This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Formeln2 bei 0,05-m. NaCl eine Aktivierung auf das 2,2-fache. Bei 0,5-m. NaCl betrug der Extinktionsabfall in den ersten 10 Min. 0,040, während unter sonst glei-chen Bedingungen ohne Salzzusatz der Extinktions-abfall 0,067 ausmachte. Setzt man die Werte für E0 — Ef ein (0,065 für den Versuch mit 0,5-m. NaCl, 0,171 für den ohne), so ergibt sich dennoch eine Aktivierung

NaCl-Konzentration

Versuch mit Heparinzusatz

(50 y) (H)

Kontroll-versuch (K) H : K

[-TO.] 0 0,001 0,032 0,03

0,03 0,024 0,048 0,50 0,05 0,035 0,052 0,67 0,1 0,050 0,048 1,04

Tab. 1. Die Wirkung von Kochsalz auf die Hemmung der Ribonuclease durch Heparin. Ansatz wie in Abb. 1. Die Zah-len in Spalte 2 und 3 geben den Abfall der Extinktion bei 300 m^ zwischen 15 Sek. und 10 Min. nach Versuchsbeginn

wieder.

Über die Schutzwirkung einiger Salycil-Derivate bei akutem experimentellem Adrenalin-

Lungenödem

V o n PIETRO D E B O N I S u n d GIUSEPPE LOMEO

Institut Clinica Medica und Terapia Medica der Universität Rom (Direktor: Prof. Dr. LUIGI CONDORELLI)

(Z . Naturforschg. 15 b, 63—65 [1960] ; e ingeg. am 16. November 1959)

In unseren Untersuchungen zur Klärung des Wir-kungsmechanismus antirheumatischer Medikamente fan-den wir, daß einige Pyrazolon-Derivate wie Antipyrin, Pyramidon, Novalgin, Butazolidin, bei akutem experi-mentellem Adrenalin-Lungenödem im Kaninchen eine

durch Salz; direkte Bestimmungen unter Messung der Reaktionsprodukte haben wir bei dieser Salzkonzentra-tion aber nicht angestellt.

(DICKMAN und RING 7 haben ebenfalls beobachtet, daß nach Salzzusatz sowohl die Lichtabsorption (300 m/^) von Ribonucleat bei ph 5,0 abnimmt, als auch bei höhe-ren Konzentrationen der Extinktionsabfall unter der Einwirkung von Ribonuclease geringer wird. Bei ihrer Deutung, daß Salz die photometrisch meßbare Reaktion hemmt, haben die Autoren jedoch nicht berücksichtigt, daß E0 — E( mit steigender Salzkonzentration ebenfalls kontinuierlich abnimmt.)

Untersucht man nun, wie sich die Hemmung der Ribonuclease durch Heparin bei verschiedenen NaCl-Konzentrationen verhält, so ergibt sich, daß zuneh-mende NaCl-Konzentrationen die Hemmung weitgehend zurückdrängen (Tab. 1). NaCl-Konzentrationen, wie sie zur Hintanhaltung der eingangs erwähnten Nucleo-protein-Bildung nötig sind (0,2 — 0,4-m.), drängen die Heparinhemmung soweit zurück, daß in ihrer Anwesen-heit die Bestimmung kleiner Heparinmengen mit Hilfe des optischen Ribonuclease-Tests von KUNITZ unmöglich ist.

Schutzwirkung ausüben1. Um unsere Versuche zu ver-vollständigen, haben wir versucht, unter den gleichen Bedingungen die Wirkung einiger Salicyl-Präparate zu ermitteln, da dieselben, trotz ihrer sehr verschiedenen chemischen Konstitution und pharmakologischen Eigen-schaften, mit den obengenannten antirheumatischen Substanzen eine erhebliche therapeutische Wirkung auf dem Gebiet der rheumatischen Erkrankungen gemein-sam haben.

Die erhaltenen Resultate sind in Tab. 1 aufgeführt. Die angeführten Ergebnisse beweisen deutlich, daß die

von uns verwendeten Salicyl-Derivate sich wie die in den vorhergehenden Untersuchungen geprüften antirheuma-tischen Substanzen verhalten, indem sie unter geeigne-

Kaninchen Zahl

Salicyl-Derivate [mg/Kg]

Adrenalin intravenös

[mg/Kg] Tote

Über-lebende

5 Natriumsalicylat 500 intravenös 1 5 0 10 ,, 500 subcutan 1 10 0 8 ,, 100 intravenös 1 3 5

12 40 1 0 12 3 Methylsalicylat 30 intraperitoneal 1 1 2 6 „ ' 60 1 2 4

10 90 1 0 10 10 Acetylsalicylsäure 20 intravenös 1 10 0 10 40 1 3 7 10 100 1 6 4 10 150 1 10 0 10 p-Amino-Natriumsalicylat 50 intravenös 1 5 5 10 70 1 4 6 10 100 1 3 7 25 — 1 25 0

Tab. 1. Wirkung einiger Salicyl-Derivate auf das experimentelle Adrenalin-Lungenödem.

1 G. LOMEO u. P. DE BONIS, Boll. Soc. ital. sperim. 3 1 , 1437 [1955].

Tab. 2. Wirkung einiger Salicyl-Derivate auf den experimentellen Histaminschock.

Meerschweinchen Zahl

Salicyl-Präparate intraperitoneal

[mg/Kg]

Histamin intrakardial

[mg/Kg] Tote Überlebende

10 Natriumsalicylat 75 0,60 7 3 15 100 0,60 4 11 10 200 0,60 7 3 10 300 0,60 9 1 5 500 0,60 5 0 5 750 0,60 5 0

10 Methylsalicylat 100 0,60 10 0 10 400 0,60 5 5 6 Acetylsalicylsäure 50 0,60 2 4 8 100 0,60 0 8

10 p-Amino-natriumsalicylat 100 0,60 1 9 6 >> 200 0,60 4 2

25 0,60 25 0

Fälle

Vor der Behandlung Nach der Behandlung

Fälle

Vor der Behandlung 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min

Fälle HCl Acid,

tot. HCl Acid, tot. HCl Acid,

tot. HCl Acid, tot. HCl Acid,

tot. HCl Acid, tot. HCl Acid,

tot.

N a t r i u m s a l i c y l a t 2 g i n t r a v e n ö s 1 — — 0,365 1,022 1,460 2,190 1,606 2,263 2,190 2,920 — — — _ 2 0,730 1,095 0,730 1,095 1,971 2,482 0,657 1,314 — — — — —

3 0 0,320 0,100 0,584 0,365 1,022 1,460 2,190 2,190 2,920 — — — —

4 — — 0,365 0,803 1,387 1,752 1,168 1,583 0,949 1,314 — — — —

5 0,292 0,803 0,292 0,750 1,095 1,606 1,752 2,190 1,752 2,190 — — — —

M e t h y l s a l i c y l a t 0,30—0,60 g i n t r a m u s k u l ä r 6 0 0,219 0 0,219 0 0,219 0,219 0,730 0,876 1,387 0,146 0,438 0 0,219 7 0 0,584 0 0,438 0,292 0,949 0,511 1,168 0,146 0,876 0 0,584 0 0,438 8 0 0,073 0 0,073 0,876 1,387 1,825 2,263 2,255 3,285 2,920 3,431 0,657 1,168 9 0,511 0,730 0,584 0,949 1,168 1,533 1,971 2,336 1,825 2,044 — — — —

10 0,365 0,584 0,292 0,584 0,365 0,584 1,679 2,117 1,606 2,044 — — — —

p-Amino-natriumsalicylat 2 g i n t r a v e n ö s 11 0 0,292 0 0,219 0,438 0,803 0,511 0,876 0 0,511 0 0,438 — _ 12 _ — 0 0,657 0,511 1,387 0,365 1,241 0,292 1,095 — — —

13 0 0,219 0 0,146 0,146 0,365 0 0,219 0,876 1,241 1,022 1,533 0,876 1,241 14 0,511 0,803 0,730 1,168 1,095 1,460 1,460 1,898 0,730 1,168 — — — —

15 — — 0,657 1,095 1,971 2,409 2,044 2,482 2,190 2,555 1,752 2,336 — —

Tab. 3. Wirkung einiger Salicyl-Derivate auf die menschliche Magensekretion.

ten Bedingungen eine bedeutende Schutzwirkung auf das akute experimentelle Adrenalin-Lungenödem aus-üben (die Salicyl-Präparate werden 15 —30 Min. vor der sicher ödemigenen Adrenalindosis eingeführt).

Zur Deutung dieser Ergebnisse nahmen wir an, daß die anti-ödemigene Wirkung dem Einfluß der oben-genannten Substanzen auf den pathogenen Histamin-faktor des Adrenalin-Lungenödems zuzuschreiben ist.

Um die Richtigkeit dieser Theorie zu bestätigen, untersuchten wir die Wirkung des Natriumsalicylats, des Methylsalicylats, der Acetylsalicylsäure und des p-Amino-natriumsalicylats auf eine unzweifelhaft durch Histamin ausgelöste Erscheinung, nämlich auf den Histaminschock im Meerschweindien.

Wie aus den in Tab. 2 aufgeführten Resultaten her-

vorgeht, erzeugten Salicyl-Präparate, unter den von uns angewandten Versuchsbedingungen, eine starke Sdiutz-wirkung gegen den experimentellen Histaminschock. Es scheint uns demnach deutlich erwiesen, daß die Deri-vate der Salicylsäure die Histamin-Empfindlichkeit der Versuchstiere herabsetzten. Was den Mechanismus an-betrifft, durch den das Medikament die Histamin-Empfindlichkeit des Versuchstieres vermindert, so scheint es, daß es sich hierbei nicht um eine antihistaminisdie Wirkung handelt: Unsere Untersuchungen ergaben, daß die Schutzwirkung der Salicyl-Derivate bei akutem ex-perimentellem Lungenödem und bei Histaminschock, im Gegensatz zur Wirkung der Antihistaminica, bei An-wendung von über die Optimalmenge hinausgehenden Dosen sofort aussetzt und daß, bei Verkürzung des

Zeitintervalls zwischen der Einführung der beiden Sub-stanzen, die toxischen, durch Histamin ausgelösten Er-scheinungen früher auftreten.

Wir haben deshalb vermutet, daß die oben genannten Substanzen die Ausschwemmung der Histamine aus den Geweben des Versuchstieres hervorrufen. Diese histo-gene Histaminfreisetzung macht das Kaninchen offen-bar unempfindlich gegen das, für das Lungenödem ver-antwortliche, biogene Amin und erhöht die Resistenz des Meerschweinchens gegen das später in sicher tödlichen Mengen intrakardial eingeführte Histamin.

Es ist demnach anzunehmen, daß die in unseren Versuchen beobachtete Schutzwirkung einer eventuel-len, histaminergischen Wirkung seitens der in Frage kommenden Substanzen zuzuschreiben ist.

Da jedoch eine ganze Reihe von Forschern, auf kli-nische und experimentelle Ergebnisse gestützt, behaup-ten, daß Salicyl-Derivate die Histaminresistenz durch einen dem der Antihistaminica analogen Mechanismus erhöhen, suchten wir, zur weiteren Klärung des Pro-blems, die Wirkung der oben erwähnten Substanzen auf die menschliche Magensekretion zu ermitteln.

Histamin bewirkt bekanntlich beim gesunden Menschen eine Zunahme der Magensekretion (gekennzeichnet durch die Zunahme des Magensaftes und seiner sauren Bestandteile), während die Antihistaminica dagegen keinerlei anregende Wirkung auf die Sekretion ausüben.

Unsere, mit dem T ö p f e r sehen Verfahren erhalte-nen Resultate beweisen zur Genüge, daß das Natrium-salicylat, das Methylsalicylat, das Natriumsalz der Gen-tisinsäure sowie das der p-Aminosalicylsäure, in den von uns eingeführten Mengen, die Magensekretion im Menschen konstant anregen, indem sie eine deutliche Zunahme der freien Salzsäure und der Gesamtacidität erzeugen. (Die Säurewerte wurden durch Titrieren mit ra/lO-Natriumhydroxyd ermittelt. Als Indikatoren ver-wandten wir Dimethylazobenzol in 1-proz. Alkohol-lösung für die freie Salzsäure, und Phenolphthalein in gleicher Lösung für die Gesamtacidität.)

Es scheint uns daher berechtigt anzunehmen, daß sowohl die hier angeführten als auch die mit Pyrazolon-Derivaten erhaltenen Resultate auf die histaminergische Wirkung der oben erwähnten antirheumatischen Prä-parate hinweisen.

Untersuchungen über akutes experimentelles Methylsalicylat-Ödem der Lunge

V o n G . LOMEO, P . D E BONIS u n d G . C A L I '

Institut Clinica Medica und Terapia Medica der Universität Rom (Direktor: Prof. Dr. LUIGI CONDORELLI)

(Z . Naturforschg. 15 b, 65—66 [1960] ; e ingeg. am 16. November 1959)

Unsere Versuche zur Klärung der ödemerzeugenden Wirkung einiger antirheumatischer Medikamente haben ergeben, daß das durch Methylsalicylat erzeugte Lun-genödem auch im Meerschweinchen hervorgerufen wer-den kann, wenn man das Präparat in einer Dosis von 400 —500 mg/kg intrakardial injiziert, wie aus den in Tab. 1 aufgeführten Ergebnissen hervorgeht.

Meer- Methyl- Über- Tote Tote schwein- salicylat lebende mit ohne

chen intrakardial Lungen- Lungen-Zahl [mg/Kg] ödem ödem

7 7 0 0 - 6 0 0 0 3 4 20 5 0 0 - 4 0 0

Physio-logische Lösung

intrakardial (ml)

0 16 4

10 0 . 1 0 - 0 . 5 0 10 0 0

Tab. 1. ödemerzeugende Wirkung des Methylsalicylats im Meerschweindien.

Da wir auf Grund unserer früheren Untersuchungen annahmen, daß das Methylsalicylat unter geeigneten experimentellen Bedingungen eine histaminergische

Wirkung auszuüben vermag haben wir es für not-wendig gehalten, zu ermitteln, ob auch die oben genannte ödemerzeugende Wirkung dem von uns an-genommenen histaminergischen Einfluß zuzuschreiben ist. Zu diesem Zweck untersuchten wir die Wirkung eines synthetischen antihistaminischen Präparates und der Histamin-Desensibilisierung bei dieser Art von ex-perimentellem Lungenödem.

Die mit dem synthetischen Antihistaminicum erhalte-nen Resultate sind in Tab. 2 aufgeführt.

Die histaminische Desensibilisierung wurde durch folgende Methoden erreicht:

In der ersten Meerschweinchengruppe injizierten wir zuerst intraperitoneal 20 mg/kg Neo-Antergan. Nach Intervallen von 20 und 80 min führten wir 1 bzw. 3 mg/kg Histaminchlorhydrat auf intrakardialem Wege ein. 6 —9 Stdn. nach der letzten Histamininjektion wurde das Methylsalicylat intrakardial eingeführt, und zwar in einer Dosis von 400 —500 mg/kg. Als Kontroll-tiere verwandten wir 2 weitere Meerschweinchengrup-pen. Den Tieren der ersten Gruppe gaben wir zuerst auf intraperitonealem Wege 20 mg/kg Neo-Antergan.

Nach 6 bis 9 Stdn. wurde die ödemerzeugende Menge des Methylsalicylats eingeführt.

In der zweiten Gruppe wurde die Behandlung mit Neo-Antergan und Histamin in gleicher Weise durch-geführt. 6 —9 Stdn. später injizierten wir intrakardial eine tödliche Dosis (D. i. 2 mg/kg) Histamin.

Die erhaltenen Resultate sind in Tab. 3 aufgeführt. Da die in den Tab. 2 und 3 angeführten Ergebnisse

zeigen, daß sowohl das synthetische Antihistaminicum als die Histamin-Desensibilisierung beim Meerschwein-chen (unter geeigneten experimentellen Bedingungen) eine Schutzwirkung gegen akutes experimentelles

1 P . D E BONIS U. G. LOMEO, Z. Naturforschg. 1 5 B , 63 [I960].