verend onderzoek verricht of was er sprake van profylac-tisch gebruik van zuurremmers. Bij de eerste groep kangetracht worden de zuurremmende medicatie af te bou-wen met behulp van antacida en voorlichting. Een ande-re therapeutische optie is maagzuurremmende medicatie‘zo nodig’ voor te schrijven. Patiënten met onderhouds-dosering die nooit objectiverend onderzoek hebben ge-had, dienen een gastroscopie aangeboden te krijgen.

Nader onderzoek is nodig naar de beste H. pylori-diagnostiek in de eerste lijn en het effect van eradicatievan H. pylori, voorlichting en afbouwschema’s vanmaagzuurremmende medicatie bij functionele dyspep-sie. Tevens zou men patiënten met dyspeptische klach-ten nader moeten kunnen karakteriseren, zodat diag-nostiek en therapie op maat mogelijk worden.

Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewer-king van de betrokken apothekers, huisartsen en huisartsassis-tenten.

abstractLongterm acid suppressant use in general practices in the regionof Amsterdam

Objective. To investigate the magnitude of long-term pre-scription of acid secretion suppressant therapy in general prac-tice, the frequency and methods of objectivation of the pri-mary working diagnosis and the clinical grounds for the firstprescription.

Design. Retrospective.Method. Patients on long-term acid suppressant therapy

were identified in a population of 46,813 patients in 24 generalpractices in the Amsterdam region by extraction from compu-terized medication databases of the pharmacists. The indica-tions for the prescription and the investigations performed toconfirm the working diagnosis were extracted from the pa-tients’ files in the GP practices. Long-term acid suppressanttherapy was defined as prescription for at least 12 weeks in theperiod September 1994-August 1995.

Results. 922/46,813 patients (2%) were on long-term acidsuppressant therapy. Mean duration of prescription was 33weeks. The duration of prescription varied from 12 weeks in8% of the patients to L 52 weeks in 23%. In 25% of the pa-

tients no objectivating investigations were performed, in 75%endoscopy or radiology was done; the predominant diagnoseswere ulcerative disease (39%) and/or gastroesophageal refluxdisease (49%) and functional dyspepsia (gastritis, or normal as-pect) (18%). The Helicobacter pylori status had been estab-lished in 29% of the patients with ulcerative disease.Eradication therapy was reported in 44% of these patients.

Conclusion. Long-term acid suppressant therapy is fre-quently administered without a confirmed working diagnosis.An important part of the patients need H. pylori diagnostics,H. pylori eradication therapy and if possible tapering off oftheir medication.

literatuur1 Lamberts H, Brouwer HJ, Mohrs J. Reason for encounter-, epi-

sode- and process-orientated standard output from Transition pro-ject. Department of general practice/family medicine. Amsterdam:Universiteit van Amsterdam; 1991.

2 Numans ME, Wit NJ de, Geerdes RHM, Jager AJ de, Muris JWM,Postema PhJ, et al. NHG-standaard Maagklachten. Huisarts Wet1993;36:375-9.

3 Omzet top 10 geneesmiddelen 1994. Data en feiten selectie. DenHaag: Stichting Farmaceutische Kengetallen; 1995.

4 Centrale Medisch Pharmaceutische Commissie van de Zieken-fondsraad. In: Kuy A van der, redacteur. Farmacotherapeutischkompas 1995. Amstelveen: Ziekenfondsraad; 1995.

5 Numans ME, Wit NJ de, Geerdes RHM, Muris JWM, Starmans R,Postema PhJ, et al. NHG-standaard Maagklachten. Huisarts Wet1996;39:565-77.

6 Hulst RWM van der, Rauws EAJ, Köycü B, Keller JJ, Bruno MJ,Tijssen JG, et al. Prevention of ulcer recurrence after eradication ofHelicobacter pylori: a prospective long-term follow-up study.Gastroenterology 1997;113:1082-6.

7 Labenz J, Malfertheiner P. Helicobacter pylori in gastro-oesopha-geal reflux disease: causal agent, independent or protective factor?Gut 1997;41:277-80.

8 Labenz J, Tillenburg B, Peitz U, Idström JP, Verdu EF, Stolte M, etal. Helicobacter pylori augments the pH-increasing effect of ome-prazole in patients with duodenal ulcer. Gastroenterology 1996;110:725-32.

9 Talley NJ. A critique of therapeutic trials in Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia. Gastroenterology 1994;106:1174-83.

10 Veldhuyzen van Zanten SJO, Cleary C, Talley NJ, Peterson TC,Nyren O, Bradley LA, et al. Drug treatment of functional dyspep-sia: a systematic analysis of trial methodology with recommenda-tions for design of future trials. Am J Gastroenterol 1996;91:660-73.

Aanvaard op 20 augustus 1998

Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8) 413

De ziekte van Whipple, in haar klassieke vorm, werdvoor het eerst beschreven in 1907 door GeorgeWhipple.1 Hij noemde de aandoening aanvankelijk ‘in-

testinale lipodystrofie’. Pas in 1949 werd dit ziektebeelddoor Black-Schaffer als ‘de ziekte van Whipple’ geken-merkt.2

Kennemer Gasthuis, locatie Elisabeth Gasthuis, afd. Interne Genees-kunde, Boerhaavelaan 22, 2035 RC Haarlem.Mw.E.G.M.Smit, assistent-geneeskundige; dr.J.Ferwerda, internist; dr.W.Dekker, gastro-enteroloog.Correspondentieadres: mw.E.G.M.Smit.

Casuïstische mededelingen

Ziekte van Whipple bij een man met gewichtsverlies en diarree

e.g.m.smit, j.ferwerda en w.dekker

Zie ook het artikel op bl. 388.

Samenvatting: zie volgende bladzijde.

De ziekte van Whipple is een systemisch ziektebeelddat met name blanke mannen van middelbare leeftijdblijkt te treffen. Verschillende orgaansystemen kunnenzijn aangedaan, waarbij de tractus digestivus op de voor-grond staat met een stoornis van de drainage van hetlymfesysteem. Daarnaast komen manifestaties in hethart, het centrale zenuwstelsel en de ogen voor; andereplaatsen zijn in veel mindere mate getroffen. Veel pa-tiënten hebben last van artralgieën, die jaren voor deontwikkeling van diarree, malabsorptie, peri- of endo-carditis of dementie aanwezig kunnen zijn.3 Patiëntenkunnen zich ook presenteren met febris e causa ignota,tekenen van emaciatie of diarree. Het veroorzakendeorganisme is Tropheryma whippelii,3 4 waarop naderwordt ingegaan door Zaaijer et al. elders in dit tijd-schrift.5 Tot nu toe zijn in de wereldliteratuur ongeveer1000 gevallen beschreven.

In dit artikel beschrijven wij een patiënt met de ziek-te van Whipple.

ziektegeschiedenisPatiënt A, een 45-jarige man, werd naar onze kliniek verwezenin verband met zeer frequente waterige diarree (8-10 maal perdag) zonder bloed- of slijmverlies, met daarbij gewichtsverlies.Vijf weken voor presentatie waren deze klachten ontstaan, mo-gelijk na het eten van een saucijzenbroodje. Patiënt had geenkoorts of koude rillingen gehad. Hij was in korte tijd 14 kg af-gevallen, waarbij zijn eetpatroon niet duidelijk gewijzigd was.Naast krampen in de onderbuik had hij soms ructusklachten enlast van een opgeblazen gevoel rond de navel. Hij had enige tijdpijn in beide enkels gehad zonder uitwendig zichtbare afwij-kingen. Er waren geen duidelijke andere klachten aanwezig.Patiënt rookte matig en gebruikte, niet overmatig, alcohol. Hijwas niet recentelijk in het buitenland geweest. Door zijn klach-ten kon hij zijn werk als glaszetter niet uitvoeren. Hij gebruik-te geen medicijnen. In zijn jeugd had hij astmatische bronchi-tis doorgemaakt; verder had hij eenmaal een allergische reac-tie op een wespensteek gehad.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een man die geen ziekeindruk maakte, maar wel duidelijk cachectisch en bleek was.Zijn bloeddruk bedroeg 100/70 mmHg, waarbij de polsfre-quentie 80/min was, regulair en equaal. Hij had geen koorts.Zijn lichaamsgewicht bedroeg 52 kg bij een lengte van 1,69 m(Quetelet-index: 18,2 kg/m2). In het hoofd-halsgebied werdengeen afwijkingen gevonden, behoudens bleke conjunctivae; inhet bijzonder waren er geen aanwijzingen voor lymfadenopa-

thie. Patiënt had trommelstokvingers en een enigszins tonvor-mige thorax. Bij percussie en auscultatie werden geen afwij-kingen waargenomen. Uitwendige inspectie van het abdomenliet geen bijzonderheden zien; wel was er bij auscultatie een le-vendige peristaltiek. Palpatie was gevoelig, maar er waren geenabnormale weerstanden. Lever en milt waren niet vergroot.Rectaal toucher leverde geen bijzonderheden op.

Er werd uitgebreid laboratoriumonderzoek verricht. DeBSE was verhoogd: 54 mm/uur. De concentratie C-reactieveproteïne (CRP) was licht verhoogd: 13 mg/l. Patiënt had eennormochrome normocytaire anemie met een hemoglobine-(Hb)-concentratie van 5,4 mmol/l. Daarbij werden een lageFe-waarde en een hoognormale transferrinespiegel gevonden.De vitamine-B12- en de foliumzuurconcentratie van het serumwaren met respectievelijk 0,37 nmol/l en 6,9 nmol/l binnen nor-male grenzen. Het leukocytenaantal was licht toegenomen metnormale differentiatiebevindingen, zonder eosinofilie. Er waseen trombocytose aanwezig (595 × 109/l). De nierfunctie en dewaarden van de leverenzymen waren niet afwijkend. De albu-mineconcentratie bedroeg 33 g/l. De serumconcentraties vanthyreoïdstimulerend hormoon (TSH) en vrij T4 waren met res-pectievelijk 1,09 mU/l en 12,2 nmol/l binnen de norm. Er wer-den geen afwijkende elektrolytwaarden gevonden; ook de Ca-en de Mg-spiegel waren normaal. De cholesterolconcentratievan het serum bleek laag (2,9 mmol/l); daarbij was de waardevan ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterol laag en detriglycerideconcentratie normaal, passend bij malabsorptie.Herhaald fecesonderzoek leverde geen aanwijzingen op vooreen bacteriële dan wel protozoaire infectie. De thoraxfoto gafhet beeld van chronische obstructieve longziekte (COPD) tezien. Bij echografie van het abdomen werd een verdikte gal-blaaswand gezien en er werd veel vocht in de tractus digestivuswaargenomen. Het elektrocardiogram was normaal. Omdat deziekte van Crohn werd vermoed, werd coloscopie verricht.Hierbij werden geen afwijkingen van het slijmvlies waargeno-men. In verband met de tekenen van malabsorptie en het kli-nisch beeld van patiënt werd gastroduodenoscopie uitgevoerd,met het oog op de differentiaaldiagnostische mogelijkheid vancoeliakie of infectie met Giardia lamblia. Bij dit onderzoekwerd een 5 cm grote ‘sliding hernia’ gevonden. Het aspect vande maagmucosa was normaal. Het beeld van de duodenum-mucosa was echter zeer afwijkend: een korrelig, wittig aspectmet een macroscopisch beeld passend bij de ziekte vanWhipple. Biopten lieten een massale infiltratie van de duode-nummucosa zien met macrofagen die in het cytoplasma mate-riaal bevatten dat positief aankleurde met ‘periodic acid Schiff’(PAS) (figuur 1). Het PAS-positieve materiaal was geen gly-cogeen, want bij incubatie met het glycogeensplitsende enzymdiastase voorafgaand aan de kleuring bleef de PAS-positiviteitbehouden. Deze bevindingen passen bij de ziekte van Whipple.Biopten van antrumslijmvlies lieten vergelijkbare afwijkingenzien met infiltratie van macrofagen, benevens aanwezigheidvan Helicobacter. De diagnose werd bevestigd door middel vanelektronenmicroscopie (figuur 2). De directe polymeraseket-tingreactie (PCR) voor T. whippelii op de biopten was positief(Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam),waarbij de DNA-volgorde van het product identiek was aan degepubliceerde sequentie van Relman et al.6 Patiënt begon methet gebruik van trimethoprim-sulfamethoxazol 160-800 mg2 dd, en hij gebruikte daarnaast een multivitaminepreparaat enferrofumaraat.

Een half jaar na de aanvang van deze therapie was patiëntklinisch hersteld, maar hij gebruikte de antibiotica nog wel. Hijhad een normaal ontlastingspatroon, zijn gewicht was gestegentot 66 kg en hij had geen buikklachten meer. Controlelabo-ratoriumonderzoek liet een Hb-waarde van 8,9 mmol/l zien,een BSE van 14 mm/uur en een albumineconcentratie van 46

414 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8)

samenvattingBij een 45-jarige man met diarree, bovenbuikklachten en mal-absorptie werd door middel van gastroduodenoscopie enonderzoek van genomen biopten de ziekte van Whipple vast-gesteld, een zeldzame aandoening. De ziekte kan zich ook ma-nifesteren door cardiale of neurologische klachten. Het ver-oorzakende organisme is Tropheryma whippelii; het kan doormiddel van pathologisch onderzoek van biopten en met depolymerasekettingreactie (PCR) aangetoond worden. Behan-deling met trimethoprim-sulfamethoxazol 160-800 mg 2 dd isde therapie van keuze en deze moet een jaar voortgezet wor-den in verband met de grote kans op recidieven. Adequatediagnostiek, waarin de gastroduodenoscopie een centrale rolspeelt, leidt tot de juiste therapie, waarbij de patiënt volledigkan herstellen.

g/l. De therapie met ferrofumaraat en met het multivitamine-preparaat was inmiddels gestaakt en patiënt had zijn werkreeds 5 maanden geleden hervat.

beschouwingDe ziekte van Whipple is een zeldzame aandoening ende diagnose is moeilijk. Het is belangrijk de aandoeningin overweging te nemen bij een patiënt met een onbe-grepen beeld van buikklachten, gewichtsverlies en mal-absorptie, eventueel met artralgieën ook in de jarenvoor de presentatie. Men moet zich realiseren dat deziekte van Whipple zich ook als primair neurologisch ofcardiologisch probleem kan manifesteren.

Naast uitgebreid laboratoriumonderzoek met specia-le aandacht voor tekenen van malabsorptie is er een cen-trale plaats voor de gastroduodenoscopie. Het macro-scopisch beeld kan specifiek zijn met karakteristiekewittige verkleuring van de duodenummucosa.7 Het on-derzoek van biopten leidt tot de diagnose. Ook bij af-wezigheid van macroscopische afwijkingen dienen bijklinisch vermoeden van malabsorptie biopten van hetduodenum genomen te worden. Daarnaast moet de be-

oordelende patholoog voldoende ervaren zijn om hetbeeld van macrofagen met PAS-positief diastaseresis-tent materiaal te kunnen herkennen. In de intestinalemucosa worden specifieke histologische afwijkingen ge-zien. De lamina propria mucosae bevat veel macrofagenwaarin zich bacteriën bevinden in verschillende stadiavan degeneratie. Er zijn ook vele extracellulaire bacte-riën aanwezig juist onder de epitheliale basale mem-braan met een afname richting de tela submucosa, metdaarbij het beeld van lymfangiëctasieën. Elektronen-microscopie laat de bacterie zien met een grote kern enomsloten door een plasmamembraan, met een 20 nmdikke celwand.8-10

De laatste jaren is er veel vooruitgang geboekt in deverdere diagnostiek aangaande de veroorzaker van deziekte van Whipple.11 De tot nu toe onbekende bacteriebleek bij analyse Gram-positief te zijn en bleek te vallenonder de actinomyceten; ze werd Tropheryma whippeliigenoemd.6 12 Naast het lichtmicroscopisch en elektro-nenmicroscopisch beeld is de PCR het diagnosticum vankeus geworden bij materiaal afkomstig van een patiëntbij wie men de ziekte van Whipple vermoedt.5 13

Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8) 415

FIGUUR 1. Lichtmicroscopische afbeelding van een duodenumbiopt van patiënt A met de ziekte van Whipple. In delamina propria mucosae liggen multipele fagocyten met in het cytoplasma granulair ‘periodic acid Schiff’(PAS)-positief materiaal.

lamina propria mucosaeslijmbekercellen darmepitheel

fagocyten

416 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8)

FIGUUR 2. Elektronenmicroscopische beelden van een duodenumbiopt van patiënt A: (a) er liggen talloze micro-organismen vrijin de lamina propria mucosae; verspreid zijn ophopingen van vet materiaal (grijs) te zien, een teken van de belemmerde lymfe-afvoer in de darm ten gevolge van obstructie van het lymfesysteem door met bacteriën beladen macrofagen; (b) doorsnede door2 macrofagen met ontelbare gefagocyteerde micro-organismen in diverse stadia van degeneratie.

micro-organismen

vetdruppels

2 macrofagen

a

b

De optimale therapie en de duur van de therapie zijnnog onderwerp van onderzoek.14 Het onderzoek wordtbeperkt door de kleine aantallen patiënten met de ziek-te van Whipple. Het geadviseerde behandelingsschemabestaat nu uit het gebruik van trimethoprim-sulfame-thoxazol 160-800 mg 2 dd gedurende 1 jaar.7-9 15 Bij eer-der staken van de therapie bleek een hoog percentagerecidieven op te treden. Reden om voor co-trimoxazolte kiezen is de goede passage van dit middel door debloed-hersenbarrière, waardoor eventuele neurologi-sche manifestaties kunnen worden bereikt.16 De PCR isgoed te gebruiken voor de beoordeling van het effectvan therapie: bij herstel van de patiënt horen de bioptenvan het duodenum geen aanwijzingen voor aanwezig-heid van de bacterie meer te vertonen.13 Ook bij neuro-logische manifestatie kan de PCR van de liquor gebruiktworden bij de monitoring van de therapie.16

De ziekte van Whipple is een zeldzaam ziektebeeld,waarbij een adequate diagnose tot de juiste therapie kanleiden. De patiënt kan hierbij volledig herstellen.Cruciaal is de herkenning van het ziektebeeld door dearts. Hierbij staan de endoscopie ter verkrijging vanbiopten en het gebruik van de PCR bij de diagnostiek ende monitoring van het ziektebeeld en het herstel cen-traal.

Het elektronenmicroscopisch onderzoek werd verricht doorprof.dr.G.N.J.Tytgat, gastro-enteroloog, Academisch MedischCentrum, Amsterdam, en de PCR door dr.P.H.M.Savelkoul,moleculair bioloog, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit,Amsterdam.

abstractWhipple’s disease in a man with weight loss and diarrhoea. – Ina 45-year-old man with diarrhoea, upper abdominal pain andmalabsorption Whipple’s disease was diagnosed by gastroduo-denoscopy with small bowel biopsies. The disease is rare andcan present with gastrointestinal problems but also with car-diac or neurological complaints. Tropheryma whippelii, theaetiological organism, can be demonstrated by pathological in-vestigation of biopsies and with the polymerase chain reaction(PCR). Treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole 160-800 mg twice daily is the therapy of choice; it must be con-tinued for a year, otherwise there is a high possibility of relapse.Correct diagnosis, based mostly on gastroduodenoscopy, canlead to the right therapy and recovery of the patient.

literatuur1 Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized ana-

tomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mes-enteric lymphatic tissues. John Hopkins Hospital Bulletin 1907;18:382-91.

2 Black-Schaffer B. The tinctoral demonstration of a glycoprotein inWhipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949;72:225-7.

3 Dobbins 3d WO. Whipple’s disease: an historical perspective. Q JMed 1985;56:523-31.

4 Keinath RD, Merrell DE, Vlietstra R, Dobbins 3d WO. Antibiotictreatment and relapse in Whipple’s disease. Long-term follow-up of88 patients. Gastroenterology 1985;88:1867-73.

5 Zaaijer HL, Savelkoul PHM, Vandenbroucke-Grauls CMJE. Deziekte van Whipple. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:388-92.

6 Relman DA, Schmidt TM, MacDermott RP, Falkow S. Identi-fication of the uncultured bacillus of Whipple’s disease. N Engl JMed 1992;327:293-301.

7 Tytgat GN, Hoogendijk JL, Agenant D, Schellekens PT. Etio-pathogenetic studies in a patient with Whipple’s disease. Digestion1977;15:309-21.

8 Gaist D, Ladefoged K. Whipple’s disease. Scand J Gastroenterol1994;29:97-101.

9 Mandell GL, Douglas JE, Bennett JE. Principles and practice of in-fectious diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995.

10 Von Herbay A, Ditton HJ, Schumacher F, Maiwald M. Whipple’sdisease: staging and monitoring by cytology and polymerase chainreaction analysis of cerebrospinal fluid. Gastroenterology 1997;113:434-41.

11 Wilson KH, Blitchington R, Frothingham R, Wilson JAP.Phylogeny of the Whipple’s-disease-associated bacterium. Lancet1991;338:474-5.

12 Dobbins 3d WO. The diagnosis of Whipple’s disease. N Engl J Med1995;332:390-2.

13 Ramzan NN, Loftus jr E, Burgart LJ, Rooney M, Batts KP, WiesnerRH, et al. Diagnosis and monitoring of Whipple disease by poly-merase chain reaction. Ann Intern Med 1997;126:520-7.

14 Marth T, Neurath M, Cuccherini BA, Strober W. Defects of mono-cyte interleukin 12 production and humoral immunity in Whipple’sdisease. Gastroenterology 1997;113:442-8.

15 Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clini-copathological exercises. Case 37-1997. A 59-year-old man with an-orexia, weight loss, and a mediastinal mass. N Engl J Med 1997;337:1612-9.

16 Schnider PJ, Reisinger EC, Gerschlager W, Muller C, Berger T,Krejs GJ, et al. Long-term follow-up in cerebral Whipple’s disease.Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:899-903.

Aanvaard op 18 augustus 1998

Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 februari;143(8) 417

De voorbereiding van de gezondheidswetten 1899De Centrale Gezondheidsraad dient van advies op alle stukkende volksgezondheid betreffende, die hem door den Ministervan Binnenlandsche Zaken daartoe worden toegezonden, ves-tigt diens aandacht op te nemen maatregelen, doet onderzoe-kingen, en brengt een jaarverslag uit.

De leden en de buitengewone leden van den Centralen Raadzijn bevoegd de vergaderingen van Gezondheids-Commissiënbij te wonen en de leden van zoodanige Commissie bijeen teroepen.

Men ziet dus dat dit ontwerp een zeer belangrijke verande-ring in ons Geneeskundig Staatstoezicht beoogt.

De Geneeskundige Raden vervallen, evenals bij het ont-werp heemskerk en bij dat van de Geneeskundige Inspec-teurs. Maar in hun plaats stelden deze ontwerpen adviseurs ofplaatsvervangende inspecteurs, die met een, nagenoeg alsthans werkzamen, Inspecteur hadden samen te werken en ei-genlijk dus hetzelfde hadden te doen als de leden van deGeneeskundige Raden, wier openbare vergaderingen (m.i. tenonrechte) werden afgeschaft.

De Gezondheids-Commissiën werden al in de vroegere ont-werpen maar nog veel meer is dit, op den voorgrond gescho-ven. Wenschte Minister heemskerk deze college’s alleen ingemeenten van 15000 zielen en de inspecteurs in deze en in an-dere gemeenten waar de gedeputeerden dit noodig achten,Minister goeman borgesius wil deze instelling algemeen ma-ken. Kleine gemeenten moeten worden samengevoegd, grootesteden kunnen worden verdeeld om voor elke 15000 Neder-landers een Commissie ter behartiging hunner gezondheidsbe-langen tot stand te brengen.

(Ned Tijdschr Geneeskd 1899;43II:749.)

Bladvulling