vedi tabella 2) · 2018-06-15 · esempio nelle miopatie infiammatorie, nelle miositi virali e...

, a nostro avviso, evenienza assai frequente per lo Specialista ÈNeurologo ambulatoriale di dover-

si confrontare con una condizione di iper-CKemia in un paziente, spesso peraltro rilevata in modo casuale in occa-sione di esami effettuati a tappeto per patologie non sempre attinenti alle malattie neuromuscolari.La disamina attuale non si prefigge lo scopo di affrontare l’argomento in modo esaustivo, ma piuttosto di fornire delle “linee guida” al fine di evitare di fare troppo o troppo poco nell’ iter diagnosti-co-eziologico di una iper-CK-emia. L’uso, tuttora in auge da parte di nume-rosi laboratori di analisi, di parlare di cre-atin-fosfo-kinasi (CPK) andrebbe evita-to poiché, di routine, non vengono dosa-te esclusivamente le CPK, ma diverse creatin-chinasi [Engel, 1]Le CK la cui funzione consiste nel cata-lizzare la trasformazione della creatina a fosfocreatina, consumando ATP e libe-rando energia chimica presentano nume-rosi varianti iso-enzimatiche, tra le quali le più importanti sono le frazioni MM (specifiche del muscolo striato scheletri-co), le MB (specifiche del muscolo car-diaco) e le BB (specifiche del cervello). Mentre le frazioni MB sono dosabili di routine nella maggior parte dei laborato-ri di analisi, le frazioni MM e BB non lo sono. Pertanto, spesso una iper-CKemia può includere entrambi le frazioni. Poiché tutti i tessuti contengono l’enzima (ad esempio il tessuto osseo, importante fonte di CK in caso di osteo-lisi), l’aumento delle CK non è a priori attribuibile esclusivamente al muscolo striato. Ad esempio, una condizione di iper-CKemia è osservabile nelle ipocal-cemie (ipoparatiroidismo, sia iatrogeno che congenito e pseudoipoparatiroidi-smo) [2]. La causa dell’aumento dell’enzima sem-bra dovuta alla aumentata permeabilità d i m e m b r a n a d e t e r m i n a t a dall’ipocalcemia stessa.

Poiché le CK sono enzimi intracellulari, occorre che avvenga una fuoriuscita dell’enzima a causa di una lesione della membrana cellulare (necrosi come ad esempio nelle miopatie infiammatorie, nelle miositi virali e nelle rabdomiolisi, lesione meccanica delle cellule nella “crushing syndrome”).In caso di emolisi del campione, è quasi superfluo precisare che il dosaggio del CK sarà aumentato.Nella maggior parte delle miopatie strut-turali, peraltro osservabili prevalente-mente in età evolutiva, sebbene l’esordio o la diagnosi di queste forme possa avvenire anche in età adulta, il valore del CK è in genere nella norma (vedi tabella 1).Il valore del CK è invece elevato nelle miopatie distrofiche (vedi tabella 2). Nelle atrofie muscolari neurogene (SMA, CMT), è spesso osservabile un aumento moderato del valore delle CK.Il valore di “cut-off” oltre il quale è opportuno effettuare accertamenti dia-gnostici quali biopsia muscolare e studio genetico (3-400 UI), tuttavia non vi è accordo unanime. A nostro avviso, tale valore è condivisi-bile se l’anamnesi familiare è negativa

di Giovanni A. Putzuaccontare un caldo sabato d'estate è obbligatorio almeno una volta nella vita per chi ama, seppure in maniera molto elementare, scrivere qualche sporadico paragrafo su ciò che succede attorno alle nostre menti. Questa R

però non è la storia di una spiaggia assolata, anzi è la storia di un gruppo di uomini e donne che quel caldo sabato d'estate non erano in spiaggia. Riuniti in una sala nel centro della loro città discutevano di uno dei problemi sanitari più importati dell'occidente, e a breve anche dell'oriente. Parlare di malattie neurodegenerative con danno cognitivo oggi è infatti uno dei più importanti contesti intellettuali di tutta la medicina ed affrontare ad alto livello scientifico tutte le problematiche di queste malattie rappresenta la grande sfida della medicina. E quella riunione in quella sala cittadina ha il sapore della sfida raccolta, con coscienza e con orgoglio. È la rivendicazione di una competenza ad alto livello che potrà consentire di affrontare tutte le problematiche delle malattie con danno cognitivo. Nasce infatti la sezione sarda della società Italiana di Neurologia per le Demenze (SINDEM) in una riunione dove tutte le componenti della neurologia sarda erano ben presenti. Era inoltre fortissima la presenza dei neurologi territoriali ormai una componente insostituibile del panorama neurologico. Per la prima volta dopo tanti anni si è arrivati ad una unanime ed ovvia conclusione, ovvero che il neurologo è la figura centrale della gestione di queste patologie. Non una rivendicazione ma la semplice constatazione del fatto che le nostre conoscenze, all'interno di una rete multidisciplinare , sono essenziali e primarie. Le demenze rappresentano la grande "epidemia" e la prima emergenza sanitaria del nuovo secolo con numeri ormai da primato. Esiste un piano demenze nazionale al cui dibattito attuativo SINDEM ed AINAT devono partecipare come attori principali trasferendo poi nelle regioni i progetti e le strategie che consentano di affrontare questa nuova emergenza, per le competenze scientifiche, cliniche riabilitative e sociali. La realizzazione di una rete assistenziale diffusa coordinata che superi la logica delle ormai obsolete Unità di Valutazione Alzheimer è essenziale ed urgente con spazi e tempi della neurologia dedicati a questi ammalati, così come si sta sperimentando nella azienda sanitaria del medio campidano. Ma il nostro compito è anche quello di sensibilizzare la politica e la società ad occuparsi seriamente del problema affinché i venti di cambiamento non si limitino solo a far volare qualche granello di sabbia in un caldo sabato d'estate. Che si risveglino tutti quindi e con la voglia di agire perché in questo gioco contano tutti, senza distinzione alcuna. La mia è una esortazione ad essere sempre più presenti e sempre con maggiori competenze ed a non aver paura di ribadire le nostre competenze scientifiche a favore del nostro unico obiettivo primario : il paziente e la sua famiglia.Il resto è cronaca, il Dr. Antonio Milia è il primo presidente della sezione sarda della SINDEM, il collega Dr. Sergio Ibba (AINAT Sardegna) è consigliere e Mario Dell’Osa (AINAT Sardegna) è già da tempo componente del Comitato Scientifico. Credo di interpretare il pensiero di tutti, augurando ad Antonio a Sergio e a Mario, un buon lavoro nello spirito di questi giorni e credo anche di poter dare, a nome di tutti i soci AINAT la più affettuosa disponibilità a collaborare in questa nuova avventura. E intanto si leva il vento a rinfrescar la spiaggia.

di Vincenzo Mascia

TABELLA 1

MALATTIE NEUROMUSCOLARI PIÚ FREQUENTI

NELLA PRIMA INFANZIA

Miopatie congenite strutturaliMiopatia centrofibrillare o «central core disease» (CCD), AD, 19q13.1(*)Miopatia «multicore»Miopatia nemalinica o bastoncelli o «rod myopathy», AD, 1q21-q23Miopatia centronucleare o miotubulare, XR (gene in Xq28)Disproporzione congenita del tipo di fibreAltre miopatie: ad «impronte digitali», a «corpi zebrati», a «corpi riducenti», a «corpi sferoidali»

TABELLA 2

MIOPATIE DISTROFICHE

Distrofie muscolari congenite. Si distinguono forme pure, cioè senza interessamento del SNC, per cui l'intelligenza è normale, e forme con vari tipi di coinvolgimento del SNC.con merosina normale, ARcon deficit di merosina, AR, gene della merosina (laminina alpha-2), 6q2tipo Fukuyama, AR, 9q31-q33malattia muscolo-occhio-cervello (MEB)Sindrome di Walker-Warburg

Distrofinopatie

Distrofia muscolare di Duchenne (DMD), Xp21Distrofia muscolare di Becker (BMD), Xp21S. crampi/mialgie, Xp21Cardiomiopatia isolata, Xp21

Distrofie muscolari dei cingoli (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy)

Sono un gruppo eterogeneo di miopatie caratterizzate dall'interessamento prevalente dei muscoli prossimali (cingolo pelvico e scapolare), per cui clinicamente sono simili alle distrofinopatie (vedi tabella 3).Distrofia di Emery-Dreifuss, AR, X-linked (gene della emerina)Distrofia facio-scapolo-omerale (Landouzy-Déjerine), AD, 4q35Distrofia oculo-faringea, AD,14q11.2-q13Distrofie muscolari distali, AD e ARDistrofia scapolo-peronealeDesminopatie, ADDistrofia miotonica (Steinert), amplificazione della tripletta CTG in 19q13, codificante la protein-kinasi muscolare cAMP-dipendenteMiopatia dei cingoli (LGMD)Forme dominantiLGMD1ALGMD1BForme recessiveLGMD2A (calpaina 3)LGMD2B LGMD2C (gamma-sarcoglicano)LGMD2D (adalina: alfa-sarcoglicano)LGMD2E (beta-sarcoglicano)LGMD2F (delta-sarcoglicano)LGMD2G

, a nostro avviso, evenienza assai frequente per lo Specialista ÈNeurologo ambulatoriale di dover-

si confrontare con una condizione di iper-CKemia in un paziente, spesso peraltro rilevata in modo casuale in occa-sione di esami effettuati a tappeto per patologie non sempre attinenti alle malattie neuromuscolari.La disamina attuale non si prefigge lo scopo di affrontare l’argomento in modo esaustivo, ma piuttosto di fornire delle “linee guida” al fine di evitare di fare troppo o troppo poco nell’ iter diagnosti-co-eziologico di una iper-CK-emia. L’uso, tuttora in auge da parte di nume-rosi laboratori di analisi, di parlare di cre-atin-fosfo-kinasi (CPK) andrebbe evita-to poiché, di routine, non vengono dosa-te esclusivamente le CPK, ma diverse creatin-chinasi [Engel, 1]Le CK la cui funzione consiste nel cata-lizzare la trasformazione della creatina a fosfocreatina, consumando ATP e libe-rando energia chimica presentano nume-rosi varianti iso-enzimatiche, tra le quali le più importanti sono le frazioni MM (specifiche del muscolo striato scheletri-co), le MB (specifiche del muscolo car-diaco) e le BB (specifiche del cervello). Mentre le frazioni MB sono dosabili di routine nella maggior parte dei laborato-ri di analisi, le frazioni MM e BB non lo sono. Pertanto, spesso una iper-CKemia può includere entrambi le frazioni. Poiché tutti i tessuti contengono l’enzima (ad esempio il tessuto osseo, importante fonte di CK in caso di osteo-lisi), l’aumento delle CK non è a priori attribuibile esclusivamente al muscolo striato. Ad esempio, una condizione di iper-CKemia è osservabile nelle ipocal-cemie (ipoparatiroidismo, sia iatrogeno che congenito e pseudoipoparatiroidi-smo) [2]. La causa dell’aumento dell’enzima sem-bra dovuta alla aumentata permeabilità d i m e m b r a n a d e t e r m i n a t a dall’ipocalcemia stessa.

Poiché le CK sono enzimi intracellulari, occorre che avvenga una fuoriuscita dell’enzima a causa di una lesione della membrana cellulare (necrosi come ad esempio nelle miopatie infiammatorie, nelle miositi virali e nelle rabdomiolisi, lesione meccanica delle cellule nella “crushing syndrome”).In caso di emolisi del campione, è quasi superfluo precisare che il dosaggio del CK sarà aumentato.Nella maggior parte delle miopatie strut-turali, peraltro osservabili prevalente-mente in età evolutiva, sebbene l’esordio o la diagnosi di queste forme possa avvenire anche in età adulta, il valore del CK è in genere nella norma (vedi tabella 1).Il valore del CK è invece elevato nelle miopatie distrofiche (vedi tabella 2). Nelle atrofie muscolari neurogene (SMA, CMT), è spesso osservabile un aumento moderato del valore delle CK.Il valore di “cut-off” oltre il quale è opportuno effettuare accertamenti dia-gnostici quali biopsia muscolare e studio genetico (3-400 UI), tuttavia non vi è accordo unanime. A nostro avviso, tale valore è condivisi-bile se l’anamnesi familiare è negativa

di Giovanni A. Putzuaccontare un caldo sabato d'estate è obbligatorio almeno una volta nella vita per chi ama, seppure in maniera molto elementare, scrivere qualche sporadico paragrafo su ciò che succede attorno alle nostre menti. Questa R

però non è la storia di una spiaggia assolata, anzi è la storia di un gruppo di uomini e donne che quel caldo sabato d'estate non erano in spiaggia. Riuniti in una sala nel centro della loro città discutevano di uno dei problemi sanitari più importati dell'occidente, e a breve anche dell'oriente. Parlare di malattie neurodegenerative con danno cognitivo oggi è infatti uno dei più importanti contesti intellettuali di tutta la medicina ed affrontare ad alto livello scientifico tutte le problematiche di queste malattie rappresenta la grande sfida della medicina. E quella riunione in quella sala cittadina ha il sapore della sfida raccolta, con coscienza e con orgoglio. È la rivendicazione di una competenza ad alto livello che potrà consentire di affrontare tutte le problematiche delle malattie con danno cognitivo. Nasce infatti la sezione sarda della società Italiana di Neurologia per le Demenze (SINDEM) in una riunione dove tutte le componenti della neurologia sarda erano ben presenti. Era inoltre fortissima la presenza dei neurologi territoriali ormai una componente insostituibile del panorama neurologico. Per la prima volta dopo tanti anni si è arrivati ad una unanime ed ovvia conclusione, ovvero che il neurologo è la figura centrale della gestione di queste patologie. Non una rivendicazione ma la semplice constatazione del fatto che le nostre conoscenze, all'interno di una rete multidisciplinare , sono essenziali e primarie. Le demenze rappresentano la grande "epidemia" e la prima emergenza sanitaria del nuovo secolo con numeri ormai da primato. Esiste un piano demenze nazionale al cui dibattito attuativo SINDEM ed AINAT devono partecipare come attori principali trasferendo poi nelle regioni i progetti e le strategie che consentano di affrontare questa nuova emergenza, per le competenze scientifiche, cliniche riabilitative e sociali. La realizzazione di una rete assistenziale diffusa coordinata che superi la logica delle ormai obsolete Unità di Valutazione Alzheimer è essenziale ed urgente con spazi e tempi della neurologia dedicati a questi ammalati, così come si sta sperimentando nella azienda sanitaria del medio campidano. Ma il nostro compito è anche quello di sensibilizzare la politica e la società ad occuparsi seriamente del problema affinché i venti di cambiamento non si limitino solo a far volare qualche granello di sabbia in un caldo sabato d'estate. Che si risveglino tutti quindi e con la voglia di agire perché in questo gioco contano tutti, senza distinzione alcuna. La mia è una esortazione ad essere sempre più presenti e sempre con maggiori competenze ed a non aver paura di ribadire le nostre competenze scientifiche a favore del nostro unico obiettivo primario : il paziente e la sua famiglia.Il resto è cronaca, il Dr. Antonio Milia è il primo presidente della sezione sarda della SINDEM, il collega Dr. Sergio Ibba (AINAT Sardegna) è consigliere e Mario Dell’Osa (AINAT Sardegna) è già da tempo componente del Comitato Scientifico. Credo di interpretare il pensiero di tutti, augurando ad Antonio a Sergio e a Mario, un buon lavoro nello spirito di questi giorni e credo anche di poter dare, a nome di tutti i soci AINAT la più affettuosa disponibilità a collaborare in questa nuova avventura. E intanto si leva il vento a rinfrescar la spiaggia.

di Vincenzo Mascia

TABELLA 1

MALATTIE NEUROMUSCOLARI PIÚ FREQUENTI

NELLA PRIMA INFANZIA

Miopatie congenite strutturaliMiopatia centrofibrillare o «central core disease» (CCD), AD, 19q13.1(*)Miopatia «multicore»Miopatia nemalinica o bastoncelli o «rod myopathy», AD, 1q21-q23Miopatia centronucleare o miotubulare, XR (gene in Xq28)Disproporzione congenita del tipo di fibreAltre miopatie: ad «impronte digitali», a «corpi zebrati», a «corpi riducenti», a «corpi sferoidali»

TABELLA 2

MIOPATIE DISTROFICHE

Distrofie muscolari congenite. Si distinguono forme pure, cioè senza interessamento del SNC, per cui l'intelligenza è normale, e forme con vari tipi di coinvolgimento del SNC.con merosina normale, ARcon deficit di merosina, AR, gene della merosina (laminina alpha-2), 6q2tipo Fukuyama, AR, 9q31-q33malattia muscolo-occhio-cervello (MEB)Sindrome di Walker-Warburg

Distrofinopatie

Distrofia muscolare di Duchenne (DMD), Xp21Distrofia muscolare di Becker (BMD), Xp21S. crampi/mialgie, Xp21Cardiomiopatia isolata, Xp21

Distrofie muscolari dei cingoli (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy)

Sono un gruppo eterogeneo di miopatie caratterizzate dall'interessamento prevalente dei muscoli prossimali (cingolo pelvico e scapolare), per cui clinicamente sono simili alle distrofinopatie (vedi tabella 3).Distrofia di Emery-Dreifuss, AR, X-linked (gene della emerina)Distrofia facio-scapolo-omerale (Landouzy-Déjerine), AD, 4q35Distrofia oculo-faringea, AD,14q11.2-q13Distrofie muscolari distali, AD e ARDistrofia scapolo-peronealeDesminopatie, ADDistrofia miotonica (Steinert), amplificazione della tripletta CTG in 19q13, codificante la protein-kinasi muscolare cAMP-dipendenteMiopatia dei cingoli (LGMD)Forme dominantiLGMD1ALGMD1BForme recessiveLGMD2A (calpaina 3)LGMD2B LGMD2C (gamma-sarcoglicano)LGMD2D (adalina: alfa-sarcoglicano)LGMD2E (beta-sarcoglicano)LGMD2F (delta-sarcoglicano)LGMD2G

Figura 1: Sindrome crampi/mialgie (caso di osservazione personale). Biopsia muscolare del muscolo quadricipite, presenza di una fibra necrotica (in basso a dx), variabilità di calibro delle miofibre ed aumento dei nuclei interni, ematossilina-eosina, x 600.

diagnostico con una riacutizzazione dei sintomi psichiatrici, ad esempio a causa di una sospensione del trattamento da parte del paziente.

IPERTERMIA MALIGNA E RABDOMIOLISI DA SFORZO

Il reale rapporto esistente tra iper-CKemia e suscettibilità all’ipertermia maligna è opinione tuttora controversa. La letteratura medica scientifica, in tale

per malattie neuromuscolari e/o iperter-mia maligna in un determinato paziente. Nel caso contrario, valori inferiori di CK non escludono i suddetti accertamenti.E’ inoltre buona pratica medica ripetere l’esame dopo un mese per confermare un aumento stabile delle CK.L’ attività fisica intensa, le inezioni intra-muscolari e l’esame elettromiografico sono causa di aumento del valore delle CK anche in assenza di patologia, in tal caso ripetere l’esame dopo un congruo periodo di astensione dall’esercizio fisi-co e delle altre cause (3-4 settimane).I valori di CK sono soggetti a variabilità di sesso (più elevati nei maschi) e di razza (più elevati nella razza africana).I farmaci (statine, antistaminici, opioidi, neurolettici anche gli atipici come la que-tiapina, la clozapina, gli SSRI, gli antire-trovirali, i betabloccanti, gli inibitori

dell’angiotensina, alcuni immunosop-pressori) e sostanze stupefacenti (cocai-na, ecstasy) possono anch’essi essere la causa di un aumento del CK.Numerose anomalie del metabolismo dei grassi e del glicogeno si manifestano con crampi, intolleranza allo sforzo, iper-CK-emia e talora episodi rabdo-miolitici (ad esempio malattia di Mac Ardle, Malattia di Tarui, Malattia di P o m p e , a n o m a l i e d e l l a b e t a -idrossidazione degli acidi grassi).L’ iper-CKemia familiare, condizione in continuo rimaneggiamento nosografico man mano che le conoscenze nel campo delle malattie neuromuscolari progredi-scono, è osservabile in soggetti apparen-temente sani. E’ opportuno effettuare il dosaggio del CK negli ascendenti, discendenti e collaterali.La visita neurologica di un paziente con

sospetta miopatia, deve includere un bilancio muscolare dettagliato (scala MRC, Medical Research Council, 1978, di semplice esecuzione). La valutazione della massa muscolare segmentaria, potrà evidenziare ad esem-pio la pseudo-ipertrofia del tricipite sura-le (Duchenne, Becker), il segno di Gowers (ovvero dell’arrampicata), la presenza di crampi.L’anamnesi deve essere rivoltare ad accertare eventuali casi in famiglia, a verificare la presenza di sintomi quali crampi, debolezza muscolare ed episodi di pregressa mioglobinuria (urine color vino di Marsala) [3].

Di seguito, riportiamo svariate condi-zioni nelle quali l’aumento del CK è un segno importante, talora essenziale, per la diagnosi.

LE DISTROFINOPATIE

Distrofia di DuchenneDistrofia di BeckerSindrome crampi/mialgieLa sindrome crampi/mialgie è senza dub-bio la meno conosciuta delle distrofino-patie. Spesso si trattata di adulti sportivi, che lamenta crampi e mialgie dopo sfor-zo. L’esame neurologico non evidenzia un deficit di forza e/o una ipo-miotrofia. Spesso è presente una miocardiopatia dilatattiva che può evolvere verso l’insufficienza cardiaca. La diagnosi, oltre all’aumento delle CK, viene effettuato sulla base delle anoma-lie miogene alla biopsia muscolare e sul test Western Blot e la biologia molecola-re [fig. 1]Un aumento del CK è presente nelle fem-mine portatrici di Duchenne/Becker. Il test è utile nella individuazione delle por-tatrici.

SINDROME NEUROLETTICA MALIGNA

E’ una sindrome rara, potenzialmente fatale, inclusa nel capitolo delle “Drug Induced Hyperthermia” (DIH) e caratte-

rizzata da ipertermia, rigidità muscolare simil-catatonica, sintomi psichici e disturbi autonomici. Nel novanta per cento dei casi, è presen-te una iper-CK-emia. I farmaci che pos-sono provocarla sono la quetiapina, la clozapina, il risperidone, l’amisulpiride e il valproato [4]. Si tratta ovviamente di pazienti psicotici, bipolari o con distur-bo schizo-affettivo. L’iper-CKemia, esame di facile esecu-zione permetterà di dirimere il dubbio

Figura 1: Sindrome crampi/mialgie (caso di osservazione personale). Biopsia muscolare del muscolo quadricipite, presenza di una fibra necrotica (in basso a dx), variabilità di calibro delle miofibre ed aumento dei nuclei interni, ematossilina-eosina, x 600.

diagnostico con una riacutizzazione dei sintomi psichiatrici, ad esempio a causa di una sospensione del trattamento da parte del paziente.

IPERTERMIA MALIGNA E RABDOMIOLISI DA SFORZO

Il reale rapporto esistente tra iper-CKemia e suscettibilità all’ipertermia maligna è opinione tuttora controversa. La letteratura medica scientifica, in tale

per malattie neuromuscolari e/o iperter-mia maligna in un determinato paziente. Nel caso contrario, valori inferiori di CK non escludono i suddetti accertamenti.E’ inoltre buona pratica medica ripetere l’esame dopo un mese per confermare un aumento stabile delle CK.L’ attività fisica intensa, le inezioni intra-muscolari e l’esame elettromiografico sono causa di aumento del valore delle CK anche in assenza di patologia, in tal caso ripetere l’esame dopo un congruo periodo di astensione dall’esercizio fisi-co e delle altre cause (3-4 settimane).I valori di CK sono soggetti a variabilità di sesso (più elevati nei maschi) e di razza (più elevati nella razza africana).I farmaci (statine, antistaminici, opioidi, neurolettici anche gli atipici come la que-tiapina, la clozapina, gli SSRI, gli antire-trovirali, i betabloccanti, gli inibitori

dell’angiotensina, alcuni immunosop-pressori) e sostanze stupefacenti (cocai-na, ecstasy) possono anch’essi essere la causa di un aumento del CK.Numerose anomalie del metabolismo dei grassi e del glicogeno si manifestano con crampi, intolleranza allo sforzo, iper-CK-emia e talora episodi rabdo-miolitici (ad esempio malattia di Mac Ardle, Malattia di Tarui, Malattia di P o m p e , a n o m a l i e d e l l a b e t a -idrossidazione degli acidi grassi).L’ iper-CKemia familiare, condizione in continuo rimaneggiamento nosografico man mano che le conoscenze nel campo delle malattie neuromuscolari progredi-scono, è osservabile in soggetti apparen-temente sani. E’ opportuno effettuare il dosaggio del CK negli ascendenti, discendenti e collaterali.La visita neurologica di un paziente con

sospetta miopatia, deve includere un bilancio muscolare dettagliato (scala MRC, Medical Research Council, 1978, di semplice esecuzione). La valutazione della massa muscolare segmentaria, potrà evidenziare ad esem-pio la pseudo-ipertrofia del tricipite sura-le (Duchenne, Becker), il segno di Gowers (ovvero dell’arrampicata), la presenza di crampi.L’anamnesi deve essere rivoltare ad accertare eventuali casi in famiglia, a verificare la presenza di sintomi quali crampi, debolezza muscolare ed episodi di pregressa mioglobinuria (urine color vino di Marsala) [3].

Di seguito, riportiamo svariate condi-zioni nelle quali l’aumento del CK è un segno importante, talora essenziale, per la diagnosi.

LE DISTROFINOPATIE

Distrofia di DuchenneDistrofia di BeckerSindrome crampi/mialgieLa sindrome crampi/mialgie è senza dub-bio la meno conosciuta delle distrofino-patie. Spesso si trattata di adulti sportivi, che lamenta crampi e mialgie dopo sfor-zo. L’esame neurologico non evidenzia un deficit di forza e/o una ipo-miotrofia. Spesso è presente una miocardiopatia dilatattiva che può evolvere verso l’insufficienza cardiaca. La diagnosi, oltre all’aumento delle CK, viene effettuato sulla base delle anoma-lie miogene alla biopsia muscolare e sul test Western Blot e la biologia molecola-re [fig. 1]Un aumento del CK è presente nelle fem-mine portatrici di Duchenne/Becker. Il test è utile nella individuazione delle por-tatrici.

SINDROME NEUROLETTICA MALIGNA

E’ una sindrome rara, potenzialmente fatale, inclusa nel capitolo delle “Drug Induced Hyperthermia” (DIH) e caratte-

rizzata da ipertermia, rigidità muscolare simil-catatonica, sintomi psichici e disturbi autonomici. Nel novanta per cento dei casi, è presen-te una iper-CK-emia. I farmaci che pos-sono provocarla sono la quetiapina, la clozapina, il risperidone, l’amisulpiride e il valproato [4]. Si tratta ovviamente di pazienti psicotici, bipolari o con distur-bo schizo-affettivo. L’iper-CKemia, esame di facile esecu-zione permetterà di dirimere il dubbio

Figura 2. Sindrome crampi/mialgie (caso di osservazione personale). Immunoistochimica con anticorpi anti-distrofina diretti verso la parte centrale (rod domain) della distrofina. Totale assenza di immunoreattività, immunoperossidasi, x 600.

Figura 3. Sindrome crampi/mialgie (caso di osservazione personale). Immunoistochimica con anticorpi diretti verso la parte NH-terminale della distrofina. Normale immunoreattività, immunoperossidasi, x 600.

STATINE E MIOTOSSICITÀ

Nonostante il diffuso uso delle statine e la loro comprovata efficacia sulla pre-venzione degli eventi vascolari sia cere-brali che cardiaci, la miotossicità di que-sto gruppo di farmaci non risulta poi cosi frequente. Sarebbe tuttavia buona prati-ca medica, eseguire un dosaggio del CK prima di iniziare il trattamento con una statina, al fine di evitare la sospensione del farmaco per una sospetta miotossici-tà evidenziata da una iper-CKemia, inve-ce presente prima dell’inizio del tratta-mento. Tra le statine, la sinvastatina e il clofibrato sembrano essere dotati di mag-gior miotossicità fino alla rabdomiolisi vera e propria. Recentemente, alcuni l a v o r i h a n n o s u g g e r i t o c h e l’associazione con alcuni SSRI (soprat-tutto fluvoxamina, peraltro poco usata attualmente) possa aumentare il livello di miotossicità.Una particolare attenzione deve riguar-dare l’associazione delle statine con i far-maci inibenti il CYP4503A4. L’elenco di tali sostanze è nutrito e comprende anche i comuni macrolidi la cui associa-zione aumenta drasticamente la probabi-lità di miotossicità. In tal caso, sarebbe opportuno sospendere temporaneamen-te la statina durante il trattamento anti-biotico oppure, in alternativa, ricorrere ad una altra famiglia di antibiotici con efficacia simile, ma priva di effetto ini-bente sul citocromo in questione.

CONCLUSIONI

Si evince, da questa breve disamina, che l’iper-CKemia può associarsi a svariate condizioni rilevanti per il Neurologo Ambulatoriale. In numerosi casi, si trat-ta infatti di una causa iatrogena facil-mente individuabile. In altri, invece, la patologia alla base dell’iper-CKemia è di pertinenza ultraspecialistica e neces-sita di una diagnosi istologica, immunoi-stochimica e di biologia molecolare. Il compito del Neurologo Ambulatoriale è pertanto di individuare, nella pratica quotidiana, i casi da affidare alle compe-tenze di un Centro di Diagnosi delle malattie neuro-muscolari.

ambito, non fornisce dati univoci. È invece inequivocabile l’ereditarietà (autosomico dominante) del disturbo, nelle forme legate a mutazione del gene del recettore alla rianodina (RyR1), che si verifica in caso di anestesia generale con alogenati e succinilcolina (in realtà è stato dimostrato che più che la succinil-colina in sé, era un eccipiente presente nelle preparazioni delle fiale, [5]). È una patologia grave, fortunatamente non frequente, potenzialmente fatale che può essere prevenuta ricorrendo ad una anestesia endovenosa continua (ad esem-pio con il propofol). Il dantrolene non ha efficacia preventiva sulla patologia, ma è usato con successo nella terapia, tem-pestiva, della sindrome. Infine, solamente una esigua percentua-le di rabdomiolisi da sforzo (general-mente in reclute dopo lunghe marce) sono attribuibili a suscettibilità per iper-termia maligna o malattie del metaboli-smo muscolare.

SINDROME SEROTONINERGICA MALIGNA

La sindrome serotoninergica maligna è dovuta nella maggior parte dei casi ad una overdose di serotoninergici (acci-dentale o scopo suicida) [6]. Negli Stati Uniti, dove gli IMAO sono tuttora in uso (sia come anti-depressivo che come anti-ipertensivo), la loro erro-nea associazione con i serotoninergici inducono una sindrome serotoninergica potenzialmente fatale se non viene rico-nosciuta tempestivamente. Oltre all’ipertermia, spesso è presente una iper-CKemia [5]. Infine, non è da sot-tovalutare nella pratica corrente, l’abuso potenziale di triptani in pazienti emicra-nici e depressi che assumono contempo-raneamente SSRI e triptani, quale causa di una sindrome serotoninergica mali-gna.

BIBLIOGRAFIA

[1] Morandi L, Angelini C, Prelle A, et al. 2006. High plasma creatine kinase: review of the literature and proposal for a diagnostic algorithm. Neurol Sci. Nov;27(5):303-11

[2] G.A. Putzu. Esami di laboratorio nella diagnosi di m i o p a t i a ( l a b o r a t o r y investigations in patients with suspected muscle diseases) in A n e s t e s i a e m a l a t t i e neurom us co la r i , ed i z i on i Minerva Medica, Torino 1998, pp 102-106.

[3] C. Cianchetti, G.A. Putzu. 2005. Malattie Neuromuscolari, Manuale di Neurologia Clinica, G. Macchi Piccin.

[4] Perlov E, Tebartz van Elst L, et al. 2005. Serum creatine kinase e l e v a t i o n a s a p o s s i b l e complication of therapy with olanzapine. Arch Pharmacol. Aug;372(2):168-9.

[5] Tegazzin V, Scutari E, Treves S, et al. 1996. Chlorocresol, an a d d i t i v e t o c o m m e rc i a l s u c c i n y l c h o l i n e , i n d u c e s contracture of human malignant h y p e r t h e r m i a - s u s c e p t i b l e muscles via activation of the ryanodine receptor Ca2+ c h a n n e l . A n e s t h e s i o l o g y . Jun;84(6):1380-5.

[6] Hanekamp BB, Zijlstra JG, Tulleken JE, et al. 2005. Serotonin syndrome and rhabdomyolysis in venlafaxine poisoning: a case report. Neth J Med. Sep;63(8):316-8.

Figura 2. Sindrome crampi/mialgie (caso di osservazione personale). Immunoistochimica con anticorpi anti-distrofina diretti verso la parte centrale (rod domain) della distrofina. Totale assenza di immunoreattività, immunoperossidasi, x 600.

Figura 3. Sindrome crampi/mialgie (caso di osservazione personale). Immunoistochimica con anticorpi diretti verso la parte NH-terminale della distrofina. Normale immunoreattività, immunoperossidasi, x 600.

STATINE E MIOTOSSICITÀ

Nonostante il diffuso uso delle statine e la loro comprovata efficacia sulla pre-venzione degli eventi vascolari sia cere-brali che cardiaci, la miotossicità di que-sto gruppo di farmaci non risulta poi cosi frequente. Sarebbe tuttavia buona prati-ca medica, eseguire un dosaggio del CK prima di iniziare il trattamento con una statina, al fine di evitare la sospensione del farmaco per una sospetta miotossici-tà evidenziata da una iper-CKemia, inve-ce presente prima dell’inizio del tratta-mento. Tra le statine, la sinvastatina e il clofibrato sembrano essere dotati di mag-gior miotossicità fino alla rabdomiolisi vera e propria. Recentemente, alcuni l a v o r i h a n n o s u g g e r i t o c h e l’associazione con alcuni SSRI (soprat-tutto fluvoxamina, peraltro poco usata attualmente) possa aumentare il livello di miotossicità.Una particolare attenzione deve riguar-dare l’associazione delle statine con i far-maci inibenti il CYP4503A4. L’elenco di tali sostanze è nutrito e comprende anche i comuni macrolidi la cui associa-zione aumenta drasticamente la probabi-lità di miotossicità. In tal caso, sarebbe opportuno sospendere temporaneamen-te la statina durante il trattamento anti-biotico oppure, in alternativa, ricorrere ad una altra famiglia di antibiotici con efficacia simile, ma priva di effetto ini-bente sul citocromo in questione.

CONCLUSIONI

Si evince, da questa breve disamina, che l’iper-CKemia può associarsi a svariate condizioni rilevanti per il Neurologo Ambulatoriale. In numerosi casi, si trat-ta infatti di una causa iatrogena facil-mente individuabile. In altri, invece, la patologia alla base dell’iper-CKemia è di pertinenza ultraspecialistica e neces-sita di una diagnosi istologica, immunoi-stochimica e di biologia molecolare. Il compito del Neurologo Ambulatoriale è pertanto di individuare, nella pratica quotidiana, i casi da affidare alle compe-tenze di un Centro di Diagnosi delle malattie neuro-muscolari.

ambito, non fornisce dati univoci. È invece inequivocabile l’ereditarietà (autosomico dominante) del disturbo, nelle forme legate a mutazione del gene del recettore alla rianodina (RyR1), che si verifica in caso di anestesia generale con alogenati e succinilcolina (in realtà è stato dimostrato che più che la succinil-colina in sé, era un eccipiente presente nelle preparazioni delle fiale, [5]). È una patologia grave, fortunatamente non frequente, potenzialmente fatale che può essere prevenuta ricorrendo ad una anestesia endovenosa continua (ad esem-pio con il propofol). Il dantrolene non ha efficacia preventiva sulla patologia, ma è usato con successo nella terapia, tem-pestiva, della sindrome. Infine, solamente una esigua percentua-le di rabdomiolisi da sforzo (general-mente in reclute dopo lunghe marce) sono attribuibili a suscettibilità per iper-termia maligna o malattie del metaboli-smo muscolare.

SINDROME SEROTONINERGICA MALIGNA

La sindrome serotoninergica maligna è dovuta nella maggior parte dei casi ad una overdose di serotoninergici (acci-dentale o scopo suicida) [6]. Negli Stati Uniti, dove gli IMAO sono tuttora in uso (sia come anti-depressivo che come anti-ipertensivo), la loro erro-nea associazione con i serotoninergici inducono una sindrome serotoninergica potenzialmente fatale se non viene rico-nosciuta tempestivamente. Oltre all’ipertermia, spesso è presente una iper-CKemia [5]. Infine, non è da sot-tovalutare nella pratica corrente, l’abuso potenziale di triptani in pazienti emicra-nici e depressi che assumono contempo-raneamente SSRI e triptani, quale causa di una sindrome serotoninergica mali-gna.

BIBLIOGRAFIA

[1] Morandi L, Angelini C, Prelle A, et al. 2006. High plasma creatine kinase: review of the literature and proposal for a diagnostic algorithm. Neurol Sci. Nov;27(5):303-11

[2] G.A. Putzu. Esami di laboratorio nella diagnosi di m i o p a t i a ( l a b o r a t o r y investigations in patients with suspected muscle diseases) in A n e s t e s i a e m a l a t t i e neurom us co la r i , ed i z i on i Minerva Medica, Torino 1998, pp 102-106.

[3] C. Cianchetti, G.A. Putzu. 2005. Malattie Neuromuscolari, Manuale di Neurologia Clinica, G. Macchi Piccin.

[4] Perlov E, Tebartz van Elst L, et al. 2005. Serum creatine kinase e l e v a t i o n a s a p o s s i b l e complication of therapy with olanzapine. Arch Pharmacol. Aug;372(2):168-9.

[5] Tegazzin V, Scutari E, Treves S, et al. 1996. Chlorocresol, an a d d i t i v e t o c o m m e rc i a l s u c c i n y l c h o l i n e , i n d u c e s contracture of human malignant h y p e r t h e r m i a - s u s c e p t i b l e muscles via activation of the ryanodine receptor Ca2+ c h a n n e l . A n e s t h e s i o l o g y . Jun;84(6):1380-5.

[6] Hanekamp BB, Zijlstra JG, Tulleken JE, et al. 2005. Serotonin syndrome and rhabdomyolysis in venlafaxine poisoning: a case report. Neth J Med. Sep;63(8):316-8.

di Cristina Cusi

a tempo è stato evidenziato che molti esami e trattamenti chirurgici e farmacologici D

largamente diffusi non apportano benefici ai pazienti e anzi rischiano di essere dannosi. Si tratta di esami e trattamenti non supportati da prove di efficacia, che continuano ad essere prescritti ed effettuati per molteplici ragioni: per abitudine, per soddisfare pressanti richieste dei pazienti, per timore di sequele medico legali, perché spiegare al paziente che non sono necessari richiede più tempo, per interessi economici, perché nelle organizzazioni sanitarie viene premiata la quantità delle prestazioni più della loro qualità e appropriatezza, per dimostrare al paziente di avere una vasta cultura scientifica o per applicare in modo acritico il concetto del “fare tutto il possibile”. Questi esami e trattamenti rappresentano un vero e proprio spreco di risorse.

L’inappropriatezza in ItaliaLa stima dell’OMS, secondo la quale una percentuale della spesa sanitaria compresa tra il 20% e il 40% rappresenterebbe uno spreco causato da un utilizzo inefficiente delle risorse (WHO 2010), appare molto verosimile anche per l’Italia. In molti settori è possibile evidenziare un sovra utilizzo di risorse, che emerge anche dal confronto dell’Italia con gli altri paesi sviluppati dell’area OCSE. La relazione del 2011 segnala che il numero di apparecchiature di RMN (Risonanza M a g n e t i c a N u c l e a r e ) e TA C (Tomografia Assiale Computerizzata), sono aumentate negli ultimi anni in tutti i Paesi sviluppati. In Italia, il rapporto tra numero di abitanti e apparecchi è tra i più alti: 22,4 RMN e 31,6 TAC per milione di abitanti, molto al di sopra della media OCSE (rispettivamente 12,5 e 22,6) e vicini ai limiti superiori di USA e Grecia. Gli stessi radiologi, anche

nella consapevolezza dei danni c o n s e g u e n t i a d u n ’ e c c e s s i v a esposizione alle radiazioni ionizzanti, si stanno interrogando sull’appropriatezza degli esami radiologici che eseguono e se sono davvero tutti necessari. Un recente studio eseguito da alcuni di essi(1) in Italia su prestazioni r ad io log iche ambula to r i a l i ha dimostrato l’appropriatezza solamente del 56% di queste. Questo vuol dire che il 44% delle prestazioni radiologiche ambulatoriali prese in esame potrebbe essere evitato senza recare alcun danno al paziente.L’utilizzo molto più alto in Italia rispetto agli altri Paesi di tecnologie complesse in cardiologia, come gli impianti di pace-maker cardiaci con funzione resincronizzante e di defibrillatori per migliorare la funzione cardiaca e risolvere aritmie maligne (2), dà adito a qualche dubbio sulla loro reale indicazione clinica. Un altro esempio

eclatante dell’eccessivo e inappropriato ricorso a prestazioni sanitarie è rappresentato dal numero di parti eseguiti con cesareo: il loro rapporto rispetto al numero totale di parti (quasi 40%) è in Italia tra i più alti nel mondo. E, come quasi sempre avviene, emergono evidenti disparità tra le regioni italiane, con molte di esse al di sotto del 30% mentre la Campania supera il 60% (3); la percentuale di parti cesarei è inoltre molto più alta nel settore della sanità privata rispetto a quella pubblica.Infine il consumo procapite di antibiotici è in Italia uno dei più alti tra i Paesi OCSE, anche in questo caso poco inferiore a quello della Grecia xvii, con evidenti disomogeneità tra le Regioni italiane.

Per ridurre questi comportamenti è necessaria una nuova consapevolezza e un’assunzione di responsabilità da parte dei medici, sottoposti a forti pressioni da parte di aziende di prodotti farmaceutici, presidi e servizi, condizionati dalla concorrenza di colleghi così scrupolosi d a p r e s c r i v e r e t a n t i e s a m i , dall’informazione distorta fornita da corsi, seminari, congressi organizzati con lo scopo di enfatizzare l’efficacia di nuove terapie e strumenti diagnostici, e anche dagli stessi pazienti che traggono informazioni da riviste divulgative o da siti internet sostenuti dalle industrie. Occorre che i cittadini si rendano conto che per la loro salute non sempre “fare di più significa fare meglio” e che non sempre il medico che prescrive più

esami e prestazioni è il medico più competente; l’informazione a tutti i livelli dovrebbe essere più sobria, meno sensazionalistica e libera da conflitti di interesse; nelle organizzazioni sanitarie dovrebbe essere premiata la qualità e appropriatezza delle prestazioni più della loro quantità.

Sviluppo del progettoIl progetto “FARE DI PIÙ NON S I G N I F I C A FA R E M E G L I O ” (http://www.slowmedicine.it/ vuole andare in questa direzione seguendo il percorso di Choosing Wisely negli USA (http://www.choosingwisely.org/. Nato nel 2012 in Italia, ha ricevuto un positivo apprezzamento da parte di Richard Smith, pregresso editor del BMJ. Sono