Vol.31 No.14 O

ctober 2015

ファームテクジャパン 第31巻第14号 平成27年10月１日発行（毎月１回１日発行）

Vol.31　No.14　October 2015

発行所

じほう

（株）

平成二十七年十月一日発行（毎月一日発行）

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医薬品包装特集❶PIC/S GMPを考慮した医薬品包装のCSV／杉本隆之 　7❷【これからの日本薬局方（第７回）】第十七改正日本薬局方における製剤委員会の取り組み 　／檜山行雄，柘植英哉，寺田勝英 　15

REPORT █ 日揮・佐竹化学機械工業−両社の強みを合体させ，バイオリアクターの構造改革へ− 　23

ARTICLES █動物細胞培養用バイオリアクター「バーサスリアクター®」の開発と実用化

　／田原直樹，加藤好一 　25 █アドヒアランス100％を目指した製剤開発／近藤　啓，迫　和博 　35 █製薬，医療および半導体産業における膜法水の利用／麻薙幸雄，古本五郎 　39 █【薬剤系研究者が使える！有機化学（２）】くすりの効くかたち：キラリティーを学ぼう

　／高橋秀依，夏苅英昭 　47 █【本当に知ってる？正しい細胞培養の手法（その5）】細胞をうまく凍結できますか？／古江-楠田美保 　51 █【医薬品容器用ガラスの特性を知る（第５回）】

　タンパク質吸着−ガラス表面におけるタンパク質吸着に関する考察−／竹内　稔，Bettine Boltres 　55 █ 微生物試験法Q＆A−現場の困った！ に答える誌上セミナー（第24回）

　／近田俊文，鈴木里和，松井真理，鈴木仁人，筒井敦子，柴山恵吾 　61 █欧州連合における医薬品の販売承認と品質評価（第６回）／秦　武久 　65 █製薬供給チェーンにおける戦略計画がリスク軽減にどのように役立つのか

　／Agnes Trouchaud，（監修）川上浩司，（翻訳）木下琢也 　75 █製剤研究者が注目する一押しトピック 　79 █ 【医療機器ソフトウェア−ソフトウェアライフサイクルプロセス（第12回）】ソフトウェア開発プロセス／宇喜多義敬 　83 █医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団ニュース（No.96）／津田重城，最上紀美子 　85

Study of GMP █コンピュータ化システムのデータインテグリティ対応（第３回）

　FDA査察におけるコンピュータ指摘とデータインテグリティ指摘／望月　清 　91 █微生物サンプラーの収集効率について／オットー・ヨハンセン，（翻訳）臼杵愛梨 　95

製剤技術 █ 【製剤と粒子設計】高分子を乳化剤とした皮膚適用製剤／藤井まき子 　109 █ 【製剤と粒子設計】 ACHEMA2015展示会ならびに国際フォーラム（IPNF2015）と

企業見学会レポート／根本源太郎 　115

●行政ニュース 106国際薬事規制調和戦略

●News Topics 119◆次号予告 164

■World News Topics 125�ガイダンス関連，GMP関連，製剤技術関連，原薬関連，警告書関連

◇編集顧問大矢晴彦 横浜国立大学名誉教授仲井由宣 千葉大学名誉教授

◇編集委員川嶋嘉明 �愛知学院大学特任教

授・岐阜薬科大学名誉教授

園部　 尚 �地域創生ビジョン研究所代表組合員

永井恒司 （財）永井記念薬学国 際交流財団理事長長江晴男 NPO-QAセンター 代表副理事

製剤技術とGMPの最先端技術情報誌

（Vol.31 No.14）

2015

10CONTENTS

5（2621）　Vol.31 No.14（2015）

　製薬業界では，抗体医薬，ワクチンに代表されるバイ

オ医薬品に注目が集まっている。世界で販売されている

医薬品の2013年度の売り上げベスト10のうち，７品目の

抗体医薬がランクインし，その売上比率は73.5％，売上

額は７兆2,200億円を占めており，抗体医薬は大きな市

場を形成している1）。

　バイオ医薬品の製造では，主として動物細胞株を大量

に培養して生産されるが，採用されている培養方法はほ

とんどが通気撹拌培養である。動物細胞株は細胞壁がな

く細胞膜しかないため細胞構造がぜい弱であり，撹拌に

よる物理的作用の影響を受けやすいが，その条件下でも

十分な混合均一化と十分な酸素供給が必要となる。した

がって，バイオ医薬品の製造に求められる動物細胞培養

用バイオリアクターは，細胞にストレスを与えない優し

い通気と優しい撹拌を可能とするものでなければならな

い。

　そのためには，動物細胞培養液の撹拌においては，剪

断作用のコントロールが求められる。これを実現するに

は，動物細胞培養に適した物理的作用を与える撹拌装置

が求められるが，実際にはこの撹拌作用と培養の結び付

きを検討した装置は，事実上皆無であった。そこで佐竹

化学機械工業株式会社（以下，サタケ）では，動物細胞培

養に適した物理的作用を与える培養撹拌装置の研究を推

し進め，従来から用いられてきた回転式撹拌装置の弱点

を克服した上下動撹拌装置「ブイムーブミキサー®」を

開発した。

はじめに　一方，動物細胞は呼吸をしているので，高密度培養下

で十分に酸素を供給できないと酸素欠乏となって死細胞

の増加と生産性の低下を招き，高品質で高濃度のバイオ

医薬品原薬含有培養液は得られない。通常，通気撹拌培

養槽では撹拌の剪断力によって通気気泡を分散すること

で発生する微細気泡により酸素を液中に溶解させている

が，物理的作用に影響を受けやすい動物細胞株に強い剪

断を与える撹拌装置は採用できない。その矛盾を解決す

るには，撹拌に依存せずに培養液への高効率酸素供給を

実現する必要があった。日揮株式会社（以下，日揮）は，

シラスポーラスガラスフィルター（以下，SPG膜）による

マイクロバブル発生技術を有する宮崎県工業技術センター

と共同で，バイオリアクターに微細気泡であるマイクロ

バブルを発生，通気することができる「SPG膜スパー

ジャー」を開発した。

　そこで両社は，この「ブイムーブミキサー®」と「SPG

膜スパージャー」の２つの技術を融合すれば，「細胞に

優しい」細胞培養用の通気撹拌型バイオリアクターがで

きるのではないかと考えるに至り，2014年度から新型の

動物細胞培養用バイオリアクターの共同開発を開始し，

今般製品化に成功した。このバイオリアクターの名称を

「バーサスリアクター®」と命名した。

　ここでは，バーサスリアクター®を構成する「ブイムー

ブミキサー®」と「SPG膜スパージャー」の技術の概要，

「バーサスリアクター®」の概要，ならびにこの「バーサ

スリアクター®」のビジネス展開について紹介する。

動物細胞培養用バイオリアクター「バーサスリアクター®」の開発と実用化

The development and implementation of a new bioreactor named “VerSus Reactor®” for mammalian cell culture

日揮株式会社 第３事業本部 プロジェクト第３部1），佐竹化学機械工業株式会社 撹拌技術研究所2）

田原直樹1），加藤好一2）

Naoki Tahara1）, Yoshikazu kaTo2）

JGC CORPORATION1）, SATAKE CHEMICAL EQUIPMENT MFG., LTD. 2）

25（2641） Vol.31 No.14（2015）

　患者が薬剤を正しく服用することで初めて期待する薬

物治療を行うことができる。そのため，患者が積極的に

治療方針の決定に参加し，その決定に従って治療を受け

ることを意味するアドヒアランスを100%とすることは

薬物治療における達成すべき目標といえる。患者が治療

内容を理解し，薬剤を適切に服用した結果として期待す

る治療効果を得る過程には実に多くの要因が影響を及ぼ

している。医師，看護師，薬剤師等の医療従事者はもち

ろんのこと，家族，介護者のほか患者を取り巻く環境も

含めて影響要因になり得る。薬物治療におけるアドヒア

ランスは疾患によらず50～63%と報告されており，高い

数値とはいえない1）。そして，アドヒアランスの低下が

薬物治療結果に関係していることも事実である。例えば，

イマチニブ服用中の慢性骨髄性白血病患者87例に対しア

ドヒアランスを測定し，アドヒアランスが90%より上の

良好群と90%以下の不良群との治療効果を比較したとこ

ろ，良好群ではおよそ９割が寛解を示したのに対し，不

良群では１割強にとどまったという報告がある2）。アド

ヒアランスが低くなれば，期待する治療効果を得ること

は難しくなることを顕著に示した事例である。アドヒア

ランスは医療経済にも大きなインパクトをもたらす。

2009年の米国におけるアドヒアランス不良が医療費に及

ぼす影響は3,000億ドルを超えると見積もられていた3）。

また，臨床試験ではアドヒアランスを制御しなかったた

めに有効性や安全性の検出力が低くなった事例や，アド

ヒアランスの低下により必要症例数が増大するといった

シミュレーション結果も報告されている4, 5）。一般に服

はじめに薬アドヒアランスを良好に維持するためには，その治療

法が実行可能な服用方法であることを前提としたうえで，

服薬を妨げる因子を抽出し，それらを解決する方法を明

らかにして措置を講ずることが求められる。服薬を妨げ

る因子は医薬品の有効性，安全性，剤形，用法・用量，

不快な味や臭いなどの他，患者の年齢，生活習慣，服薬

モチベーション，さらには患者を取り巻く人々との関係

など多種多様にわたっている。これらの要因一つひとつ

に対して対応することがアドヒアランスの良好な維持に

求められる。これらの中で，製剤技術を駆使することで

アドヒアランスの向上に貢献する製品を提供することが

できるケースがある。例えば，泌尿器疾患を伴う患者で

は過活動膀胱治療薬を通常製剤から放出制御製剤に切り

替えることで10～21%，移植患者では免疫抑制剤を１日

２回服用する製剤から１日１回服用製剤とすることで10

～36%それぞれアドヒアランスが向上したとの報告があ

る6～11）。また，通常錠を口腔内崩壊錠とすることで12），

あるいは服用する薬剤数を減少させるために２剤を１剤

の合剤とすることで服薬コンプライアンスが有意に改善

された事例もあり13），製剤工夫がアドヒアランスの改善

に貢献できることが期待できる。

　アドヒアランスに影響を及ぼす要因は多種多様である

ので，目的に沿った製剤技術の適用が重要であり，高ア

ドヒアランスを達成する製剤を開発する上で疾患領域の

絞り込み，対象患者層の設定が必要となってくる。次に

アドヒアランスの改善につながるアイデアを抽出する。

１．高アドヒアランスを目指した� �製剤開発

アドヒアランス100％を目指した製剤開発

Formulation Development for Adherence 100%

アステラス製薬株式会社 製剤研究所1），アステラスアイルランド社2）

近藤　啓1），迫　和博2）

Hiromu Kondo1）, KazuHiro SaKo2）

Pharmaceutical Research and Technology Labs., Astellas Pharma Inc.1）, Astellas Ireland Co., Ltd. 2）

35（2651） Vol.31 No.14（2015）

　製薬用水製造工程において，UF法（Ultra Filtration，

限外ろ過法）は蒸留法，RO法 （Reverse Osmosis，逆浸

透法）と並んで，発熱性物質を除去する有効な技術であり，

日本では，1988年には世界に先駆けて「超ろ過法により

製造された注射用水」が第十一改正日本薬局方に収載さ

れた1）ことにより多くの製薬用水ラインで採用されてきた。

一方欧州において，膜法は注射用水の製造方法として認

められていなかった（発熱性物質除去方法の１つとして

一部使用されていた）が，2015年４月に蒸留法とRO法の

いずれでもWFIを製造でき，RO法を採用する際には，

脱イオンおよび／またはUF法のような適切な技術との

組み合わせにより一段または二段ROが採用可能という

WFIモノグラフ改正案がEPで提案され2），局方ハーモナ

イゼーションは１つの節目を迎えたといえる。

　一方で，医療や半導体産業の現場でもUFを用いた用

水製造は加熱を伴わない効果的な精製水製造技術として

活用されてきた。本稿では，この機会に，製薬用水製造

工程で用いられるUF膜ろ過の技術を他の高度精製水用

はじめに途と比較しつつ見直してみたい。

（1）�製薬用水製造工程で用いられるUFモジュールに求められる要件

　当社製マイクローザ®UFのエンドトキシン除去用膜，

モジュールの仕様をTable１に示す。

①膜の細孔径（分画分子量）

　注射用水製造工程で用いられるUFには，微生物なら

びに発熱性物質を完全に阻止できる分画分子量が求めら

れる。日本薬局方では，分子量6,000以上の物質を除去

できる能力（分画分子量6,000以下）と規定されているが，

分画分子量の測定方法は膜メーカー間で異なることもあ

るので，バクテリアならびにエンドトキシンチャレンジ

テストなどのデータに基づいて選定する必要がある。

　中空糸の微生物ならびに発熱性物質除去性能を，確認

した結果（バクテリア・エンドトキシンチャレンジテス

ト）3）をTable２～４に示す。

　分画分子量6,000は，数nm程度の孔径に相当する。し

１．UF法による製薬用水製造

Table�1　Standard�specification�of�Microza®�UF�''VIP-3017'',�''SIP-3023''Specifications ''VIP-3017'' ''SIP-3023''

DimensionsInner diameter of hollow fiber 0.8mmφ 0.8 mmφ

Membrane area 4.7m2 7.2m2

Module size 1,129mmL×89mmφ 1,129mmL×89mmφ

PerformanceMolecular weight cut off 6,000 6,000

Maximum filtlation temperature 80℃ 80℃Initial clear water flux rate 1.0m3/h, at 1 bar at 25℃ 1.7m3/h, at 1 bar at 25℃

Sterilization Steam 121℃ －Hot water 85℃ 85℃

製薬，医療および半導体産業における膜法水の利用

Utilization of UF Membrane Filtered Water in Pharmaceutical, Medical and Semiconductor Application

旭化成ケミカルズ株式会社 膜・水処理事業部

麻薙幸雄，古本五郎Sachio aSanagi, goro Furumoto

Microza & Water Processing Division, Asahi Kasei Chemicals Corporation

39（2655） Vol.31 No.14（2015）

　キラリティー（chirality）とは，そのもの自身とその鏡

像体とを重ねあわすことができない，という性質である。

キラル（chiral）の語は，ギリシア語の“手”を意味する

言葉“cheir”からきており，右手と左手はキラルな関

係を直感的に理解するための良い例である。

　医薬品（生物活性化合物）が作用を発現するとき，その

立体構造はターゲットとなる生体分子（酵素や受容体）に

よって厳密に認識されている。生体分子は天然型のアミ

ノ酸，糖，脂質などから構成され，キラルな場として存

在しているため，生物活性物質がキラリティーを持つと

き，多くの場合，鏡像異性体（エナンチオマー）間で異な

はじめにる生物作用を示す（生体側との相互作用がエナンチオマー

間で異なるイメージ図を図１に示す）。

　そのため，鏡像異性体は，一般的には生物活性の強

弱・種類のみならず，薬物動態（ADME）が異なる。さ

らに，それらが統合された結果として毒性なども異なる

場合もある。近年，医薬品開発において分子のキラリ

ティーは重要な課題となっているが，その契機となった

のがサリドマイド薬害事件であった。1950年代，化学構

造中にキラリティーを持つサリドマイド（図２）がラセミ

体の形で開発され，睡眠薬として米国を除く多くの国で

販売された。しかし，このサリドマイドの妊娠初期にお

ける服用により，アザラシ肢症の子供が多数出生し，大

きな薬害事件となった。その後の動物実験により，この

催奇性はS体に基づくという報告が出され，R体のみを

医薬品として開発すれば薬害は避けられたのではないか

という説が示されたが，さらに詳細な検討により，サリ

ドマイドのS体とR体は不斉炭素に存在する水素原子が

相互作用 =｠a-A + b-B + c-C + d-D

強い作用 弱い作用，あるいは異なる作用（副作用につながる）

相互作用 =｠b-B + d-D

エナンチオマー１ エナンチオマー２

不斉炭素（ ）をもつ生物活性化合物（エナンチオマー１＆２）

体生体生

図１　エナンチオマーと生体（受容体・酵素）との相互作用

ラセミ体：S＋R（1：1）

＊：不斉炭素

S-isomer R-isomer

O

OO

O

O

OO

O

O

O

O

O

OO

NN

** *NN

NNH

H

NNH

H⊕⊖

H

H

HH

O

O

図２　サリドマイド（S体とR体は異性化しやすい）

薬剤系研究者が使える！有機化学（２）

くすりの効くかたち：キラリティーを学ぼう

Organic Chemistry Helpful to Pharmaceutical Scientists（２）: Active Stereochemistry of Drug Molecule：Let’s Master Chirality

帝京大学 薬学部教授1），帝京大学 医療共通教育研究センター特任教授2），新潟薬科大学 客員教授3）

高橋秀依1），夏苅英昭2, 3）

Hideyo TakaHasHi1）, Hideaki NaTsugari2, 3）

Faculty of Pharma Sciences, Teikyo University1）, GMEC, Teikyo University2）, Niigata University of Pharmacy and Applied Life Sciences3）

47（2663） Vol.31 No.14（2015）

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ARTICLES

Study of GMP

製剤技術

その他

■製薬における膜法水の現状� 斉藤　修，長田一人（旭化成）

■薬剤系研究者が使える！有機化学（３）� 高橋秀依，夏苅英昭（帝京大学）

■本当に知ってる？正しい細胞培養の手法（その６）

　� 古江-楠田美保（医薬基盤・健康・栄養研究所）

■これからの日本薬局方（第８回）

　� 四方田千佳子（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）

■微生物試験法Ｑ＆Ａ－現場の困った！に答える誌上セミナー（第25回）

　� 石﨑亜樹子，宮部孝彦（アステラス製薬）

■【相図から読み解く界面活性剤の物性（第11回）】糖系活性剤

　� 山下裕司（千葉科学大学），他

■【連載】医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団ニュース（No.97）

　� 津田重城，最上紀美子（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）

■製剤研究者が注目する一押しトピック

■コンピュータ化システムのデータインテグリティ対応（第４回）

　� 望月　清（エクスプロ・アソシエイツ）

■【製剤と粒子設計】凍結乾燥プロセスの理論的解析による製造工程の最適化

および品質の向上� 川崎英典（塩野義製薬）

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