vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi neuro-filament light (nfl)...

of 38 /38
Vad är egentligen neuroinflammation? Ronny Wickström Astrid Lindgrens Children´s Hospital Karolinska University Hospital

Upload: haduong

Post on 03-Mar-2019

222 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Vad är egentligen neuroinflammation?

Ronny Wickström Astrid Lindgrens Children´s Hospital Karolinska University Hospital

Page 2: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Inflammation är en lokalt inducerad systemisk reaktion

Rubor Calor Dolor Tumor

maj 1, 2017 Ronny Wickström 2

Mekanistisk definition Invasion av cirkulerande immunceller Induktion av inflammatoriska mediatorer

Akutfassvaret • Leverinduktion • Aktiverar sympNS • Kardiovaskulära effekter • Neuroendokrina effekter • Beteendepåverkan • Feber

Antiinflammation

Page 3: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

maj 1, 2017 Ronny Wickström 3

Somatisk inflammation

Page 4: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Är CNS ett ”immunprivilegierat organ”?

§  Aktivering av glia §  Ödem §  MHC-expression §  Systemisk akutfasrespons med

proteinsyntes §  Komplementaktivering §  Produktion av immunmediatorer ex.

cytokiner, PG §  Invasion av immunceller (men långsam) ... = immunologisk reaktion

maj 1, 2017 Ronny Wickström 4

Sir. Peter Medawar 1915-1987

Page 5: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CNS tar emot afferent inflammatorisk input men reglerar även systemisk inflammation

maj 1, 2017 Ronny Wickström 5

IL-1 IL-6

Neuroendokrina förändringar Feber Lågt uttryck under normala förhållanden

Trötthet Depression Koppling psyke-immunsvar

Page 6: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Flertal celltyper inblandade i neuroinflammation

maj 1, 2017 Ronny Wickström 6

Page 7: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Mikroglia är CNS makrofager

maj 1, 2017 Ronny Wickström 7

Ytreceptorer i urval TLR 1-9 CD14,18,36,68 RAGE IL1R, TNFR IL10R

Page 8: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Mikroglia är också viktigt för det anti-inflammatoriska svaret

§  Aktiverad mikroglia inhiberar via §  Produktion av IL-10 och TGFβ §  Suppression av NF-𝜅𝛽 §  Suppression av proinflammatoriska

cytokiner

§  Steroiders anti-inflammatoriska

effekten beror på nedreglering av TNF-𝛼 från mikroglia

maj 1, 2017 Ronny Wickström 8

Page 9: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Nyckelaspekter vid neuroinflammation

maj 1, 2017 Ronny Wickström 9

•  Initieras vanligen utanför CNS och infiltration av leukocyter

•  Kan initieras inifrån CNS med infiltration av leukocyter

•  Neuroinflammation har både positiva och negativa sidor

•  Generell immunosuppression kan vara kontraproduktivt på sikt

Men hur detekterar och påvisar man inflammation?

Page 10: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Autoimmun neuroinflammation hos barn

ADEM o varianter Myelit, transversell myelit MS

AIDP(GBS) CIDP

Para/postinfektiös encefalit UNS (Mykoplasma, Bartonella, influensa, akut cerebellär ataxi efter VZV)

Ak-relaterade encefaliter: NMDAR, VGKC, limbisk encefalit

Opsoklonus-myoklonus syndrom

CNS engagemang vid systeminflammation: SLE, reumatisk sjukdom HLH/MAS

ANE AHLE

Immunomodulerande behandling:

• Högdos steroider • IVIG • Plasmaferes • Cytostatika • Rituximab…

Sydenham´s chorea

Inflammationsdiagnostik • DT/MR • Blod, CSV • Histologi

FIRES DESC

PANDAS/PANS?

Page 11: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

§  (Perifera markörer) §  CSF pleocytos §  CSF albumin och IgG-

index §  CSF OCB §  MR §  EEG §  Neuronala antikroppar

maj 1, 2017 Ronny Wickström 11

Vilka neuroinflammatoriska biomarkörer används i kliniken?

Page 12: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Våra vanliga CSF-analyser

maj 1, 2017 Ronny Wickström 12

CSF Användning Tillstånd PANDAS Leukocyter/ celltyp

Måttlig vid neuroinflammation FACS ökar sensitivitet

Infektion, inflammation, malignitet

-

Glukos - Infektion - Laktat - Infektion - Erytrocyter Oftast stickblödning

Ses vid nekrotiserande sjd Blödning -

Albumin Albuminkvot visar BBB-skada Infektion, inflammation - IgG-index BBB-skada eller intrathecal

produktion Inflammation -

IgM-index (IgA-index)

BBB-skada eller intrathecal produktion

Dåligt validerat som biomarkör

-

OCB Intrathecal produktion Infektion, inflammation Speglade band svårtolkade

-

Tryck Ospecifikt - -

Page 13: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Imaging-tekniker §  MRI central biomarkör för neuroinflammation §  Varierande sensitivitet, låg specificitet för specifika tillstånd §  Gd-laddning tyder på BBB-skada men eg. ej neuroinflammation §  Flertal olika MR-modaliteter tros kunna vara markörer för

irreversibel skada §  Atrofi, T1 hypointensitet, Spektroskopi, DTI m.fl.

§  PET med [11C]-PK11195-ligand lovande men ej validerat

maj 1, 2017 Ronny Wickström 13

Kan ge en bättre in vivo-bild av inflammatorisk aktivitet

Page 14: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

MR bra biomarkör vid neuroinflammatoriska tillstnd

maj 1, 2017 Ronny Wickström 14

Inga tydliga fynd vid PANDAS

Page 15: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

PET vid PANDAS Liganden [11C]-PK11195 binder translocator protein receptors (TSPO) som uttrycks av aktiverad mikroglia

maj 1, 2017 Ronny Wickström 15

•  Skillnader hos både PANDAS och TS •  Vuxna kontroller (sic!)

Kumar 2017

Page 16: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

EEG är användbar som biomarkör vid olika typer av encefaliter

maj 1, 2017 Ronny Wickström 16

Extreme delta brushes vid anti-NMDA-encefalit

Inga tydliga fynd vid PANDAS

Page 17: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Cytokiner §  Biologiskt aktiva LMW polypeptider §  Karaktäriserar T-cellspopulationer

Page 18: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Kemokiner §  Små proteiner (8-14kDa) §  Centrala för rekrytering av

leukocyter och andra celler in i CNS

§  Vissa uttrycks även konstitutivt i lymfoid vävnad, men generellt hög specificitet för inflammation i CNS

Page 19: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Temporal activation of immune cells

Winerdal 2013

Page 20: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Cytokiner och kemokiner i praktiken

maj 1, 2017 Ronny Wickström 20

Funktion Tolkning

IL1β Pro-inflammatorisk ↑ Autoinflammatorisk sjd, infektion

IL6 Pro- och anti-inflammatorisk

↑Infektion, brännskador, trauma

IL8 (CXCL8) Kemotaxis, inducerar fagocytos

↑Infektion (neutrofiler), oxidativ stress

IL10 Anti-inflammatorisk ↓ nivåer vid autoinflammation inkl MS

CXCL13 “B cell-attracting chemokine 1 (BCA-1)”

↑ Autoinflammatorisk sjd som involverar B-celler

IFN-α Pro-inflammatorisk

↑ Autoinflammatorisk sjd, infektion

I princip inga data vid PANDAS Prekliniska studier har pekat på effekt av Th17-lymfocyter (Dileepan 2016)

Page 21: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Neuronala autoantikroppar

maj 1, 2017 Ronny Wickström 21

Indikation: misstanke om autoimmun paraneoplastisk eller limbisk encefalit samt i utredning av epilepsi. Panel Karolinska: NMDAR, VGKC (LGI1, CASPR2), AMPAR, GABA(B) samt antikroppar mot Hu, Yo, Ri, Ma2/Ta, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1, Titin, Zic4, GAD65 och Tr. �

Wieslab

Page 22: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

maj 1, 2017 Ronny Wickström 22

Data tvetydiga men ingen klar association med några ak för gruppen som helhet Inte heller tydlig ökning i samband med skov = skillnad från SC Subgrupper: D2pos + choreiforma rörelser?

Page 23: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Behandlingsstudier vid PANDAS 1.  Perlmutter 1999 Delvis DBRCT, effekt i båda grupperna 2.  Kovacevic 2015 Fallserie utan kontrollgrupp (n=12). God effekt

men ingen skillnad beroende på tid sedan sjd-debut 3.  Latimer 2015 Fallserie utan kontrollgrupp (n=35) av PLEX, god

effekt. 4.  Williams 2016 DBRCT 17/18 barn, ingen skillnad mellan

grupperna (god effekt av open extension) ERGO: svag evidens

maj 1, 2017 Ronny Wickström 23

Page 24: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Skademarkörer i CNS

maj 1, 2017 Ronny Wickström 24

Funktion Relevans Tillstånd

Tau (total) Stabiliserar kortikala axon

Förhöjt vid kortikal skada OBS förhöjt under första levnadsåret

Leukemi, CNS-tumörer, kemoterapi, lysosomala sjd, HC, epilepsi

Neuro-filament light (NFL)

Finns i myeliniserade axon

Förhöjt vid axonal skada

MS, CNS-LCH, Borrelia Leukodystrofier

Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)

Uttrycks i astrocyter och ependymala celler

Förhöjt vid astrocytos/glios

MS, ADEM, ALL, ep

S100β Stimulerar astrocyter och neuron

Förhöjt vid astrocytos/glios

TBI, ALL, kemoterapi, ep Malaria (andra infektioner?)

Neuron-specifikt enolas (NSE)

Neuromal skada TBI, ep

Ej studerat alls vid PANDAS

Page 25: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

För att säkert studera neuroinflammation behöver man studera hjärnan

maj 1, 2017 Ronny Wickström 25

Page 26: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CaM-kinase II Calcium/Calmodulin-beroende proteinkinas II • Finns i stor mängd celler i kroppen, mest i nervceller • Pathway som aktiveras av ak, epitopen okänd

Uppregleras i nervceller som svar på serum från vissa patientgrupper såsom SC och PANDAS Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

Page 27: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CaMKII-analyser

§ Mäter förmågan hos patientsera att stimulera CaM kinase II aktivitet i neuronal cellkultur. § Positivitet indikerar att det kan finnas antikroppar som är riktade mot neuronala proteiner som funktionellt är uppströms av CaMKII

Viktig metodologisk aspekt: assayen använder serum, hur påverkas detta av olika läkemedel?

Page 28: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CaMKII-aktivitet är ökad hos PANDAS men i lägre grad än vid SC

Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

Page 29: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CaMKII i akut och konvalescentsera varierar dåligt på gruppnivå

75% av PANDAS-sera inducerade mer CaMKII i akutfasen (även med cutoff på 130%)

Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

Page 30: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CaMKII i akut och konvalescentsera varierar dåligt på gruppnivå

75% av PANDAS-sera inducerade mer CaMKII i akutfasen (även med cutoff på 130%) Endast 44% inducerade mer än 130% av kontrollgruppens medelvärde

Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

Page 31: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CaMKII i akut och konvalescentsera varierar dåligt på gruppnivå

75% av PANDAS-sera inducerade mer CaMKII i akutfasen (även med cutoff på 130%) Endast 44% inducerade mer än 130% av kontrollgruppens medelvärde 70% av konvalescentsera ligger >100% av basalnivån 20% av konvalescentsera ligger >130% av basalnivån Kirvan et al. J Neuroimmunol 2006

Page 32: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CaMKII korrelerar inte till skov vid PANDAS (inte heller ak-nivåer)

maj 1, 2017 Ronny Wickström 32

Singer, PLOS 2015

Page 33: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

CamKII förhöjt vid OCD/tics

maj 1, 2017 Ronny Wickström 33

Cox 2016

Page 34: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Hur tolka CaMKII-aktivitet?

•  Förekomst av positiv CaMKII-aktivitet bör tolkas försiktigt. •  Nivåer av CaMKII bör alltid mätas vid akut försämring/ akut

insjuknande och sannolikt relateras till individens nivåer i konvalescensfas

•  Isolerad CaMKII kan vara ospecifik, men skulle också kunna vara ett resultat av aktivering via icke ännu kända autoantikroppar, och av möjligt kliniskt intresse

Vår skrivning 2013

Page 35: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Vilka patienter med psykiatriska/neuropsykiatriska symtom skall utredas på neuropediatrisk enhet?

Page 36: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Vilka patienter med psykiatriska/neuropsykiatriska symtom skall utredas på neuropediatrisk enhet?

§ Akut eller subakut insjuknande inom de senaste 3(-6) månaderna hos tidigare friskt* barn

§ En symtombild som är av sådan art och grad att den inger oro för underliggande orsak § Såsom infektiös/autoimmun encefalit, metabol sjukdom, stroke, tumör och med något av följande: • Encefalopati: somnolens, agitation, konfusion, psykos, påtaglig personlighetsförändring, kognitiva symtom, psykomotorisk regression, ”förlust av funktioner”. • Fokalneurologiska symtom: pares, ataxi, dystoni, chorea/atetos, sensoriska bortfall, synpåverkan/ögonmotorik, parestesier, kranialnervspåverkan, sfincterpåverkan. • Epilepsianfall • Dysautonomi: hyper/hypotoni, taky/bradykardi, hypoventilation, rubbad temperaturreglering. • Isolerade psykiatriska symtom: tics, ångest, anorexi (?)

Utredning och ev behandling motsvarar då den som normalt genomförs vid misstanke om dessa sjukdomstillstånd

Page 37: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Vilka patienter med psykiatriska/neuropsykiatriska symtom skall utredas på neuropediatrisk enhet?

§ Misstanken om underliggande behandlingsbar orsak till neuropsykiatriska symtom stärks av: • Infektions/feberrelaterat insjuknande (para- eller postinfektiöst). • Huvudvärk, kräkning, nackstyvhet, nedsatt allmäntillstånd. • Progressivt förlopp med försämring eller tillkomst av nya symtom.

Page 38: Vad är egentligen neuroinflammation? - sfbup.se¶m.pdf · epilepsi Neuro-filament light (NFL) Finns i myeliniserade axon Förhöjt vid axonal skada MS, CNS-LCH, Borrelia ... •Pathway

Vilka patienter med psykiatriska/neuropsykiatriska symtom skall utredas på neuropediatrisk enhet?

•  Isolerat förhöjda CaM II-kinas med eller utan antikroppar hos barn som inte uppfyller kriterierna ovan har för låg specificitet för att i nuläget motivera vidare utredning.

•  Barn med långvariga och monomorfa neuropsykiatriska symtom bör som regel handläggas inom barnpsykiatrin.

•  Att neuropsykiatriska symtom fluktuerar i svårighetsgrad över tid är i sig ej skäl för neuropediatrisk etiologisk utredning.

Forskning bör inriktas på att via biomarkörer urskilja en ”sann” PANDASgrupp som är responsiv