validaciÓn del procedimiento de limpieza fabricaciÓn de

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA

DE LA TABLETEADORA CLIT 45 PUNZONES EN LA

FABRICACIÓN DE DEXAMETASONA 4 mg TABLETAS

INFORME DE PRACTICAS PRE-

PROFESIONALES

PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL

DE

QUÍMICO FARMACEUTICO

AUTOR: Br. CRUZ CHIRINOS DENIS ALEJANDRO

ASESOR: Dr. Q.F. ALVA PLASENCIA PEDRO MARCELO

Trujillo - Perú

2013

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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PRESENTACIÓN

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:

En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados y títulos de la

Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a

vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente Informe de Prácticas

Pre-Profesionales titulado:

VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LA

TABLETEADORA CLIT 45 PUNZONES EN LA FABRICACIÓN DE

DEXAMETASONA 4 mg TABLETAS

Es propicia esta oportunidad para manifestarles mi más sincero reconocimiento a

nuestra alma mater y toda su plana docente que con su capacidad y buena voluntad

contribuyeron a mi formación profesional.

Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la calificación del

presente Informe.

Trujillo, Mayo del 2013

CRUZ CHIRINOS DENIS ALEJANDRO



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JURADO EVALUADOR

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Dr. Q.F. Jesús Gallardo Meléndez

PRESIDENTE

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Dr. Q.F. Pedro Marcelo Alva Plasencia

MIEMBRO

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

Mg. Q.F. Yuri F. Curo Vallejos

MIEMBRO



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DEDICATORIA

A Dios:

Por brindarme la vida, por tu amor, por estar

conmigo en cada paso que doy, por

alumbrarme día a día, por ser mi sostén en los

momentos más difíciles, porque me das las

fuerzas para seguir adelante y por haberme

guiado para realizar este trabajo.

A mis hermanas:

Gisella y Giuliana

Porque siempre he contado con ellas para

todo, gracias a la confianza y amor que

siempre nos hemos tenido; por su apoyo y

amistad.

A mis padres:

Víctor Cruz y Rosa Chirinos

Por brindarme la oportunidad de crecer en un

hogar lleno de amor, por haberme educado con

principios y valores, porque gracias a ese amor

y apoyo incondicional he llegado a realizar

uno de los anhelos más grandes de mi vida,

estar culminando mi carrera profesional, por

ello les viviré eternamente agradecido. LOS

AMO MIS QUERIDOS PADRES

A mi esposa:

Sheylla Muñoz Chicoma

Por estar a mi lado apoyándome y

brindándome su amor, por ser alguien muy

especial en mi vida y demostrarme en todo

momento que puedo contar con ella. Por ese

bebe a quien esperamos con tantas ansias y

amor.



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AGRADECIMIENTO

A mi Dios:

Por guiarme en todo este recorrido de mi vida,

por darme sabiduría, inteligencia y fortaleza,

para superar los obstáculos que se me

presentaron.

A mi asesor:

Dr. Q.f. Pedro Alva Plasencia

Mi más profundo y sincero agradecimiento,

respeto y estima, por sus consejo y tiempos, los

cuales han hecho posible la realización del

presente trabajo.

A mis padres:

Porque gracias a esos ejemplos que me han

infundado he podido concluir mis estudios

universitarios, y llegar a ser lo que soy por ello

les debo todo en la vida.

A los señores miembros del

jurado:

Dr. Q.F. Jesús Gallardo

Mg. Q.F. Yuri Curi

Mi agradecimiento por la dedicación y ayuda

en la elaboración de este trabajo de

investigación.

Denis Alejandro Cruz Chirinos



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ÍNDICE

Pág.

RESUMEN ............................................................................................................vi

ABSTRACT ........................................................................................................ vii

I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 1

II. MATERIAL Y MÉTODO ................................................................................. 13

III. RESULTADOS ................................................................................................. 26

IV. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 30

V. CONCLUSIONES .............................................................................................. 35

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 36

VII. ANEXOS .......................................................................................................... 39



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RESUMEN

El presente trabajo fue realizado en una Industria Farmacéutica, en la ciudad de

Lima, con el propósito de validar el procedimiento de Limpieza de la Tableteadora

Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, y de ésta

manera asegurar que las trazas del agente contaminante encontradas no alteren

negativamente el siguiente producto a fabricar y además que se encuentren por

debajo de los límites establecidos. Para ello se usaron dos tipos de muestreo: el

hisopado (para análisis del agente trazador y microbiológico) y el de enjuague

(para análisis de detergente), el análisis de las muestras correspondientes a los

restos del agente de limpieza se realizó por evaluación de parámetros

fisicoquímicos del agua de enjuague, mientras que el análisis de las muestras que

contienen trazas del agente trazador se cuantificó por HPLC. Los resultados

obtenidos de las trazas del agente contaminante, Dexametasona, y del análisis

microbiológico, se encontraron por debajo de los límites de aceptación indicando

que el procedimiento de Limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones sí cumple

con los criterios de aceptación establecidos y se da por validado.

PALABRAS CLAVES: Validación de limpieza, Tableteadora Clit, Dexametasona.



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ABSTRACT

This work was performed in a Pharmaceutical Industry, in the city of Lima, in

order to validate the cleaning procedure of the tablet press Clit 45 punches in

making Dexamethasone 4 mg tablets, and in this way ensure that the traces of

the agent contaminant found not adversely alter the next product to be made and

they are well below the limits. For this purpose two types of sample used: the

swab (for analysis and microbiological tracer agent) and rinse (to detergent

analysis), analysis of the samples corresponding to the remains of the cleaning

was performed by parameter evaluation physicochemical rinse water, while the

analysis of samples containing trace tracer agent was quantified by HPLC. The

results obtained from traces of pollutant, Dexamethasone, and microbiological

analysis were below the limits of acceptance indicating that the process of

cleaning the tablet press punches Clit 45 does meet established acceptance

criteria and is given by validated.

KEYWORDS: Cleaning Validation, tableting Clit, Dexamethasone.



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I. INTRODUCCIÓN

El proceso de elaboración de productos farmacéuticos debe cumplir con

ciertas normas de calidad, que son reguladas y controladas por organismos

tales como la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas

(DIGEMID) en Perú, la Food and Drug Administration (FDA) en USA y la

Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel internacional, para

asegurar la eficacia, calidad y estabilidad del producto final1 1, 6, 7

.

Debido a esto, en los últimos años ha tomado fuerza el concepto de

“Aseguramiento de la Calidad”, que no es otra cosa que demostrar que lo

que declara calidad, efectivamente la posea. Una de las prácticas que se

menciona en las Guías de las Normas GMP (Good Manufacturing

Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria

farmacéutica es a través de la validación, herramienta que nos da la certeza

de tener un proceso más eficiente y con menor ocurrencia de reprocesos y

pérdidas 6.

La validación consiste en “establecer evidencia documentada que

proporcione un alto grado de seguridad de que un proceso específico

producirá consistentemente un producto que cumpla con sus

especificaciones predeterminadas y con sus características de calidad”, y se

ha demostrado internacionalmente que esta constituye un elemento clave

para garantizar que los objetivos del aseguramiento de la calidad sean

alcanzados 3, 4

.



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La calidad de los productos farmacéuticos puede ser críticamente afectada

por distintos procedimientos cuya planificación, aplicación, control y

posterior validación son pasos importantes en la producción de

medicamentos. Uno de los procedimientos a los que nos referimos son los

relacionados con la limpieza de equipos, contenedores, accesorios que

están en contacto directo con los productos farmacéuticos durante su

fabricación y las aéreas donde se fabrican los productos farmacéuticos 7.

En el desarrollo de procedimientos de fabricación de medicamentos se

requiere de un nivel adecuado de saneamiento e higiene, que según la

Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals

(cGMP), dice que el equipamiento y los utensilios deben ser limpiados,

mantenidos y sanitizados a intervalos apropiados para prevenir el mal

funcionamiento o la contaminación que pueden alterar la seguridad,

identidad, potencia, calidad o pureza del producto final más allá de los

requerimientos establecidos, sean estos oficiales o no 5, 6

.

Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos

de las Buenas Prácticas de Producción, ésta no fue popular hasta finales de

la década de los 80. Con el aumento continuo de industrias multipropósito,

se ha incrementado el riesgo potencial de contaminación cruzada y

adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un mismo equipo.

Para minimizar estos riesgos de contaminación; la FDA hizo mucho más

énfasis en la limpieza de los equipos 3.



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En julio de 1993 apareció con la guía de inspección de la FDA sobre

validación de limpieza. Donde exigió que las compañías tuvieran por

escrito el procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado,

donde debían estar indicados también el procedimiento de muestreo y el

método analítico usado en la cuantificación del residuo de principio activo.

Actualmente las autoridades sanitarias de cada país basado en esta guía,

han establecido reglamentos y normativas orientadas a la implementación

del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr

que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente 3, 9

.

Para implementar un plan de validación es necesario un trabajo en conjunto

de las distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación,

acondicionamiento y control de calidad entre otras, en donde la dirección

por parte de un Químico Farmacéutico es fundamental. Además, la

colaboración y capacitación del personal encargado de la fabricación de los

medicamentos también es de suma importancia, ya que incide en forma

directa en el procedimiento realizado. Por esta razón, el personal debe estar

debidamente entrenado y consiente que tras su trabajo se esgrime una gran

responsabilidad 5.

El hecho de contar con los procesos validados no sólo significa para una

industria farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar

su efectividad para entrar y mantenerse en el exigente mercado

farmacéutico, sino también significa un valioso ahorro en tiempo y dinero,



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ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de producción por errores

generados durante el transcurso de la fabricación. Con la limpieza, se

pretende conseguir una reducción del número de microorganismos

existentes, así como, eliminar contaminantes no viables, además, no debe

alterar la superficie a limpiar y no debe de ser un vector de transferencia de

contaminación. Por estas razones los detergentes y/o agentes sanitizantes

deben eliminarse totalmente una vez que han actuado y los equipos limpios

deben dejarse en condiciones de evitar la proliferación microbiana,

eliminando la humedad residual y secándolos cuando sea necesario 7, 8

.

Después que han sido aplicados los procedimientos de limpieza, es posible

que en los equipos permanezca un cierto nivel de residuos, que pueden ser

incorporados en el siguiente lote del producto fabricado en el mismo

equipo. Esto es lo que se denomina “carry-over” y puede afectar

negativamente la calidad de los productos fabricados. Las estrategias

utilizadas para validar los procedimientos de limpieza consisten en la

medición de posibles contaminantes en productos, equipos y procesos, pero

es muy difícil conducir la validación de limpieza para todos y cada uno de

los elementos antes mencionados. La efectividad del proceso de limpieza

suele monitorearse determinando límites cuantitativos para residuos blanco

o ingrediente activo 10, 15

.

La FDA sugiere establecer límites de aceptación residuales que sean

lógicos, prácticos, asequibles y verificables, además de considerar factores

como el tamaño de lote de los productos, la dosis farmacológica y



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toxicológica y el tamaño del equipamiento. En general se aplican los

límites propuestos en la literatura cuyos criterios son: Criterio de las 10

ppm (niveles de detección analítica), criterio de la dosis (niveles de

actividad biológica), criterio visual (niveles organolépticos). Debido a

cambios progresivos que cada industria implementa para mejorar la calidad

de sus medicamentos y procesos productivos, es necesario realizar la

actualización de los programas de validación existentes. Por lo tanto, la

aplicación de un estudio de revalidación basada en un protocolo

establecido, nos permite complementar la información y de esta manera

poder mejorar los procesos ya implementados con los procedimientos de

validación anteriormente desarrollados 3.

Los procedimientos de validación para reportar resultados certeros en

cuanto a su efectividad, deben tomar en cuenta: una superficie

representativa del equipo, un adecuado método de muestreo y áreas del

equipo con alto potencial de contaminación.

Los diferentes tipos de muestreo permiten determinar el nivel de

contaminación del equipo de producción. Es importante considerar las

ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea más apropiado, ya

sea para estudios de validación o para el proceso actual de limpieza. El

método de muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de

la validación de la limpieza 2, 6

.



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a. Muestreo con hisopo. Aplica a superficies duras y planas o casi

planas como son las paredes internas de equipos: tanques,

secadores, mezcladores, válvulas y otras.

Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en

contacto con el producto.

El hisopo como elemento de remoción del residuo puede ser

sustituido por otro material que sea absorbente y/o adsorbente. Se

deben evitar materiales que sean aditivos o reactivos a la

superficie de los equipos. Las ventajas de este muestreo, es que es

adaptable a una gran variedad de superficies, es fácil, económico,

disuelve y físicamente remueve el residuo. Una desventaja de este

tipo de muestreo es que no permite muestrear tuberías, válvulas o

sitios de difícil acceso.

b. Muestreo por enjuague. Involucra el uso de un volumen

conocido de agua para enjuagar el área de la superficie del equipo.

Aplica a superficies blandas como sellos, lonas, mangas o

superficies duras circulares, irregulares como la superficie de

válvulas, bombas, cuchillas, agujas entre otras. Las ventajas de

este muestreo, es que es adaptable a tuberías y ductos en sistemas

cerrados, aplica a sustancias activas, excipientes y agentes de

limpieza y permite muestrear una mayor área. Una desventaja de

este tipo de muestreo es que no representativo si el residuo no se

encuentra homogéneamente distribuido.



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c. Muestreo por recirculación de solvente. Aplica a equipos

mayores donde sea posible recircular solvente con el propósito de

muestrear toda la superficie del equipo. Las ventajas de este

muestreo, es que el recobro del residuo en la superficie es mejor, y

es adaptable a tuberías y ductos en sistemas cerrados. Una

desventaja de este tipo de muestreo es porque se utiliza un mayor

volumen de solvente, se requiere mayor tiempo y costo en

muestreo.

d. Muestreo por placebo. Involucra la determinación de residuos en

el equipo. Puede realizarse procesando un lote placebo a través del

equipo y habiendo probado el placebo para el contaminante. Éste

método no es muy aceptado ya que no se puede asegurar que el

contaminante es distribuido uniformemente a través del sistema.

Además el placebo tiende a diluir al contaminante a un punto que

tal vez sea difícil de detectar. Debe considerarse también el costo

de proceso para este método, ya que es más caro que otros

muestreos y no es aplicable a superficies en las cuales no entra en

contacto el producto.

Para determinar el límite de limpieza se sigue el siguiente

procedimiento: 3, 7, 8, 9,13

Se realiza la medición de la superficie total de los equipos que están en

contacto con el producto, para lo cual en caso de que la superficie a ser



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medida sea de difícil determinación se optará por aproximación del área

con tendencia a exceso.

Se elabora una tabla con todos los productos fabricados en el equipo,

considerando el tamaño de lote expresado en gramos para poder elegir el

menor tamaño de lote que será el lote B.

Se elabora una tabla que incluya los productos fabricados, considerando

el tamaño de lote en unidades, el tamaño de lote en gramos, peso de la

forma farmacéutica, número de unidades diarias, cantidad administrada

por día en gramos, dosis terapéutica en gramos y máxima dosis diaria

del producto B, para poder determinar el peor caso de contaminación del

lote siguiente, que será el producto de mayor dosificación diaria

(incluyendo excipientes), el de menor tamaño de lote, y el máximo

número de dosis diaria de B. Estos datos no son necesariamente de un

producto.

Se elabora una tabla con los productos incluidos en el grupo de

validación, Producto A del cual se seleccionó el producto prototipo,

considerando datos como: dosis terapéutica, DL50 (Dosis letal 50),

NOEL (Nivel no observado del efecto), ADI (Ingesta diaria aceptable) y

MACO, para cada contaminante.

A partir de los datos de la tabla elaborada Producto A y considerando los

datos del producto B, se calcula los límites de aceptación para cada

contaminante utilizando los diferentes criterios (Dosis terapéutica, del

producto A en B o el criterio toxicológico).



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Una vez establecidos los límites de contaminantes para un equipo o

grupo de productos este debe estar de acuerdo a los 2 criterios y se

definirá como límite de limpieza general el más estricto, (límite más

bajo), el que no necesariamente coincide con el límite del contaminante

a ser monitoreado. La elección de la fórmula para calcular el límite de

limpieza depende de que tan estricto se quiera ser, de la política de

limpieza de la compañía, incluso del método analítico que se va a

utilizar para evaluar la limpieza.

Entre los métodos analíticos que se usan para identificar el agente trazador

o restos del agente limpiador tenemos: Cromatografía líquida de alta

performance (HPLC), Análisis de Carbono Orgánico Total (TOC),

Medición de pH, Método de bioluminiscencia, conductividad, Elisa,

Absorción Atómica. Es de suma importancia determinar la especificidad y

sensibilidad de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos

o contaminantes. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible

detectar residuos del proceso de fabricación y de limpieza, aún si se

encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes no son

detectados no significa que no haya ningún residuo después del proceso de

limpieza 9, 14

.

Deberán utilizarse métodos analíticos validados que tengan la sensibilidad

adecuada para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección de

cada método debe ser suficientemente sensible como para detectar los

límites de aceptación establecidos de residuo o contaminante 11, 12, 15

.



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Los límites de residuos deben ser prácticos, alcanzables, verificables y

basados en el residuo más perjudicial. Estos límites pueden establecerse

con base a la actividad mínima farmacológica, toxicológica o fisiológica

conocida de la sustancia activa o la de su componente más perjudicial.

Normalmente, se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del

procedimiento de limpieza de tres lotes consecutivos con resultados

satisfactorios para demostrar que el método está validado 9, 10,11

.

En la actualidad las agencias legisladoras emiten documentos que exigen

cada vez más la obtención de pruebas que demuestren la validación del

proceso de limpieza en la fabricación de un medicamento, lo que nos

proporciona un alto grado de confianza y seguridad en los resultados de

dicho proceso. Con este fin se utilizan métodos analíticos con elevada

especificidad y sensibilidad, aunque si estas no detectan no quiere decir que

no estén presentes después del proceso de limpieza, sino que se encuentran

en niveles de concentración inferiores a los límites de cuantificación y/o

detección del método analítico seleccionado para su control 12, 13,15

.

Por otro lado uno de los antiinflamatorios más utilizados es la

Dexametazona, que es un esteroide adrenocortical sintético. Los esteroides

adrenocorticales, también conocidos como glucocorticoides o corticoides,

son naturalmente producidos por las glándulas adrenales en el organismo.

La Dexametasona se absorbe rápidamente después de una dosis oral. Las

máximas concentraciones plasmáticas se obtienen al cabo de 1-2 horas.



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En la circulación sistémica, la Dexametasona se une débilmente a las

proteínas plasmáticas, siendo activa la porción no fijada a las proteínas. El

fármaco se distribuye rápidamente en los riñones, intestinos, hígado, piel y

músculos. Los corticoides cruzan la barrera placentaria y se excretan en la

lecha materna. La Dexametasona es metabolizada en el hígado originando

productos inactivos que son eliminados en la orina. La semivida de

eliminación es de 1.8 a 3.5 horas y la semivida biológica de 36 a 54 horas.

La Dexametasona es un polvo cristalino blanco a prácticamente blanco e

inodoro. Es estable al aire. Funde aproximadamente a 250°, con algo de

descomposición. Moderadamente soluble en acetona, en alcohol, en

dioxano y en metanol; poco soluble en cloroformo; muy poco soluble en

éter; prácticamente insoluble en agua 14

.

En este trabajo para realizar la validación del procedimiento de limpieza de

la Tableteadora Clit 45 punzones utilizados en la manufactura de

Dexametasona 4 mg tabletas, se consideró como estrategia el uso de un

“principio activo” (Dexametasona) con el cual se contaminó el equipo a

evaluar, para la determinación posterior de trazas de principio activo. Por lo

tanto siguiendo el concepto del peor caso, se fabricó una formulación de

“Dexametasona” bajo la forma farmacéutica de una tableta. Al comparar la

solubilidad, dosis máxima diaria y dosis letal media (DL50) de la

Dexametasona y teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas del

analito residual al proceso de limpieza se seleccionó como técnica de

análisis la Cromatografía liquida de alta eficiencia.



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Por lo expuesto se planteo el siguiente problema:

¿Se encuentran los parámetros del procedimiento de limpieza de la

Tableteadora Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg

tabletas dentro de los límites establecidos para ser validado?

OBJETIVOS

GENERAL

Validar el procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45

punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.

ESPECÍFICOS

1. Cuantificar las trazas de Dexametasona en los diversos puntos de

muestreo en la Tableteadora Clit 45 punzones.

2. Cuantificar las trazas de detergente usado en la operación de

limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones.

3. Verificar los parámetros de Sanitización de la operación de

limpieza mediante los puntos de muestreo para análisis

microbiológico en la Tableteadora Clit 45 punzones.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

1. MATERIAL

1.1. Material de estudio

Hisopados correspondientes a 100 cm2

de los 9 puntos críticos de

muestreo de la superficie de la Tableteadora Clit 45 punzones utilizado

en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.

1.2. Material y equipos de laboratorio

1.2.1. Material de vidrio

Tubos de ensayo de 15 cm x 15 mm.

Hisopos de 150 mm de longitud.

Fiolas de 10, 25 ,50 y 100 mL

Pipetas volumétricas de 5, 3, 2 y 1 mL

Pipetas gravimétricas de 10, 3 y 2 mL

Probetas de 1000 mL

Matraz de 1000 mL

Porta filtros, Jeringas descartables, Gradillas.

Planchas metálicas de muestreo de 10 x 10 cm2

con un corte en

la parte central de 5 x 5 cm2

Beakers de 50 mL

Placas Petri

Viales



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1.2.2. Solvente

Metanol grado HPLC

Acetonitrilo

Agua destilada

Agua purificada

Alcohol de 96°

NaCl 0.09%

1.2.3. Reactivos

Estándar Secundario DEXAMETASONA

DEVO 100 HD 0,5%(detergente alcalino)

1.2.4. Equipos

Balanza analítica METTLER TOLEDO

Marca : METTLER

Modelo : XS 205 DU

Calibración y/o verificación : CONFORME

Cromatógrafo Líquido de Alta Resolución HPLC

Marca : AGILENT”

Modelo : 1200


Sonicador Branson 2510

Marca : BRANSON

Modelo : 8510R-DTH

Ultimo mantenimiento : CONFORME



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Vórtex

Marca :DAIGGER VÓRTEX

Modelo : G-560E

Ultimo mantenimiento : CONFORME

Potenciómetro ORION 03 STAR

Marca : ORION

Modelo : 210A


Autoclave NUMAK

Marca : NUMAK

Modelo : WS-280A


Conductímetro WTW

Marca : WTW

Modelo : LF330


Cocina Eléctrica

Campana Extractora

Computadoras

1.2.5. Otros

Paño absorbente Wetex

Pulidor Scocht Brite

Cepillos de mano

Brocha



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2. MÉTODO

2.1. DESCRIPCIÓN DE LAS CONDICIONES PREVIAS:

Selección del contaminante:

De acuerdo a la solubilidad y toxicidad; según y para este caso se

tomó también en cuenta la dosis mínima terapéutica. Se agruparon los

productos, teniendo en consideración el efecto terapéutico.

Luego de determinar el producto contaminante, se determinó el

Límite de limpieza. Para elegir el contaminante:

Se suman sus valores asignados y se toma el producto que tiene el

mayor valor.

Es decir el producto elegido fué: Dexametasona 4 mg

La selección del ingrediente activo y producto se resume en el

siguiente cuadro. (Ver ANEXO N° 1)

Producto Peso

de lote

Ingrediente

Activo

Solubilidad

(S)

Toxicidad

(T) Oral en

ratas

(mg/Kg)

Dosis T.

Min.

diaria

(mg/dia)

Valoración

por

principio

activo

Dexametasona

Base 4 mg 37500

Dexametasona

Base 4 mg PInS 5

3000

mg/Kg 3 0.5 5.0 13

Determinación del límite de aceptación

Para determinar el límite de aceptación del contaminante se aplicaron

los 3 métodos:

- Método de dosis terapéutica mínima

- Método de las 10 ppm

- Método de la dosis tóxica

Se considera el menor límite hallado de los 3 métodos. (Ver ANEXO N° 2)



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Identificación del Equipo y sus Puntos Críticos de Muestreo:

Para considerar los puntos críticos de cada equipo de que participa en

la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, se tuvo que tener en

cuenta las partes y/o superficies de mayor contacto con el principio

activo (Dexametasona). En total 9 puntos. (Ver ANEXO N° 3)

Inspección Visual

Se monitoreó las superficies de los equipos, ninguna cantidad de

residuos debe ser visible en el equipo después de haber realizado la

limpieza. Se inspeccionan todas las superficies, especialmente las

piezas de difícil acceso. Asimismo el equipo no debe emitir olores del

producto limpiado o del agente de limpieza.se debe considerar lo

siguiente:

No debe ser untuosa al tacto.

Al frotar con un paño absorbente Wetex no debe aparecer

Suciedad.

Debe ser prácticamente inodora.

2.2. MÉTODO DE MUESTREO:

a. Método de Hisopado:

En un tubo de ensayo se colocó un hisopo en 5mL de agua, se

cubrió con parafilm y se dejó en reposo por cinco minutos.



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Se procedió a muestrear 100 cm2 de la superficie del equipo limpio

con ayuda de una plantilla metálica, frotando con el hisopo en

forma horizontal, vertical y diagonal buscando la manera de

retener la mayor cantidad posible de residuo. (En total 9 puntos).

El hisopado debe realizarse en tres direcciones según se muestra

en el siguiente gráfico:

Se tomaron muestras duplicadas de cada punto de muestreo del

equipo, la muestra duplicada se obtuvo de la misma posición y

adyacente al punto de muestreo pero no debe superponerse para

evitar la contaminación cruzada.

Se colocó el hisopo en un tubo conteniendo 5 mL de fase móvil y

se cubrió con parafilm.

Se dejó el tubo con la muestra en reposo por 30 minutos, se sonicó

por 10 minutos y se agitó con ayuda del vórtex por 1 minuto.

Se filtraron las muestras por membrana de 0.45 µm y se analizaron

versus la solución comparativa de estándar.

HORIZONTAL VERTICAL DIAGONAL

10 veces 10 veces 20 veces



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CÁLCULOS:

Dónde:

M (µg/hisopo): Cantidad de Dexametasona en el equipo limpio

(muestreo de superficies)

AProb : Área muestreada

ASt : Área del estándar

CSt : Concentración del estándar (µg/mL)

R : Porcentaje de recuperación

Procedimiento de análisis:

La muestra se analizó mediante determinación química de trazas del

principio activo empleando el método cromatográfico HPLC y otras

si aplica. La técnica analítica empleada se debe tener la suficiente

sensibilidad y selectividad para detectar los niveles de material

contaminante en el orden de 10 ppm.

Criterios de aceptación:

Se consideró que, a menos que se indique lo contrario, los residuos o

trazas encontradas de principio activo no deben exceder de 10 ppm en

la muestra (< 10 ppm).

Rx

hisopo

mLxCx

A

AhisopogM St

St

ob 1005)/( Pr



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b. Método del agua de enjuague:

Consideraciones preliminares:

El detergente empleado en la limpieza de los equipos es DEVO 100

HD 0,5% (detergente alcalino). Se empleó para el método del

enjuague, el agua purificada utilizada para realizar el último

enjuague.

Los recipientes de muestreo deben ser frascos de vidrio color ámbar

con tapa plástica, con capacidad para 250 mL aproximadamente,

previamente lavados, secados y rotulados indicando el tipo de

muestra.

Procedimiento de Análisis:

Se procedió de acuerdo al siguiente procedimiento:

Tomar una cantidad aproximada de 250 mL del agua empleada

para realizar el enjuague final, esta muestra sirvió como muestra

blanco.

Emplear aproximadamente 5 L. (dependiendo de las dimensiones

del equipo) de agua purificada, la temperatura del agua empleada

para el muestreo tiene que ser similar al agua para realizar el

último enjuague.

Incorporar los 5 L. de agua dentro del equipo, tratando de mojar

las paredes internas del mismo, de manera tal que permita que el

agua de enjuague pueda extraer residuos del detergente de las

partes menos accesibles del equipo.



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Realizar la incorporación del agua purificada como indica el

siguiente grafico (según sea el caso para cada equipo).

Tomar aproximadamente 250 mL del agua purificada empleada

para el enjuague (eliminar las primeras porciones, tomar la porción

central).

Para la determinación química, se emplearon los ensayos de

determinación “potenciométrica y conductimétrica”.

Criterios de Aceptación:

De acuerdo al siguiente cuadro:

Test Especificación

pH ( a 25ºC +/- 2ºC) 5, 0 – 9,0

Conductividad < 1,25 µS/cm

c. Método de Muestreo Microbiológico:

El muestreo microbiológico se realizó antes del muestreo

fisicoquímico esto implica que el muestreo fisicoquímico fue

obtenido de la misma posición y adyacente al punto de muestro del

análisis microbiológico.



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Procedimiento de análisis:

Se realizó el hisopado a los puntos de muestreos definidos en el

equipo.

De acuerdo al área a muestrear se escogió la plantilla de 25 cm2.

Se cogió la plantilla de acero inoxidable previamente esterilizada.

Se colocó en la superficie fijada para ser controlada.

Con un hisopo estéril embebido en 5 mL de NaCl 0.09%se hisopó

toda la superficie delimitada teniendo cuidado de no dejar

ningún espacio sin hisopar.

Se procedió a hisopar en forma horizontal, luego vertical y

finalmente diagonal, teniendo en cuenta de cubrir toda la

superficie.

Inmediatamente se introdujo el hisopo en el tubo de prueba que

contiene los 5 mL de NaCl 0.09%, se tapó y agitó suavemente

teniendo cuidado de no tocar el parafilm.

Se expresaron los resultados en ufc/25 cm2.


Carga bacteriana en las superficies del equipo:

Mesófilos aerobios viables: < 50 ufc / 25 cm2

Hongos y levaduras: < 30 ufc / 25 cm2

Patógenos: ausencia de patógenos.



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2.3. METODO ANALITICO

A. Estándar de referencia

Nombre del estándar : Dexametasona

Tipo de estándar : Secundario

Lote : DX/412-2010

N° de protocolo : ST16/09

Potencia : 99.64 %

Vencimiento : Junio 2013

B. Condiciones cromatográficas

Columna 4mmx25cm (5m) L7

Lote HX936536. Merck.

Flujo 2,0 mL/min

Volumen de inyección 15 L.

Longitud de onda 254 nm

Temperatura de horno Ambiente



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C. Procedimiento Analítico

- Preparación de la fase móvil:

Se preparó una solución desgasificada adecuada de agua y

acetonitrilo (aproximadamente 7:3) de forma que a una velocidad

de flujo de aproximadamente 2 mL por minuto, el tiempo de

retención de la Dexametasona sea aproximadamente 7 minutos., se

mezcló y filtró por membrana de nylon 0.45 µm de poro.

- Preparación de las soluciones de trabajo:

Estándar de referencia: Se pesó exactamente 75 mg de

Dexametasona estándar y se traspasó a una fiola de 10 mL, se

añadió metanol, se sonicó hasta completa disolución, se dejó

enfriar y posteriormente se enrasó con el mismo solvente y

homogenizó. Se realizó diluciones necesarias para llegar a una

concentración de 0,3 mg/ml se añadió metanol, se sonicó hasta

completa disolución, se dejó enfriar y posteriormente se enrasó

con el mismo solvente y homogenizó.

Muestras: Una vez realizado el muestreo, se sonicó por un

periodo de 10 minutos, luego se filtró las muestras a través de

membrana de 0,45 µm de diámetro de poro e inyectó.



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2.4. TRATAMIENTO DE DATOS Y RESULTADOS

Para calcular la cantidad de residuos de principio activo en el equipo,

se promedió las dos corridas correspondientes a las muestras y se

sumaron tres desviaciones estándar (PROM + 3 DS); a partir de este

dato, se calculó según las fórmulas la cantidad de residuo en el

equipo.

Los resultados de los 9 puntos en caso de muestreo por hisopado de

superficies, de forma individual deben estar dentro del límite de

limpieza.



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III. RESULTADOS

TABLA N°1: Evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones

de los lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas.

PRUEBAS

ESPECIFICACION

RESULTADOS

LOTE

1021560

LOTE

1021660

LOTE

1021760

Inspección visual Visualmente limpio Conforme Conforme Conforme



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TABLA N°2: Valores de la determinación de Trazas de Dexametasona 4 mg

en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, encontrados por

el método de hisopado en los respectivos puntos críticos.

PUNTO DE

MUESTREO

LIMITE DE

ACEPTACIÓN

(µg/ml)

RESULTADOS (µg/ml)

LOTE

1021560

LOTE

1021660

LOTE

1021760

1 4.74 1.076 3.051 0.000

2 4.74 3.003 1.100 2.520

3 4.74 2.649 2.349 1.271

4 4.74 0.000 2.919 2.360

5 4.74 3.177 1.107 2.881

6 4.74 2.487 2.468 2.139

7 4.74 2.183 1.480 1.714

8 4.74 1.735 2.505 1.341

9 4.74 0.000 3.162 2.124



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TABLA N°3: Valores de pH y Conductividad del último enjuague para la

determinación de trazas de Detergente en la

TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la

fabricación de Dexametasona 4 mg.

EQUIPO

MUESTREADO PARÁMETROS

LOTE

1021560

LOTE

1021660

LOTE

1021760

Blanco Agua de

Enjuague Blanco

Agua de

Enjuague Blanco

Agua de

Enjuague

TABLETEADORA

CLIT 45 punzones

COD. 01-402

pH

(a 25ºC +/-2ºC) 5.0 - 9.0 6.58 6.69 6.31 6.32 6.23 6.36

Conductividad < 1.25 µS/cm 1.0 1.1 0.8 0.9 0.9 1.0



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TABLA N° 4: Valores de unidades formadoras de colonias (UFC)

encontradas por el método de Muestreo Microbiológico para

la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la


PUNTO

DE

MUESTREO

LIMITE DE

ACEPTACION

(µfc/ 25 cm2)

RESULTADOS (µfc/ 25 cm2)

LOTE

1021560

LOTE

1021660

LOTE

1021760

Mesófilos

aerobios

Hongos

y Lev.

Mesófilos

aerobios

Hongos

y Lev.

Mesófilos

aerobios

Hongos

y Lev. Mesófilos

Aerobios

Hongos

y Lev.

1 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

2 < 50 < 30 10 10 5 5 20 10

3 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

4 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

5 < 50 < 30 20 5 10 5 20 10

6 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

7 < 50 < 30 10 10 20 10 10 10

8 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

9 < 50 < 30 <5 5 5 <5 < 5 5

PATOGENOS:

Ausente

PATOGENOS:

Ausente

PATOGENOS:

Ausente



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IV. DISCUSIÓN

Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser contaminados

por otros productos farmacéuticos e ingredientes activos, por los agentes de

limpieza, por microorganismos u otros materiales como lubricantes, partículas de

aire, materias primas, sustancias intermediarias y auxiliares. En muchos casos el

mismo equipo puede ser usado para la elaboración de diferentes productos

subsecuentes; es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza

sino también una adecuada estrategia de validación de limpieza12

.

Los estudios de validación verifican el sistema en estudio y en condiciones de

pruebas extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de

comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso

se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se

hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas,

o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la

revalidación. Los equipos y procesos de importancia crítica se revalidan en forma

sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo

control 11, 12

.



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31

La inspección visual es un método de detección legítimo si se utiliza bajo las

circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo

costo, tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las

extraordinarias como puede ser la validación de la limpieza. El objetivo de la

limpieza visual es significativo, si una superficie está visualmente sucia, entonces

los procedimientos de limpieza no son aceptables o están fuera de control.

La detección visual sobre la superficie de contacto del equipo como control de

limpieza es más segura en productos orales y no estériles, por ejemplo, en

tabletas. Los casos de inyectables o productos tóxicos como citostáticos requieren

un nivel adicional de prueba 13, 15

.

Como podemos observar en la Tabla N°1 se evidencian los resultados de la

evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes

consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas, los cuales estuvieron conformes.

La validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la

producción de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de

manufactura del producto farmacéutico. Ella asegura que el residuo que

permanece en la superficie de los equipos, luego de aplicar la limpieza

establecida en los procedimientos normalizados de operación, se encuentre dentro

de los niveles permisibles predeterminados. La validación de la limpieza

comprende la identificación y caracterización de los residuos (principio activo,

excipientes, productos de degradación, preservantes, agentes de limpieza,

microorganismos, etc.), selección de los criterios para el cálculo del límite



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aceptable de residuo, selección y validación del método de muestreo, selección y

validación del método analítico para la determinación de los residuos, selección y

validación del procedimiento de limpieza, elaboración del informe final y de las

instrucciones operacionales 8, 9

.

Los límites de cuantificación y detección se relacionan con la cantidad de

analito requerida para dar un resultado significativo, cualitativo o cuantitativo.

Según la USP 36, el límite de detección es la menor concentración de analito en

una muestra que puede ser detectada, pero no necesariamente cuantificada, bajo

las condiciones experimentales establecidas y el límite de cuantificación o

determinación, la menor concentración o cantidad de analito de una muestra que

puede ser determinada con aceptable precisión y exactitud bajo las condiciones

experimentales establecidas 12, 13, 14

.

En la Tabla N°2 se encuentran los valores hallados de la cuantificación de trazas

de paracetamol en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de los 9 puntos

críticos de muestreo de lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas,

donde se observa que todos los valores se encuentran por debajo del límite de

aceptación. Además se obtuvo como valor máximo 4.74 µg/ml y un valor

mínimo de 0.000 µg/ml, los resultados obtenidos nos indican que el

procedimiento de limpieza se realizó de manera eficiente, ya que los residuos de

paracetamol encontrados están muy por debajo del límite de aceptación

previamente establecido.



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33

Los resultados en la determinación de pH y Conductividad en el agua del último

enjuague de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes consecutivos de

Dexametasona 4 mg Tabletas, se observan en la Tabla N°3, estos resultados se

encuentran dentro del límite de aceptación (pH: 5-9;Conductividad: < 1,25 µS/cm)

el cual se tomó como referencia USP 36.

Se debe tener en cuenta que para determinar la presencia o ausencia de restos del

agente de limpieza (detergente) sobre la superficie del equipo limpio, se realizó

un análisis indirecto comparativo con la calidad del agua purificada respecto a la

calidad del agua de enjuague (la muestra tomada del agua “luego de haber

realizado el enjuague final del equipo” debe ser de la misma calidad del agua

empleada para tal fin).En razón de la naturaleza del detergente; se estableció que

una variación significativa en los parámetros evaluados, respecto a la muestra

blanco, es indicativo de una no conformidad.

Un error bastante común es preparar con anterioridad, para ahorrar tiempo, las

soluciones detergentes y almacenarlas más tiempo del recomendado, perdiendo o

disminuyendo significativamente su eficacia como agente limpiador 10, 14

.

En la Tabla N°4 los resultados del análisis microbiológico en

TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes consecutivos de Dexametasona 4

mg Tabletas, se encuentran dentro de las especificaciones establecidas en la USP

36; de acuerdo a la forma farmacéutica del producto; ya sea para mesófilos

aerobios viables, hongos y levaduras. Además no se evidenció presencia de



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microorganismos patógenos (E. coli, S. aureus, P. aeruginosa y Salmonella sp) en

los 9 puntos críticos de muestreo14

.

Algunas posibles causas de contaminación microbiana son: tipo y concentración

del agente de limpieza, reensamblaje de maquinarias, temperatura, humedad

relativa, tiempo de exposición al desinfectante utilizado en la limpieza del

equipo, normas de higiene del personal y/o insuficiente entrenamiento del

mismo, y sistemas de aire saturados o mal diseñados 9, 10

.

Para la realización del presente trabajo no fue necesaria la aplicación de pruebas

estadísticas debido a que los resultados obtenidos se encuentran dentro de los

parámetros establecidos infiriéndose directamente la conformidad del proceso.



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V. CONCLUSIONES

1. La cuantificación de trazas en los diferentes puntos críticos de la

Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de

Dexametasona 4 mg Tabletas, se encontraron por debajo del límite

aceptable.

2. La determinación de trazas de detergente en la Tableteadora Clit 45

punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas,

cumplen con las especificaciones fisicoquímicas que debe tener el agua

purificada según la USP36.

3. La determinación de trazas de superficies de carga microbiana en la

Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de

Dexametasona 4 mg Tabletas, cumplen con las especificaciones

microbiológicas establecidas (10 ufc/placa)

4. Se da por validado el procedimiento de limpieza de Tableteadora Clit 45

punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.



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36

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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2. Berseni, K. Desarrollo del método de muestreo de la esponja para la

validación de la limpieza de un ingrediente farmacéutico activo residual.

Florida 2005. [Fecha de acceso 23 de Julio del 2011]. Disponible en:

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de acceso 17 de Mayo del 2012]. Disponible en:

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una metodología para la limpieza de áreas de producción de tabletas de

penicilamina. Cuba 2005. [Fecha de acceso 21 de Junio del 2011]. Disponible

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http://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/guiaNCF/docs/reqBasicos

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7. Larsson G, Anderson A. Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas

adecuadas de fabricación .Validación. Ginebra 1998. 7-10.

8. LATFAR SAC. (2010)(Latinoamericana en Asesoría y Consultoría

Farmacéutica, Cosmética y afines). Validación de procesos de limpieza.

Módulo 10 del programa. Pp. 3-4, 6-7.

9. López A, Pierre R. Establecimiento del límite aceptable para el residuo de

limpieza en los equipos de producción de la industria farmacéutica. Instituto de

Materiales y Reactivos. Universidad de La Habana. Rev Cubana Farm 2005;

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acceso 13 de agosto del 2011]. Disponible en:

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12. Sanz, E. Validación de limpieza en la industria farmacéutica, Farmaespaña

Ind. Madrid 2008. [Fecha de acceso 25 de Julio del 2011]. Disponible en:

http://www.farmaindustrial.com/articulos/articulospdf/validaciones.pdf

13. Singh A, Sofer G. Process Validation in Manufacturing of

Biopharmaceuticals. Guidelines. Current Practices and Industrial Case

Studies. Ed. Taylor. EE.UU. 2005.

14. United States Pharmacopial Convention (USP 36–NF 31). Pruebas

Microbiológicas. 35 ed. MD 20852. Estados Unidos de América.

15. Zayas L. Validación de limpieza. Puerto Rico 2008. [Fecha de acceso 23 de

Agosto del 2011]. Disponible en:

http://www.grupoterrafarma.com/pdf/articulosgratis/vlimpieza.pdf



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39



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ANEXO N° 1: MATRIZ PARA EL ESTABLECIMIENTO DEL PEOR CASO

VALIDACION DE LIMPIEZA

Producto Peso de

lote

Ingrediente

activo

Solubilidad

(S)

Toxicidad (T)

oral en

ratas(mg/kg)

Dosis T. Min.

Diaria

(mg/día)

Valoración

por

principio

activo

Prednisona 5 mg 28,000 Prednisona 5 mg MPS 4 113 mg/kg 4 5.0 4.0 12

Dexametasona Base

4 mg 37,500

Dexametasona

Base 4 mg PInS 5 3 000 mg/kg 3 0.5 5.0 13

Atorvastatina de

Calcio 5,075

Atorvastatina de

Calcio ---- ----- 10.0 3.0 3

Lovastatina 20,700 Lovastatina InS 5 1 000 mg/kg 3 20.0 3.0 11

Gemfribrozilo 600

mg tab. 88,300

Gemfribrozilo 600

mg tab. PInS 5 3 162 mg/kg 3 600.0 2.0 10

Glibenclamida 5 mg

Tab. 48,000

Glibenclamida 5

mg Tab. MdS 2 15 000 mg/kg 1 1.3 4.0 7

DATOS PRINCIPALES PARA LA DETERMINACION DE LOS LÍMITES

Solubilidad Término Descriptivo

Partes de Disolvente Requeridas

para 1 Parte de Soluto

MSS Muy soluble Menos de 1

FS Fácilmente soluble De 1 a 10

S Soluble De 10 a 30

MdS Moderadamente soluble De 30 a 100

PS Poco soluble De 100 a 1 000

MPS Muy poco soluble De 1 000 a 10 000

PInS o InS Prácticamente insoluble o

Insoluble

Mayor que o igual a 10 000

Referencia: USP 36

LD50 CLASIFICACIÓN

< 1 Extremadamente tóxico

1 – 50 Altamente tóxico

50 – 500 Moderadamente tóxico

500 – 5000 Ligeramente tóxico

5000 – 15000 Prácticamente tóxico

>15000 Relativamente tóxico

CORPORACIÓN INFARMASA

GERENCIA DE SISTEMAS DE CALIDAD

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE

LIMPIEZA DE LOS EQUIPOS DE MANUFACTURA DEL PRODUCTO


Código: VL-NP2/C300424

Rev. 1 Agosto 2010



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41

ANEXO N° 2: DETERMINACION DE LOS LIMITES DE ACEPTACION

PASO PROCESO RESULT FECHA REALIZ SUPERV

15.2

Determinación del límite de aceptación

Para determinar el límite de aceptación del

contaminante se aplicaron los 3 métodos:

- Método de dosis terapéutica mínima

- Método de las 10 ppm

- Método de la dosis tóxica

Se considera el menor límite hallado de los 3

métodos

En las tabla del anexo 3 se indican los límites de

aceptación para cada equipo del tren de equipos para la


De todos los límites encontrados se toma el menor

cómo límite general para la verificación de limpieza del

producto Dexametasona 4 mg

De la tabla de determinación del límite de limpieza

correspondiente a la Tableteadora Clit se tomó como

producto B al Captopril que tiene:

Dosis Terapéutica diaria máxima: 2,61 g

Tamaño de lote mínimo: 12,500 kg

Cálculo del límite de de contaminación con Dexametasona para el método de hisopado

Criterio

µg/mL*

Tableteadora Clit Tableteador Stokes VI Tableteador Manesty Blistera Ulhmann

Dosis

terapéutica 5,93 15,42 13,00 60,41

10 ppm 33,33 62,46 340.57 380.59

Dosis tóxica 155,54 404,82 341,22 1268.63

* Cálculo incluye la dilución de la muestra del hisopo, pero no el factor de recuperación

Entonces:

L.A = 5,93 µg/mL x Factor de recuperación

L.A = 5,93 µg/mL x 0,8. = 4,74 µg/mL

OBSERVACIÓN:

…………………………………………………………………………………………………….

Preparado por: ………………… Revisado por: …………………

Fecha: ………………… Fecha: …………………...







Rev. 1 Agosto 2010



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42

17.

17.1

CÁLCULOS DE LOS LÍMITES DE

ACEPTACIÓN El límite de aceptación se realiza para el método de

hisopado que es el método con el que se tomarán todas

las muestras

Se consideran las siguientes características: - Área de muestreo: 100 cm

2

- Dilución de muestra: 5 mL

- % recuperación ingrediente activo: 80%

- Dosis terapéutica mínima ingr. activo: 4,0 mg

- Dosis diaria mayor producto B: 2,61 g

- Superficie de equipo de LVL: 75 007 cm2

- LD50 ingrediente activo: 3 000 mg/kg (oral, rata)

- LD50 detergente: 1 260 mg/kg

- Factor de seguridad para orales: 0,001

…….….

…….….

…….….

…….….

Límite de aceptación del ingrediente activo contaminante (criterio de la dosis terapéutica)

Donde:

LA: límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo

DTA: dosis mínima con efecto terapéutico en mg del contaminante del producto A. (4,0 mg)

TLm: menor tamaño de lote del producto B (14 500 g)

42 cm2: es el área superficial de muestreo por hisopado

DDM: mayor dosis diaria del producto B (2,61 g)

SE: superficie de contacto del equipo con menor LVL (cm2) = 75 007

V: volumen del solvente empleado para el hisopado (mL)

R: factor de recuperación del método determinado experimentalmente

0,001: es el factor de seguridad establecido para productos orales

Resultado:

Llevando este valor a ppm

LA ppm = 0,00474 x 1 000 = 4,74 ppm o 4,74 µg/mL







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001,0)()()(

100)()()/(

2

2

xRxmLVxcmSExgDD

cmxgTLxmgDTmLmgLA

M

mA

mL mg x x mL x cm x g

cm x g x mg mL mg LA / 00474 , 0 001 , 0 80 , 0

5 007 75 61 , 2

100 500 14 0 , 4,0 ) / (

2

2



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17.2

17.3

Cálculo del límite de aceptación considerando el método de 10 ppm (hisopado)

Donde:


10 mg/kg: mg del producto A que pueden estar presentes en 1 kg del siguiente producto B (10 ppm)

TLm: menor tamaño de lote del producto B (14,5 kg)*





* En este caso se considera al producto que tiene menor peso de lote (Isosorbide = 14,5 kg)


LA ppm = 0,0309 x 1 000 = 30,9 ppm o 30,9 µg/mL

Límite de aceptación del ingrediente activo contaminante (criterio de la dosis tóxica LD50)

Donde:


LD50: dosis de una sustancia que causa la muerte de la mitad (50%) de un grupo de animales de prueba

TLm: menor tamaño de lote del producto B (14 500 g)


DDM: mayor dosis diaria del producto B (2,61 g)




0,001: es el factor de seguridad establecido para productos orales

0,0005: factor de seguridad toxicológica (William E, Hall)

Resultado:


LA ppm = 0,1244 x 1 000 = 124,43 ppm o 124.43 µg/mL







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RxmLVxcmSE

cmxkgTLxkgmgmLmgLA m

)()(

100)(/10)/(

2

2

001,00005,0)()()(

100)(70)/()/(

2

2

50 xxRxmLVxcmSExgDD

cmxgTLxkgxkgmgLDmLmgLA

M

m

mL mg x mL x cm

cm x kg x kg mg mL mg LA / 0309 , 0 80 , 0

5 007 75

100 5 , 14 / 10 ) / (

2

2

mL mg x x x mL x cm x g

cm x g x x kg mg mL mg LA / 1244 , 0 001 , 0 0005 , 0 80 , 0

5 007 75 61 , 2

100 500 14 70 / 3 000 ) / (

2

2



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ANEXO N° 3: PUNTOS CRITICOS DE LA TABLETEADORA CLIT 45

PUNZONES UTILIZADA EN LA FABRICACION DE

DEXAMENTASONA 4 mg TABLETAS

TABLETEADORA CLIT COD. 01 - 402







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ANEXO N° 4:

GERENCIA DE SISTEMA DE CALIDAD

POE: CONTROL MICROBIOLÓGICO DE SUPERFICIES



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CONTROL MICROBIOLOGICO DE SUPERFICIES

NÚMERO: POE: 04.03.02.15

Pág 1

De Pág 3

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VIGENCIA 3 Años

DESDE 18/02/2010

ELABORADO POR:

Coordinador de Microbiología

Elizabeth Medina

APROBADO POR:

Jefe de Control de Calidad

Gladis Sosa

AUTORIZADO POR:

Dirección Técnica

Lilian Gutiérrez

1. OBJETIVO 1.1 Dar las pautas necesarias para realizar el Control Microbiológico de superficies.

2. RESPONSABILIDAD

2.1 Técnico analista de microbiología; responsable de cumplir éste procedimiento.

2.2 Coordinador de Microbiología; responsable de cumplir y supervisar éste procedimiento.

3. FRECUENCIA

A solicitud de las áreas que lo requieran.

4. MATERIALES

4.1 Hisopos estériles

4.2 Tubos con Cloruro de Sodio estéril 0.09% con 0.1 mL Polisorbato80

4.3 Placas petri descartables estériles

4.4 Pipetas estériles de 1 o 2 mL

4.5 Agar Digerido de Caseína y Soja

4.6 Agar sabouraud Dextrosa

5. CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD, SALUD OCUPACIONAL Y MEDIO AMBIENTE:

Para realizar esta labor el Técnico Analista de Microbiología deberá estar provisto de guantes de látex

y mascarilla.

6. OBSERVACIONES PRELIMINARES

6.1 El técnico analista de Microbiología que realizará el control indicado, debe conocer y seguir las

indicaciones del POE 04.03.02.15: Normas de Ingreso a Planta Cerrada LF.

6.2 Los medios de cultivo para el Control Microbiológico de Superficies, deben ser preparadas según

POE 04.03.02.01: Preparación y Almacenamiento de Medios de Cultivo, Soluciones y Aditivos

Usados en Microbiología y comprobar su calidad según POE 04.03.02.05: Control de Calidad de

Medios de Cultivo.

6.3 Preparar hisopos según POE 04.03.02.02 Descontaminación de Limpieza y Esterilización de

Material para uso en Microbiología.

6.4 Preparar solución de Cloruro de Sodio 0.09% con 0.1 mL de Polisorbato 80 y envasar 5ml en

tubos de ensayo. Esterilizar según POE 04.03.02.02 Descontaminación de Limpieza y

Esterilización de Material para uso en Microbiología.

6.5 Transportar los tubos en un taper.

6.6 Hisopar las partes críticas de los equipos, partes funcionales en contacto con el producto, zona

difícil de acceso a la limpieza



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NÚMERO: POE: 04.03.02.15

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De Pág 3

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VIGENCIA 3 Años

DESDE 18/02/2010

ELABORADO POR:


Elizabeth Medina

APROBADO POR:


Gladis Sosa

AUTORIZADO POR:

Dirección Técnica

Lilian Gutiérrez

7. PROCEDIMIENTO

7.1. Toma de muestra (Hisopado de superficies)

7.1.1. Rotular el tubo del Control Microbiológico de Superficies con los datos de las superficies a

hisopar, estos son:

a. Nombre del área y/o máquina

b. Nombre del punto a evaluar

c. Fecha

d. Nombre y lote del producto que esta procesando (si corresponde)

7.1.2. El técnico analista de Microbiología se debe desinfectar las manos con Alcohol al 70%,

luego se colocará mascarilla, guantes de látex y se aplicará nuevamente el desinfectante.

7.1.3. Humedecer el hisopo en el tubo que contiene 5 mL de cloruro de sodio + Polisorbato 80

7.1.4. Frotar la superficie a analizar en un área de 25 cm2

7.1.5. Desechar la parte del hisopo que estuvo en contacto con el guante y colocarlo en el tubo que

contiene los 5mL de Cloruro de Sodio 0.09% con 0.1 mL de Polisorbato 80. Estos son colocados

en un taper para su transporte al área de Microbiología

7.2 Análisis en el Área de Microbiología: Se seguirá los siguientes pasos para todos los puntos:

7.2.1. Agitar con cuidado los tubos de ensayo en un vortex.

7.2.2. Identificar la placa con el nombre del punto muestreado.

7.2.3. Tomar 1mL de la muestra y colocarlo en una placa estéril.

7.2.4. Añadir Agar tripticasa y Soja.

7.2.5. Repetir el punto 7.4.3 y luego añadir Agar sabouraud Dextrosa

7.2.6. Considerar un blanco al final del plaqueo

7.3 Incubación de las placas.

7.3.1Incubar las placas a temperatura y tiempo indicados en el cuadro N°1.

Cuadro N° 1: Temperaturas y Tiempo de Incubación

MEDIOS DE CULTIVO TEMPERATURA Y TIEMPO DE INCUBACIÓN

Agar Tripticasa y Soja 30C - 35C por 48 horas

Agar Sabouraud Dextrosa 20°C – 25°C por 72 horas



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DESDE 18/02/2010

ELABORADO POR:


Elizabeth Medina

APROBADO POR:


Gladis Sosa

AUTORIZADO POR:

Dirección Técnica

Lilian Gutiérrez

7.4 Especificaciones Para éste control se tomarán en cuenta los siguientes límites:





7.5 Resultados

- Se archivan en los files respectivos del área.

- Cuando se obtienen resultados que exceden el límite de alerta y el límite de acción se comunica vía

correo electrónico al Jefe de Control de Calidad, Jefe de área, Jefe de Garantía de Calidad, Jefe de

Producción y Director Técnico.

- Cuando se exceden los límites de alerta y de acción se solicita al jefe de área realizar una limpieza

radical.

- El área de Microbiología realiza nuevos controles hasta obtener resultados dentro de los límites

especificados.

- Una vez obtenidos los resultados se encuentren dentro de especificación, se programan controles por

tres días consecutivos para verificar que los resultados sean sostenidos.



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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

“VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LA TABLETEADORA

CLIT 45 PUNZONES EN LA FABRICACIÓN DE DEXAMETASONA 4 mg

TABLETAS”

AUTOR:

DENIS ALEJANDRO CRUZ CHIRINOS

ASESORA:

Dr. Q.F. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA



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INTRODUCCIÓN

Debe cumplir con ciertas normas de calidad que son reguladas y controladas por organismos tales como DIGEMID, FDA, OMS, para asegurar la eficacia, calidad y estabilidad del producto.

Aseguramiento de la Calidad

Demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea



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Para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacéutica

El proceso de VALIDACION

Establecer evidencia documentada que proporcione un alto grado de seguridad de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones predeterminadas y con sus características de calidad.



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LIMPIEZA

Contaminación

Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las BPM, con el aumento continuo de industrias multipropósito, se incrementó el riesgo potencial de contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un mismo equipo.

LIMPIEZA DE EQUIPOS



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http://www.google.com.pe/url?sa=i&rct=j&q=limpieza+de+equipos+farmaceuticos&source=images&cd=&docid=0sBOUbxZl522VM&tbnid=nsvQwn0dVpNkhM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Ftodouso.com%2Faplicaciones.html&ei=z7SCUbL8G-b_4AO4pYGwCg&bvm=bv.45960087,d.dmg&psig=AFQjCNFYRppZGYkKXR0TB0jN-fC4htbjDA&ust=1367606826078506

VALIDACION DE LIMPIEZA

Documentación Personal Equipo Establecimiento de los limites Métodos Analíticos Detergente Muestreo Microbiología



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PROBLEMA…?

¿Se encuentran los parámetros del procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones en la fabricacion de Dexametasona 4 mg Tabletas, dentro de los limites establecidos para ser validado?



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OBJETIVOS GENERAL

Validar el procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.

ESPECÍFICOS

Cuantificar las trazas de Dexametasona en los diversos puntos de muestreo en la Tableteadora Clit 45 punzones.

Cuantificar las trazas de Detergente usado en la operación de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones.

Verificar los parámetros de Sanitización de la operación de limpieza mediante los puntos de muestreo para análisis microbiológico en la Tableteadora Clit 45 punzones.



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MATERIAL

Materiales

Equipos

Material de estúdio: • Hisopados correspondiendientes

a los 9 puntos criticos. Material de laboratorio: • Material de uso común en el laboratorio.

Solventes: -Agua destilada, metanol, NaCl 0,09%, acetonitrilo Reactivos: -Estándar de Dexametasona -DEVO 100 HD 0,5% (det. alcalino)

Cromatógrafo líquido de alta resolución HPLC

Potenciómetro . Balanza analítica. Estufa. Autoclave. Sonicador.

Conductímetro.



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MÉTODO…

1. DESCRIPCION DE LAS CONDICIONES PREVIAS:

Selección del Contaminante:

Producto Peso de

lote

Ingrediente Activo

Solubilidad (S)

Toxicidad (T) Oral en

ratas (mg/Kg)

Dosis T. Min. diaria

(mg/dia)

Valoración por

principio activo

Dexametasona Base 4 mg

37500 Dexametasona

Base 4 mg PInS 5

3000 mg/Kg

3 0.5 5.0 13



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Identificación de los equipos y sus puntos críticos de

muestreo:

Tableteadora Clit 45 punzones



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Inspección Visual:

Las superficies de los equipos, ninguna cantidad de residuos debe ser visible en el equipo después de haber realizado la limpieza. Se inspeccionan todas las superficies, especialmente las piezas de difícil acceso. Asimismo el equipo no debe emitir olores del producto limpiado o del agente de limpieza.se debe considerar lo siguiente:

• No debe ser untuosa al tacto.

• Al frotar con un paño absorbente (Wetex) no debe aparecer suciedad.

• Debe ser prácticamente inodora.



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2. METODO DE MUESTREO:

a. Método de Hisopado: • Hisopo en 5 ml de agua y fase móvil y se cubrió con parafilm.

• Se muestreo 100 cm2 de la superficie por duplicado.

• Se dejó reposar 30 min. Se sonicó 10 min. Y se agitó por 1 min en vortex.

• Se filtro en membranas de 0.45 µm.

HORIZONTAL VERTICAL DIAGONAL

10 veces 10 veces 20 veces



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b. Método del agua de enjuague:

• El detergente empleado en la limpieza de los equipos es DEVO 100 HD 0,5%

(detergente alcalino).

• Los recipientes son frascos de color ámbar, limpios y secos con capacidad de 200 ml.

• Se empleo aprox. 5 L de agua purificada para el lavado de las paredes internas del

equipo.

• Para la determinación química, se emplearon los ensayos de determinación

“potenciométrica y conductimétrica”.


De acuerdo al siguiente cuadro:

TEST ESPECIFICACIÓN

pH ( a 25ºC +/- 2ºC) 5, 0 – 9,0

Conductividad < 1,25 µS/cm



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c. Método de muestreo microbiológico:

• Hisopo en 5 ml de de NaCl 0.09%, se tapó y agitó suavemente teniendo cuidado de

no tocar el parafilm.

• Área muestreada 25 cm2 , antes del muestreo fisicoquímico.

• Hisopar en forma horizontal, luego vertical y finalmente diagonal.








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3. METODO ANALITICO:



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RESULTADOS Y DISCUSIÓN TABLA N°1: Evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de los lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas.

PRUEBAS

ESPECIFICACION

RESULTADOS

LOTE 1021560

LOTE 1021660

LOTE 1021760

Inspección visual Visualmente limpio Conforme Conforme Conforme



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TABLA N°2: Valores de la determinación de Trazas de Dexametasona 4 mg

en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, encontrados por el método de hisopado en los respectivos puntos críticos.

PUNTO DE MUESTREO

LIMITE DE ACEPTACIÓN

(µg/ml)

RESULTADOS (µg/ml)

LOTE 1021560

LOTE 1021660

LOTE 1021760

1 4.74 1.076 3.051 0.000

2 4.74 3.003 1.100 2.520

3 4.74 2.649 2.349 1.271

4 4.74 0.000 2.919 2.360

5 4.74 3.177 1.107 2.881

6 4.74 2.487 2.468 2.139

7 4.74 2.183 1.480 1.714

8 4.74 1.735 2.505 1.341

9 4.74 0.000 3.162 2.124



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TABLA N°3: Valores de pH y Conductividad del último enjuague para la determinación de trazas de Detergente en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg.

EQUIPO MUESTREADO

PARÁMETROS

LOTE 1021560

LOTE 1021660

LOTE 1021760

Blanco Agua de

Enjuague Blanco

Agua de Enjuague

Blanco Agua de

Enjuague

TABLETEADORA CLIT 45

punzones COD. 01-402

pH (a 25ºC +/-

2ºC) 5.0 - 9.0 6.58 6.69 6.31 6.32 6.23 6.36

Conductividad

< 1.25 µS/cm

1.0 1.1 0.8 0.9 0.9 1.0



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TABLA N° 4: Valores de unidades formadoras de colonias (UFC) encontradas por el método de Muestreo Microbiológico para la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg.

PUNTO

DE MUESTREO

LIMITE DE

ACEPTACION (µfc/ 25 cm2)

RESULTADOS (µfc/ 25 cm2)

LOTE 1021560

LOTE 1021660

LOTE 1021760

Mesófilos aerobios

Hongos y Lev.

Mesófilos aerobios

Hongos y Lev.

Mesófilos aerobios

Hongos y Lev.

Mesófilos Aerobios

Hongos y Lev.

1 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

2 < 50 < 30 10 10 5 5 20 10

3 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

4 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

5 < 50 < 30 20 5 10 5 20 10

6 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

7 < 50 < 30 10 10 20 10 10 10

8 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5

9 < 50 < 30 <5 5 5 <5 < 5 5

PATOGENOS: Ausente

PATOGENOS: Ausente

PATOGENOS: Ausente



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CONCLUSIONES

1. La cuantificación de trazas en los diferentes puntos críticos de la Tableteadora

Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, se encontraron por debajo del límite aceptable.

2. La determinación de trazas de detergente en la Tableteadora Clit 45 punzones

utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, cumplen con las especificaciones fisicoquímicas que debe tener el agua purificada según la USP36.

3. La determinación de trazas de superficies de carga microbiana en la Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, cumplen con las especificaciones microbiológicas establecidas (10 ufc/placa)

4. Se da por validado el procedimiento de limpieza de Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.



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validaciÓn del procedimiento de limpieza fabricaciÓn de

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