines in der Zellmembran der Tumorzellen synthetisierten Enzyms zuruckfuhren, ist MOHR der Auffassung, dai3 es sich um die im endoplasmatischen Reticulum gebildete Leucinaminopeptidase handelt.

Im Rahmen unserer zunachst allgemeinen enzymhistochemischen Unter- suchungen konnten weder bei spontanen noch bei experimentellen NS-Tumoren uberzeugende Befunde erhoben werde, die auf einen Einsatz lytischer En- zyme beim destruierenden Tumorwachstum schlief3en lieBen. Dennoch bleibt festzustellen, daf3 in der Infiltrationszone, insbesondere histologisch maligner, experimenteller NS-Tumoren oft eine im Vergleich zu dem ubrigen Tumor und dem gesunden Gewebe hohere LAPase-Aktivitat nachweisbar ist (Abb. 15 d, 18 d). Das Reaktionsprodukt ist sowohl intra- als auch interzellu- lar lokalisiert. Ahnliche Befunde hinsichtlich des Verhaltens der Leucinamino- peptidase in den Tumorrandbezirken konnten auch von GLUSZCZ (1963) bei nichtgliosen Hirntumoren erhoben werden.

Bei der Interpretation enzymhistochemischer und vor allem biochemischer Befunde an der Tumorinvasionsfront ist aber erhohte Zuruckhaltung geboten, da es sich hier in der Regel um eine regressiv veranderte Zone handelt. Insbesondere sind aus nekrobiotischen bzw. nekrotischen Zellen freiwerdende Enzyme zu berucksichtigen, weshalb die Quelle der erhohten enzymatischen Aktivitat in der Tumorumgebung schwer zu ermitteln ist. Eine gewisse Moglichkeit, die ermittelten Enzymaktivitaten entweder dem Tumorgewebe oder dem Normalgewebe zuzuordnen, bestunde allerdings in der Analyse


von Isoenzymen. Bekanntlich handelt es sich hier ja um Gewebseinheiten mit unterschiedlichen Isoenzymmustern. Unsere eigenen bisherigen Erfahrungen reichen noch nicht aus, um aus diesem Gesichtswinkel zu einer Antwort zu kommen. d) Zur Frage des Vorkommens von Praneoplasien im Bereich des Nervensystems

Zuverlassige Befunde hinsichtlich des spontanen Vorkommens von Pra- blastomatosen im Bereich des Nervensystems liegen bislang weder beim Men- schen (ZULCH, 1956) noch bei Tieren vor. Anders scheinen jedoch die Verhalt- nisse im Tierexperiment zu sein, in dem offenbar die Anfangsstadien der Geschwulstentstehung morphologisch und biochemisch erfaBt und somit er- forscht werden konnen.

Bei der experimentellen NS-Tumorinduktion, vor allem rnit Resorptiv- Onkogenen, treten sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen, neben voll entwickelten Tumoren mit neurologischem Status, auch mehrere sog. ,,Mikro- tumoren" auf, die voneinander unabhangig und im Hirnbereich meist in den als tumoranfallig bekannten Regionen lokalisiert sind.

Bei den prablastomatosen Stadien handelt es sich um Zellproliferationen in umschriebenen Arealen, ohne dai3 jedoch in jedem Fall die proliferierenden Zellen als Tumorzellen angesprochen werden konnen. Obwohl eine sichere Zuordnung dieser Zellen problematisch ist (KLEIHUES et al., STAVROU, 1969 a, 1970 a), scheint es sich meist um Zellen der Oligodendrogliareihe und selten um astrocytenartige Elemente zu handeln. Vereinzelt kommen sogar bei diesen kleinen Zellhaufen die vom Oligodendrogliom her bekannten ,,Honigwaben"- Strukturen (Abb. 5 a) vor. Auch beim Kaninchen lassen sich - wenn auch seltener als bei der Ratte - Zellproliferationsfelder nachweisen. Ihr Zell- bestand setzt sich aus Zellen mit chromatinreichen Kernen zusammen, die bereits in diesem Stadium zur Pleomorphie neigen und sich in kurzen Reihen (Balken!) bzw. um Ganglienzellen herum formieren. Sowohl ihr Aussehen als auch ihr Verhalten weisen auf ihre oligodendrocytare Herkunft hin. Beim Kaninchen ist offenbar die Proliferationsgeschwindigkeit transformierter Zell- elemente des ZNS hoher als bei der Ratte, so dai3 der ProzeB der Umwand- lung isomorpher Tumoren in pleomorphe rasch verlauft. Dieses unterschiedliche Verhalten durfte mit der phylogenetischen Entwicklung dieser Tierarten in Zusammenhang stehen. Bei den Leporiden (Kaninchen) und den Muriden (Ratten) handelt es sich namlich um Mammalia, die in der zoologischen Systematik verschiedenen Ordnungen (Lagomorpha, Rodentia) angehoren (SIMPSON, 1945) und wohl durch ihre Lebensweise eine unterschiedliche Diffe- renzierung erfahren haben. Wenn man davon ausgeht, dai3 die Ratte ein hoher diflerenaiertes Nervensystem besitzt als das Kaninchen - beurteilt anhand des Verhaltens, der Differenziertheit der Bewegungen und der Dressier- fahigkeit - dann erscheint es nicht verwunderlich, wenn das Nervensystem dieser Tierspecies unterschiedlich auf die gleiche Noxe reagiert.

Sowohl das Ratten- als auch das Kaninchenexperiment rnit neurotropen Resorptiv-Onkogenen zeigt, daB bei diesen Species die Oligodendroglia eine besondere Neigung zur Blastomatisierung hat. Dies steht mit den bei spontanen Hirntumoren des Hundes (Boxer!) gemachten Beobachtungen (DAHME u. SCHIEFER; LUGINBUHL, 1963; FANKHAUSER u. LUGINBUHL; STAVROU et a]., 1970 a; SCHIEFER et al., 1970) insoweit in Einklang, als das Oligodendrogliom auch hier die haufigste Hirngeschwulst ist. Ob auch beim Menschen die Oligo- dendroglia ahnliche Blastomatisierungsneigung zeigt, ist nicht sicher, zumal die statistischen Angaben uber die Haufigkeit von Oligodendrogliomen und Astrocytomen widerspruchlich sind.

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Die subependymar bzw. im Bereich der ,,Oralen Ventrikelumschlagfalte" (OSTERTAG, 1936) vorkommenden ,,Mikrotumoren" werden oft von Zellen aufgebaut, die Tischtennisschlagerform aufweisen, d. h. ihr Cytoplasma bildet fur gewohnlich einen kurzen, plumpen Fortsatz. Wie auch von JANISCH et al. (1 970) betont wird, ist der Zellbestand einiger ,,Mikrotumoren" recht unein- heitlich, besonders weil er sich oft aus oligodendroglia- und astrocytenartigen Zellen zusammensetzt. Es ist daher naheliegend, solche ,,Mikrosmischgliome" als Anfangsstadien in der Entwicklung von primar heteromorphen Gliomen zu interpretieren.

In der Regel lassen sich nur selten Zellatypien und Mitosen bei den ,,Mikrotumoren" nachweisen. Allerdings kommen, wenn auch vereinzelt, ,,Mikrogliome" vor, die bereits in diesem Anfangsstadium erhebliche Zell- atypien sowie relativ viele Mitosen aufweisen und als Keimzentren fur die Entwicklung primar pleomorpher Gliome aufgefaflt werden durfen (Abb. 8 a).

Hhnlich wie im ZNS lassen sich auch im Bereich des PNS bei sonst normal aussehenden Nervcn umschriebene Proliferationen SCHWANNScher Zel- len nachweisen, die - wie die zentralen ,,Mikrotumoren" - nur vereinzelt Zellatypien und Mitosen erkennen lassen (Abb. 10 b).

Die Annahme, dai3 es sich bei den umschriebenen Zellproliferationen sowohl des zentralen als auch des peripheren Nervensystems um bereits blastomatisierte Zellelemente handeln konnte, wird - abgesehen von den morphologischen bzw. cytologischen Kriterien - auch durch das Verhalten der LDH-Isoenzyme bekraftigt. So ist bei makroskopisch turnovfreien Hirn- bzw. Nervenanteilen, die von NS-Tumortragern stammen, eine quantitative fnderung des Verhaltnisses der LDH-Isoenzyme zueinander nachweisbar; und zwar im Sinne einer Abnahme der Aktivitat der anodischen zugunsten der kathodischen Fraktionen (Abb. 20 a2, b). Dies weist auf eine Abnahme des aeroben und eine Zunahme des anaeroben Stoffwechsels im Sinne WAR- BURGS hin. Die festgestellte Rechtsverschiebung im LDH-Pherogramm steht mit den Angaben von KLINE und CLAYTON (1964) in Einklang, denen zufolge bei Verabreichung eines Hepatocarcinogens (3-Methyl-4-Dimethylaminoazo- benzon) an Ratten eine Zunahme der kathodischen LDH-Banden auftrat, bevor mikroskopisch ein Tumorwachstum nachweisbar war. fhnliche Befunde konnten sowohl in der Krebsgewebe benachbarten Magen- und Dickdarm- schleimhaut (WOLFF, 1969) als auch bei Magenpracancerosen des Menschen (PROCHAZKA et al., 1968) erhoben werden.

ScSlluSbetrachtung Unter Zugrundelegung der erhobenen Befunde und unter Beriicksichti-

gung der bereits mitgeteilten Ergebnisse kann - beziiglich der eingangs gestellten Fragen - folgendes festgestellt werden:

1. Zwischen spontanen und experimentellen NS-Tumoren bestehen sowohl hinsichtlich der morphologischen Struktur als auch des Vorkommens und des Verteilungsmusters der wichtigsten Hydrolasen und Oxydoreductasen vergleichbare Beziehungen. Doch scheinen sowohl morphologische als auch enzymhistochemische Unterschiede zwischen den beiden Tumorgruppen vor- zuliegen. So ist unter den experimentellen Gliomen das Glioblastom mit der bekannten Variabilitat bzw. Stromabeteiligung nur selten zu finden. Auch bezuglich der Dignitat durfte insofern ein Untershied bestehen, als es sich nach histologischen Kriterien bei den experimentellen NS-Tumoren in der Regel um maligne Blastome handelt, wenngleich damit iiber die biologische Wertigkeit experimenteller NS-Tumoren nichts ausgesagt ist. Auch zwischen den spontanen neurogenen Tumoren des Meiischen und verschiedener Tier-


species scheinen Unterschiede hinsichtlich der Dignitat zu bestehen. Auf Grund unseres - allerdings noch relativ geringen - Humanvergleichsmaterials und unter Berucksichtigung der Literaturangaben haben wir den Eindruck, dai3 die uns zur Verfugung stehenden NS-Tumoren verschiedener Tierspecies morphologisch ,,unreifer" als ihre Vergleichstypen des Menschen sind. Hin- sichtlich der enzymhistochemischen Unterschiede mui3 das unterschiedliche Verhalten vor allem der Hydrolasen (z. B. sPase, u. E, AS-E, LAP, 1-Gr), die bei spontanen NS-Tumoren regelmagig durch eine starkere Reaktionsinten- sitat als bei den experimentellen gekennnzeichnet sind, hingewiesen werden.

2. Die bei der experimentellen Hirntumorinduktion gemachten Beob- achtungen, namentlich hinsichtlich des Auftretens von ,,Mikromischgliomen" bzw. primar heteromorphen Gliomen sowie von ,,Mikrotumoren" im Bereich der Subependymschicht, geben gute Anhaltspunkte dafur, dai3 zumindest experimentelle Tumoren aus ausgereiften wie aus undiff erenzierten ZNS- Zellelementen hervorgehen konnen.

3. Das Auftreten von Zellvermehrungen in umschriebenen NS-Arealen ohne Beeintrachtigung der praexistenten Hirnstrukturen sowie das von ,,Mikrotumoren" bei experimenteller Tumorinduktion deutet auf das Vor- kommen von Prablastomatosen bzw. Feldtransformationen im Bereich des NS hin, die - wie gezeigt werden konnte - histochemisch erfai3t und objektiviert werden konnen.

4. Fur die Histogenese experimenteller NS-Tumoren durfte dem Studium ihrer Fruhstadien zufolge sowohl die Blastomatisierung einer kleinen Gruppe homologer Zellen als auch die gleichzeitige Transformation heterologer Zell- elemente eines Areals in Frage kommen. Ferner ist auch die von ZULCH und MENNEL geaui3erte Moglichkeit einer durch das progressive Wachstum eines isomorphen Glioms induzierten Anaplasie benachbarter Zellelemente in Betracht zu ziehen.

5. Von der Tatsache ausgehend, dai3 es sich bei den mittels Resorptiv- Onkogenen induzierten sowie bei den spontanen neurogenen Tumoren in der Regel um morphologisch wie enzymhistochemisch vergleichbare Neoplasien handelt, bieten sich neue Moglichkeiten zur Klarung neuroonkologischer Fra- gen auf breiter Basis an. In diesem Zusammenhang ist auf die experimentellen Ergebnisse zur Histogenese der ZNS-Tumoren hinzuweisen, denen zufolge ein Tumor aus verschiedenen Zellarten durch gleichzeitige Blastomatisierung hervorzugehen vermag. Hierbei kann, bedingt durch unterschiedliche Prolife- rationsgeschwindigkeit blastomatisierter Zellen, in einer bestimmten Entwick- lungsphase eine der beteiligten Zellarten dominieren.

6 . Trotz des Auftretens - insbesondere bei diaplacentarer bzw. knapp postnataler Induktion - von Hirntumoren, die strukturell jenen des Men- schen, namentlich des Kindes (Ependymome, Mischgliome) gleichen, halten wir Ruckschlusse auf die Wtiopathogenese spontaner Hirntumoren fur ver- fruht. Den nachsten Schritt in der Abklarung dieses Fragenkomplexes stellt sicher die Oberprufung des Verhaltens des Nervensystems hochdiff erenzierter Sauger (Hund, Schwein, Aff e) gegenuber einer Belastung mit neurotropen Resorptiv-Onkogenen dar.

7. Erst anhand des Modells der NS-Tumorinduktion auf dem resorptiven Weg sind experimentelle Untersuchungen zur Biochemie bzw. Topochemie neurogener Tumoren unter standardisierbaren und reproduzierbaren Bedin- gungen moglich geworden. Die meisten diesbezuglichen Experimente wurden bislang an biologisch diff erentem Material bzw. an uber viele Generationen sogar extrakraniell transplantierten Tumoren durchgefuhrt. Unseres Erachtens stellt die Untersuchung biochemischer, topochemischer, diagnostischer und

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therapeutischer Fragen eine wesentliche Zukunftsaufgabe der experimentellen Induktion primarer NS-Tumoren mit dem von DRUCKREY und Mitarbeitern erarbeiteten Model1 dar.

Zusammenfassung Der vorliegenden Studie liegt die vergleichende Morphologie und Enzym-

histochemie der Tumoren des Nervensystems zu Grunde. Untersucht wurden spontane Tumoren des Nervensystems (NS) des

Menschen und verschiedener Tierspecies, ferner neurogene Tumoren, die durch Applikation von Resorptiv-Onkogenen mit neurotroper Wirkung (N-Methyl- N-nitroso-harnstoff u. Phenyl-dimethyl-triazen) an Ratten und Kaninchen experimentell induziert wurden.

Auf Grund der fur die verschiedenen Tumorgruppen charakteristischen Grundarchitekturen und unter Berucksichtigung der histologisch fai3baren Dignitatsmerkmale wurden spontane und experimentelle neuroektodermale ZNS-Tumoren bei Tieren als primur isomorphe Gliome (Oligodendrogliome I, 11, Astrocytome I, 11), . primur heteromorphe Gliome (Mischgliome I, 11), pleomorphe Gliome (primar und sekundar) und Ependymome klassifiziert.

Zwischen spontanen und experimentellen NS-Tumoren bei Tieren besteht hinsichtlich der topographischen Verteilung, der strukturellen Merkmale und des histologischen Verhaltens im allgemeinen weitreichende Obereinstimmung. Auch bezuglich des enzymhistochemischen Musters sind keine wesentlichen Unterschiede festzustellen, wenngleich einige quantitative Diskrepanzen zwischen gleichartigen spontanen und experimentellen Tumoren - die Ausdruck des unterschiedlichen Malignitatsgrades sein konnten - zu bestehen scheinen.

Die vergleichende Betrachtung der NS-Tumoren des Menschen einerseits und der spontanen sowie experimentellen NS-Tumoren verschiedener Tier- species andererseits fuhrt zu dem Schlui3, dai3 es sich im allgemeinen um morphologisch und enzymhistochemisch vergleichbare Neoplasien handelt, ob- gleich auch einige, vermutlich speciesbedingte Unterschiede bestehen.

Die experimentelle NS-Tumorinduktion auf dem resorptiven Weg hat sich als eine Methode erwiesen, mit deren Hilfe regelmai3ig und unter standardisierbaren Bedingungen den spontanen NS-Tumoren vergleichbare, neurogene Tumoren induziert werden konnen.

Summary Comparative pathology of tumors of the nervous system

This is a study of the comparative pathology and enzyme histochemistry of tumours of the nervous system.

Spontaneous tumours of the nervous system (NS) of man and of various animal species were studied, and also neurogenous tumours experimentally induced in rats and rabbits by the application of resorptive oncogens with a neurotropic effect (N-methyl-N-nitroso-urea and phenyl-dimethyl-triazene).

On the basis of the characteristic ground structure of the different tumour groups and on consideration of the histologically demonstrable histological features, spontaneous and experimentally-induced tumours of the CNS of neuroectodermal origin can be classified as primary isomorphic gliomas (oligo- dendroglioma I, 11: astrocytoma I, II), primary heteromorphic glioma (mixed glioma I, 11), pleomorphic glioma (primary and secondary) and ependymoma.

There is general close agreement between spontaneous and experimental N S tumours in animals in relation to their topography, structural characters and histological behaviour. The same applies when they are studied histochemically for their enzymes, there being no important differences, although


there are some quantitative discrepancies between similar spontaneous and experimental tumours - these differences may be an expression of differing degrees of malignancy.

The comparative study of human N S tumours with spontaneous and experimental ones in animals suggests that one is dealing in general with neoplasms which are morphologically and histochemically comparable, although there exist some differences which are perhaps species-linked.

The experimental induction of tumours by the resorptive route provides a method by which one can compare spontaneous N S tumours with adequate neurogenic tumours induced under standard conditions.

RCsum6 Sur la pathologie comparie des tumeurs du systkme nerveux

Cette ktude traite de la morphologie comparke et de l’histochimie enzymatique des tumeurs du systkme nerveux.

Ont k t k examinkes: des tumeurs spontankes du systkme nerveux (SN) de l’homme et de diffkrentes espkces animales et des tumeurs neurogknes induites expkrimentalement par des oncogknes rksorbables A l’action neurotrope (N-mkthyl-N-nitroso-urke et phknyl-dimkthyl-triazkne) chez des rats et des lapins.

Sur la base de la structure basale caractkristiaue aux diffkrentes catkgo- ” ries de tumeurs et en considkrant les caracdres propres dkcelables histologi- quement, on prockde A une classification des tumeurs neuroectodermiques du SNC des animaux, spontankes ou expkrimentales, en gliome isomovphe primaire (oligodendrogliome I, 11, astrocytome I, 11), gliome hCte‘vomovphe primaire (gliome mixte I, 11), gliome pfe‘omovphe (primaire et secondaire) et Cpendy mome.

On trouve en gknkral concordance entre les tumeurs du SN spontankes ou expkrimentales des animaux, quant B la rkpartition topographique, les caractkres structuraux et le comportement histologique. En ce qui concerne les caractkristiques histochimiques enzymatiques, on ne trouve pas non plus de diffkrences essentielles, bien que quelques divergences semblent exister entre les tumeurs spontankes et expkrimentales - qui pourraient &re l’expression du degrk de malignitk.

L’examen comparatif des tumeurs du S N de l’homme d’une part et des tumeurs du SN spontankes ou expkrimentales des diffkrentes espkces animales d’autre part nous mkne A la conclusion qu’il s’agit en gknkral de nkoplasies comparables sur le plan histochimie enzymatique, bien qu’il existe quelques diffkrences, probablement inhkrentes A l’espkce.

L’induction de tumeurs expkrimentales du SN, par la voie de la rksorp- tion, s’est revklk une mkthode pour induire de manikre rkgulikre et dans des conditions standardiskes des tumeurs neurogknes comparables aux tumeurs spontankes du SN.

Resumen Sobre la patologia comparada de 10s tumores del sistema nervioso

El trabajo presente se fundamenta en la morfologia y enzimohisto- quimica comparadas de 10s tumores del sistema nervioso (SN).

Se examinaron tumores espontineos del S N del hombre y de diversas especies animales, ademis tumores neurbgenos inducidos por via experimental en ratas y conejos mediante la aplicacibn de oncbgenos resorptivos con acci6n neurotropa (N-metil-N-nitroso-urea y fenil-dimetil-triazeno).

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Debido a las arquitecturas fundamentales caracteristicas para 10s distintos grupos tumorales y bajo la consideracibn de las cualidades dignitarias abar- cables histolbgicamente, se clasificaron 10s tumores neuroectodkrmicos espontineos y experimentales del SNC en animales como gliomas isomorfos primarios (oligodendrogliomas I, 11, astrocitomas I, II), gliomas heteromorfos primarios (gliomas mixtos I, 11), gliomas pleomorfos (primarios y secundarios) y ependimomas.

Entre 10s tumores espontineos y experimentales del SN en 10s animales existe en general una concordancia amplia con respecto a la distribucibn topogrifica, las caracteristicas estructurales y la reacci6n histolbgica. Tam- bikn con respecto a1 modelo enzimohistoquimico no se aprecian diferencias esenciales, aunque parecen existir algunas discrepancias cuantitativas entre 10s tumores espontineos y experimentales anilogos que podrian ser expresibn de 10s grados desiguales de malignidad.

Las consideraciones comparativas de 10s tumores del SN en el hombre por un lado y de 10s tumores espontineos e inducidos del SN en diferentes especies animales por otro, conducen a la conclusibn de que en general se trata de neoplasias morfolbgica y enzimohistoquimicas comparables, aunque tambikn existen algunas diferencias, condicionadas a1 parecer por las especies.

La induccibn experimental de tumores del SN por via resorptiva se ha revelado como una tkcnica, con cuya ayuda regularmente y bajo condiciones estandardizables se pueden provocar tumores neurbgenos, comparables a 10s espontineos del SN.

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Anschrift des Autors: Priv.-Doz. Dr. D. Stavrou, Institut fur Allgemeine Pathologie und Neuropathologie der Tierarztlichen Fakultat der Universitat Miinchen, D-8 Miinchen 22, Veterinarstr. 13.

Zbl. Vet. Med., Reihe A, Bd. 18, Heft 8 44

zur vergleichenden pathologie der tumoren des nervensystems : eine morphologische und...

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