Vol. VIII (nº 2) -ABRIL DE 2000- ANMAT - Departamento de Farmacovigilancia Informe de las actividades desarrolladas durante el período 1999 ANMAT informa Farmacovigilancia: recopilación de Cartas a los Médicos Novedades científicas Nuevos estudios sobre implantes mamarios Ficha farmacológica Farmacovigilancia intensiva * Programa de monitoreo para pacientes tratados con clozapina * Disposición ANMAT 935/00

Boletín para Profesionales

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MINISTRO DE SALUDDr. HÉCTOR LOMBARDO

SECRETARIO DE POLÍTICAS YREGULACIÓN SANITARIA

DR. HÉCTOR MOGUILEVSKY

A N M A TADMINISTRACIÓNN A C I O N A L D EMEDICAMENTOS,A L I M E N T O S YTECNOLOGÍA MÉDICA

Sub Directora Nacional de la ANMATProf. Tit. Dra. Estela R. Giménez

Consejo Asesor PermanenteDr. Alberto Álvarez

Prof. Tit. Dr. Rodolfo RothlinProf. Tit. Luis María Ziehr

Lic. Carlos Napolitani

Dto. de Relaciones Institucionales yComunicación Social

Prof. Adj. Dr. Roberto Lede

Servicio de Comunicación SocialDr. Pablo U. Copertari

SupervisiónProf. Adj. Dr. Mauricio Garfinkel

Diagramación y textosLic. Martín de Biase

Santiago Manuel TerrizzanoJuan José Fontana

Iván Marcos

Queda hecho el depósito que marca la ley11.723

Copyright 1995 ANMATPrinted in Argentina

cddfasCONSULTAS O DENUNCIAS SOBRE ALIMENTOS,SUPLEMENTOS DIETARIOS O ALIMENTOS ESPECIALES:Vigilancia Alimentaria:Tel. 4340-0800 ó 4340-0900 interno 3526 ó 3537e-mail: tvelich@anmat.gov.ar

CONSULTA SOBRE FALTA DE EFICACIA, FALLAS DE CALI-DAD Y EFECTOS ADVERSOS DE MEDICAMENTOS:FarmacovigilanciaTel. idem internos 1164/66e-mail: snfvg@anmat.gov.ar

CONSULTAS SOBRE FARMACIAS Y DROGUERÍAS:Dirección de Fiscalización SanitariaTel. 4379-9000

ANMAT RESPONDE

ANMAT

0800-3331234

4342-4578

E MAILresponde@anmat.gov.ar

AV.DE MAYO 869, CAP FED

RESPUESTAAL USUARIOADQUIRENTE

CONSULTAS ACERCADE LA LEGALIDAD DE

LOS MEDICAMENTOS ?ANMAT

RESPONDE

Vol. 8 (N° 3) - Abril 2000

ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIAMEDICA, DEPARTAMENTO DE FARMACOVIGILANCIA

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ANMAT INFORMA

INFORME DE LAS ACTIVIDADES DESARROLLADAS DURANTE EL PERIODO 1999

Foppiano - Cardoso - BolognaNúmero de notificaciones recibidas

Durante el año 1999 se recibieron 1426 notificaciones(ver gráfico 1), las que se distribuyeron trimestralmen-te del siguiente modo:

· Primer trimestre: 173· Segundo trimestre: 231· Tercer trimestre: 297· Cuarto trimestre: 725

El 94,1% de las notificaciones fueron sobre eventosadversos, y el 5,9% sobre fallas en la calidad de losproductos.

Número de consultas recibidas

Se recibieron 199 consultas sobre medicamentos ysobre el funcionamiento del Sistema Nacional deFarmacovigilancia, distribuidas del siguiente modo:

· Primer trimestre: 57· Segundo trimestre: 20· Tercer trimestre: 55· Cuarto trimestre: 67

Estos datos promedian 17 consultas/mensuales.

Seminarios dictados

Durante 1999, se realizaron seminarios y jornadas defarmacovigilancia en distintas instituciones públicas yprivadas, algunas de las cuales se incorporaron luegocomo efectores periféricos. La nómina es la siguiente:- Hospital Churruca-Visca.- Asociación Argentina de Alergia.- Ministerio de Salud de la Pcia. de Santa Fe.- Ministerio de Salud de la Pcia. de Córdoba.- Hospital Zubizarreta.- Colegio de Farmacéuticos de la Pcia. de Bs. As. (V.Gesell).- Cediquifa.- Amaifa.- Cátedra de Toxicología (UBA).

En total, la cantidad de asistentes a los seminariossuperó los 800 profesionales de la salud.

Cursos dictados

- Curso de Actualización en Farmacovigilancia auspi-ciado por la OPS/OMS.Asistentes: 40.

- Curso de Farmacovigilancia y Toxicología-UBA.Asistentes: 30.

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-Curso de entrenamiento en Farmacovigilancia Col.Farmacéuticos de la Capital Federal. Asistentes: 10.

El equipo docente de Farmacovigilancia estuvo integra-do por las Dras. Mabel Foppiano, Beatriz Cardoso,María Rosa Gonzalez Negri y Susana Frade.

Incorporación de Efectores Periféricos durante 1999

- Colegio de Farmacéuticos de SaltaResponsable: Farm. Marcela M. Mandrile,Entre Ríos 853 — Salta Capital — CP: 4400 -Te: 0387-4312127 —Fax: 0387-4212568.E-mail: colfarmcsal @ impsatl .com.ar

-Colegio de Odontólogos — Pcia. de Bs. As.Responsable: Odont. Petcoff -Dra. Rodoni, Calle 3 N°471- La Plata (1900).Te y fax: 421-4512 y 427-0967.

- Asociación Argentina de Alergia e InmunologíaResponsable: Dr. Isaac Ricardo ChalhonMoreno 909-Capital Federal (1091)Te/Fax: 5411-4334-7680/4331-7356E-mail:

- 1° Cátedra de Toxicología- Fac. de Medicina - UBAResponsable: Paraguay 2200-Cap. Fed.Cátedra de Neurología - Servicio de NeurologíaHosp. de Clínicas José de San MartínResponsable: Dr. Alberto BrizuelaCórdoba 235l (1120)-Cap. Fed.

- Subcomisión de Farmacovigilancia - Red de Farma-ciaSecretaría de Salud - Gob. de la Ciudad de Bs. As.Responsable: Farm. FilardoGallo 1330-Cap.. Fed. (1425). Te/fax: 5411-962-6317.

Colegio de Farmacéuticos del Partido de San IsidroResponsable: Farm. María Rosa Smith y Farm. MónicaLuzón.Don Bosco 74 - San Isidro (1642) Pcia. de Bs. As.Tele/fax: 4743-3065

TOTAL DE EFECTORES PERIFÉRICOS: 31

A partir de la Disposición n° 3870/99, los labora-torios elaboradores de medicamentos deberán desig-nar un profesional con funciones de enlace con laANMAT, por medio del Depto. de Farmacovigilancia.

Para tratar el tema, esta Administración Nacional, jun-to con la Asociación de Médicos Asesores de la Indus-tria Farmacéutica (AMAIFA), organizó el Workshop de‘’Buenas Prácticas de Farmacovigilancia”. Durante elcurso, al cual asistieron 130 profesionales de la indus-tria, se trataron temas como: pautas sobre comunica-ción de eventos adversos, actividades del profesionalde enlace, y un proyecto de disposición sobre BuenasPrácticas de Farmacovigilancia.En el gráfico 2, puede observarse el porcentaje de noti-ficaciones enviadas por los laboratorios desde septiem-bre de 1993 hasta diciembre de 1999.

Actividades Generales del Departamento deFarmacovigilancia

“’Evaluación y registro de las notificaciones de efectosadversos y de las fallas en la calidad de los medica-mentos comercializados en Argentina”.

- “Mantenimiento y actualización de la base de datosdel Sistema Nacional de Farmacovigilancia”.

- «Envío de notificaciones al Centro Colaborador deMonitoreo de Drogas de la OMS».

- «Farmacovigilancia en la industria farmacéutica».

- «Reuniones de la Comisión NacionalFarmacovigilancia».

Intervención como miembros de comisiones transito-rias y permanentes de la ANMAT y del Ministerio deSalud de la Nación.

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FARMACOVIGILANCIA: RECOPILACIÓN DE CARTAS A LOS MEDICOS

Durante los dos últimos años, y los primeros meses del corriente, la ANMAT envió una serie de cartasa diversas instituciones médicas, con el fin de alertar sobre reportes de efectos adversos de medicamentosaprobados. Teniendo en cuenta que dichas notificaciones fueron remitidas en distintas fechas, a continuaciónofrecemos una recopilación de todas ellas, a fin de que los profesionales de la salud puedan contar con unarchivo completo sobre el tema.

Para obtener información complementaria o para realizar el reporte correspondiente acerca de cual-quiera de los productos que fueron objeto de las cartas, puede comunicarse con el Sistema Nacional deFarmacovigilancia de la ANMAT por los siguientes medios:

Personalmente o por correo postal: a Av. de Mayo 869, 1V (C.P. 1084), Buenos Aires.Por teléfono o fax: comunicándose con el número (011) 4340-0866Por correo electrónico: a la dirección snfvg © anmat.gov.ar

Buenos Aires, 11 de junio de 1998

Al cuerpo médico y farmacéutico:

Al igual que su par estadounidense, la Food & DrugAdministration (FDA), la ANMAT hace suyas las reco-mendaciones sugeridas por el laboratorio Pfizer Inc., apropósito de la necesidad de enfatizar la prescripciónresponsable de su nueva especialidad farmacéutica parael tratamiento de la disfunción eréctil masculina, con elprincipio activo citrato de sildenafil.

Estas recomendaciones destacan la necesidadde que el producto sea prescripto luego de una valora-ción minuciosa del paciente, en referencia a si sus con-diciones físicas le permiten la práctica segura de la ac-tividad sexual, y a observar estrictamente la contraindi-cación del mismo en quienes estén medicados con ni-tratos orgánicos o nitroprusiato de sodio, dado que lainteracción con cualquiera de dichos medicamentospuede provocar hipotensión súbita y severa.

Es pertinente que la advertencia alcance a lossistemas médicos de atención de urgencias, puestoque la administración de estos vasodilatadores, frecuen-te ante el cuadro anginoso, puede agravarsustancialmente al paciente en caso de que esté aúnbajo el efecto del sildenafil. Es importante destacar que la resolución delcuadro de disfunción eréctil no debe ser óbice para re-legar el estudio clínico de las causas que le dieron ori-gen. La prescripción sabia y responsable contribuyea incrementar la eficacia de las medidas terapéuticas,con el consiguiente beneficio para los usuarios.

Dr. Pablo M. BazerqueDirector Nacional

Buenos Aíres, l0 dejuliode 1998

Al cuerpo médico y farmaceútico:

Esta Administración Nacional considera oportunoampliar la información ya suministrada con respecto a lasprecauciones en la prescripción del citrato de sildenafil, ydifundir las sugerencias enviadas por el Public Citizen’sHealth Research Group Wednesday de los Estados Uni-dos. Este es un prestigioso grupo de defensa del consu-midor, que solicitó a la Food & Drug Administration (FDA)el agregado de ciertas advertencias al prospecto del me-dicamento que contiene la droga mencionada, haciendohincapié en que las investigaciones que respaldan la utili-zación clínica del producto excluyeron a determinado tipode pacientes, logrando, consecuentemente, que las per-sonas con dichos padecimientos sean igualmentemedicadas a pesar de que la seguridad para su uso noestaría satisfactoriamente avalada para quienes padecen:hipertensión o hipotensión arterial severa; úlcera pépticaactiva; necesidad de tratamiento anticoagulante; retinitispigmentaria; diabetes incontrolable; falla cardíaca; anginapectoris inestable; accidente cerebrovascular; infarto demiocardio y arritmia cardíaca grave.

Hasta el momento, la FDA no considera que la rela-ción riesgo/beneficio de este medicamento se haya modi-ficado, a pesar de los informes de efectos adversos recibi-dos.

Es sabido que el real desempeño de una droga semanifiesta plenamente recién durante su etapa decomercialización, que acaba de iniciarse. Para que los efec-tos adversos e interacciones negativas que pudieran existircausen el menor daño posible a los usuarios, remarcamosla necesidad de extremar la cautela en las indicaciones deeste nuevo tratamiento de la disfunción eréctil masculina.

Dr. Pablo M. BazerqueDirecto Nacional

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ANMAT INFORMA

Buenos Aires, 19 de noviembre de 1998

Estimado Doctor:

Nos dirigimos a Ud. para transmitirle una im-portante información. Se trata de la ocurrencia de algu-nos casos de hepatitis fulminante asociados con la ad-ministración de Tasmar (tolcapone), un producto ela-borado en la Argentina por Productos Roche S.A.Q. eI., y utilizado para el tratamiento de la enfermedad deParkinson.

La Food and Drug Administration (FDA) y el la-boratorio productor de Tasmar han advertido a los mé-dicos sobre los reportes mencionados, y han reco-mendado cambios significativos en el modo de admi-nistrar la droga. Su empleo, entonces, quedará reser-vado solamente a aquellos pacientes que no presentenseveros trastornos en el movimiento, o a aquellos queno respondan en forma apropiada a otras formas detratamiento disponibles.

Aunque la tasa de mortalidad no es todavía bienconocida, alrededor de 60.000 pacientes en todo elmundo han sido tratados con Tasmar, habiéndose ob-tenido una tasa aproximada de muertes de una cada20.000 pacientes medicados.

Es de notar que la ocurrencia de hepatitis ful-minante es en general impredecible. Sin embargo, esprobable que muchos casos de injuria hepatocelularsevera puedan prevenirse si se controlan los síntomasdel paciente y se realizan tests de función hepática enforma frecuente.

En consecuencia, es necesario enfatizar que 100mg., tres veces por día, debería ser la dosis estándarrecomendada. Además, debe destacarse la importan-cia de monitorear la función hepática y de tener bien encuenta los siguientes cambios que se introducirán enla información para prescribir el producto:

* La dosis recomendada de Tasmar es de 100mg., tres veces por día. Sólo en circunstancias excep-cionales, cuando el incremento en el beneficio clínicoprevisto justifique el aumento del riesgo de reaccionesadversas hepáticas, debería considerarse el tratamien-to con 200 mg., tres veces por día. Si se aumenta ladosis de Tasmar a 200 mg., tres veces por día, es ne-cesario un monitoreo de la función hepática adicionalen el momento en que se incrementa la dosis, y luegoa las 3, 6, 9, 12, 16, 20 y 24 semanas subsiguientes.Si con 200 mg., tres veces por día, no se observa unbeneficio adicional, entonces debe volverse a la dosisde 100 mg., tres veces por día.

* Resaltar y enfatizar la recomendación demonitorear la función hepática antes de iniciar el trata-

miento, y a las 3, 6, 9,12, 16, 20 y 24 semanas subsi-guientes.

* Enfatizar la recomendación de que si lasenzimas hepáticas se encuentran entre el límite supe-rior de lo normal y tres veces sobre el límite superior delo normal, y se decide continuar el tratamiento del pa-ciente, se recomienda entonces un monitoreo comple-to de la función hepática más frecuente.

* Reducir el umbral para la discontinuación deltratamiento, de 5 veces el límite superior de lo normal a3 veces el límite superior de lo normal.

* En caso de signos o síntomas que sugieran elcomienzo de una hepatitis, discontinuar el tratamientoy realizar inmediatamente un control de la función he-pática.

* Se agregará «hepatitis fatal» en la sección deEfectos Secundarios del prospecto de envase y la in-formación para la prescripción.

A la luz de la información antedicha, el beneficioesperado debe ser determinado por el médico tratante.En aquellos pacientes ya en tratamiento con Tasmar,se debería evaluar el riesgo/beneficio individual.

Dr. Pablo M. BazerqueDirector Nacional

Buenos Aires, 15 de diciembre de 1998

Estimado Doctor:

Durante 1998, la Administración Nacional deMedicamentos Alimentos y Tecnología Médica aprobóel empleo de Mabthera (rituximab) para su empleo enel tratamiento de pacientes portadores de Linfomas NoHodgkin de células B indoloros, en recaída o resisten-tes a la quimioterapia.

El Departamento de Farmacovigilancia no ha re-cibido hasta el día de la fecha ninguna comunicaciónvinculada con efectos adversos consecutivos a la ad-ministración de la droga.Sin embargo, desde su aprobación en los EstadosUnidos, en 1997, y en la Unión Europea, en juniode 1998, se estima que un total de 12.000 a 14.000pacientes fueron tratados con rituximab, habiéndosedetectado a través de un comunicado de la EMEA(European Medicines Evaluation Agency). severas ac-

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ciones adversas, algunas de ellas mortales.La EMEA ha registrado ocho casos de síndrome

severo relacionado con la liberación de citoquinas condesenlace fatal (síndrome de lisis tumoral), que fueronreportados espontáneamente por los médicos tratan-tes. Es importante destacar que tres de los ocho ca-sos ocurrieron en pacientes que padecían una enfer-medad de base diferente a la de un linfoma folicular.

Los síntomas comunes de estas reacciones ad-versas fatales son el desarrollo de reacciones adversasgraves y tempranas, que ya aparecen en la primerainfusión de la droga, como la disnea acompañada debroncoespasmo severo y/o hipoxia.

En vista de la información disponible, la ANMATle recomienda tomar en cuenta las precauciones delcaso ante la necesidad de su administración,remarcando que el suministro de ntuximab no debe efec-tuarse en ningún caso fuera de las indicaciones apro-badas para su uso, con la sola excepción de estudiosclínicos autorizados y monitoreados por esta Adminis-tración Nacional.

Dr. Pablo M .BazerqueDirector Nacional

Buenos Aires, 22 de febrero de 1999

Estimado Doctor:

El Colegio de Farmacéuticos de la Capital Fede-ral nos informó que es de su conocimiento que se pre-paran y expenden recetas magistrales que contienenla droga clozapina.

La ANMAT recuerda que, por Disposición 2534/96, la clozapina se encuentra sometida al régimen defarmacovigilancia intensiva, dado su alto potencial decomplicaciones hematológicas graves.

En el momento actual existe un solo laboratoriofarmacéutico autorizado para producir un específico co-mercial con dicho constituyente. Esa empresa ha asu-mido y cumple el compromiso de ejercer la vigilanciaintensiva de la tolerancia de los pacientes medicados,así como del tratamiento de las complicaciones deriva-das de su administración.

El uso racional del medicamento requiere quelas prescripciones se efectúen luego de una evaluaciónminuciosa de los riesgos y beneficios que se derivande la patología a tratar y del medicamento a emplear.

Dr. Pablo M. BazerqueDirector Nacional

Buenos Aires, 10 de junio de 1999

Estimado Doctor:

Ante las informaciones provenientes de lafarmacovigilancia internacional, la ANMAT comunicaque está analizando la inclusión de nuevas recomen-daciones a los prospectos de los productos farma-céuticos que contengan trovafloxacina o alatrofloxacina.

El análisis se debe a que se han detectado evi-dencias que asocian a dichos genéricos con daño he-pático, en algunos casos seguido de muerte, que nose habían manifestado en los 7.000 pacientes enroladosen los estudios clínicos precedentes. La frecuencia conla que ocurre dicho daño es extremadamente baja, peroel mismo es lo suficientemente serio como para adop-tar medidas precautorias. Entre ellas no se incluye elretiro de las drogas mencionadas del mercado, ya queel balance riesgos/beneficios todavía se considera fa-vorable a estos últimos.

Hasta la confección del nuevo prospecto, se re-comienda:

1. Restringir las indicaciones del principio activomencionado a las estrictamente justificadas.

2. Prestar especial atención a los pacientes quepresenten síntomas vinculables a alteración hepática(somnolencia, náuseas, ictericia).

3. No indicar cursos de tratamiento superiores alos 14 días.

4. Pasar a vía oral, tan pronto como las condicio-nes del paciente lo permitan.

5. Los pacientes no deben suspender los trata-mientos sin consultar con su médico.

Una vez más, le recordamos que el uso racional de losmedicamentos exige que las prescripciones se efec-túen luego de una evaluación minuciosa de los riesgosy beneficios derivados de la condición clínica a tratar ydel fármaco a emplear.

Dr. Pablo M. Bazerque Director Nacional

Buenos Aires, 19 de julio de 1999

Estimado Doctor:

La ANMAT, siguiendo la advertencia emitida por la FDA,pone en conocimiento del cuerpo médico las precau-ciones a observar en relación a la dorga etarnecept(EMBREL). La agencia sanitaria norteamericana con-cluyó que dicho fármaco, destinado al tratamiento dela artritis de grado moderado a severo, incrementa el

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riesgo de infección debido a su capacidadinmunodepresora. Los pacientes particularmente sus-ceptibles son aquellos que padecen condiciones clíni-cas que aumentan, per se, el riesgo de infección (ej.:diabetes mellitus).La advertencia de la FDA se basa en la detección de30 casos de septicemia, 6 de ellos seguidos de muer-te, acaecidos sobre unas 25.000 prescripciones formu-ladas desde la fecha en que fuera autorizada sucomercialización en los Estados Unidos deNorteamérica (noviembre de 1998).Si bien la droga mencionada aún no está disponible enel mercado, ya que la ANMAT aprobó recientementesu comercialización, esta Administración Nacional hatomado los recaudos pertinentes a fin de convalidar lainformación en los prospectos, como así también lasadvertencias para los pacientes.La advertencia anticipada al cuerpo médico que efec-tuamos en esta ocasión obedece a que podría ser utili-zado por la vía compasional.

Dr. Pablo M. BazerqueDirector Nacional

Buenos Aires, 31 de agosto de 1999

Estimado doctor:

Recientemente, la FDA emitió una serie de avisos, enlos que se alertaba acerca del riesgo de infeccionesvirales adquiridas por la utilización terapéutica de laurokinasa producida a partir de tejidos orgánicos obte-nidos de fetos humanos. Dichas infecciones podríandeberse a deficiencias en la elaboración del producto.Por ese motivo, esta Administración Nacional hacesaber:

1- Que bajo el certificado n° 35.471 se autorizó, en1979, la comercialización en el territorio nacional de laespecialidad medicinal Abbokinase, propiedad deAbbott Laboratories Argentina S.A..

2- Que por declaración jurada elevada por dicha empre-sa, se tiene constancia de que el mencionado produc-to nunca fue importado ni puesto a la venta en el mer-cado argentino.

3- Que en razón de la alerta mencionada, ANMAT yaha efectuado las modificaciones pertinentes al pros-pecto del producto.

4- Que no existe riesgo de la contaminación menciona-da por tales productos en la República Argentina.

Dr. Pablo BazerqueDirector Nacional

Buenos Aires, 24 de noviembre de 1999

Estimado Doctor:

La Administración Nacional de Medicamentos,Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) cumple enhacer llegarle la notificación difundida por la FDA conrespecto a los efectos tóxicos relacionados con el prin-cipio activo didanosina, un inhibidor de la transcriptasareversa que se indica asociado a otros medicamentosantirretrovirales en el tratamiento de la infección por HIV.

Desde su aprobación, la didanosina ha estadovinculada a advertencias asociadas a la posibilidad decontribuir al desarrollo de casos de pancreatitis fatalesy no fatales.

En estudios de fase III, se encontró una mayorincidencia de pancreatitis fatal (4 casos) en pacientescon enfermedad avanzada. La aparición de esta gravecomplicación se produjo luego de varios meses de tra-tamiento con la droga mencionada, y tres de los pa-cientes que fallecieron tenían factores de riesgo adicio-nales para pancreatitis, tales como obesidad mórbida,hipertrigliceridemia y colelitiasis.

En consecuencia, la posibilidad de desarrollo depancreatitis debe ser evaluada precozmente, y el trata-miento con didanosina debe ser discontinuado definiti-vamente en pacientes con pancreatitis confirmada,como así extremarse las precauciones cuando se in-dica en pacientes con factores de riesgo asociados aella.

Simultáneamente con la emisión de este alerta,la ANMAT se halla abocada al estudio de las adverten-cias pertinentes a incluir en el rótulo de las especiali-dades farmacéuticas que contengan este principio ac-tivo.

Dr. Pablo M. BazerqueDirector Nacional

Buenos Aires, 7 de febrero de 2000Al cuerpo médico:

ADVERTENCIA SOBRE CISAPRIDE

La ANMAT hace suya una advertencia difundidarecientemente por la FDA con respecto a precaucionespara la prescripción de la droga CISAPRIDE, la cual se

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utiliza en el tratamiento de casos especiales de pa-cientes con reflujo gastroesofágico que no responden alas terapias habituales.Se han detectado situaciones en las que la administra-ción de CISAPRIDE se asoció a la aparición de efectoscardíacos severos. Los datos más recientes al respec-to informan que, de 270 eventos adversos (incluidas 70muertes), el 85% ocurrió en pacientes con factores deriesgo identificables.

Dr. Pablo M. BazerqueDirector Nacional

Buenos Aires, 7 de febrero de 2000Al cuerpo médico:

ADVERTENCIA SOBRE ASOCIACIÓN

La Administración Nacional de Medicamentos,

Nombre y Apellido.........................................................................................................................

Domicilio.......................................................................................................................................

Piso...............................Localidad................................................................................................

Cod. Postal.............................Provincia.......................................................................................

Teléfono...................................................Fax...............................................................................

Profesión...........................................................email...................................................................

Observaciones.............................................................................................................................

......................................................................................................................................................

Firma..............................................................................

SUSCRIPCIÓN PARA RECIBIR EL BOLETIN PARA PROFESIONALES DE LA ANMAT

Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) recomiendala vigilancia de los niveles de anticoagulación de lospacientes a los cuales, encontrándose en tratamientoanticoagulante con warfarina, les sea indicada la drogacelecoxib. La advertencia se basa en que, a pesar delo comprobado en los estudios clínicos previos, la aso-ciación entre ambos principios activos provocó un in-cremento llamativo de complicaciones hemorrágicas.

La vigilancia deberá extremarse durante los pri-meros días de administración del celecoxib, con la fi-nalidad de proceder a eventuales ajustes de la medi-cación.

Esta recomendación no significa que el celecoxibse encuentre contraindicado en pacientes bajowarfarina, sino que debe tomarse el recaudo antesmencionado.

Dr. Pablo M. BazerqueDirector Nacional

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ARTICULO ORIGINAL

NUEVOS ESTUDIOS SOBRE IMPLANTES MAMARIOS

Una reciente publicación del New England Journal ofMedicine (N Engl J Med 2000;342:781-90) presenta unmeta-análisis completo de los estudios de calidadmetodológica apropiada para analizar un controvertidotema: el de la asociación de los implantes mamariosrellenos con siliconas con el desarrollo de enfermeda-des autoinmunes y del tejido conectivo.

Desde hace algunos años, se conocen opiniones diver-sas imputando a tales implantes como causantes dedaños diversos de aparición tardía, que llevaron a deci-siones judiciales de importancia.

El meta-análisis es una técnica de investigación queidentifica, analiza y sintetiza, por medio de rigurososprocedimientos cualitativos y estadísticos, la eviden-cia existente sobre un tema determinado en salud. Estametodología es reconocidamente superior a la utiliza-da habitualmente: la consulta con expertos, en los queéstos expresan su opinión personal. Es el camino apro-piado para aumentar las bases científicas de la activi-dad asistencial, al reducir su enorme componente em-pírico.

Los autores de este trabajo revisaron las bases de da-tos bibliográficos más importantes y rescataron nueveestudios con diseño de cohorte, nueve del tipo caso-control y dos transversales. No hallaron, en cambio,estudios experimentales. Si bien es sabido que la me-jor evidencia es la que proviene de estos últimos, dadoque son los de mayor calidad metodológica para eva-luar cuidados para la salud, la probabilidad de que selleven a cabo es remota, pues los eventos a estudiarson muy infrecuentes y se requerirían gigantescas can-tidades de participantes. Esta situación, junto a cier-tas consideraciones éticas, los hacen impracticablesen este contexto particular.Volviendo al artículo, los autores analizaron sus resul-tados controlando los efectos observados por una am-plia lista de variables de confusión, a fin de reducir laprobabilidad de alcanzar conclusiones erróneas.

Los resultados muestran que no existen evidenciasatendibles acerca de que la asociación causal exista.El riesgo de adquirir las diversas afecciones fue el si-guiente:artritis reumatoidea: 1.04 (IC95% 0.72 a 1.51)lupus eritematoso sistémico: 0.65 (IC95% 0.35 a 1.23)esclerosis sistémica: 1.01(IC95% 0.59 a 1.73)síndrome de Sjogren: 1.42 (IC95% 0.65 a 1.04)

enfermedades del tejido conectivo en conjunto: 0.80(IC95% 0.74 a 1.25)enfermedades autoinmunes combinadas: 0.96 (IC95%0.74 a 1.25)

Como es posible observar, el valor de los riesgos relati-vos de esta intervención es muy próximo a la unidad(valor 1), y se interpreta como que el riesgo es prácti-camente similar para quien haya recibido el transplanteo no. Los límites del intervalo de confianza (1095%)informan los extremos entre los cuales se hallarían el95% de los valores probables que podría asumir el ver-dadero valor del riesgo relativo. A través de todos ellosse constata que los implantes podrían ejercer tanto unincremento del riesgo (valores superiores a 1), comouna disminución del mismo o efecto protector (valoresinferiores a 1).

Esta falta de asociación se observó tanto cuando losanálisis se efectuaron considerando a las mujeres querecibieron implantes mamarios de cualquier tipo, comotambién cuando se analizó sólo a las que habían reci-bido implantes rellenos con siliconas.

En definitiva, el análisis sistemático de la informaciónarroja resultados que contradicen las opiniones esgri-midas hasta el presente. Este es un fenómeno que seobserva con mucha frecuencia, en particular cuandolos eventos adversos que se analizan son de aparicióninfrecuente.

La medicina está plagada de ejemplos de lo antedicho.La evidencia observacional no sistemática obtenida dela práctica diaria tiene un alto riesgo de estar condicio-nada por la impresión personal de aquellos que partici-paron de los sucesos. Así, es factible comprobar comolos hechos infrecuentes se convierten en numeradoresde tasas en las cuales se desconoce el denominador.

Ello provoca que la anécdota predomine sobre la vi-sión del conjunto, distorsionando la interpretación delas asociaciones. Por ello, se debe tener siempre pre-sente que los datos científicos deben ser juzgados porsus propios méritos, y no por otros valores.

El conocimiento de este riesgo debe poner alerta a to-dos aquellos que informan de hallazgos que puedancondicionar el comportamiento de la opinión pública.

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FICHA FARMACOLOGICA

FICHA FARMACOLÓGICA

Rimantadina

CategoríaAntiviral (sistemático).

IndicacionesLa rimantadina está indicada para la profilaxis deinfecciones del tracto respiratorio causadas por elvirus Influenza A, en adultos y niños, y para el trata-miento de la misma afección sólo en adultos.

Farmacología y Farmacocinética

Mecanismo de acciónSe piensa que la rimantadina ejerce un efecto inhi-bitorio temprano en el ciclo replicativo viral, posible-mente por bloqueo o importante reducción deldesenrollamiento del RNA viral en el interior de lacélula huésped. Estudios genéticos sugieren que lasustitución de un único aminoácido sobre la por-ción transmembrana de la proteína M2, puede eli-minar completamente al virus Influenza A suscepti-ble a rimantadina.AbsorciónBuena absorción por vía oral luego de la administra-ción de tabletas y jarabe de rimantadina.

Unión a proteínas

Moderada (aproximadamente 40%).

BiotranstormaciónExtensiva metabolización hepática. Los principalescaminos metaból icos son las reacciones deglucuronización e hidroxilación.

Vida mediaAdultos jóvenes (22 a 44 años): 25 a 30 hs.Adultos mayores (71 a 79 años) y pacientes conenfermedad hepática crónica: aprox. 32 hs.Niños (4 a 8 años): 13 a 38 hs.

EliminaciónRenal. Dentro de las 72 hs., el 90% de la droga eseliminada en la orina, en su mayor parte comometabolitos, y menos del 25% es excretada en ori-na como droga inalterada.

Precauciones a considerar

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados

Aquellos pacientes que son sensibles a amantadinatambién pueden ser sensibles a rimantadina.

Embarazo y reproducción

Fertilidad: Los estudios llevados a cabo en ani-males no han demostrado deterioro de la ferti-lidad.Embarazo: No se han efectuado estudios ade-cuados y controlados en humanos.

FDA: Categoría CLactanciaNo se sabe si la rimantadina se distribuye en la le-che materna.Pediátricos

No se han realizado estudios apropiados sobre larelación edad/efectos de la rimantadina en neonatose infantes de hasta un año de edad. Sin embargo,el uso de rimantadina en niños de un año de edadno ha demostrado que cause algún problemapediátrico específico que limite la administración dedicha droga.

Geriátricos

Los pacientes de edad avanzada son más suscepti-bles a experimentar efectos adversos asociados arimantadina, principalmente en el SNC, y efectossecundarios gastrointestinales.

Interacciones con drogas y/o problemas relacionados

Las siguientes interacciones con drogas y/o proble-mas relacionados deben ser seleccionados sobrelas bases de la significancia clínica potencial.-Acetaminofeno o aspirina: El uso concurrente deacetaminofeno o aspirina con rimantadina reduce laconcentración plasmática pico de rimantadina enaproximadamente un 11%.-Cimetidina: El uso concurrente de cimetidina conrimantadina reduce el clearence de rimantadina enun 18% en adultos sanos.

Consideraciones médicas. Contraindicaciones

Boletín para Profesionales

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FICHA FARMACOLOGICA

La relación riesgo-beneficio debe considerarse antela presencia de los siguientes problemas médicos:

-Historia de epilepsia o de otros desórdenes o ata-ques: la rimantadina incrementa el riesgo de ata-ques.

-Deterioro de la función hepática: estudios de dosissimple realizados en pacientes con disfunción he-pática severa han demostrado una reducción del50% del clearence de rimantadina en comparacióncon individuos sanos.

-Hipersensibilidad a rimantadina o amantadina

-Deterioro severo de la función renal: estudios dedosis simples realizados en pacientes con falla re-nal terminal demostraron una reducción delclearance de rimantidina del 40%, y un incrementode la supresión de la vida media del 60%, en com-paración con individuos sanos.Una reducción en la dosis es recomendada en pa-cientes con un clearance de creatinina de < o =10ml/min (0.17ml/seg).

Efectos adversos

Las siguientes indicaciones necesitan de atenciónmédica únicamente si continúan o son molestas.

- Incidencias menos frecuentes:

Efectos sobre SNC: dificultad en la concentración,dificultad en el sueño, discinesia, cefalea y nervio-sismo.Efectos gastrointestinales: boca seca, pérdida delapetito, náuseas, epigastralagía y vómitos.

Dosificación

La administración quimioprofiláctica debe ser inicia-da en anticipación al contacto, o lo más pronto po-sible luego de la explosión con personas que pre-senten infección por el virus Influenza A. La admi-nistración debe ser continuada por lo menos duran-te los 10 días siguientes a la exposición.Durante las epidemias de influenza, la rimantadinadebe ser administrada usualmente por 6 a 8 sema-nas en el mayor número de comunidades, o bienhasta que la actividad inmunitaria puede ser adqui-rida a partir de la administración de la vacuna devirus inactivos de Influenza A.

Si la rimantadina es administrada concurrentementecon la vacuna del virus inactivo de Influenza A, debeser continuada quimioprofilácticamente por 2 o 3 se-manas. Sin embargo, puesto que la vacuna sólo esefectiva en 70 u 80%, puede ser beneficioso conti-nuar la administración de rimantadina en mayoresde edad o en pacientes de alto riesgo.Si la vacuna está contraindicada en un caso parti-cular, en casos de posible exposición repetida o des-conocida la rimantadina debe ser administrada por90 días.El tratamiento de la infección por el virus de influen-za A con rimantadina debe ser iniciado dentro delas 24 a 48 hs., luego del inicio de los síntomas, ydebe ser continuado por 5 a 7 días.La duración óptima de la terapéutica no ha sido es-tablecida.

Formas Farmacéuticas

Rimantadina clorhidrato Jarabe.Dosis adulta usual.Profilaxis: 100mg., 2 veces al día.Tratamiento: 100mg., 2 veces al día, aproximada-mente de 5 a 7 días desde el inicio de los síntomas.En adultos con deterioro de la función renal o seve-ra disfunción hepática, en pacientes de edad avan-zada o en madres en período del lactancia, la dosisrecomendada es de 100mg. por día.

Dosis pediátrica usual-Niños menores de 10 años de edad: 5mg./kg. depeso corporal, una vez por día.La máxima dosis diaria no debe exceder los 150mg.-Niños mayores de 10 años de edad: ver dosis adul-ta usual.

Condiciones de almacenamiento

Conservar entre 15 y 30°

Rimantadina clorhidrato. Tabletas

Ver rimantadina clorhidrato jarabe.

Hasta la fecha, la ANMAT ha autorizado siete pro-ductos que contienten el principio activo rimantadinabajo las formas farmacéuticas jarabe (en dosis de1g.) y comprimidos recubiertos (en dosis de 100 y200mg.).

Vol. 8 (N° 3) - Abril 2000ANMAT INFORMA

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FARMACOVIGILANCIA INTENSIVA

Programa de monitoreo para pacientes tratados con clozapinaDisposición ANMAT 935/00

La clozapina es un antipsicótico «atípico» indicadoen pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamien-tos. Este fármaco, que a diferencia de otros neurolépticosclásicos posee muy baja incidencia de efectos adversosdel tipo extrapiramidal, 1 fue aprobado en Europa en 19662

y retirado del mercado en 1975, luego de la aparición de unnúmero importante de casos de granulocitopenia/agranulocitosis (1 a 3% y 0.3% respectivamente)3.

Sin embargo, dadas las características especialesde la droga y a pedido de los médicos psiquiatras, en 1990se introdujo nuevamente en el mercado farmacéutico euro-peo y se aprobó por primera vez en los EEUU, con unprograma especial de seguimiento, a fin de minimizar losriesgos de depresión medular. El laboratorio productor asu-mió el compromiso de convenir planes de acceso limita-dos a la medicación, los cuales se basan en controleshematológicos seriados. En nuestro país esta droga fueaprobada en 1974, y su uso fue restringido en institucionesa partir de 1977.

Más adelante, en 1992, se implementó el primerplan de monitoreo sistemático de Clozapina en el país.Teniendo en cuenta que este programa detectó casos nocontrolados y fatales, en 1996 la ANMAT elaboró, conjun-tamente con la empresa farmacéutica, un plan de segui-miento más estricto. El laboratorio productor asumió unaparticipación más activa, financiando los análisishematológicos de los pacientes incluidos en el programa(Disposición ANMAT n° 2534/96).

Luego de dos años de funcionamiento del progra-ma se evaluaron los resultados 4, llegándose a las siguien-tes conclusiones:1- Entre 6301 pacientes ingresados al programa (sep-tiembre de 1996 – septiembre de 1998), la incidencia deagranulocitosis más neutropenia moderada/severa fue de1,39%.2- Se observó agranulocitosis en 14 pacientes (in-cidencia acumulada 0,23% -CI95 0.14-0.40%). Todoslos pacientes recibieron molgramostrim.3- El monitoreo del recuento de glóbulos blancosde los pacientes bajo tratamiento con clozapina mini-mizó el riesgo de desarrollar agranulocitosis, y el trata-miento con factores estimulantes de colonias resultómuy bajo número de casos fatales (ver cuadros pags.30 y 31).

A tres años de funcionamiento, y al agregarse

nuevos laboratorios interesados en comercializar pro-ductos con el principio activo clozapina, se hizo nece-saria una actualización del programa de monitoreo. Ellose realizó mediante la disposición ANMAT n° 935/00,que creó el “Programa actualizado de monitoreo parapacientes ambulatorios e internados tratados conclozapina”.

Al igual que lo establecido con anterioridad, lospacientes o sus representantes legales, antes de co-menzar con la medicación, deben firmar un consenti-miento informado. Luego de ello, el médico deriva alpaciente a un laboratorio de análisis hematológicos ele-gido por el laboratorio titular del certificado de la espe-cialidad medicinal. Allí se realizan los controles de gló-bulos blancos y neutrófilos: semanalmente durante lasprimeras 18 semanas, y luego, durante el período demedicación con clozapina y hasta 30 días después desuspendida, en forma mensual. Además, de acuerdo ala cantidad de glóbulos blancos totales y neutrófilos,se establecieron los niveles de alerta y las conductasmédicas a seguir en cada caso. En pacientes conneutropenias severas y agranulocitosis, el laboratoriodebe hacerse cargo de parte del tratamiento (factoresestimulantes de colonias).

La norma también señala que los productos quecontienen la droga sólo pueden expanderse en farma-cias especialmente adheridas al Programa de Monitoreo,y únicamente cuando en la receta figure que el pacien-te tiene un hemograma normal. Asimismo, se estable-ce un programa similar al anterior, pero con las particu-laridades del caso para los pacientes internados (AnexoIII/Disp.935/00).

Por otra parte, los laboratorios (1) que comercia-licen productos con clozapina deben presentar un Plande Cumplimiento del programa de monitoreo (aprobadopor la Comisión de Farmacovigilancia Intensiva), y en-viar la información actualizada de los pacientes inclui-dos, de acuerdo con una base de datos creada a tal fin.

Se prohibe también la utilización de Clozapinaen preparaciones magistrales de droguerías y/o farma-cias (art. 5° Disp. 935/00). La clozapina integra la listaIII de la ley de Psicotrópicos.

Los importantes resultados obtenidos con el pro-grama de farmacovigilancia intensiva-preventivo, que esllevado a cabo por el/laboratorios y consensuado y su-

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pervisado por la ANMAT, han hecho que pueda ser con-siderado com modelo para otras drogas con caracte-rísticas similares a la clozapina, cuyo beneficio seaaceptable sólo si se realizan monitoreos específicos

que reduzcan el margen de riesgo que su utilizaciónacarrea.(1)Laboratorios que comercializan clozapina: Novartis-Lapanex/ Fabra-Clozapina Fabra.

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