HIV

Virus humane imunodeficijencije

Klasifikacija i porijeklo

�HIV je član roda Lentivirusa, koji je dio porodice Retroviridae.

�Karakteristično za lentiviruse je da su to spori virusi (lenti – spor), što

znači da se dugo zadržavaju u domaćinu, imaju dugi period inkubacije i

dovode do spore progresije u smrt.

�Postoje 2 serotipa HIV virusa: HIV1 i HIV2.

�HIV1 ima jaču virulentnost i lakše je prenosiv, globalno je

rasprostranjen i uzročnik je večine HIV infekcija.

�HIV2 ima slabiju virulentnost i teže je prenosiv, a geografski je �HIV2 ima slabiju virulentnost i teže je prenosiv, a geografski je

lokaliziran na Zapadnu Afriku.

�Za HIV se smatra da je prešao sa primata na ljude u subsaharskoj

Africi na početku 20-og stoljeća.

�Smatra se da HIV1 ima porijeklo iz južnog Kameruna nakon što je

‘skočio’ sa divljih čimpanza (Pan troglodytes troglodytes) na ljude

evoluiravši iz SIV virusa (Simian Immunodeficiency Virus)

�Za HIV2 se smatra da je potjekao iz Gvineje Bisao, Gabona i

Kameruna prešavši sa Sooty Mangabey (Cercocebus atys), također

evoluiravši iz SIV virusa.

HIV i AIDS

�Južnoafrička Republika je zbog negiranja veze HIV-a i AIDS-a,

optužena od strane drugih država zbog neefektivnog odgovora na

epidemiju AIDS-a u toj državi.

Načini prenosa HIV-a

�Tri su glavna načina prenošenja HIV-a: spolni, preko krvi i u tijeku

trudnoće i porođaja s majke na dijete.

�Postotak prijenosa virusa sa majke na dijete je oko 15% u Europi, pa

do 50% u Africi. Vertikalna transmisija se može dogoditi in utero

transplacentarno prije rođenja, intrapartum perinatalno za vrijeme

porođaja i postnatalno za vrijeme dojenja novorođenčeta.

�Urinom se HIV ne može prenijeti, čak i ako su u njemu prisutne male

količine krvi.

�Izvor: Hrvatska udruga za oboljele od HIV-a.

Struktura

�HIV virus je grubo

sferičan, sa promjerom od

oko 120 nm. Oko 60 je

puta manji od ljudske

crvene krvne stanice, ali

ipak je velik za virusa.

�Sastoji se od dvije

jednostruke uzvojnice jednostruke uzvojnice

RNA, koje su zatvorene u

konusnoj kapsidi

sastavljenoj od oko 2000

kopija virusnog proteina

p24, tipičnog za

lentiviruse.

�RNA je vezana za nukleokapsidne proteine, p7 i proteine potrebne za

razvoj viriona, kao što su reverzna transkriptaza, proteaza, ribonukleaza i

integraza.

�Nukleokapsida (p6 i p7)

povezana je sa RNA i štiti

je od enzima nukleaze.

�Matriks, koji se sastoji od

virusnog proteina p17

okružuje kapsidu i

osigurava integritet

virionske čestice.

�Matriks je okružen

virusnom ovojnicom koja

se sastoji od dvosloja se sastoji od dvosloja

fosfolipida koji je uzet iz

membrane ljudske stanice

prilikom stvaranja novog

virusa.

�Membrana uključuje i vezni glikoprotein (3 molekule gp120) i sidreni

transmembranski glikoprotein (3 molekule gp41).

�Ovaj glikoproteinski kompleks omogućuje virusu vezanje i stapanje sa

ciljanom stanicom radi započimanja infektivnog ciklusa.

Genom HIV-a

�RNA ima 9749 nukleotida, a se sastoji od samo 9 gena:

gag, pol, env, tat, rev, nef, vif, vpr, i vpu (ili vpx kod HIV-2) (+ tev) koji

kodiraju 19 proteina.

�tev gen je rijetko prisutan jer on ustvari nastaje fuzijom djelova tat,

env, i rev gena.

�LTR (long terminal repeats) su duge terminalne ponavljajuće

sekvence, koje se nalaze na krajevima virusnog genoma i imaju ulogu u

usmjeravanju postojećih enzima stanice u kopiranju i vrše konverziju

DNK integriranog provirusa u RNK.

�gag gen (group specific antigens) kodira proteine p24 (kapsida), p6 i

p7 (nukleokapsida) i p17 (matriks). Gubitak funkcija gag gena rezultira

nemogućnošću HIV-a da “pupa” iz stanice domaćina. Zbog svoje

važne funkcije gag gen je okarakteriziran kao “stroj za stvaranje

dijelova virusnih čestica”.

�pol gen kodira HIV enzime kao što su proteaze, polimeraze,

reverznu transkriptazu i integraze. Gubitak LTR u ovom genu

onemogućava integraciju u stanični genom domaćina. Međutim,

integracija virusnog DNK genoma u genom domaćina nije esencijalna integracija virusnog DNK genoma u genom domaćina nije esencijalna

za replikaciju virusa, zato što i neintegrirani DNK sa nepotpunim LTR

završecima još može proizvoditi nove viruse.

�env gen kodira glikoprotein omotača virusa gp160 koji se enzimskim

putem pomoću proteaze Furin cijepa na gp120 i gp41. Ovi glikoproteini

budu integrirani u staničnu membranu domaćina i postaju virusna

ovojnica u procesu pupanja virusa i njegovog završnog procesa

sazrijevanja.

�tat, rev, nef, vif, vpr, vpu su regulatorni geni; svaki od ovih gena

kodira jedan protein istog imena: Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu.

�tat je trans-aktivatorski gen i on je jedan od prvih gena u okviru

virusnog genoma koji će biti prepisan. Tat protein (p16) se veže na

stanične faktore i posreduje njihovu fosforilaciju, što rezultira

povećanom transkripcijom svih gena HIV-a dajući pozitivnu povratnu

spregu. Ovo omogućuje HIV-u eksponencijalno razmnožavanje. Tat

protein se iz inficirane stanice otpušta u krv i tamo ga apsorbiraju protein se iz inficirane stanice otpušta u krv i tamo ga apsorbiraju

nezaražene stanice, gdje se ponaša kao toksin i uzrokuje smrt stanice

apoptozom i tako pomaže progresiju bolesti do AIDS-a.

�rev je regulator virusne proteinske ekspresije. Ovo znači da će on

odlučiti hoće li virus sintetizirati više regulatornih proteina ili više virion

komponenti. Rev protein (p19) je uključen također i u prijenos HIV

mRNA iz jezgre u citoplazmu.

�nef je negativni regulatorni gen koji stvara proteine p27 koji se

zadržavaju u citoplazmi blizu nuklearne membrane. Vjeruje se da ovaj

gen čini stanicu domaćina još više sposobnom za sintezu novih HIV

viriona uspostavom perzistentnog stanja infekcije.

�Vif (virusni infektivni faktor; p23) je protein koji je esencijalan za

virusnu replikaciju. Vif inhibira stanični protein APOBEC3G da ne uđe u

novi virus prilikom njegovog pupanja iz stanice. U odsutnosti p23,

APOBEC3G izaziva hipermutaciju virusnog genoma zbrčkajući ga dok

dođe do sljedeće stanice.

�Vpr protein (virusni protein R; p14) je protein koji ima važnu ulogu u

regulaciji uvoza HIV1 preintegracijskog kompleksa u jezgru, a potreban je

i za virusnu replikaciju u nedjeljivim stanicama. Vpr inducira i apoptozu

što rezultira imunosnom disfunkcijom. Vpr je također i imunosupresiv

zbog sposobnosti da potisne proinflamatorni aktivator u citoplazmi.

�Vpu gen kodira protein (virusni protein U; p16) koji utječe na

oslobađanje novih virusnih partikula iz inficiranih stanica.

Replikacijski ciklus

�HIV može inficirati razne imunosne stanice kao što su CD4+ T stanice,

makrofage i mikroglijalne stanice.

�Na površini plazmaleme svih živih stanica postoje glikoproteinske

strukture koje nazivamo receptorima.

�Postoje najmanje dvije vrste ovakvih receptora na površini T limfocita

koji omogućavaju HIV virusu da se za njih pričvrsti.

�Prvi receptor važan za HIV je CD4 receptor na površini T-limfocita. �Prvi receptor važan za HIV je CD4 receptor na površini T-limfocita.

�Drugi transmembranski receptor je esencijalan da bi došlo do infekcije.

Dakle poslije vezivanja gp120 i CD4 dolazi do sljedeće veze nazvane

koreceptorska veza.

�Koreceptor može biti jedan od mnogih membranskih proteina što zavisi

od vrste stanice. Dva najčešća koreceptora su kemokinski receptori

CXCR4 i CCR5 koji se također nalazi na površini CD4+ T limfocita.

�Tijesno pričvršćivanje virusnih čestica za receptore plazmaleme

limfocita, omogućava fuziju virusa sa plazmalemom limfocita.

CD4 gp 120CD4 gp 120

�Poslije ove faze ulaska virusa u stanicu,

virusna RNK se reverzno komplementarno

transkribira u DNA pomoću enzima reverzne

transkriptaze. Bez ovog enzima genom HIV

virusa ne bi bio u stanju da se inkorporira u

genom domaćina te da se potom reproducira.

�Međutim upravo ovaj isti enzim često pravi

greške čitajući RNA sekvence; rezultat ovih

pogreški je taj, da svi sintetizirani virusi unutar

domaćina nisu identični. Ova različitost se

ogleda u malim promjenama u molekularnoj ogleda u malim promjenama u molekularnoj

građi njihovih ovojnica i enzima. Ove mutacije

također uzrokuju i otpornost na lijekove.

�Sljedeća faza koja je karakteristična za

replikacijski ciklus HIV virusa je faza integracije

reverzno prepisane RNA sekvence u DNA. Za

ovaj process integriranja virusnog DNA u DNA

genom limfocita virus HIV posjeduje enzim

integrazu. Ovako integriran virusni genom u

genom domaćina nazivamo provirus.

�Sve dok je ovaj limfocit u stanju mirovanja

ništa se ne događa ni s provirusom, ali kada se

limfocit aktivira započinje i transkripcija virusne

DNA u mnogobrojne kopije virusne mRNA.

�mRNA se dalje enzimski ‘reže’ na manje

komade, čijom translacijom nastaju prvo virusni

regulacijski proteini Tat i Rev. Kako se Rev

akumulira, on počinje sprječavati ‘rezanje’

mRNA i sada se translacijom pune duljine

mRNA počinju sintetizirati strukturni proteini

Gag i Env. Gag i Env.

�Puna duljina mRNA je zapravo virusni genom;

ona se veže na Gag protein i pakira u nove

virusne čestice.

� Završni korak ciklusa je slaganje HIV1

viriona.

�Env (gp160) ide preko E.R. do Golgijevog

aparata gdje se reže proteazom te nastaju

gp120 i gp41.

�Oni se odnose do membrane stanice

domaćina i tamo gp41 sidri gp120 na

membranu.

�Sad se i ostali poliproteini HIV-a asociraju na

unutrašnjoj membrani stanice domaćina

zajedno sa HIV RNA.

�Starenje se događa u pupu koji nastaje ili u

nezrelom virionu nakon što se pup odvoji od

stanice.stanice.

�Za vrijeme starenja proteaze režu

poliproteine na pojedine individualne HIV

enzime.

�Tada se sve strukturne komponente slože i

nastane nova virusna čestica.

�Sad je novi virus spreman inficirati novu

stanicu.

Simptomi HIV-a i AIDS-a

�Slijedeći znakovi i simptomi mogu upozoravati na HIV infekciju:

1. brz gubitak težine;

2. suhi kašalj;

3. ponavljane vrućice i noćno preznojavanje;

4. dugotrajan, neobjašnjiv umor;

5. povećani limfni čvorovi pod pazuhom, u preponama ili na vratu;

6. proljev koje traje duže od tjedan dana;

7. bijele mrlje ili neuobičajeno crvenilo jezika, usta ili ždrijela;

8. upala pluća;

9. gubitak pamćenja, depresija, i/ili drugi neurološki poremećaji.9. gubitak pamćenja, depresija, i/ili drugi neurološki poremećaji.

�Razvijenu bolest mogu obilježiti slijedeći simptomi i znakovi:

1. simptomi specifičnih oportunističkih infekcija (kandidoza, pneumocistoza);

2. tumori (Kaposijev sarkom);

3. glavobolja;

4. poremećaji govora; smanjenje intelektualnih funkcija;

5. gubitak mišićne mase;

6. oticanje, bol ili ukočenost zglobova;

7. nepodnošenje hladnoće;

8. bol u kostima; prsima, leđima ili trbuhu;

9. svrbež kože, osip;

10. osjetljivost na svijetlo i dr.

‘Liječenje’

�Ne postoji cjepivo protiv HIV-a.

�Antiretrovirusni lijekovi se dijele:

•nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

•ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

•Inhibitori proteaze

•Inhibitori integraze

•Inhibitori starenja

•Inhibitori fuzije sa stanicom

�Liječenje mora biti kontinuirano i u točno određeno vrijeme zbog velike �Liječenje mora biti kontinuirano i u točno određeno vrijeme zbog velike

mogučnosti stvaranja otpornosti na lijekove.

Kao i kod svih lijekova, tako su moguće nuspojave i kod ARV lijekova, npr.:

• Didanosine (Videx) i stavudine (Zerit) mogu uzrokovati neosjetljivost u

genitalnom području

• Inhibitori proteaze mogu izazvati impotenciju, naročito ritonavir (Norvir)

• ARV terapija utječe na povečanje razine kolesterola i triglicerida u krvi...

Preuzeto sa www.manager.hr