MAKALAH PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKERPROGRAM STUDI PROFESI APOTEKERFAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS GADJAH MADABIDANG INDUSTRIDiPT. BOROBUDUR INDUSTRI JAMUPERIODE April Mei 2015

Disusun Oleh:Haunina Kumala Sari, S.Farm 14/374998/FA/10250

Ratih Anggar Kusumaningtiyas, S.Farm14/374169/FA/10197

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS GADJAH MADAYOGYAKARTA2015VALIDASI

A. DefinisiValidasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan yang akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. Verifikasi adalah konfimasi dengan cara pengujian dan penyajian bukti bahwa persyaratan yang boleh dietapkan terpenuhi. (Mufrod, 2014). Prinsip validasi ada 3 yaitu :1. Menuliskan apa yang harus dilakukan2. Melakukan apa yang telah ditulis3. Menuliskan apa yang telah dilakukan.Tujuan validasi adalah untuk memberikan kepastian bahwa alat berfungsi sesuai dengan yang diinginkan, yaitu :1. Harus ada protap2. Harus dicatat3. Harus ada program4. Dievaluasi

B. Alasan ValidasiValidasi dalam industri farmasi dilakukan untuk:1. Memenuhi peraturan pemerintah (dalam penerapan CPOB).2. Menjamin mutu obat dengan cara penerapan suatu proses yang sudah dipahami disertai pengawasan mutu yang memadai meyakinkan kita akan mutu produk yang dihasilkan (peningkatan mutu; peningkatan konsistensi mutu; peningkatan percaya diri dan kepercayaan pelanggan/konsumen) (Mufrod, 2014).

C. Tujuan ValidasiTujuan dilakukannya validasi dalam industri farmasi adalah untuk menghasilkan sediaan farmasi yang secara konsisten terjamin mutunya, termasuk keamanan dan efektifitasnya (Mufrod, 2014).

D. Tipe ValidasiValidasi terdiri dari 3 macam, antara lain:1. Validasi ProspektifValidasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan suatu prosedur, pembuatan formula baru atau peralatan baru. Umumnya digunakan 3 batch untuk kegiatan validasi prospektif. Validasi ini merupakan tahap dari pengembangan menuju produksi (Health Canada, 2009). Contoh validasi prospektif adalah validasi proses produksi kaplet baru.2. Validasi RetrospektifValidasi ini meliputi pencatatan (recording) variabel-variabel dan serangkaian langkah yang telah dilakukan dari keseluruhan proses produksi (sampai produk akhir). Validasi ini berguna sebagai bukti/dokumentasi bahwa proses yang dilakukan sudah terkontrol sesuai dengan SOP yang telah dibuat (Health Canada, 2009). Umumnya 20-30 batch cukup untuk digunakan sebagai pembuktian validasi prosedur yang telah dilaksanakan. Contoh validasi retrospektif adalah validasi proses produksi kapsul yang telah dipasarkan.3. Validasi KonkurenValidasi ini mencakup pengawasan proses dari langkah-langkah proses yang dianggap kritis (critical processing step) dan melibatkan pengujian produk dari tiap langkah proses untuk memastikan bahwa produk yang dihasilkan dalam setiap proses (produk antara) memenuhi syarat (Mufrod, 2014). Contoh validasi konkuren adalah validasi proses produksi kapsul yang sedang berjalan (proses produksinya).

E. Parameter ValidasiProsedur analisis yang harus divalidasi meliputi beberapa jenis pengujian, yaituadanya pengotor, uji limit untuk mengendalikankeberadaan pengotor, serta uji kuantitatif komponen aktif atau komponenlain dalam produk obat-obatan.Pemilihan parameter yang akan diuji tergantung dari jenis dan metode pengujian yang akan divalidasi(Chan, dkk., 2004).1. Akurasi (Accuracy)Akurasi atau accuracy adalah ukuran yang menunjukkan derajat kedekatan hasil analisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Akurasi dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery) analit yang ditambahkan.Kecermatan hasil analisis sangat tergantung kepada sebaran galat sistematik di dalam keseluruhan tahapan analisis (Gandjar & Rohman, 2007). Rumus recovery dengan A adalah jumlah analit total, B adalah jumlah analit dalam sampel, x adalah bahan baku yang ditambahkan, yaitu:

Accuracydapat ditentukan melalui dua cara, yaitu metode simulasi (spiked-placebo recovery) atau metode penambahan baku (standard addition method). Recovery dapat ditentukan dengan cara membuat sampel plasebo (eksipien obat, cairan biologis) kemudian ditambah analit dengan konsentrasi tertentu (biasanya 80% sampai 120% dari kadar analit yang diperkirakan), kemudian dianalisis dengan metode yang akan divalidasi(Gandjar & Rohman, 2007).2. Presisi (Precision)Precisionadalah ukuran yang menunjukkan derajat kesesuaian antar hasil uji individual, diukur melalui penyebaran hasil individual dari rata-rata jika prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil dari campuran yang homogen.Presisi diukur sebagai simpangan baku atau simpangan baku relatif (koefisien variasi).Precisiondapat dinyatakan sebagai repeatability (keterulangan) atau reproducibility (ketertiruan).Repeatabilityadalah keseksamaan metode jika dilakukan berulang kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dan dalam interval waktu yang pendek.Repeatabilitydinilai melalui pelaksanaan penetapan terpisah lengkap terhadap sampel-sampel identik yang terpisah dari batch yang sama, jadi memberikan ukuran keseksamaan pada kondisi yang normal(Gandjar & Rohman, 2007). Pengujian repeatability sampel dengan menghitung rataan konsentrasi dan standar deviasi. Nilai rataan konsentrasi harus berada dalam rentang upper limit dan lower limit. Rumus batas kendali, yaitu:

Reproducibilityadalah keseksamaan metode jika dikerjakan pada kondisi yang berbeda. Biasanya analisis dilakukan dalam laboratorium-laboratorium yang berbeda menggunakan peralatan, pereaksi, pelarut, dan analis yang juga berbeda. Analisis dilakukan terhadap sampel-sampel yang diduga identik yang di-sampling dari batch yang sama. Kriteria seksama diberikan jika metode memberikan simpangan baku relatif (RSD) atau koefisien variasi (CV) 2% atau kurang. Akan tetapi kriteria ini sangat fleksibel tergantung pada konsentrasi analit yang diperiksa, jumlah sampel, dan kondisi laboratorium(Gandjar & Rohman, 2007).3. Linieritasdan RentangLinieritas menunjukkan kemampuan suatu metode analisis untuk memperoleh hasil pengujian yang sesuai dengan konsentrasi analit dalam sampel pada kisaran konsentrasi tertentu.Rentang metode adalah pernyataan batas terendah dan tertinggi analit yang sudah ditunjukkan dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan linieritas yang dapat diterima.Rentangdapat dilakukan dengan cara membuat kurva kalibrasi dari beberapa set larutan standar yang telah diketahui konsentrasinya(Ermer & Miller, 2005). Kriteria keberterimaan dari linieritas adalah r2 > 0,999 (BPOM, 2013).

4. Selektivitas (Spesifisitas)Selektivitasatau spesifisitas suatu metode adalah kemampuannya yang hanya mengukur zat tertentu saja secara cermat dan seksama dengan adanya komponen lain yang mungkin ada dalam matriks sampel. Selektivitas seringkali dapat dinyatakan sebagai derajat penyimpangan metode yang dilakukan terhadap sampel yang mengandung bahan yang ditambahkan. Penyimpangan hasil jika ada merupakan selisih dari hasil uji keduanya (Gandjar & Rohman, 2007).5. Limit Deteksi dan Limit KuantitasiLimit deteksi merupakan jumlah atau konsentrasi terkecil analit dalam sampel yang dapat dideteksi, namun tidak perlu diukur sesuai dengan nilai sebenarnya. Limit kuantitasi adalah jumlah analit terkecil dalam sampel yang dapat ditentukan secara kuantitatif pada tingkat ketelitian dan ketepatan yang baik. Limit kuantitasi merupakan parameter pengujian kuantitatif untuk konsentrasi analit yang rendah dalam matriks yang kompleks dan digunakan untuk menentukan adanya pengotor atau degradasi produk.Limit deteksi dan limit kuantitasi dihitung dari rerata kemiringan garis dan simpangan baku intersep kurva standar yang diperoleh(ICH,1995).

F. Validasi Ulang / RevalidasiMerupakan pengulangan dari validasi proses. Validasi ini dilakukan saat ada perubahan formulasi, lokasi produksi, alat produksi, jumlah tiap produksi serta saat ditemukan batch/produk yang tidak memenuhi syarat dan validasi ini tetap dilakukan secara berkala walaupun tidak terjadi perubahan-perubahan tersebut.

G. Komponen ValidasiValidasi memiliki komponen sebagai berikut:1. Fasilitas / bangunan2. Operator/personalia Persiapan validasi :a. Kualifikasi/pendidikanb. Tugas dan tanggung jawab (tugas rutin dan tim validasi)c. Pengamatan tugas dan tanggung jawab yang dilaksanakand. Laporan dan kesimpulanKualitas dari seorang personel merupakan hal yang sangat penting sehingga personel merupakan aset nomor 1 dalam produk kefarmasian.3. Prosedur analisis4. Peralatan/Kalibrasi instrumen/Sistem penunjang yang kritis Persiapan validasia. Prakualifikasi Spesifikasi masing-masing alat/instrumen dan sistem Desain peralatan dan sistem Prosedur operasional peralatan dan sistemb. Kelaikan Kelaikan pemasangan (IQ) Kelaikan operasional (OQ) Kelaikan kineja (PQ)c. Validasi proses Program validasi Organisasi Tim validasi Satuan tugas pelaksana validasi Kalibrasi instrumen Kualifikasi Installation qualification (IQ) Opperational qualification (OQ) Performance qualification (PQ) Prosedur Kalibrasi Pemeliharaan Analisis Laporan dan kesimpulan 5. Bahan awal (bahan baku dan kemasan primer) Persiapan validasia. Prosedur baku operasional (SOP) Fasilitas (prosedur pembersihan dan baku pengawasannya) Peralatan/instrument (prosedur kalibrasi) Personalia Pengawasan dan pemeriksaanb. Spesifikasi Spesifikasi bahan baku Spesifikasi bahan kemasan primerc. Prosedur analisis Larutan pereaksi Instrumen parameter Penetapan kadar/potensi Laporan dan kesimpulan Tahap validasi bahan bakua. Mendaftar bahan baku untuk suatu produkb. Mencari minimal 2 supplier untuk setiap bahan bakuc. Jika supplier baru kunjungi fasilitas supplier tersebutd. Memperoleh cuplikan dan sertifikat analisis dari suppliere. Menetapkan spesifikasi untuk setiap bahan bakuf. Menetapkan prosedur pengujiang. Menetapkan prosedur pengambilan cuplikan jika dibutuhkan persyaratan khusush. Menetapkan kondisi penyimpanan optimumi. Menetapkan usia simpan (self life)j. Tantangan terhadap bahan baku6. Tahapan pembuatan

H. Tahap Validasi1. Rencana Induk ValidasiMencakup program validasi (PV),yaitu matriks dan jadwal PV.a. Menetapkan tujuan dan wawasan validasib. Menyusun anggota komite validasi dan satuan tugasc. Aktivitas validasid. Macam/bentuk validasie. Menetapkan jadwal validasif. Dokumen validasiContoh Format RIV (BPOM, 2013):

2. Protokol ValidasiMerupakan dokumen tertulis untuk melaksanakan. Melakukan validasi proses.Dengan rincian:a. Sasaranb. Wawasanc. Formulasi dan komponend. Petaalur prosese. Daftar dokumen yang disiapkanf. Pengamatan selama prosesg. Prosedur pengambilan dan uji sampelh. Jadwal pelaksanaan validasi dan tanggung jawabi. Formulir isian untuk proses pencampuran, pengawasan dan pemeriksaan in-process.3. Pra-validasiKegiatan pra-validasi meliputi, a. KalibrasiKalibrasi dibandingkan dengan baku: Harus ada protap Harus dicatat Harus ada program DievaluasiTera adalah alat ukur harus ditera sesuai dengan peraturan pemerintah yang berlaku.1) Prosedur kalibrasi2) Sarana kalibrasi Peralatan Sistem penunjang Lingkungan3) Contoh obyek kalibrasi (Gruenberg Granulation Dryer) Kalibrasi termokopel Kalibrasi Termokopel harus dilaksanakan segera sebelum dan sesudah Kualifikasi Kinerja Oven. Kalibrasi dilakukan dengan cara memasukkan secara bersamaan semua termokopel ke dalam Beker Gelas yang berisi minyak silikon yang dilengkapi dengan termometer standar dipanaskan dengan menggunakan pelat pemanas dan pengaduk otomatis sampai temperatur 230 C. Setelah temperatur 230 C tercapai selama 10 menit, catat hasil dari 5 kali pengukuran pada waktu berbeda. Tentukan temperatur tertinggi dan terendah pada tiap pengukuran. Lakukan penghitungan perbedaan antara temperatur tertinggi dan temperatur terendah dengan menggunakan rumus sbb:dT maks (1) = Maks dari (Tx(maks)-Ty(min))Termokopel x dan y Tentukan juga perbedaan hasil pengukuran terbesar antara termokopel yang sedang diukur dan termokopel standar sesuai dengan rumus :dT maks (2) = Maks dari (Tstd(t)-Tx(min))std = standar, x = termokopel Kriteria keberterimaan:1. Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur antara semua termokopel (rata-rata dT maks (1)) tidak boleh lebih dari 1,0 C.2. Perbedaan terbesar (maksimum) temperatur antara sebuah termokopel dan termokopel standar (rata-rata dT maks (2)) tidak boleh lebih dari 0,5 C.

Perhitungan1) Rata-rata temperatur dari masing-masing termokopelT rata-rata = T1 + T2 + T3+ .TN/N T = Bacaan temperatur dari masing-masing termokopelN = Jumlah termokopel yang digunakan pada Temperatur Distribusi2) Perbedaan temperatur daerah tertinggi dan daerah terendah dari masing-masing termokopel.T = T hot - T cold T = Perbedaan temperatur yang terbesarT hot = Temperatur yang tertinggiT cold = Temperatur yang terendah3) Perbedaan temperatur terendah dan temperatur setting pada tiap termokopelT = T cold - T set point. T = Perbedaan temperatur yang terkecilT cold = Temperatur yang terendahT set point = Temperature Setting yang diatur pada alat

b. KualifikasiSuatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi dalam proses yang tervalidasi. Kualifikasi adalah pembuktian secara terdokumentasi bahwa bangunan, utilitas, dan sistem telah terpasang dengan benar dan sesuai dengan hasil yang diharapkan. Terdapat 4 tingkatan kualifikasi, yaitu:1) Kualifikasi Desain (Design Qualification / DQ)Sebelum dilakukan kualifikasi desain hendaklah terlebih dahulu dibuat spesifikasi dari fasilitas, system atau alat yang akan digunakan.2) Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification /IQ)Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau system penunjang telah dipasang dengan baik sesuai spesifikasi yang ditentukan.3) Kualifikasi Operasional (Operational Qualification / OQ)Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau system penunjang telah dapat dioperasikan dengan baik sesuai spesifikasi yang ditentukan.4) Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification / PQ)Suatu tindakan untuk memastikan bahwa peralatan atau system penunjang dapat memberikan kinerja atau berfungsi sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan.Masing-masing tahap harus dilakukan secara berurutan (Mufrod, 2014).Rekualifikasi dilakukan jika ada modifikasi atau pemindahan fasilitas / peralatan. Modifikasi atau pemindahan harus melalui peninjauan yang memadai dan dokumen proposal perubahan dibuat sesuai dengan protap prosedur perubahan dengan pengesahan pejabat yang berwenang (Mufrod, 2014).

c. Contoh format kualifikasi

d. Contoh obyek kualifikasi (Gruenberg Granulation Dryer) 1) DQ (Design Qualification) Kabinet dengan pemanas (heaters) Cek posisi pemanas Cek kipas yang disediakan Exhaust sistem Verifikasi air handle Verifikasi inlet dan outlet sistem Cek saluran pembuangan panas untuk menghindari ledakan/ explosion 2) IQ (Installation Qualification) Verifikasi urutan pemesanan yang telah disetujui Verifikasi pabrik pembuat alat dan suppliernya Verifikasi model dan nomer serialnya Verifikasi apakah ada kerusakan fisik yang terlihat Verifikasi lokasi pemasangan dan cara pemasangan sesuai rekomendasi dari pabrik pembuatnya 3) OQ (Operational Operational) Jalankan 3 batch untuk tiap produk dan dianalisa parameter di bawah ini : Keseragaman zat aktif Kadar air (moisture content) Distribusi ukuran partikel Tap density Berdasarkan data tersebut tentukan end point (titik akhir) dari proses pengeringan, misalnya kadar air granul (harus mencapai kurang dari 2%) 4) PQ (Performance Qualification) Jalankan operasi untuk tiga sampel yang berbeda Tentukan temperatur pengeringan dan waktu dan serta karakteristik produk 4. Validasi ProsesValidasi proses adalah kegiatan terdokumentasi untuk membuktikan suatu proses spesifik akan secara terus-menerus menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi dan sifat-sifat mutu yang telah ditentukan sebelumnya (FDA, 1987). Validasi proses dilakukan pada sediaan padat, cair, semipadat adalah serbuk, tablet, kapsul, krim, gel, dan salep.Sistem pengendalian udara ruang produksi sediaan padat (kelas 3.500.000).a. Sasaranb. Wawasanc. Tugas tanggung jawab tim validasid. Kalibrasi instrumene. Protokol kualifikasi (IQ, OQ, PQ).f. Laporan dan kesimpulan5. Laporan dan Kesimpulan ValidasiMemuat semua hasil tindakan dan proses, memuat hasil pemeriksaan dan analisis, penilaian pemenuhan persyaratan/spesifikasi yang ditentukan.

I. ContohValidasiValidasi Proses Pengemasan (Mufrod, 2014)1. TujuanUntuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa: Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan protap Proses Pengemasan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan dan reproducible. Operator kompeten Tidak terjadi mix up antar produk dan batch2. Hal yang Divalidasia. Kemasan strip / blister Jumlah tablet yang dikemas disbanding jumlah tablet yang dihasilkan Penandaan (batch number, manufacturing date, expired date) Tes kebocoran strip / blister Jumlah tablet dalam strip / blister Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)b. Kemasan botol Jumlah botol yang dihasilkan disbanding jumlah cairan yang dihasilkan Volume per botol Kebocoran tutup Kelengkapan

Validasi Pembersihan (Mufrod, 2014)1. Tujuan Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang. Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negative karena efek pencucian. Operator yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan. Cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan. Misal: sisa residu dan kadar kontaminan. 2. Cara Pelaksanaana. Pemilihan prosedur sanitasi yang diujib. Pembuatan protocol validasic. Penetapan metode pengambilan sampeld. Pembuatan lembar kerja validasie. Pelaksanaan validasif. Pengujian sampelg. Penentuan criteria penerimaanh. Membuat kesimpulani. Pembuatan laporan validasi3. Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas produk/ zat aktif) Bahan-bahan yang sulit dibersihan (dari pengalaman) Produk-produk sukar larut Produk-produk yang mengandung bahan sangat toksik, karsinogenik, mutagenik, dan teratogenik. Untuk bahan yang sama dipilih dosis yang lebih tinggi.4. Kriteria Alat/Mesin yang Divalidasia. Peralatan/mesin barub. Untuk mesin yang sama (merek, jenis/tipe) hanya salah satu yang divalidasic. Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah.d. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang pemanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-samaHal-hal lain yang perlu diperhatikan: Desain peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk melakukan sampling dan lekukan-lekukan) Teknik sampling (metode pengambilan sampel) swab test, rinse sampling atau placebo sampling. Formulasi :cairan, serbuk, aseptik, steril, eksipien.Penentuan Total Residu Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian. Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yang disampel Jika tidak ada residu yang terdeteksi, perhitungan sisa residu menggunakan limit of detection.5. Kriteria penerimaan sampel: Seluruh sisa residu akan dicemari (tercampur) oleh produk berikutnya Sisa residu akan tercampur secara homogeny pada produk selanjutnya. TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terapetik terkecil perhari sebagai bahan perhitungan.6. Kriteria PenerimaanPemantauan risiko terjadinya kontaminasi silang Kriteria dosis cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal perhari dari produk selanjutnya Kriteria ppm produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk sebelumnya. Bersih secara visual pada pelat yang telah dibersihkan tidak terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya.

DAFTAR PUSTAKA

BPOM, 2013, Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik 2012, Jilid I, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta.Chan, C. C., Herman Lam, Y. C. Lee, danXue-Ming Zhang, 2004, Analytical Method Validation and Instrument Performance Verification, John Wiley & Sons, Canada.Ermer, J.H. dan McB. Miller, 2005, Method Validation in Pharmaceutical Analysis: A Guide to Best Practice, Wiley-Vch. Verlag GmbH & Co, Weinheim.FDA, 1987, Prescription Drug Marketing Act, Silver Spring.Gandjar, I.G. & A. Rohman, 2007, Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Belajar, Yogyakarta.Health Canada, 2009, Validation Guidelines for Pharmaceutical Dosage Forms, Drug Good Manufacturing Practices Unit, Canada.ICH, 1995, Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology,Q2 (R1).Mufrod, 2014, Bahan Ajar Validasi, Fakultas Farmasi UGM, Yogyakarta.