yeni biyolojik ajanlar İle yürüyen Çalışmalar · abatacept •pilot study to evaluate the...
TRANSCRIPT
Yeni Biyolojik Ajanlar İle YürüyenÇalışmalar
Prof. Dr. Nurhan Seyahi
TND Yan Dal Okulu
4-6-2016
Yeni Biyolojik Ajanlar
• Belimumab
• Fresolimumab
• Milatuzumab
• Abatacept
Monoklonal antikorlar isimlendirme
Be lim u mab
ÖN AD moleküle özel
HEDEFli(m):immun sistem / lenfositt(u):tümorci(r):dolaşım sistemine(r):sinir sistemi
KAYNAKo:farexi:kimerik (sabitbölge insan)zu:insanlaştırılış(değişken bölgekısmen)xizu:kimerik/insanlaştırılmışu:insan
GRUP ADIMonoclonal antibody (antikor)
Antikor (antibody – IG) yapısı
Çalışma Fazları
• Preklinik: insan dışı canlılarda
• Faz 0: Farmakokinetik (metabolize oluşu) vefarmakodinamik (doz ve etkisi) (10 kişi)
• Faz 1: Sağlıklı gönüllülerde doz aralığı (20-100)
• Faz 2: Hastalarda etkinlik ve güvenilirlik (etkinliğiortaya koymak için) (100-300)
• Faz 3:Hastalarda Efektivite (etkinliği bilinen ilaç, standart tedaviye karşı) (1000-2000)
• Faz 4:Pazarlama sonrası gözlem
Belimumab
• Benlysta
• Onaylı endikasyon: SLE
• Üretici Firma: Human Genome Sciences veGlaxoSmithKlien
Belimumab
Belimumab
• Sentetik olarak üretilmiş (h) mAb
• Hedef antijen:
• BAFF (monosit ve nötrofillerden salınır) BAFF reseptörüne bağlanarak B hücrelerinin apoptozisegitmesini engeller ve çoğalmaları için uyarır
Türkçe İngilizce Kısaltma
B hücre aktive edicifaktör
B cell activatingfactor
BAFF
B lenfosit uyarıcı B lymphocytestimulator
BLyS
Belimumab
Belimumab
Belimumab
• B lenfositlerin aktivasyonu normal immuncevap dışında autoimmun hastalıklarınoluşması ile de ilişkili
• SLE
• RA
• Sjögren sendromu
• Waldenström hastalığı
Belimumab
Belimumab
• SLE tedavisi için etkinlik ve güveninirliğinikanıtlayan Faz III çalışmaları olsa da Lupus Nefriti olan hastalar bu çalışmalara dahiledilmemiştir.
• 2012 yılında BLISS-LN adlı çalışmabaşlatılmıştır (ID NCT01639339).
• Aktif Lupus nefriti olan hastalar çalışmayaalınmaktadır.
Belimumab
• Çift kör plasebo kontrollü bir çalışma
• Standart tedavi + plasebo veya standart tedavi+ belimumab kolu
• Etkinlik, güvenirlik ve tolerabilite
• Çalışmanın 2019 yılında sonlanması öngörülmektedir.
• 2018 yılında ön sonuçlar alınacaktır.
Belimumab
Fresolimumab
• Tümü ile rekombinan (h) mAb
• TGF-β (tip I, II ve III’e) bağlanıyor.
• TGF-β
– Sitokin
– Hücre büyümesi
– Tümör progresyonu
– Tümör hücre migrasyonu
Smads sistemi(hücre içimesaj sistemi)
Fresolimumab
• Onkoloji
• Romatoloji
• Nefroloji : FSGS
Fresolimumab
• Safety Study of GC1008 in Patients With Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) of Single Doses of GC1008 in Patients With Treatment Resistant Idiopathic FSGS
• A Phase I, Multicentre, Open-label, Dose-escalating Study of Single Doses of GC1008 in Patients With Treatment Resistant Idiopathic Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS)
• NCT00464321 (Genzym)• Mart 2014’de tamamlanmış, sonuçlar
bildirilmemiş
Fresolimumab
• A Study of Fresolimumab in Patients With Steroid-Resistant Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) (FSGS)
• A Phase 2, Multicenter, Double-Blind, Parallel Dosing, Randomized Study of Fresolimumab or Placebo in Patients With Steroid-Resistant Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis
• NCT01665391 (Genzym)
• Ağustos 2015’de tamamlanmış sonuçlarbildirilmemiş
Milatuzumab
• CD74 antigeni ekspresse eden tümörleri hedefalan bir (h) mAb.
• Makrofaj ve dentritik hücrelerin kemotaktikmigrasyonunu düzenler
• Periferal naif ve hafıza B hücrelerinde bulunanCD74’ün görevi bilinmemektedir.
Milatuzumab
• CD74 naif B hücrelerinde
• Azalmış proliferasyon
• Değişen kemotaktik migrasyon
• Değişen adezyon molekülü ekspresyonu
Milatuzumab
• Multipl miyelom
• Hodgkin dışı lenfoma
• Kronik lenfositik lösemi
Milatuzumab
• Phase Ib Study of SC Milatuzumab in SLE
• A Phase Ib Study of MilatuzumabAdministered Subcutaneously in Patients With Active Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
• NCT01845740 (Immunomedics)
• Hasta alımı devam ediyor
• İlk sonuçlar Mayıs 2017
Abatacept
Abatacept
Abatacept
• Orencia
• Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma
• İnsan immunoglobuin ve soluble reseptörfüzyon proteini
• T hücre CD80 (B7-1) ve CD86 reseptörlerinebağlanır.
• Böylece antijen sunan hücrenin CD28 reseptörü ile CD80/CD86 karşılaşamaz vesinyal 2 (ko-stimulasyon) oluşamaz
Abatacept
Abatacept
• FDA 2005 yılında RA tedavisi 2008 yılında iseJRA tedavisi için onayladı
Abatacept
• Romatoid artrit
• Primer bilier siroz
• Chron, Ülseratif Kolit
• Graft versus host disease
• Sjögren
• Psöriatik artrit
• Takayasu
Abatacept
• Glomerüler B7-1 pozitif FSGS olgularındaAbatacept parsiyel veya tam remisiyonsağlamıştır (4’ü post tx nüks FSGS olan 5 vaka).
Abatacept
• Pilot Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Abatacept in Adults and Children Over the Age of 6 With Excessive Loss of Protein in the Urine Due to Either Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) or Minimal Change Disease (MCD)
• A Phase II Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arms With Switchover, Pilot Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous Abatacept in Treatment Resistant Nephrotic Syndrome (Focal Segmental Glomerulosclerosis/ Minimal Change)
Abatacept
• NCT02592798
• Ekim 2015’de başlamış, sonlanım Nisan 2019
• Steroid ve bir diğer ilaç kullanmış olan ve cevap vermemiş hastalar çalışmaya alınacak
• 4 haftada bir infüzyon yapılacak
• 113. gün değerlendirme
• Hasta alım aşamasında
Abatacept
• Phase I Study in China - Tolerability of a Single Dose of Abatacept 30 mg/kg
• A Single Center, Randomized, Placebo-Controlled, Double Blind, Parallel Group Study to Evaluate the Tolerability of a Single Dose of Abatacept 30 mg/kg Via Intravenous Infusion in Chinese SLE Subjects With Lupus Nephritis
• NCT00705367
• 9 Hasta (6 ilaç 3 plasebo)
Abatacept
• Efficacy and Safety Study of Abatacept to Treat Lupus Nephritis
• A Phase II/III Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Abatacept Versus Placebo on a Background of Mycophenolate Mofetil and Glucocorticosteroids in Subjects With Active Proliferative Glomerulonephritis Due to Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
• NCT00430677
Abatacept
• Ağustos 2011 çalışma sonlandırılmış (efektifolmadığı için)
• Ocak 2014 A&R’de yayınlanmış• 12 ay 298 hasta (Class III ve Class IV)• 3 kol: Plasebo ve 2 farklı dozda(10mg/kg –
30mg/kg) Abatacept• Standart tedavi: steroid ve MMF• Nefrotik sendromu olan hastalarda proteinüride
%20-30 azalma• Ancak remisyon oranlarında fark yok
Abatacept
• Abatacept and Cyclophosphamide Combination Therapy for Lupus Nephritis (ACCESS)
• A Randomized, Double-Blind, Controlled, Phase II Multicenter Trial of CTLA4Ig (Abatacept) Plus Cyclophosphamide vsCyclophosphamide Alone in the Treatment of Lupus Nephritis
• NCT00774852
Abatacept
• Haziran 2014 çalışma tamamlanmış
• Kasım 2014 A&R’de basılmış
• 134 aktif lupus nefriti hastası
• 2 Kol: standart tedavi + plasebo veyaabatacept, 24. ve 52. hafta değerlendirme
• Standart tedavi Düşük doz siklofosfamittakiben AZA
• Plasebodan farksız etkinlik ve yan etki
Abatacept
• Efficacy and Safety Study of Abatacept to Treat Lupus Nephritis
• A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMS-188667 (Abatacept) or Placebo on a Background of Mycophenolate Mofetil and Corticosteroids in the Treatment of Subjects With Active Class III or IV Lupus Nephritis
• NCT01714817
• Hasta alımı başlamamış