Validasi dan Kualifikasi

2013

Validasi Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa setiap bahan, proses, prosedur kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan (CPOB)

ValidasiMerupakan bagian penting dari program Pemastian Mutu (Quality Assurance).Sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap khasiat,kualitas dan keamanan produk-produk industri farmasi

Validasi dan Kualifikasi (CPOB 12.1) Perencanaan Validasi : Seluruh kegiatan validasi harus direncanakan.Dibuat RIV (Rencana Induk Validasi),;Dokumentasi;Kualifikasi : KD,KI,KO,KK;Validasi Proses : Validasi Prospektif,Validasi Konkuren,Validasi Retrospektif ;Validasi Pembersihan;Pengendalian Perubahan;Validasi Ulang;Validasi Metode Analisis

Validasi atau Kualifikasi Suatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi dalam proses yang tervalidasi Suatu sistem dan / atau alat harus dikualifikasi Suatu proses harus divalidasi

Kualifikasi dan ValidasiKualifikasi adalah bagian dari Validasi

Equip 1Equip 2Equip 3Equip 4Equip 5Equip 6System 1System 2ProseskualifikasiValidasiKALIBRASI

KualifikasiUntuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang.Ada 4 tingkatan : 1. Kualifikasi Rancang Bangun ( Design Qualification/DQ) 2. Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification/IQ) 3. Kualifikasi Operasional (Operational Qualification/OQ) 4. Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification/PQ)Masing-masing Kualifikasi harus dilakukan secara berturutan.

Kualifikasi Rancang Bangun Ditujukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan dipasang atau dibangun sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB dan peraturan/persyaratan lain yang berlaku.

Kualifikasi Rancang Bangun(target /sasaran)DQKebutuhan Pemakai Kebutuhan Operasional Pemahaman OperatorPersyaratan CPOB HAZOPsRIPGambar Teknis,Rencana desainSpec.Produk, dsb.HAZOPs :hazard and Operation Studies

Kualifikasi InstalasiTujuan : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian ,manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan

Kualifikasi Instalasi(target/sasaran)IQSpesifikasi Order (Verifikasi order, check list,sertifikat garansi)Pemasangan kedalam sistem mutu (kalibrasi)Pemasangan Fisik/Instalasi (manual,gambar teknik,asesoris pengaman,sarana penunjang,daftar kalibrasi instrumen,daftar sertifikasi, inspeksi (kondisi alat/sistem)

Kualifikasi OperasionalTujuan : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan

Kualifikasi Operasional(target/sasaran)OQKesesuaian dengan renc.desain dan spesifikasiKebutuhan OperasionalLimitasi Operasional Protap Operasional Pelatihan Operator Kalibrasi Pembersihan/perawatan

Kualifikasi KinerjaTujuan : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaannya.

Kualifikasi Kinerja(sasaran/target)PQFasilitasLingkunganSarana PenunjangPeralatan/mesinPersonaliaProtapKondisi Operasional

Validasi prosesFDA : Guidelines on General Principles of Process Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics CPOB : Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya

Validasi Proses(CPOB )

Sebelum Prosedur Pengolahan Induk diterapkan, dilakukan langkah untuk membuktikan bahwa prosedur tsb. cocok utk pelaksanaan produksi rutin,dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu.

Validasi Proses

Perubahan yang berarti dalam proses,peralatan dan bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi ulang, untuk menjamin bahwa perubahan tsb.akan tetap menghasilkan produk yg memenuhi persyaratan mutu (CPOB).Proses dan prosedur produksi secara rutin divalidasi kembali dan atau peninjauan ulang secara kritis untuk memastikan bahwa proses dan prosedur tsb. tetap mampu memberikan hasil yang diinginkan (CPOB)

Validasi Proses COPB : prinsip validasi proses berlaku untuk pembuatan obat : 1. Validasi proses baru, 2. Validasi jika terjadi perubahan proses, 3. Validasi ulang a. Validasi Prospektif; b. Validasi Konkuren; c. Validasi Retrospektif.

Validasi ProsesFasilitas,sistem dan peralatan : terkualifikasiMetode analisis : divalidasiPersonil yang melakukan validasi: mendapat pelatihan yang sesuai.Fasilitas,sistem,peralatan,proses : dievaluasi secara berkala

Validasi ProspektifDigunakan jika tidak ada data historis atau data yang tersedia tidak memadai untuk menjamin reproducibility, atau data yg ada tidak dapat menjamin standar mutu yang tinggi.Dalam beberapa kasus,diperlukan sebelum dilakukan produksi masal.Dilakukan jika menggunakan mesin baru atau jika menggunakan bahan awal baru.

Validasi KonkurenMetode ini digunakan jika dilakukan pengujian dan pemantauan ekstensif merupakan bagian dari proses pembuatan.Validasi Konkuren (Concurrent Validation) dalam hal tertentu dapat dimulai tanpa terlebih dahulu menyelesaikan program validasi.(CPOB ).Keputusan Validasi Konkuren harus dijustifikasi,didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian QA (CPOB). Persyaratan Dokumentasi : sama dengan Validasi Prospektif

Validasi RetrospektifDilakukan jika data historis lengkap tersedia.Sumber data : catatan bets,rekaman in process control,logbook perawatan alat,catatan pergantian personil,studi kapabilitas proses,data produk jadi dsb. Dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan,Tidak berlaku jika terjadi perubahan formula induk,prosedur pembuatan,perubahan peralatan. ##

Validasi PembersihanTindakan pembuktian bahwa suatu Prosedur Pembersihan yang ditetapkan ( Protap pembersihan) : - Mampu digunakan untuk pembersihan secara terus menerus (Konsisten) dan - Meyakinkan sehingga tingkat residu yang telah ditetapkan.

Validasi Pembersihan Validasi Pembersihan dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan. Ditentukan batas kandungan residu suatu produk,bahan pembersih,pencemaran mikroba secara rasional didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan. Batas kandungan tersebut harus dapat dicapai dan diverifikasi. Untuk mendeteksi residu atau cemaran : gunakan metode analisis yang sudah tervalidasi. Batas deteksi masing-masing metode analisis harus cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.

Validasi Pembersihan Biasanya digunakan untuk permukaan alat yang langsung bersentuhan dengan produk. Lakukan validasi untuk : - Interval waktu antara penggunaan alat dengan pembersihan. - Pembersihan dengan penggunaan kembali alat. Tentukan metode dan interval pembersihan

Validasi PembersihanTerutama ditujukan untuk bahan-bahan dengan kriteria sbb : 1. Bahan yang sulit dibersihkan. 2. Produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan yang jelek. 3. Produk-produk yang mengandung bahan yang sangat toksik,karsinogenik,mutagenik,teratogenik dsb.

Risiko kontaminasi multi produkContoh-contoh:Produk low risk ( misal vitamin) terkontaminasi zat aktif obat jadi yang poten (dosis/satuan kecil). Misal: vitamin B compleks dengan CTMSisa bahan untuk tablet suplemen yang mengandung protein, mempengaruhi stabilitas tablet obat

Validasi PembersihanDilakukan Validasi dan Evaluasi Prosedur Pembersihan secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan.Tujuan : 1. Hasil pembersihan peralatan produksi secara visual : bersih. 2. Residu bahan aktif dari produk sebelumnya tidak melampaui batas yang telah ditetapkan. 3. Residu bahan pembersih : tidak melampaui batas yang ditetapkan. 4. Indikator biologi (USP/Ph.Eur., Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella) harus tidak terdeteksi. 5. Batas maksimum mikroba yang telah ditentukan untuk permukaan kontak dengan produk tidak terlampaui

Validasi PembersihanUrutan Kerja :Pembuatan Protokol Validasi Pembersihan,Metode Pengambilan sampel : a.swab sampling method, b.rinse sampling method, c.placebo method 3. Penentuan total residu4. Interpretasi Hasil dan Kriteria Penerimaan5. Laporan Validasi

Swab methodSwab method (Cuplikan permukaan langsung = penyekaan)Kelebihan : 1.Area yang sukar dibersihkan dapat dicuplik secara langsung. 2. memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap jumlah residu per-permukaan langsung.Kekurangan : 1. Ada bagian permukaan yang tidak dapat diseka 2. Bahan penyeka yang dapat mempengaruhi permukaan residu 3. Residu harus diektraksi dari bahan penyeka,sehingga jumlah/angka penemuan kembali (recovery rates) merupakan aspek yang kritis. 4. Upaya untuk melakukan analisis : besar ( penyiapan prosedur ekstraksi,penetapan recovery,sensitivitas terbatas karena keterbatasan area pengambilan cuplikan

Rinse Sampling Method(Pembilasan)Kelebihan : 1.Pengambilan cuplikan dimungkinkan terhadap permukaan yang luas. 2.Sistem yang tidak dapat dijangkau atau dibongkar dapat dicuplik atau dievaluasi. 3.Larutan pembilas dapat dianalisis dengan mudah (sensitivitas tertinggi)Kekurangan : 1. Tidak cocok buat alat-alat seperti Fluid bed dryer (FBD),alat pengisi serbuk,mesin tablet,mesin pengisi kapsul, alat granulasi dsb.

Placebo MethodKelebihan : 1. Merupakan simulasi yang baik terhadap proses nyata dari bets berikutnya (yang akan dilindungi) 2. Memberikan kemungkinan penilaian langsung terhadap efek dari rangkaian langkah proses bila dilakukan pada suatu deretan peralatan.Kekurangan : 1. Residu biasanya terdistribusi tidak merata pada peralatan yang dibersihkan maupun pada bets plasebo (karena misalnya sifat fisika yang tidak sama,ukuran partikel tidak sama) 2. Tingkat sensitivitas dari penemuan residu terlalu rendah,karena faktor pengenceran

Cleaning Validation ProcessEstablish cleaning validation strategy (Validation Master Plan)Develop analytical method and validationDetermine sampling method for residueRecovery study for chosen sampling methodPrepare Cleaning Validation protocolCleaning validation executionPrepare cleaning Validation reportPeriodic monitoring/Change control . ##

Validasi Metode AnalisisTujuan : untuk membuktikan bahwa semua metode analisa ( cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu,senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten ( terus menerus)Tujuan validasi metode analisis adalah untuk menunjukkan bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaannya (CPOB)

Cakupan Validasi Metode AnalisisUntuk semua metode analisa yang digunakan pada pengawasan kegiatan produksiDilakukan dengan menggunakan semua peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji kesesuaian sistemnya alat dan sistem telah dikualifikasiMenggunakan Bahan Baku Pembanding yang sudah dibakukan dan disimpan di tempat yang telah sesuai.

Validasi Metode Analisis Dilakukan terhadap : a. Uji identifikasi, b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity), c. Uji batas impuritas, d. Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu dalam obat. Metode analisis lain : - uji disolusi untuk obat, - penentuan ukuran partikel untuk bahan awal aktif Uji Aktivitas Biologi & Potensi, - Uji Sterilitas - Endotoksin dll

Karakteristik Validasi Metode Analisis yang perlu diperhatikanSpecificity/selectivity,LinearityAccuracy (ketepatan), Precision (presisi/ketelitian),terdapat 3 kategori pengujian presisi : a.repeatability (keterulangan), b.intermediate precision (presisi antara), c.reproducibility (reprodusibilitas) - Detection limit (LOD) - Quantitation limit (LOQ) - Robustness (ketegaran)

Validasi Ulang Perlu dilakukan evaluasi secara berkala untuk konfirmasi bahwa validasi masih absah. Validasi ulang dilakukan terhadap validasi : - fasilitas, - sistem, - peralatan, - proses pembuatan, - proses pembersihan

Validasi Metode Analisis ulangPerubahan sintesis bahan aktif,Perubahan komposisi produk jadi,Perubahan Metode Analisis.

Tingkat Validasi Ulang yang diperlukan tergantung pada sifat perubahan

Langkah-langkah Pelaksanaan ValidasiMembentuk Komite ValidasiMenyusun Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan).Membuat Dokumen Validasi (Catatan pengolahan Induk,Catatan pengemasan induk, Protap, Protokol, Laporan Validasi)Pelaksanaan ValidasiMelaksanakan Peninjauan Periodik, Pengendalian Perubahan (Change control), Validasi Ulang

Langkah-langkah Pelaksanaan ValidasiRencana Induk Validasi : a.l berisi 1. Kebijakan Validasi 2. Struktur Organisasi kegiatan Validasi 3. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang akan divalidasi. 4. Format Dokumen, format protokol , laporan validasi,perencanaan,jadual validasi 5. Pengendalian Perubahan, 6. Acuan Dokumen yang digunakan

Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

Protokol Validasi :1. Tujuan dan cakupan 2. Penanggung Jawab 3. Deskripsi produk 4. Deskripsi Proses,termasuk alur produksi 5. Bets validasi 6. Alat,fasilitas,utilitas terkait 7. Formula 8. Spesifikasi produk 9. Parameter kritis10.Rencana sampling11. Kriteria penerimaan12.Penanganan penyimpangan13. Program stabilitas14.Kesimpulan dan Pelulusan bets validasi15.Lampiran (formulir pencatatan data)

Pengendalian PerubahanTersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul perubahan terhadap : - bahan awal, - komponen produk, - peralatan proses, - lingkungan kerja, - metode pembuatan, - metode pengujian, - perubahan lain yang berpengaruh terhadap mutu atau reprodusibilitas proses.

Pengendalian PerubahanProsedur Pengendalian Perubahan : harus memastikan bahwa data pendukung cukup untuk menunjukkan bahwa : - proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk sesuai dengan mutu yang diinginkan, - konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan

Studi KasusSirup obat batuk : Bhargoy Pada pembuatannya akan : 1. Menggunakan zat aktif buatan vendor lain, 2. Meningkatkan kapasitas produksi dari 250L/bets menjadi 1000L/bets dengan mengganti mixing tank baru berikut alat pengaduk baru. 3. Pengisian ke dalam botol dilakukan dengan menggunakan mesin baru, isi bersih per botol 60mL. 4. Pengisian direncanakan dilakukan di ruang syrup filling yang baru direnovasi dengan sistem AHU baru. Pertanyaan :Perlukah dilakukan validasi ?Jika ya, validasi apakah yang harus dilakukan ?