Uso Seguro de los Anticoagulantes

Orales

Dra. Mariela Suarez

Jefa Servicio Farmacia De los ArcosS i M di l GSwiss Medical Group

Anticoagulante IdealAnticoagulante IdealHerimberg J. et al Sem Thromb Haemat 2008;

34:39-5734:39-57 Rápido inicio de acción T1/2 corto T1/2 corto Farmacocinética predecible Efecto anticoagulante predecible Efecto anticoagulante predecible Administración por Vía oral Baja interacción con Cit P450 Baja interacción con Cit. P450 Disponibilidad de antídoto Coste adecuado Coste adecuado Efectos Adversos reducidos

Anticoagulantes Orales

La eficacia y seguridad del tratamiento depende: de lograr en cada paciente el nivel de

anticoagulación adecuado y mantenerlo en rango terapéutico el máximo tiempo posible.

adquirir la habilidad necesaria para el ajuste de las q p jdosis

disponer de los medios y organización necesarios disponer de los medios y organización necesarios para el seguimiento de los pacientes.

Cascada de la CoagulaciónVía intrínseca

Vía extrinseca XII

XI+ XI

IX + VIII

+

+FT+VII

Protrombinasa(X + V + Ca+2 + PL)Rivaroxaban

Protrombina TrombinaDabigatran

Fibrinógeno FIBRINA

Dabigatran (D)

Mecanismo de Acción: es una prodroga (etexilato) que actúa como inhibidor directo de la trombinaque actúa como inhibidor directo de la trombina IIa

Baja variabilidad individual, cinética predeciblej , p Los efectos disminuyen 12 hs luego de la

suspensión Baja interacción con Cit. P 450 Cmax. a los 30min – 2 horas No hay antídoto específico

Rivaroxabán (R)

Mecanismo de Acción: es un inhibidor selectivo del f t X d l l iófactor Xa de la coagulación.

Efecto desaparece completamente a las 24 horas C max. a las 2 horas Farmacocinética predecible (dosis fijas) Farmacocinética predecible (dosis fijas) Baja interferencia con Cit. P 450

N h tíd t ífi No hay antídoto específico

Nuevos Anticoagulantes OralesNuevos Anticoagulantes Orales

Droga Dabigatran Rivaroxabang g

Target Trombina (FVIIa) FXa

Pro-droga Si NoPro droga Si No

Dosis diaria 150 - 220 mg 10 mg

Biodisponibilidad 6 5% 86%Biodisponibilidad 6.5% 86%

Vida media 12 - 17 hs 5 - 9 hs

Clearance renal 80 % 65 %

Interacción con drogas Verapamilo –Amiodarona (media dosis)

VerapamiloClaritromicina( )

Quinidina (contraindicado)Potentes inhibidores: Claritromicina, Rifampicina, Pantoprazol

KetoconazolRitonavirCuidado: rifampicina, fenitoina, fenobarbital.p ,

Ventajas de (D) y (R)

Dosificación fija Administración oral Rápido inicio de acciónRápido inicio de acción Bajo potencial de interacciones con otras

drogasdrogas Falta de necesidad de controles de

l b t ilaboratorio

Desventaja de (D) y (R)

A diferencia de heparina y warfarina cuyo mecanismo de acción se revierte fácilmente con protamina o vitamina K prespectivamente, estos anticoagulantes no tienen antídotos específicos (reversibletienen antídotos específicos (reversible con factor recombinante VIIa)

I di i d l ACOIndicaciones de los ACO TVP, TEP Profilaxis primaria , p Prevención secundaria de cardiopatía

isquémica Alternativa a antiagregantes si éstos están contraindicadosP ió d b li d i dí Prevención de embolismo de origen cardíacoPatología valvular mitral / Patología valvular aórticaaórtica

Prótesis valvulares mecánicas Enfermedades de las cavidades cardíacas Enfermedades de las cavidades cardíacas

Miocardiopatía dilatada Fibrilación auricular Fibrilación auricular

Indicaciones de los ACO

Considerar los riesgos asociados al tratamiento con warfarina y acenocumarol:con warfarina y acenocumarol:

inicio de acción mas lento una ventana terapéutica mas estrecha una ventana terapéutica mas estrecha

una respuesta menos predecible influenciada por factores genéticos e interacciones con p g

alimentos y drogas, monitoreo frecuente para ajuste de dosis

Contexto Clínico del TEV

El TEV puede llevar a un aumento de la morbilidad y mortalidad a través de las manifestacionesy mortalidad a través de las manifestaciones clínicas de la TVP y TEP.

Los pacientes sometidos a COM: RTC RTR y Los pacientes sometidos a COM: RTC, RTR y cirugía de fractura de cadera, tienen un elevado riesgo de TEVriesgo de TEV.

Estos pacientes son candidatos a tromboprofiláxis con un anticoagulantecon un anticoagulante.

Contexto Clínico del TEV

La forma mas frecuente de la TEV se produce por formación de un trombo en las venaspor formación de un trombo en las venas profundas de la pantorrilla (TVP distal) o del muslo ( TVP proximal)muslo ( TVP proximal).

El TEP es una de las causas más frecuentes de muerte prevenible en los hospitales másde muerte prevenible en los hospitales, más del 90% de los casos agudos se deben a TVP proximalproximal.

Contexto Clínico del TEV Los pacientes sometidos a COM presentan un

mayor riesgo de TEV, ya que se produce estasis d l fl j í di i ió d ldel flujo sanguíneo venoso por disminución de la movilidad y al daño directo a las venas durante la cirugíacirugía.

Sin TFP, pueden aparecer TVP en el 42-57% de los sometidos a RTC del 41-85% de los RTR ylos sometidos a RTC, del 41 85% de los RTR y del 46-60% de los CFC. De los que desarrollan TVP , se informó una incidencia de TEP mortal 0.1-2% de los RTC; 0.1-1,7% en los RTR y del 0.3-7,5% en CFC.

Nd S t l D bi t Ri b th ti l t f T h b h l iNdegwa S et al. Dabigatran or Rivaroxaban vs other anticoagulants for Trhomboprophylaxis, Systematic Review of comparative Clinical-Effectiveness and Safety 2009 – Canadian

Agency for Drugs and Technologies in Health

Profilaxis de TEV a nivel mundialProfilaxis de TEV a nivel mundial (ENDORSE)

Nº total de Pacientes: 68.183 Quirúrgicos No quirúrgicos

Riesgo de TEV 64 % 42 %No recibió profilaxis 42 % 60 %

Swiss Medical Group

Cirugías: RTR, RTC y CFC Internación domiciliaria Costos elevados Seguimiento por enfermeria domiciliaria,

escasez de recursos profesionalesescasez de recursos profesionales Alternativa los nuevos anticoagulantes orales?

Mas seguros? Igualmente seguros?Mas seguros? Igualmente seguros?

Informe Técnico Breve Nº41 IECSDabigatrán y Rivaroxaban as Thrombophylaxis

after Major Orthopedic Surgeryafter Major Orthopedic Surgery Objetivo: Evaluar la evidencia disponible acerca de la

fi i id d t l i d l líti deficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del D y R para TBP luego de una COM.

Estrategia de Búsqueda de Información:Medline, Cochrane, DARE, NHS EED y en agencias deMedline, Cochrane, DARE, NHS EED y en agencias de evaluación de tecnologías y financiadores de salud. Se incluyeron RS, ECA, GPC y políticas de cobertura de otros y , , y psistemas de salud.

Resultados Dabigatrán:2 ECA fase 3 para TBP en RTCEstudio RE-NOVATE con 3494 pacientes. Estudio de no inferioridad de D en cuanto a mortalidad por cualquier

TEV t t l (TVP TEP i t áticausa o TEV total (TVP o TEP sintomáticos o por venografía)RE NOVATE 2 con 2013 pacientesRE-NOVATE 2 con 2013 pacientes.2 ECA fase 3 para TBP en RTR y 3 RSComparador: EnoxaparinaComparador: EnoxaparinaNo se hallaron estudios que utilicen D como profilaxis en CFC.

Resultados Rivaroxabán:2 ECA fase 3 para TBP en RTCEstudio RECORD 1 con 4.541 pacientes con RTC. Estudio de no inferioridad de R en cuanto a mortalidad por cualquier

TEV t t l (TVP i l di t l i t áticausa o TEV total (TVP proximal o distal sintomáticas o por Venografía o TEP para una diferencia no mayor 4%)RECORD 2 con 2 509 pacientes con RTC Valora la superioridadRECORD 2 con 2.509 pacientes con RTC. Valora la superioridad2 ECA fase 3 para TBP en RTR y 3 RSComparador: EnoxaparinaComparador: EnoxaparinaNo se hallaron estudios que utilicen D como profilaxis en CFC.

ResultadosRi bá Rivaroxabán:

Estudio RECORD 3 con 2.531 pacientes con RTR. Estudio de no inferioridad de R en cuanto a mortalidadEstudio de no inferioridad de R en cuanto a mortalidad por cualquier causa o TEV total. Comparador: EnoxaparinaComparador: EnoxaparinaNo se observaron diferencias significativas en mortalidad total, eventos cardiovasculares, ni muerte CV.2 RS y 1 Metaanálisis (rivaroxaban superior a enoxaparina) Con mayor sangrado elevación Ezs hepáticas e incidencia deCon mayor sangrado, elevación Ezs hepáticas e incidencia de Eventos coronarios agudos en ambos grupos

Informe Técnico Breve Nº41 IECSDabigatrán y Rivaroxaban as Thrombophylaxis

after Major Orthopedic Surgeryj p g y

No se hallaron estudios que comparen ambas drogas para profilaxis de COMpara profilaxis de COM

Trkulja y col reunieron estudios con un total de 20.618 pacientes (prevención de TEV tras un RTC o RTR) ió i diRTR)=comparación indirecta

Se realizaron comparaciones en los puntos finales secundarios: TEV sintomáticosecundarios: TEV sintomático

R/E= - 0.4% (IC 95%: -0.9 a 0.05) D/E= -0.09% (IC 95%: -1,0 a 0,8) R/D= -0.3% ( IC 95%: -1,3 a 0,7) p= 0.275

Informe Técnico Breve Nº41 IECSDabigatrán y Rivaroxaban as Thrombophylaxis

after Major Orthopedic Surgeryj p g y

Políticas de Cobertura:A t li i d l b t 2009 d l R Australia recomienda la cobertura en 2009 del R como TBP de TEV en RTC o RTR.

Canadá aprueba la cobertura en 2009 del R porque Ca adá ap ueba a cobe u a e 009 de po quereconoce una mayor efectividad clínica. En 2010 concluye que no existe evidencia suficiente para el tto con R de 35 días para RTC.con R de 35 días para RTC.

Escocia desde 2008 acepta el uso de R en RTC y RTR por considerarlo superior a las HBPM en cuanto a su eficacia con similar riesgo de sangradoeficacia con similar riesgo de sangrado.

El Reino Unido considera al D como una opcion recomendable para TBP luego de una RTC o un RTR. D

R ti i il fil d fi i id dy R tienen similares perfiles de eficacia y seguridad aunque este ultimo es mas costo efectivo que E

Resultados Las tasas de mortalidad por todas las causas,

relacionadas con TEV y hemorragias fueron muyrelacionadas con TEV y hemorragias fueron muy bajas, sin diferencias entre los tratamientos

Riesgo de sangrado fue mayor para Rivaroxaban y Dabigatrán respecto a Enoxaparina Se necesitanDabigatrán respecto a Enoxaparina. Se necesitan estudios de comparación directa de ambas drogas

Costos evitados con ACO

ENOXAPARINA ACOENOXAPARINA ACO

RTR RTCDiferencia de Modulo €10 €10Días de CD 10 30Total € 100 € 300

Costos según Droga por un tratamiento

RTC

Gasto de medicamento

Cuidados domiciliarios

Total

Enoxaparina €131.70 € 301 €432.70Dabigatran €152 -- €152Rivaroxaban €143 8 -- €143 8Rivaroxaban €143.8 -- €143.8

RTR

Gasto de Cuidados TotalGasto de medicamento

Cuidados domiciliarios

Total

Enoxaparina €56.42 €100 €156.42Dabigatran €63 90 -- €63 90Dabigatran €63.90 -- €63.90Rivaroxaban €61.60 -- €61.60

P t l fil i t i ú i dProtocolo para profilaxis en postquirúrgico de RTC o RTR con Rivaroxaban

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Rivaroxabanp Hemorragia activa o clínicamente significativa Hepatopatía crónica Coagulopatía Coagulopatía Embarazo y lactancia Insuficiencia renal severa (ClCr < 30 ml/min) Tratamiento con antimicóticos azólicos (fluconazol) o

inhibidores de la proteasa del HIV (ritonavir). Pacientes menores de 18 años. No se cuenta hasta laPacientes menores de 18 años. No se cuenta hasta la

actualidad con evidencia científica para su utilización en esta población.

Protocolo para profilaxis en postquirúrgicoProtocolo para profilaxis en postquirúrgico de RTC con Rivaroxaban

1ra Dosis:1ra Dosis: 8–12 hs después del

acto quirúrgico. SINO HAY SIGNOS DE

SANGRADO.

Continuar con 10 mg por día hasta el alta.

Alta: entregar kit de profilaxis para completar 35 días

de tratamiento.

Protocolo para profilaxis en postquirúrgicoProtocolo para profilaxis en postquirúrgico de RTC con Rivaroxaban

AmbulatorioAmbulatorio

Evaluar inicio de tratamiento con

Si

dicumarinicos

Evaluar necesidad de continuar con

profilaxis

Fin del tratamiento

Noprofilaxis

Protocolo para profilaxis en postquirúrgicoProtocolo para profilaxis en postquirúrgico de RTR con Rivaroxaban

1ra Dosis:1ra Dosis: 8–12 hs después del

acto quirúrgico. SINO HAY SIGNOS DE

SANGRADO.

Continuar con 10 mg por día hasta el alta.

Alta: entregar kit de profilaxis

para completar 2 semanas de tratamiento.

Protocolo para profilaxis en postquirúrgicoProtocolo para profilaxis en postquirúrgico de RTR con Rivaroxaban

AmbulatorioAmbulatorio

Evaluar necesidad de ti fil i

Evaluar necesidad de ti t t i t d

Evaluar inicio de t t i t

SiSi

continuar con profilaxis hasta el día 35

continuar tratamiento de profilaxis

tratamiento con dicumarinicos

NoNo

Fin del tratamiento Fin del tratamiento

Conclusión

La incorporación de un nuevo ACO a los t t i t d i t ió d i ili i dtratamientos de internación domiciliaria de los pacientes sometidos a CRC y CRR

tó lt ti trepresentó una alternativa segura y coste efectiva. Es fundamental el seguimiento d i ili i d t i tdomiciliario de estos pacientes para detectar precozmente EA que se pudieran presentar.