Dra. Esther RodríguezDra. Esther RodríguezServicio de Neumología Servicio de Neumología

Hospital Universitari Vall d’HebronHospital Universitari Vall d’Hebron

XVI I Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivados

Barcelona, 23 abril de 2013

DÉFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINAAplicación terapéutica

Caso clínico

• Hombre de 44 años, fumador de 10 cig/día (13 años)• Trabaja en empresa de artes gráficas (no vapores-humos)• Sin antecedentes de interés

Clínica de disnea progresiva

TAC : enfisema difuso,

Espirometría : grave obstrucción al flujo aéreo FEV1 25%,moderado.

Grave descenso de la Dlco 46%

Niveles de AAT 17 ( normales=120-200 mg/dl)

NORMAL

Medición de la función pulmonarEspirometría : Grave obstrucción al flujo aéreo

¿ qué tiene ?

ENFISEMA POR DÉFICIT DE AAT

¿Culpable?

ALTERACION SINTESIS DE AAT

¿Que funciones tiene ?

• Síntesis en el hepatocito

• Tiene capacidad antioxidante y antiapoptótica

• Inhibidor de proteasas (Pi) más abundante

(120-220 mg/dL): Inhibe a la tripsina y otras

serinproteasas de los PMN .

• Diana específica: elastasa

Alfa-1-Antitripsina

• Síntesis en los neutrófilo

• Degrada las fibras de Elastina

• Inactivada por AAT

Elastasa

Equilibrio elastasas/antielastasas

EAAT

ALP

Normal

E

AATALP

Dèficit AAT

EPOC, ¿una enfermedad inflamatoria?DPT. BIOLOGIA CEL·LULAR·UBSERVEI DE PNEUMOLOGIA·HVH

¿Que gen codifica la AAT?

LIVERLIVER

LungLung

BloodBlood

PancreasPancreas

ColonColon

Gen AAT (Serpin-A1)

TRANSMISIÓN :autosómica codominante, mediante 2 alelos que se expresan de forma independiente en los hijos al 50%.

El déficit severo del alelo “Z” esta producido por una mutación de Glu a Lys en posición 342.

• Se han identif icado unas 100 variantesSe han identif icado unas 100 variantes• PiM: alelo normal (90% sujetos normales) PiM: alelo normal (90% sujetos normales) • Los alelos deficientes más frecuentes son:Los alelos deficientes más frecuentes son:

Pi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AATPi*S: expresa aproximadamente 55-65% de AAT Pi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AATPi*Z: expresa aproximadamente 10-20% de AAT Codifican proteínas anormales que polimerizan y son Codifican proteínas anormales que polimerizan y son

retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de retenidas dentro del hepatocito (80-90% AAT-Z y 40-50% de AAT-S): r iesgo de hepatopatíaAAT-S): r iesgo de hepatopatía

Variantes alélicas de la AAT

0

60

40

20

MM MS SS MZ SZ ZZ Null

53 52 4842

23

3.4

70

Serum level of AAT in µMol

Genetic PI TypeRisk of lung disease

“normal” low low low moderate high high

50

30

1020 18 20

15 10

¿Cómo se transmite?

MZMZ ZZ

TX HEPÁTICO

ZZ

TX HEPÁTICO

MZMZ MZMZ

MZMZ???? ZZZZ

¿Que problemas origina?

Colèstasis infantilCirrosis infanto-juvenilCirrosis adultos

Hepatocarcinoma adultos

EPOC Paniculitis Vasculitis Fibromialgia Asma bronquial

Bronquiectasias

¿Cómo se diagnostica?

• Sospecha clínica

• AAT en suero (nefelometría)

• Fenotipo (isoelectroenfoque)

• Genotipo (estudio ADN)

• Función respiratoria (FEV1, VR, Difusión)

• TAC torácico y bioquímica

• Estudio consanguíneos

Diagnóstico de Déficit AAT

1) CUANTIFICACIÓN AAT : <130 mg/dL

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL DÉFICIT AAT: ALGORITMO EN MUESTRAS DE PLASMA

DIAGNÓSTICO DÉFICIT GENÉTICO DE AAT

MM,MS, MZ, SZ, SS, ZZ, o patrón conocido (P)

2) FENOTIPO AAT (isoelectroenfoque)

• SI: Fenotipo no se corresponde con la

cuantificación (Ej: variantes M con dosificación

baja)

•SI: Concentración AAT indosificable (Ej: alelo

nulo)

•SI: Patrón isoelectroforético de migración no

identificado3) GENOTIPO DE AAT:SECUENCIACIÓN II-V

369

Pro369LeuMheerlen

¿Quienes serían candidatos a determinar niveles de AAT?

1. EPOC

2. Familiares consanguíneos de enfermos con déficit conocido de AAT

3. Hepatopatía de causa desconocida

4. Paniculitis o vasculitis de causa desconocida

Candidatos determinar niveles de AAT

Normativa SEPAR, 2006

¿Por qué es importante el diagnóstico?

Población Inicio clínica Descenso FEV1

Fumadores AAT 40 años 320 ml/año

No fumadores AAT 53 años 90 ml/año

Población normal --- 30 ml/año

Enfisema Déficit AATInfluencia del tabaco

Seersholm et al 1995

Mortalidad: Influencia del tabaquismo

Seersholm et al. Thorax 1994

• Modificación estilo de vida (tabaco, etc.)

• Consejo genético

• Mejor pronóstico funcional y vital

• Posibilidad de iniciar a tiempo tratamientos actuales

y futuros

• Estudios familiares

Importancia del diagnóstico precoz

¿Cual es la situación actual?

El déficit de AAT NO es una condición INFRECUENTE, sino INFRECUENTEMENTE DIAGNOSTICADA

• Individuos ZZ sin enfermedad• ZZ enfermos sin diagnóstico

< 10% diagnosticadosRetraso diagnóstico: 7-10 años

La OMS y Sociedades Científ icas La OMS y Sociedades Científ icas (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan (ATS/ERS, SEPAR) recomiendan

determinar AAT una vez en la vida a determinar AAT una vez en la vida a cualquier paciente con EPOCcualquier paciente con EPOC

Butl letin of the WHO 1997; 75: 397-415. ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900 Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42(12):

645-659

MS MZ SS SZ ZZ

POBLACIÓN TOTAL ESPAÑA: 40.217.413

Número calculado de fenotipos deficientes

7.358.263 (6.696.222-8.072.328)

1.222.041 (972.767-1.539.805)

436.023 (369.057-514.244)

144.827 (107.227-195.038)

12.026 (7.788-18.493)

Número calculado de fenotipos PI deficientes en España

1-10

10-20

20-30

>30

Registro Español: valores absolutos

0

7548 18 41

9

9

7 49

43

3 8

212

8

23

1

462 pac.

ZZ

12.026 (7.788-18.493)

Stockley RA, et al. Eur Respir J 2007;29:582-586.

Tratamiento aumentativo con AAT

1986 1987 1991

1. Pacientes con enfisema con PFR compatibles

(FEV1 < 60%)

2. Mayores de 18 años

3. Fenotipos PiZZ u otros deficientes

4. No fumadores o exfumadores de 6 meses

5. Que aceptan tratamiento en Hospitales de Día

Criterios tratamiento aumentativo

• AAT procedente de plasma de donante para

infusión IV

• Calentado a 60º durante 10 horas

• Vida media de 4,4 días

• Dosis: 60mg/kg/7días

Tratamiento

¿Cómo se evalúa la eficacia del tratamiento?

Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264

Efecto de la infusión mensual de AAT sobre la concentración sérica de AAT

Hubbard et al. JAMA 1988

Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa

Correlación entre concentración sérica de AAT y actividad antielastasa

Esputo inducido

ControlControl Día 2Día 2 Día 23Día 23

AATAAT 0,13 0,57* 0,92*

CIECIE 8,77 17,13* 23,82*

MPOMPO 0,69 0,36 0,37

IL-8IL-8 12,02 9,09 6,47

LTB4LTB4 13,46 5,80* 8,62*

ElastasaElastasa 1,28 1,03* 0,58*

Efecto sobre la inflamación bronquialEfecto sobre la inflamación bronquial

Stockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA BStockley et al. AJRCCM 2002 : EVIDENCIA B

Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional. Lieberman. Chest 2000. Estudio observacional.

Eficacia clínica:infecciones respiratorias

Eficacia clínica:infecciones respiratorias

020406080

100120140160180

Global <30% 30-65% >65%

Tratamiento

No tratamiento

∆FEV1 (ml/año)

Seersholm et al. Eur Respir J 1997Seersholm et al. Eur Respir J 1997

*

*p<0,05

Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Caída anual del FEV1

EVIDENCIA CEVIDENCIA C

AATD Registry. AJRCCM 1998 Evidencia CAATD Registry. AJRCCM 1998 Evidencia C

Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Caída anual del FEV1

monthsmonths

mor

talit

y

Evidencia CEvidencia C

Estudio observacional de cohortes, no aleatorizado1.129 pacientes del Registro Americano (NHLBI), seguidos 3.5-7 años. *Menor mortalidad en sujetos tratados con Prolastin® con FEV1=35-49% (p= 0.001)

**

Eficacia clínica tratamiento AAT ev:Mortalidad acumulada

EXACTLE

EXAcerbations and

CT scans as

Lung function

Endpoints

Objective: Assess the utility of CT scans in measuring progression of emphysema and the safety and potential efficacy of PROLASTIN®

Data on file, Talecris Biotherapeutics.

Dirksen A,. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2009

CT scanperformed during t he

screening per iod*

Randomization

Placebo (2% albumin), n=35 (mITT)

IV PROLASTIN® ~60 mg/kg body weight, n=36 (mITT)

Screening Baseline Month3012 24

CT scan CT scan(opt ional)

CT scan

Weekly infusion of study treatment

EXACTLE: Study Design

Three centers: Copenhagen (Denmark), Birmingham (UK), and Malmö (Sweden).

1 3 6

*Duration of screening period ≤30 days.

CT scan(opt ional)

Data on file, Talecris Biotherapeutics.

Progression of Emphysema in PROLASTINProgression of Emphysema in PROLASTIN®®-- and and PlaceboPlacebo--Treated Patients Over Study Course (Method Treated Patients Over Study Course (Method

1, 1, mITTmITT))

0

–1

–2

–3

–4

–5

–60 6 12 18 24 30

Ch

an

ge

in

PD

15 F

rom

Ba

se

lin

e (

g/L

)C

han

ge i

n P

D15

Fro

m B

as

eli

ne

(g

/L)

Time From Time From RandomizationRandomization (months)(months)

PROLASTINPROLASTIN®®

PlaceboPlacebo

Estimated treatment difference in mean slopesEstimated treatment difference in mean slopes(annual change in lung density) = 0.857 ((annual change in lung density) = 0.857 (PP=0.068)=0.068)

Data on file, Talecris Biotherapeutics.

p=0.049p=0.049

Cambios Cambios en el en el PD15PD15

Evidencia BEvidencia B

Cochrane review

Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7

Cochrane review

Gotzsche & Johansen. 2010; issue 7

Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136

Stockley et al. Respir Res 2010; 11: 136

Tratamiento aumentativo AAT ev

Relación coste/efectividad :– Varios análisis de coste-efectividad han evaluado el coste por año

de vida ganado, y las estimaciones han variado dependiendo de diferencias metodológicas en el análisis• Gildea TR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1387-1392.• Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880.

Controversias del tratamiento con AAT ev

Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definit ivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico.Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..

Aunque el coste-efectividad estimado para el tratamiento sustitutivo supera los valores aceptados para que una intervención en salud sea coste-eficiente, en ausencia de estudios aleatorizados definit ivos, el tratamiento sustitutivo es clínicamente eficaz y por lo tanto se recomienda por ser el único tratamiento específico disponible para el DAAT ya que no existe ninguna alternativa con menor coste económico.Alkins SA, O'Malley P. Chest 2000; 117:875-880 ..

Registro Español Déficit AAT Datos (1993-2005)

Nº: 462Varones 45%Ex Fumadores 54%ZZ 406SZ 31Otros 25Trat. Aumentativo 30% ( 138 pac)Trasplantes pulmonares 3,6%Muertes 10%

Int J COPD 2007;2:393-398.

ADULT LUNG TRANSPLANTATION: Indications for Bilateral/Double Lung Transplants (Transplants: January 1995 - June 2007)

24%

14%

18%

8%

28%

6% 2%

Alpha-1 COPD CF IPF PPH Re-Tx Other*

ISHLT 2008

*Other includes:

Sarcoidosis: 3.0%

Bronchiectasis: 4.8%

Congenital Heart Disease: 1.3%

LAM: 1.2%

OB (non-ReTx): 1.1%

Miscellaneous: 6.6%

J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983

¿ Futuro…?

GRACIAS…