workshop immunologie annet van royen wim verwijs davos 15-19 januari 2007

Workshop Immunologie

Annet van Royen

Wim Verwijs

Davos 15-19 januari 2007


• Welkom

• Voorstellen/verwachtingen

• Leerdoelen

• Casuïstiek

• Consultatie

• Afsluiting


• Voorstellen


• Leerdoelen:

-gangbare immunologische onderzoeken en hun plaats bij recidiverende luchtweginfecties bij kinderen

-interpretatie en waarde van deze onderzoeken op de kinderleeftijd

-rol van vaccinaties en hun titers bij kinderen met een mogelijke immuundeficiëntie

Workshop ImmunologieCasus 1

• Frederique, 4 jaar

• Vanaf leeftijd 9 maanden recidiverende BLWI

• Af en toe koorts

• Tot nu toe 4 x antibiotica via HA

• Op leeftijd 1 ½ jaar adenotomie: tijdelijke verbetering

• Daarna recidief klachten

• “het gaat zo niet langer”: verwijzing KA


• Aanvullende anamnese:


• Aanvullende anamnese:• Voorgeschiedenis: behoudens recid. BLWI, blanco

• Allergie: -; OK: -

• Familie Anamnese: P: Hooikoorts, M: astma

• Medicatie: geen

• Allergie: niet bekend


• Lichamelijk onderzoek:


• Lichamelijk onderzoek:• KNO: licht neusverkouden; verder gb

• Longen: nAG, geen verlengd expirium

• Cor: 2 tonen geen souffle

• Huid: iets droog, geen eczeem

• Geen palpabele klieren

• Abdomen: lever en milt niet vergroot, niet palpabel


• Aanvullende diagnostiek:


• Aanvullende diagnostiek:• Leuco’s: 8.4 x 109/L

• 45% granulo’s, 45% lymfo’s

• Hb: 8.1 , Ht: 0.38, thrombo’s: 334

• IgA: 0.55, IgM: 0.70, IgG: 5.9 g/L

• Subklassen: IgG1: 5.5, IgG2: 0.3, IgG3: 0.1, IgG4< 0.04


• Interpretatie?• Wat nu?


• Overleg Immunologie

Workshop ImmunologieCasus 1- interpretatie

• Veelvoorkomende klachten, vaak wel hinderlijk!

• Documenteren en objectiveren

• Uitsluiten andere oorzaken

Workshop ImmunologieCasus 1-interpretatie (II)

kenmerken:

• recidiverende BLWI = beperkte infecties

• start na 9 maanden, past bij humorale ID

uitslagen:

• maat en getal normaal? NB relateren aan leeftijd en aantal infecties!

• functioneel? Vaccineren!

12

10

8

6

4

2

0-9 -6 -3 0 3 6 9 1 2 3 4 5 6

seru

m c

once

ntra

tion

(g/l

)

months years

birth

IgGm other

IgG child

IgA

IgM



• Aanvullend:• DTP antistoffen: normale opbrengst

• HiB antistoffen: lage IgG titer

• Pneumovax 23-valent:

titerstijging voor type 3, nauwelijks respons op type 4 en 9

Workshop ImmunologieCasus 1-waarom vaccineren?

• Functioneel testen vs. bescherming bieden

• Verschillende vaccins:

– Peptiden, bv. DTP

– Polysaccharide, bv. pneumovax 23-valent

– Conjugaat, bv. Hib en prevenar

Workshop ImmunologieCasus 1- vaccins

Polysaccharide

TI-2

nee

laat

(18-24 months)

laat

IgM, IgG2, IgG1

Protein

TD

ja

vroeg

onmiddellijk

ja

IgG1, IgM

categorie

T cel afhankelijk

Leeftijd van respons

Inductie van “memory”

Welk isotype Ig?

Workshop ImmunologieT-cel afhankelijke stimulatie

B lym focyt

CD40

M HCI I

eiw it antigeen

in terna lisatiep roc ess ingp resentatie

T lymfocyt

TCR

CD40L

cytokine productie

po lysaccharide-specific B lym phocyte

M H CI I

CD 1

BCR

CD40

+

CD 21/ CD19

cross-linking van B cell receptoren (BCR)

Workshop ImmunologieT-cel onafhankelijke stimulatie

T e t a n u s t o x o i d ( a m i n o a c i d s 9 4 7 - 9 6 7 )T y p e 4 P n e u m o c o c c a l p o l y s a c c h a r i d e T e t a n u s t o x o i d ( a m i n o a c i d s 9 4 7 - 9 6 7 )T y p e 4 P n e u m o c o c c a l p o l y s a c c h a r i d e

Polysaccharide conjugaat


MHCI I

CD1

TCRBCR

protein specific T lymphocyte

?polysaccharide-specific T lymphocyte ?

polysaccharide-specific B lymphocyte

internalisationprocessingpresentation

polysaccharide-protein conjugate


Workshop ImmunologieCasus 1-interpretatie uitslagen

• Pneumococcen polysaccharide vaccin:

• type 3 meest immunogeen, meestal wel enige respons

• IgG2 (evt. IgG4) plus verlaagde PS respons is aparte entiteit, cave ontwikkeling richting CVID

• evt. aanvullend: complement en MBL

• Beleid: antibiotische profylaxe en follow up!

Workshop ImmunologieCasus 1- beloop

• tijdelijk bactrimel (CTM) profylaxe met goede klinische respons

• na 2 jaar CTM gestopt

• inmiddels 9 jaar: geen intercurrente infecties van betekenis

• zusje (nu 6 jaar) en broertje (nu 2 jaar) eveneens met IgG2 def en anti-ps Ab verlaagd


• Anton, 9 jaar

• Vanaf 1e levensjaar recid. BLWI

• Op leeftijd 2 jaar adenotomie

• Diverse AB kuren, waarna steeds schimmelinfecties

• Op leeftijd 3 jaar meningococcen meningitis, opname I.C.

• “atopie”


• Aanvullende anamnese:


• Aanvullende anamnese:• Normale groei en ontwikkeling

• Familie Anamnese: blanco

• Normale vaccinaties


• Medicatie: geen

• Regelmatig paronychia en pneumonie


• Lichamelijk onderzoek:


• Lichamelijk onderzoek:• KNO: geen afwijkingen

• Hart en Longen: geen afwijkingen

• Huid: Herpes Zoster linker been


• Aanvullende diagnostiek:• Hb: 7.6, Ht: 0.34

• Leuco’s: 9.6 met normale differentiatie

• IgA: 1.0, IgM: 1.0, IgG: 13.8

• Subklassen: IgG1: 11.1, IgG2: 0.8, IgG3: 0.5, IgG4< 0.05


• Aanvullende diagnostiek:• Granulocytenonderzoek: normale opsonisatie,chemotaxie

en intracellulaire killing

• Opbrengst Pneumovax op leeftijd 4 jaar:

• type 3: 80 U/l, type 4: 15 U/l, type 9: 1 U/l

• Cellulair onderzoek: verminderde respons op antigenen

Workshop ImmunologieCasus 2 - follow-up

• X-Thorax: beginnende bronchiëctasieën

• Vertraagde schildklierwerking obv autoantistoffen

• IgG antigliadine antistoffen verhoogd

• (IgG anti-TTG en endomysium negatief, geen klachten)

Workshop ImmunologieCasus 2 – follow up

datum Aug 00 Mei 01 Nov 01 Dec 02 Dec 05

IgA 1.0 0.3 0.2 0.7 0.69

IgM 1.0 0.55 0.5 0.9 0.43

IgG 13.8 11.9 9.8 13.4 15.6

IgG1 11.1 10.3 13.3 nv (IVIG)

nv (IVIG)

IgG2 0.8 0.2 0.35

IgG3 0.5 0.55 0.4

IgG4 <0.05 <0.55 <0.55


CVID – common variable immunodeficiency (late onset)

• hypogammaglobulinemie

• aanwezigheid van B-cellen

• gestoorde respons op polysaccharide antigenen

• soms verminderde respons op eiwit-antigenen

• auto-immuunfenomenen

• grote variatie in T-cel dysfunctie

• Cave: ontwikkeling van maligniteit

Workshop Immunologieincidentie PID

incidentie primaire immuundeficienties Europa

63%5%

7%

1%

21%2%1%

overwegend Ab def

overwegend T-cel def

fagocytenstoornis

complement def

andere omschreven PID

niet geklassificeerde PID

autoimmune enimmuundysregulatiesyndr

Workshop ImmunologieCasus 2 - spectrum CVID

IgA deficiëntie

IgG subklasse deficiëntie

Selective deficiency in anti-PS antibody response

Common variable immuno

deficiency

Workshop ImmunologieCVID

• 1: 10.000-100.000 (30.000)

• ♂ = ♀

• enkele moleculaire mechanismen opgehelderd (ICOS, TACI, BAFF-R, CD19)

Workshop ImmunologieCVID

• behandeling met intraveneus immuunglobulinen

• 0.4 g/kg 1 x per 3 weken

• dalspiegel > 5 g/L, maar vooral varen op kliniek

• intraveneus vs. subcutaan

• thuisbehandeling IVIg

Start IVIG

Start IVIG

CVID en IVIg behandeling


• Carla, a terme geboren met IUGR, geboorte gewicht 2180 gram (<P3)

• Doorverwezen leeftijd 1 jr 9 mnd. : “even helemaal nakijken”

• Klachten: recid. BLWI, slecht eten en groeien, stinkende def., bolle buik, eczeem met veel jeuk

• Gewicht 10.08 kg, lengte 79 cm.


• Aanvullende anamnese:• Medicatie: geen


• Familie anamnese: ouders aan kleine kant (P. 170 cm, M 160 cm)

• 4 bewezen pneumonieën, goed reagerend op AB


• Lichamelijk onderzoek:• Klein voor leeftijd

• Neusverkouden

• Iets piepend expirium

• Droge huid met veel krabeffecten


• Aanvullende diagnostiek:• Hb: 6.2, Ht: 0.31

• Leuco’s: 10.3 normale differentiatie

• Serum Fe: 3 umol/l, tot IgE: < 5 U/l

• Immuunglobulines en subklassen: normaal

• Zweettest: niet afwijkend

• Antigliadine antistoffen en endomysium: niet verhoogd

• Faeces wormeieren en cysten: negatief


• Beloop:• Leeftijd 6 jaar retour ivm hardnekkige luchtweginfecties:

• Glue ears, sinusitiden, otitiden en pneumonie


• Aanvullende diagnostiek:• IgG2: 0.5 g/l, IgG4: < 0.04 g/l


• Vervolg:• Start OH Bactrimel AB profylaxe; ivm slecht verdragen

gestaakt

• Doorverwijzing academie


• Aanvullend onderzoek:

•IgA: 1.2, IgM: 1.5, IgG: 15.1 g/L

•Subklassen: IgG1: 12, IgG2: 1.0, IgG3: 0.4, IgG4< 0.1

•CH50 176% (gestimuleerd)

•Pneumovax 23-valent:

type 3 voor: 11 na: 66




• Beloop:

• Gestart met OH AB profylaxe Zinnat

• Ivm ontwikkelend astma Fluticason, Salbutamol

• Desondanks veel klachten waarop 4-wekelijkse transfusie Immuunglobulines i.v.

Workshop ImmunologieCasus 3 - evaluatie

• Klinisch verdacht voor (humorale) immuundeficientie.

• X-thorax: bronchiëctasieën?

• Relatie IgA en IgG2 deficiëntie en astma?

Balzar et al, Int Arch Allergy Immunol 2006;140:96-102.

Workshop ImmunologieCasus 3 - IVIg

Indien geen evidente ID:

• wees terughoudend met IVIg suppletie

• “proefperiode”

• duidelijke evaluatieparameters.

• afbouwen of uitsluipen, ook om immunologische parameters te kunnen vervolgen

Workshop Immunologiesamenvatting – casus 1

• Thema: Familie met IgG2 def en IgA def, tevens verminderde respons op pneumovax, bij een zeer milde kliniek.

• Moet je er wat mee?

• Soms onderliggend immuundefect aantoonbaar

• AB profylaxe en follow-up


• Thema: kind met verschillende (invasievere) infecties en aanwijzingen voor cellulaire afwijkingen (H-zoster en auto-immuunfenomenen)

• Kliniek kan soms voorlopen op getallen

• Eénmalige bepaling van Ig’s volstaat niet bij een verdachte kliniek!

• Immuundeficiëntie en auto-immuniteit liggen vaak dicht bij elkaar


• Thema: kind met verschillende recidiverende luchtweginfecties en atopie, zonder evidente immunologische stoornis

• Vgl. casus 2: follow up noodzakelijk

• Soms ook effect van IVIg bij milde humorale ID en astma, maar stel duidelijke grenzen en doelen!

Workshop ImmunologieVragen?

Workshop ImmunologieLiteratuur

• Patient-centered screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists ~ de Vries, Clinical and experimental Immunology, 145: 204-214

• Subtle Immunodeficiency in severe asthma: IgA and IgG2 correlate with Lung function and symptoms ~ Balzar et al, Int Arch Allergy Immunology 2006; 140: 96-102

• Use of intraveneus immunoglobulin in human disease ~Orange et al, J Allergy Clin Immunology, april 2006; S525-53

Workshop Immunologieinfo complement en MBL

workshop immunologie annet van royen wim verwijs davos 15-19 januari 2007

Documents