zirkadiane rhythmik des blutdrucks -...
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Zirkadiane Rhythmik des Blutdrucks
Praxis für Kardiologie
Dr. med. Walter Willgeroth
Facharzt für Innere Medizin
-Kardiologie-
Märkische Str. 86-8844141 Dortmund
Telefon: 0231 / 477 323 - 0Telefax: 0231 / 477 323 - 23
E-mail: [email protected]
„Mit diesen Blutdruckwerten werden Sie aber nicht mehr sehr alt“
Aktuelle Prognose von HypertoniepatientenAktuelle Prognose von Hypertoniepatienten
HochdruckLipideHyperinsulinämieDiabetesRauchen
Risikofaktoren
Atherosklerose
KoronareHerzkrankheit
Ischämie
Plaqueruptur + Thrombose
Infarkt
Verminderung der Kontraktilität
Dilatation und„Remodelling“
Herzinsuffizienz
Terminale Herzinsuffizienz
Das Das kardiovaskulkardiovaskulääre re KontinuumKontinuum
Kardiale HypertoniefolgenKardiale Hypertoniefolgen
Ausgedehnter transmuraler InfarktSeptumbeteiligungHohe Letalität
Hypertensives HerzLinker Ventrikel durch Druckbelastung verdickt Eingeschränkte Pumpfunktion
Massive Linksherz- HypertrophieElastizitätsverlustMinimale Pumpfunktion
Cerebrale HypertoniefolgenCerebrale Hypertoniefolgen
Thrombose der Arteria Carotis interna
Minderperfusion im VersorgungsgebietHohes Infarktrisiko
Lacunärer Infarkt der PonsArterioläre Sklerose bei chronischer HypertonieKleiner lacunärer InfarktOft: Pons, Basalganglien, weiße Substanz
Akuter CerebralinfarktÖdembildungMittellinie verschoben
RenaleRenaleHypertoniefolgenHypertoniefolgen
Normale NiereHeller äußerer KortexDunklere Medulla
Maligne NephroskleroseStrukturverlust, Fokale Einblutungen,Proteinurie, Funktionsverlust
Maligne Nephrosklerosemit fibrinoider Nekrose
FibrinablagerungGlomerulärer Strukturverlust
Lebenserwartung*und Blutdruck
0
20
40
60
80
Lebe
nser
war
tung
in %
120/80 130/90
100
140/95 150/100 mmHg
Blutdruck* 35 Jahre alter Mann (Normale Lebenserwartung = 100%)
Blutdrucksenkungrettet Leben!
- 40%
- 22%- 10%
Unger 2001
Klassifizierung der HypertonieKlassifizierung der Hypertonie
KlassifikationKlassifikation RR syst. RR syst. (mm Hg)(mm Hg) RR RR diastdiast. . ((mmHgmmHg))
OptimalOptimal <120<120 und <80<80
NormalNormal <130<130 und <85<85
HochHoch --NormalNormal 130130--139139 und/oder 8585--8989
Milde Hypertonie (Grad 1)Milde Hypertonie (Grad 1) 140140--159159 und/oder 9090--9999
Untergruppe Grenzwert Untergruppe Grenzwert -- HypertonieHypertonie 140140--149149 und/oder 9090--9494
Moderate Hypertonie (Grad 2)Moderate Hypertonie (Grad 2) 160160--179179 und/oder 100100--109109
Schwere Hypertonie (Grad 3)Schwere Hypertonie (Grad 3) ≥≥≥≥≥≥≥≥180180 und/oder ≥≥≥≥≥≥≥≥110110
Isolierte syst. HypertonieIsolierte syst. Hypertonie ≥≥≥≥≥≥≥≥140140 und <90<90
Untergruppe grenzwert. syst. HypertonieUntergruppe grenzwert. syst. Hypertonie 140140--149149 und <90<90
WHO/ISH Guidelines 1999
SelbstSelbsthochnormale hochnormale
BlutdruckwerteBlutdruckwertesind assoziiert sind assoziiert mit erhmit erh ööhtem htem
kardiovaskulkardiovaskul äären ren RisikoRisiko
Ramachandran NEJM 2001
Argumente fArgumente füür ABDMr ABDM
� Der Blutdruck unterliegt zirkadianem Rhythmus� Der Blutdruck variiert mit körperlicher Aktivität, Emotion und
anderen Faktoren� ABDM zeigt Blutdruckvariationen über die Zeit auf� Vermeidet z.B. die Probleme eines Praxis-Hochdrucks� Verbessert die Genauigkeit von klinischen Studien
mit antihypertensiven Medikamenten
Burt et al. 1995
WHO / ISH WHO / ISH -- RichtlinienRichtlinien
� Endorganschäden korrelieren enger mit den Werten
der 24h ABDM als mit Einzelmessungen
� Die prognostische Aussagekraft der 24h ABDM zu
Behandlungsbeginn ist höher als die von Einzelmessungen
� Veränderungen in der 24h ABDM sind enger mit zu
erwartenden Endorganschäden (z.B. LVH) verknüpft als
die in Einzelmessungen
24h ABDM ersetzt nicht Einzelmessungen, aber:
WHO/ISH Guidelines 1999
Normalwerte:
7-22 Uhr: <135/85 mmHgNacht: <120/70 mmHg24 h: <125/80 mmHg
Nachtabsenkung: Systolisch 10-15%Diastolisch 15-20%
Normalwerte:
7-22 Uhr: <135/85 mmHgNacht: <120/70 mmHg24 h: <125/80 mmHg
Nachtabsenkung: Systolisch 10-15%Diastolisch 15-20%
ABDM - Grundlagen
Normalwerte:
RR-Variabilität
< 25% Blutdruckspitzen über Normwert
>14 mmHg/30 min syst. RR-Variabilität mit höherem kardiovaskulären Risiko verbunden
Normalwerte:
RR-Variabilität
< 25% Blutdruckspitzen über Normwert
>14 mmHg/30 min syst. RR-Variabilität mit höherem kardiovaskulären Risiko verbunden
ABDM - Grundlagen
Blutdruck und EndorganschBlutdruck und Endorganschäädenden
Nächtlicher hoher Blutdruck korreliert mit erhöhten kardiovaskulären Komplikationen
Höchstes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen in den frühen Morgenstunden
Tag –Nacht – Rhythmus und kardiovaskuläres Risiko
Verdecchia P Circulation 1990;81:528-36O‘Brien E Lancet 1988;2:397Muller JE NEJM 1985;313:13115-22Pasqualetti P Acta Neurol Scand 1990;81:71-4
Morgenhochdruck:Morgenhochdruck:Therapeutische LTherapeutische Lüücke mit gefcke mit gefäährlichen Folgenhrlichen Folgen
Schlaf Morgenstunden
TherapeutischeLücke
14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12Zeit (h)
Mitt
lere
s B
D-P
rofil
(sc
hem
atis
ch)
Hypertoniker(zirkadianer Rhythmus)
Therapie mit unzureichenderWirkung in denrisikoreichen Morgenstunden
Therapie mit voller Wirksamkeitüber 24 Stunden
Mod. Nach Meredith, P.A.: Chronobiology: Its impact on Hypertension Management
24h ABDM und 24h ABDM und InfarktinzidenzInfarktinzidenz
7:00 13:00 19:00 1:00
Blutdruck syst. (mm Hg)
Infarktereignisse / h
Chung et al. 2000; Muller et al. 1985; Muller et al . 1999
Uhrzeit
40
35
30
25
160
150
140
130
Reduktion kardiovaskulärer Spätfolgen durch die antihypertensive Therapie:
Senkung um 5- 6 mmHgMetaanalyse, 5 Behandlungsjahre, n = 37.000Metaanalyse, 5 Behandlungsjahre, n = 37.000
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Schlaganfall koronareHerzkrankheit
vaskuläreTodesfälle(gesamt)
Kontrolle Placeboin 9 von 14 Studien
behandelt (meist ß-Blocker undDiuretika)
↓-- 42 %42 %
↓↓↓↓↓↓↓↓ --14 %14 %
↓↓↓↓↓↓↓↓ --21 %21 %
Collins R et al., Lancet1990;335:827-838
Ere
igni
sse
Therapie der HypertonieTherapie der Hypertonie
Erkannt
Behandelt
Eingestellt
= Blutdruck syst < 140 mmHg und diast. < 90 mm Hg
100
50
0
[%]
JNC VI 1997
NHANES II NHANES II NHANES III NHANES IIINHANES III NHANES III
1976 1976 -- 19801980 1988 1988 –– 1991 1991 1991 1991 -- 19941994
Therapieversagen in StudienTherapieversagen in StudienZielblutdruck Zielblutdruck
Studie (mmHg) erreicht (%) Referenz
EWPHE <160/90 22-32 Amery et al. 1991
IPPSH <90 diast. 34.6 IPPSH 1985
HAPPHY <95 diast. 23 Wilhelmsen et al. 1987
SHEP <160 syst. 28-35 SHEP 1991
SYST-EUR <150 syst. 40 Amery et al.
1991
HOT <90 - <80 diast. 26-37% (Monoth.) Hansson et
al. 1998 63-74% (Kombith.)
Ursachen einer Therapieresistenz
Mod. nach: Yakovlevitch et al.1991
Praxis-Hochdruck Unbekannt
Psychologische Gründe
Sekundäre Hypertonie
Non-Compliance
Suboptimales Therapieregime
WechselwirkungenUnverträglichkeit
Interferenz mit Alkohol
Therapietreue bei AntihypertonikaTherapietreue bei Antihypertonika
0
20
40
60
80
AT1-Blocker
zentra
l wirk
same
Antihyperte
nsiva
Betablocker
ACE-Hemmer
peripher w
irksame
Antihyperte
nsiva
Calciumantagonisten
IMS 1999
[%]
Therapie der HypertonieTherapie der Hypertonie
� senkt den Blutdruck gleichmäßig und durchgängigüber 24 Stunden
� bietet besonderen Schutz in den risikoreichenMorgenstunden
� ist gut verträglich (minimale Neben- + Wechselwirkungen)
� verhindert/therapiert Endorganschäden
Eine optimale Blutdrucksenkung
Forderungen an ein modernes Forderungen an ein modernes AntihypertensivumAntihypertensivum
� Effektive Blutdrucksenkung
� 24h-Blutdruckkontrolle bei Gabe 1x täglich
� Hohe Responderrate
� Geringe Nebenwirkungen / Wechselwirkungen
� Stoffwechselneutral
� Endorganprotektion
� Mortalitätsreduktion
Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Hypertonik ern:
- Rauchen 35 %
- Hypercholesterinämie (> 240 mg/dl) 40 % - HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl) 25 %
- Übergewicht 40 %
- Diabetes mellitus 22 % - Insulinresistenz 25 %
- Linksventrikuläre Hypertrophie > 30 % - sitzende Lebensweise > 50 %
- Koronare Herzkrankheit 30 %
- Herzinsuffizienz 30 %
- cerebrovask.Erkrankung 15 %
- Atemwegserkrankungen 27 %
Hypertonie und Begleiterkrankungen:
nach Norman Kaplan
Der Hochdruck kommt selten alleinDer Hochdruck kommt selten allein
HypercholesterinHypercholesterin äämiemieInsulinresistenzInsulinresistenzDiabetes mellitusDiabetes mellitusAdipositasAdipositas
Risikofaktoren aktivieren das RAS
Nickenig, Böhm 1997,1998Frederich 1992
menteFrag
Bradykinin
Renin
ACE
ACE-unabhängigeANG II Bildung
AT1
ANG II
ANG II
AT2
ANG II
ANG I
Angiotensinogen
AT1-RA
ACE
ACE-Hemmer
RAS und Therapiemöglichkeiten
Telmisartan
AT1 AT2
ANG IIANG IIANG II ANG II
ANG II
Vasodilatation
Wachstumshemmung
Vasodilatation Vasodilatation?
Wachstum Wachstum
Unger et al. 1996
AT1- Rezeptorblockade
Therapeutische EigenschaftenTherapeutische EigenschaftenATAT 11--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten
� Effektive Blutdrucksenkung
� Rückbildung der Myokardhypertrophie
� Günstiger Einfluß auf Herzinsuffizienz
� Antiarrhythmogene Wirkung
� Nephroprotektion
� Senkung des Sympathikotonus
Strukturformeln ATStrukturformeln AT 11--AntagonistenAntagonisten
Losartan (aktive Form)
N
N
NNN
COOH
CI
NH
N
N
N
N
Telmisartan
CH3
CH3
CH3
O OH
NNN N
NH
O
CO2H
Valsartan
Irbesartan
NNHN
N
ON
N
COCH
S
N
N
EprosartanCOCH
N
N
HOOC NHN
OCH2CH3
Candesartan (aktive Form)
N
N
nicht peptiderg, hochselektiv, keine intrinsische A ktivität, 2 Heterozyklen + Biphenylstruktur
N
N
N
N
CH3
CH3
CH3
O OH
Verantwortlich für:- starke Rezeptorbindung- hohe Lipophilie- Gewebepenetration
HeteroaromatischerSubstituent
Dreieck-Konfigurationvon Telmisartan
entsprichtangenommenerAT-1-Rezeptor-Konformation
Telmisartan: räumliche Struktur
Rezeptorbindung im VergleichRezeptorbindung im Vergleich
Shibouta et al. 1993; Wienen et al. 1993
Vehikel
0.1 nM 1 nM
0.3 nM
ANG II log (M)
100
-10 -9 -70
Losartan
-8
% d
erm
ax. A
ntw
ort
50
100
-10 -9 -7-80
EXP-3174
50
-10 -9 -7-80
100
Telmisartan
-6 -5 -4
50
Vehikel
0.01 µM 0.1 µM
0.03 µM Vehikel
10 nM 1000 nM
100 nM
Pharmakokinetik Pharmakokinetik von von TelmisartanTelmisartan� Schnelle Resorption nach oraler Gabe
� Wirkung unabhängig von Nahrungsaufnahme
� Hohe absolute Bioverfügbarkeit
� Direkt wirksam (Kein pro-drug, kein aktiver Metabolit)
� Halbwertszeit > 20h
� Biliäre Ausscheidung 98%
� Praktisch keine renale Elimination
Wichtige Wichtige pharmakokinetische pharmakokinetische Eigenschaften der AT1Eigenschaften der AT1--AntagonistenAntagonisten
40-802500>9924431Telmisartan
80-160301794-976-7252Valsartan
50-100433412
98,799,8
26-7
3313-4
LosartanEXP3174
75-30023539013-17801–2Irbesartan
600-800371397,8-98,6
4,5-8131,5Eprosartan
4-16597099,590424
C.-cilexitilCandesartan
Tagesdosis (mg)
Erenal
(%)VV (l)PEB
(%)T1/2 (h)
BV (%)
Tmax
(h)
TroughTrough--to to peak peak ratioratio
Neutel and Smith, 1998
Telmisartan 40 mg 66 >95
Telmisartan 80 mg 92 >95
Empfehlung JNC VI / FDA >50%
Blutdruck syst. (%)
Blutdruck diast. (%)
Wirksamkeit von Wirksamkeit von TelmisartanTelmisartan
Einmal tägliche Gabe von Telmisartan
� senkt den syst. und diast.Blutdruck
� sichert 24h Blutdrucksenkung
� wirkt auch während der letzten 4 Stunden
des Dosisintervalls noch zuverlässig
TelmisartanTelmisartan vs. vs. EnalaprilEnalapril
PlazeboTelmisartan 40 mgTelmisartan 80 mgEnalapril 20 mg
*Blutdruck diast. ≤ 90 mm Hg oder >10 mm Hg Abfall vom Ausgangswert
Neutel et al. 1998
“Responder” nach 12-Wochen*
60
40
20
0
[%]
TelmisartanTelmisartan vs. vs. AmlodipinAmlodipin
Lacourcière et al. 1998
Blutdruck diastolisch nach 12-Wochen
Telmisartan 40 80 120 mg (n=62)
Amlodipin 5 5 10 mg (n=65)
*p<0.05
*
Blutdrucksenkung(mm Hg)
24-h Mittel letzte 4hnachtstags
*
0
- 4
- 8
- 12
Morgenmittelwerte derMorgenmittelwerte dersystolischensystolischenBlutdrucksenkungBlutdrucksenkung
TherapieTherapieTelmisartan
40 mgTelmisartan
40 mgTelmisartan
80 mgTelmisartan
80 mgLosartan
50 mgLosartan
50 mgValsartan
80 mgValsartan
80 mgAmlodipin
5 mgAmlodipin
5 mgPlaceboPlacebo
* p <0.05 vs L50, V80, T40† p <0.05 vs L50, V80‡ p <0.05 vs V80
-1.6
-7.6-8.2
-10.6‡
- 11.2†
-12.5*-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Änd
erun
g zu
m A
usga
ngsw
ert(
mm
Hg)
RASRAS--Stimulation durch HCTStimulation durch HCT
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
Placebo HCT 12,5 HCT 25
Änderung der Plasma-Renin-Aktivität nach 6 Wochen T herapie mit HCT∆∆ ∆∆
PR
A [n
g/m
l/h]
Jounela, A.J. et al., Blood Pressure 1994; 3: 231-23 5
P < 0,05 vs. Pl.
P < 0,01 vs. Pl.
austauschbares Na+↓Blutvolumen ↓Gefäßreagibilität ↓preload ↓
Diuretika
↑ Adr./Noradrenalin↑ Renin, Ang. II, Aldost.
AT1-RezeptorblockadeVasodilatation AntiproliferationRadikalbildung ↓AntiinflammationSpezifische Organprotektion
AT2-Stimulation
AT1-Antagonisten
RR
NW
Scholze J 2002
Wirkung ↑
KOMBINATIONSTHERAPIEKOMBINATIONSTHERAPIEAT1AT1--Antagonisten plus DiuretikaAntagonisten plus Diuretika
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Placebo HCT 12,5
Telmisartan 40 + HCT 12,5
Telmisartan 80 + HCT 12,5
mm
Hg
SBP
DBP
Blutdrucksenkung durch die Blutdrucksenkung durch die Kombination im VergleichKombination im Vergleich
Blutdruckreduktion im Liegen
n = 8188 Wochen
McGill et al., Clinical Therapeutics 23, 833 (2001)
Blutdruckreduktion im VergleichBlutdruckreduktion im Vergleich(24 h(24 h--Mittelwerte)Mittelwerte)
-25
-20
-15
-10
-5
0DBD SBD
mm
Hg
p = 0,001
p = 0,001
p = 0,038
Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002
Losartan 50 + 12,5 HCT
Telmisartan 40 + 12,5 HCT
Telmisartan 80 + 12,5 HCT
Reduktion des Blutdrucks Reduktion des Blutdrucks (ABDM) (ABDM) in risikoreichen Morgenstundenin risikoreichen Morgenstunden
-20
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0DBD SBD
Losartan 50 + HCT 12,5
Telmisartan 40 + HCT 12,5
Telmisartan 80 + HCT 12,5
*p = 0,001 **p = 0,002
-9,7
-11,4***-12,5*
-15,0
-17,5**-18,4**
**p = 0,020
Blutdrucksenkung in letzten 6 Stunden vor nächster Medikamenteneinnahme
Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002
Sicherheit und VertrSicherheit und Verträäglichkeitglichkeit
� Nebenwirkungen auf Plazeboniveau
� Dosiserhöhung ohne Zunahme von Nebenwirkungen möglich
� Wechselwirkungen gering
� Wirkung unabhängig von Alter oder Geschlecht
Telmisartan