Usos Racional de las Drogas Analgéicas Antiinflamatorias No

esteroidales.

Dr Francisco Brenes Silesky.

Introducciòn.      Los  trastornos  musculoesqueléticos  son  condiciones  progresivas  y  se  asocian  frecuentemente  con  el  dolor  y  la  discapacidad.  Tales  condiciones  representan  una  carga  importante  para  la  sociedad  debido  a  su  impacto  en  la  productividad  y  los  costos  del  tratamiento.    La  artritis  reumatoide  (RA),  la  osteoartritis  (OA)  y  trastornos  de  la  columna  (incluyendo  el  dolor  crónico  de  espalda  baja)  se  encuentran  entre  las  condiciones  con  el  mayor  impacto.  Aproximadamente  el  14%  de  los  consultas  de  atención  primaria  son  por  dolor  musculoesquelético.  Las  Drogas  Analgèsicas  Aintiinflamatorias  (AINES)  se  utilizan  ampliamente  en  el  corto,  mediano  y  a  largo  plazo  en  el  tratamiento  del  dolor,  la  fiebre  y  la  inflamación  causada  por  diversos  trastornos  .  Los  AINE  se  encuentran  entre  los  más  comúnmente  drogas  prescritas  en  el  mundo  .  Estos  fármacos  se  usan  con  frecuencia  en  la  población  de  edad  avanzada    y  casi  el  20%  de  pacientes  hospitalizados  son  tratados  con  AINE  .  Sin  embargo,  los  AINE  no  siempre  son  utilizados  correctamente,  yalgunos  autores  destacan  la  alta  prevalencia    de  evntos  adversos  asociada  al  inadecuado  el  uso  de  estos  fármacos,  especialmente  en  pacientes  de  edad  avanzada.      

           

 Mecanismo de Acción.  Las  prostaglandinas  son  mediadores  lipídicos  que  regulan  gran  variedad  de  respuestas  fisiológicas,  pero  además  su  inducción  puede  responder  a  otras  condiciones  patológicas  como  la  inflamación,  el  cáncer,  el  dolor  y  la  fiebre.  Las  ciclooxigenasas  que  las  producen  son  isomerazas  unidas  al  retículo  endoplásmico  y  codificadas  po  diferentes  genes  teniendo  una  homología  de  sus  proteínas  en  más  de  un  60%  y  un  pesos  molecular  de  70KD.  El  sitio  catalítico  de  ambas  tiene  un  homología  de  un  90%  pero  algunos  cambios  en  su  estructura  pueden  generar  diferencias  clínicas.  Así  bien  una  sustitución  en  la  cox  1  de  isoleucina  a  valina  para  la  cox  2  permite  una  alteración  en  la  accesibilidad  de  la  cox  2  generándole  un  canal  más  flexible  y  una  superficie  de  inhibición  mayor  (mas  de  un  25%).  

Usos$de$AINES.$Elementos$epidemiológicos$

14%$De$la$consulta$de$atención$primaria$

70%$de$los$pacientes$que$lo$usan$son$adultos$

mayores$

20%$son$pacientes$

hospitalizados$Uso de AINEs

The$Journal$of$Rheumatology$Supplement$2012;39$Suppl$90;$doi:10.3899/jrheum.120342$

Current$Medical$Research$&$Opinion$Vol.$29,$No.$5,$2013,$539–548$$$

En  los  sitios  blanco  de  las  prostaglandinas  la  PGH2  es  transformada  a  las  diferentes  prostaglandinas  por  diferentes  sintasas.  Están  descritas  al  menos  4  de  ellas,  2  en  el  citoplasma  y  2  en  la  membrana.  Lo  interesante  es  que  estas  enzimas  necesitan  cofactores  para  us  estimulación  que  están  relacionados  con  los  niveles  de  cox  2  y  Pg  E2.  En  le  caso  de  tromboxanos  la  generación  del  mismo  depende    de  otro  cofactor  distinto  que  es  el  NK-­‐E2.  Todas  las  prostaglandinas  tiene  un  receptor  específico.  El  primero  en  aislarse  y  clonarse  fue  el  del  tromboxano,  luego  aparecen    receptores  para  las  prostaglandinas  restantes.  No  de  todos  se  conocen  sus  funciones  pero  en  general  están  acoplados  a  la  proteína  G  aumentando  o  no  los  niveles  de  AMPc  o  de  IP3.  Por  ejemplo  el  receptor  D2  participa  en  la  quimiotaxis,  expresión  de  células  TH2,  eosinófilos  y  basófilos.  Los  de  las  prostaglandinas  E  tienen  mayor  variabilidad,  así  el  4  y  4  están  en  todos  los  tejidos  y  el  1  y  2  en  el  riñón  útero,  estómago,  y  neurona  tanto  central  como  periféricos.  Los  AINES  son  inhibidores  de  las  isoenzimas  de  las  cicloocigenasas  tando  cox1  como  cox  2  en  proporciones  variables  lo  cual  dio  origen  a  su  clasificación  de  acuerdo  a  su  selectividad  para  sus  isoenzimas,  sin  embargo  no  existe  una  correlación  clara  en  el  comportamiento  farmacológico  con  su  selectividad  por  lo  que  los  AINES  deben  verse  como  moléculas  individuales  con  perfiles  de  eficacia  y  seguridad  variables  entre  si.  Por  otro  lado  los  AINES  pueden  inhibir  las  isomerasas  y  modificar  los  receptores  de  las  diferentes  prostaglandinas.  

 Eficacia.  En  general  los  estudios  de  eficacia  no  establecen  grandes  diferencias  entre  las  drogas  antiinflamatorias  para  las  indicaciones  en  las  cuales  se  han  establecido  como  el  dolor  inflamatorio,  los  diferentes  modelos  de  artritis,  dolor  post  operatorios  y  modelos  de  dolor  dental.  Existen  múltiples  variables  de  resultado  utilizadas  en  los  estudios  clínicos  que  no  permiten  establecer  una  contundencia  clara  en  el  perfil  de  eficacia  comparativa  de  los  AINES.  Sin  embargo  una  de  las  más  utilizadas  es  el  NNT  o  numero  necesario  a  tratar  para  aliviar  en  màs  de  un  50%  el  dolor  después  de  usar  una  dosis  del  aintiinflamatorio  y  ser  evaluado  a  las  6  horas.  Lo  que  si  se  ha  observado  es  que  es  estos  modelos  los  número  necesarios  a  tratar  son  favorables  para  los  aines  a  sus  dosis  establecidas  versus  acetaminofén  a  dosis  de  3  gramos  y  opioides  menores.      

   Seguridad

Los  aintiinflamatorios  se  relacionan  a  diferentes  efectos  adversos  siendo  los  gastrointestinales  los  más  prevalentes  

Fosfolipasa)A2))

Ácido&araquidónico&libre&

Fosfolípidos&de&membrana&

COX)

Prostaglandin&G2&HOX)

Prostaglandin&H2&Isomerasas))4sulares)

P)E2)))))))))P)D2))))))))))P)F2))))))))))))P)I2)))))))))TA2))))))Receptores)de)prostaglandinas:)función)fisiológica)y)patológica)

Cox)1)Cox)2)

Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183)

Mecanismo)de)acción)de)los)AINES)

80%)10L

80%)

Acetaminofén)y)aspirina)

y  relacionados  con  la  mayor  mortalidad  aun  en  una  evaluación  comparativa  con  otros  riesgos  como  el  cardiovascular.  Tradicionalmente  se  había  correlacionado  estos  riesgos  con  la  selectividad  por  la  ciclooxigenasa  1  y  2  sin  embargo  en  la  actualidad  se  prefiere  evaluar  el  riesgo  como  un  evento  específico  para  cada  antiinflamatorio.    Riesgo  Gastrointestinal  Alto.    Es  el  evento  que  más  se  ha  podido  correlacionar  con  la  no  inhibición  de  la  ciclooxigenasa  1.  Este  fenómeno  se  relaciona  con  afección  en  el  flujo  sangíneo  gástrico  y  alteración  de  mecanismos  protectores  de  la  mucosa.  Habitualmente  este  riesgo  es  un  riesgo  que  se  expresa  en  los  primeros  seis  meses  de  exposición  a  un  AINEs  sobre  todo  los  que  tiene  mayor  inhibición  relativa  por  la  cox  1.      Por  otro  lado  pude  existir  gastropatía  por  inhibición  de  la  cox  2  que  se  relaciona  sobre  todo  a  afección  de  los  mecanismos  de  reparación  gástrica  manifestándose  sobre  todo  en  forma  tardía  después  de  6  meses  de  exposición.  Sin  embargo  hay  que  tomar  en  cuenta  que  existe  factores  locales  mediados  por  el  efecto  directo  de  un  AINE  que  se  relaciona  con  la  presentación  y  la  sal  en  la  que  este  asociado  y  que  pueden  causar  gastropatía  por  un  efecto  tópico.      

 Un  elemento  condicionante  de  la  expresión  de  la  gastropatía  por  AINES  esta  relacionado  a  los  factores  externos  que  pueden  comprometer  la  síntesis  de  prostaglandinas  endógenas  como  el  uso  de  aspirina,  los  esteroides,  acetaminofén,  otros  AINES;  además  de  factores  agresores  paralelos  como  antiagregantes,  anticoagulantes,  antidepresivos.    Es  por  esto  que  de  acurdo  a  los  factores  de  riesgo  de  los  paciente  se  debe  utilizar  medidas  de  protección  para  reducir  el  riesgo  gastrointestinal  alto.    La  principal  medida  de  protección  esta  relacionada  con  el  uso  de  inhibidores  de  bomba  de  portones  reduciendo  el  riesgo  entre  un  50-­‐54%  

           

Fisiopatología+de+la+gastropa/a+por+AINES+

Clinical+Drug+Inves;ga;on+(2013)+33:167–183+

AINES+

COX2+COX1+

Adherencia leucocitaria

angiogénesis

Daño al epitelio

Daño por retro difusión de ácido

Agregación plaquetaria

activación leucocitaria

Agregación plaquetaria

Secreción de bicarbonato

Flujo sanguíneo de

la mucosa

Mecanismos de defensa de la mucosa

Lesión+de+mucosa+y+sangrado+

J+Gastroenterol+(2013)+48:559–573+

CLINICAL+GASTROENTEROLOGY+AND+HEPATOLOGY+2013;11:499–504+

Dig+Dis+Sci+(2013)+58:1443+

CLINICAL+GASTROENTEROLOGY+AND+HEPATOLOGY+2012;10:1060–1061+

El#impacto#de#la#prevención#

Riesgo#Rela4vo#y#porcentaje#de#reducción#

#O,9##0,8##0,7##0,6##0,5##0,4#

40%#

54%#50%#

Coxib#solo##################AINE#màs#IBP#######################Coxib#mas#IBP##########J#Gastroenterol#(2013)#48:559–573#

CLINICAL#GASTROENTEROLOGY#AND#HEPATOLOGY#2013;11:499–504#

Dig#Dis#Sci#(2013)#58:1443#

Drug#Saf#2012;#35#(12)#

 Riesgo  Intestinal    A  nivel  del  tubo  digestivo  bajo  el  comportamiento  sobre  el  daño  en  la  mucosa  varia.  Se  ha  reportado  hasta  un  70%  de  prevalencia  de  lesiones  gastrointestinales  bajas  asociadas  a  AINES.  Los  mecanismos  de  lesión  son  menos  relacionados  a  un  elemento  consecuente  con  su  selectividad    y  mas  bien  influyen  otros  factores  de  riesgo  como  el  cambio  en  el  PH  relacionado  con  los  Inhibidores  de  bomba  de  portones,  uso  de  aspirina  y  aumento  de  la  colonización  secundaria  de  bacterias  gram  negativas  que  alteran  el  metabolismos  y  excreción  de  los  AINES.  Otros  factores  que  influyen  es  el  uso  de  aspirina  con  capa  entérica  y  aintiinflamatorios  con  importante  circulación  entero  hepática.    Existen  diferentes  medidas  para  reducir  riesgo  sobre  todo  en  pacientes  que  necesariamente  hay  que  usar  inhibidores  de  bomba  de  portones;  dentro  de  estas  medidas  esta  el  uso  de  probióticos,  procinèticos  y  antibióticos.    

   Riesgo  Cardiovascular.    Por  diferentes  mecanismos  que  van  más  allá  de  solo  el  imbalance  

cox1/cox2,  los  AINES  pueden  causar  riesgo  cardiovascular  manifestado  por  IAM,  ECV,  muerte  súbita  e  hipertensión.  Los  riesgos  relativos  de  las  diferentes  moléculas  es  muy  variable  sin  embargo  los  análisis  tomando  en  cuanta  bases  de  datos  o  en  estudios  clínicos  controlados  es  que  hay  un  atendencia  global  a  expresar  mayor  riesgo  pero  que  esta  tendencia  es  menor  en  pacientes  que  toman  Naproxeno.    

   Sin  embargo  hay  que  considerar  otros  factores  de  riesgo  como  la  dosis  y  el  tiempo  de  exposición  donde  se  sabe  que  las  dosis  mayores  por  periodos  mayores  de  un  año  para  cualquier  AINE  expone  al  paciente  a  mayor  riesgo.  Los  factores  de  riesgo  cardiovascular  también  son  importante  como  predictores  de  riesgo.  La  selectividad  por  la  COX2  es  un  factor  que  se  ha  determinado  como  factor  de  riesgo  sin  embargo  màs  que  selectividad  se  debe  determinar  grado  de  supresión  de  la  enzima  donde  AINES  que  supresión  la  cox  2  a  niveles  mayores  de  un  90%  puede  aumentar  el  riesgo  cardiovascular  hasta  en  un  60%.  Este  fenómeno  se  ha  observado  con  diclofenaco,  etoricoxib  y  celecoxib  a  sus  dosis  máximas  pero  no  a  dosificaciones  menores.  

Papel&de&las&Bacterias&en&el&Intes0no&

LPS

Lesión inicial Alteración de la reparación

quimiotaxis

Inflamación

Glucoronidasa

AINE-conjugado AINE

World J Gastroenterol 2013 March 28; 19(12): 1861-1876 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1060–1061

Lesiòn Circulación entero hepática

J Gastroenterol (2013) 48:689–697 DOI 10.1007/s00535-012-0648-2

Efectos(Cardiovasculares(de(las(prostaglandinas.(

cox1 cox2

PG I 2

Tono Vascular Adhesión y agregación plaquetaria

Coagulación

Plaqueta

tromboxanos

Catecolaminas, endotelina, angiotensina, ADP

Trombomodulina, estress oxidativo,

estrogenos, bradiquinina, NO

R

cox1 cox2 Rheumatology 2013;52:210216

R

The Journal of Rheumatology Supplement 2012;39 Suppl 90; doi:10.3899/jrheum.12034

Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086

La  ultima  variable  que  se  debe  tomar  en  cuenta  con  el  riesgo  cardiovascular  el  la  interacción  con  ácido  acetil  salicílico  la  cual  es  clara  paras  Ibuprofeno  pero  no  definida  para  Naproxeno,  sin  embargo  la  recomendación  es  usar  un  intervalo  de  dosificación  entre  ambos    para  evitar  la  interacción  y  perdida  del  efecto  antiagregante  del  AAS.  Usar  la  dosis  adecuada  y  reducir  los  tiempos  de  exposición  sin  sacrificar  el  control  del  dolor  parece  ser  la  alternativa  más  adecuada  para  no  expresar  este  riesgo.    

         Otros  Riesgo.    Existen  otros  riesgo  descritos  pero  menos  prevalentes  como  el  riesgo  de  nefropatía  donde  tampoco  se  puede  identificar  un  aines  en  forma  especifica  pero  si  factores  de  riesgo  como  la  edad,  uso  de  aspirina  acetaminofén,  inhibidores  de  la  ECA  pero  el  más  importante  es  la  dosificación.  Además  se  describe  el  riesgo  Hepático  que  es  mucho  más  esporádico  i  que  tampoco  se  pude  atribuir  a  un  especialidad  farmacéutica  determinada.  No  se  justifica  hacer  

análisis  seriados  de  transaminasas  si  un  paciente  esta  utilizando  estas  drogas.    Conclusiónes.  Los  AINES  son  drogas  muy  eficaces  para  el  tratamiento  del  dolor  y  la  inflamación  probablemente  por  su  mecanismo  de  acción  congruente  a  este  fenómeno.  La  posibilidad  de  eventos  adversos  asociado  a  estos  medicamentos  es  muy  condicionada  a  su  uso  adecuado  y  para  esa  se  deben  tomar  medidas  en  las  cuales  se  valoran  los  factores  de  riesgo,  el  ajuste  de  la  dosificación  para  cada  patología  en  la  cual  se  va  a  usar  y  el  tiempo  de  exposición.  Además  sus  riesgos  más  prevalentes  se  benefician  con  la  gastroprotección  y  el  uso  de  probióticos  

Selectividad real 100000

100

1

0.01

Concentración terapéutica

Concentració que inhibe el 80% de la cox 1

Concentració que inhibe el 80% de la cox 2

Ibup

orfe

no

Nap

roxe

no

Nim

esul

ide

Diclofenaco

Cel

ecox

ib

Vald

ecox

ib

Rof

ecox

ib

Eto

ricox

ib

Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti- inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342: c7086

Riesgo CV 1.18 (95 % CI 1.02–1.38), RR of 1.60 (95 % CI 1.41–1.81)

Clinical Drug Investigation (2013) 33:167–183

Juropean Heart Journal (2012) 33, 1928–1933