USO CLÍNICO DE INMUNOGLOBULINAS

INTRAVENOSAS (IVIG) EN HEMATOLOGÍA

IRENE LUNA

INMUNOGLOBULINA IV

• Concentrado de Ig policlonales (IgG) derivado de plasma humano ( extraído de un pool de al menos 1000 donantes)

• 1980: tto inmunodeficiencias• Actualmente autorizada por Health Canada para tto de:

– ID primaria y secundaria– Tx alogénico MO– LLC de células B– Infección pediátrica por VIH– PTI

• Creciente número de usos no indicados

Bloqueo de receptores Fc en monocitos/ MFs y NF

Suprime la inflamación:

Suprime producción y

neutraliza citocinas

Otras funciones:Inhibe activación complementoSupresión anti.idiotipoRegulación a la baja de la función de células B y TNeutralización superantígenos

MECANISMO DE ACCION

RIESGOS ASOCIADOS A IVIG

• Tasa de reacciones infusionales 3-15% (autolimitadas)

• RAMs graves afectando sistemas renal, CV, SNC, tegumentario y hematológico*

• Riesgo de complicaciones infecciosas extremadamente bajo (1 o 2 pasos de inactivación viral)

• Costes de IVIG: Caro + uso hospitalario. Crecimiento por usos no aprobados

Pierce & Jain, Transfus Med Rev, 2003

NIVELES DE EVIDENCIA

1. HIPOGAMMA-

GLOBULINEMIA

ADQUIRIDA:1. LLC

2. MM

2. TRASPLANTE PH

3. APLASIA ADQ CÉLS

ROJAS (viral)

1. PTI

2. AHAI

3. SHU y PTT

4. APLASIA ADQ CÉLS ROJAS

(inmune)

5. ANEMIA APLÁSICA

6. OTROS: EvW ADQ, NEUTROPENIA

AI, SDR EVANS,

TROMBOCITOPENIA AI,

HEMOFILIA ADQ, REACCIÓN

HEMOLÍTICA TRASFUSIONAL,

ENF HEMOLÍTICA RN,

TROMBOPENIA INDUCIDA POR

HEPARINA, ANEMIA FALCIFORME,

PTI ASOCIADA AL EMBARAZO,

SDR HEMOFAGOCÍTICO.

ANTIINFECCIOSO INMUNOSUPRESOR

USO RUTINARIO

• Aplasia adquirida de células rojas

• Hipogammaglobulinemia adquirida

(secundaria a malignidad)

• Trombocitopenia aloinmune fetal-neonatal

• Enfermedad hemolítica del recién nacido

• Trombocitopenia asociada a HIV

• PTI

• Púrpura postransfusional

APLASIA ADQUIRIDA DE CÉLULAS ROJAS: RECOMENDACIONES

• Causa inmunológica:

– NO RECOMENDADO COMO TTO DE 1ª LÍNEA

– Opción razonable para pacientes en los que hayan

fallado otros ttos (CE o CSP)

• Causa viral ( Parvovirus B19):

– TTO DE 1ª LÍNEA EN INMUNOCOMPROMETIDOS

• Dosis: 0.5 g/Kg/sem durante 4 semanas

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA ADQUIRIDA (2º A MALIGNIDAD)

• 12 ensayos controlados aleatorizados (1b):– 10 investigan profilaxis

• 5: pfx vs placebo• 2: pfx vs no tratamiento• 2: IVIG 0.5 g/kg vs IVIG 0.25 g/Kg ( no

diferencias significativas en tasa de infección)• 1: IVIG vs control

– 2 investigaban tratamiento: IVIG + Atb vs Atb ( Menos episodios febriles y menor duración de la

fiebre)• Incidencia de infecciones serias significativamente

menor con IVIG

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA ADQUIRIDA

• Adultos:

– Hallazgos positivos para uso profilácticoRecomendado:

• Episodio reciente de infección grave (potencialmente mortal)

• Episodios recurrentes de infecciones clínicamente significativas

– Dosis: 0.4 g/Kg cada 3 sem durante 1 año

• Pediátricos:

– 3 ensayos pequeños (faltan estudios) Resultados positivos

– NO RECOMENDADO COMO USO RUTINARIO, SALVO:

• Historia de infección severa invasiva

• Infecciones recurrentes sinopulmonares

TROMBOCITOPENIA FETAL ALOINMUNE (I)

• 1 ensayo controlado aleatorizado (nivel 1) IVIG vs IVIG + CE (n=54)• No se encontraron diferencias significativas

• 1 estudio comparativo no aleatorizado (nivel 4) IVIG vs CE a la madre

(n=37)• 67% respondieron a IVIG: ↑ (26%) o estabilización (41%) del recuento plaquetar

fetal + no HIC

• Fallo en el 33%, en comparación con el 70% con CE

• 1 revisión retrospectiva (nivel 4) IVIG +/- CE (n=74)

• Tasa de respuesta: 82%

• Respuesta: 2º recuento plaquetar fetal ≥ al 1º

• No aparición de HIC

• Revisión de 56 casos IVIG +/- CE a la madre

• 67% (12/18): ↑ > 50000 en recuento plaquetar fetal

• Casos restantes: transfusiones seriadas intraútero

TROMBOCITOPENIA FETAL ALOINMUNE (II)

• 3 series de casos (nivel 4) n=34• Recuento plaquetar fetal ↑ > 50000 en el 38%

• Recuento estable en el 9%

• No complicaciones materno-fetales (incl. HIC)

• Tratamiento antes del parto:

– IVIG RECOMENDADO COMO 1ª LINEA EN:

• Embarazadas con antecedente en previo embarazo

• Embarazada con historia familiar previa o en cuyo

screening se encuentra un aloanticuerpo: comenzar

sobre la sem 20 y no más allá de la sem 30.

– Dosis: 1 g / Kg / semana

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO

• Alcock y Liley (Nivel 1a) :

– Revisión sistemática (Cochrane) + meta análisis (n=189)

– Objetivo primario ¿IVIG reduce necesidad de exanguinotransfusión?

– Tres estudios aleatorizados: IVIG + FT vs FT• Dos (n=45 + 34): IVIG profiláctico

• Uno (n=116): IVIG para ictericia establecida

• Gottstein y Cooke Revisión sistemática que incluye los mismos 3 estudios

• Mismas conclusiones para las dos revisiones: IVIG reduce significativamente el uso global de exanguinotransfusión:

• RR= 0.28 (IC 95%)• p < .00001

• Recomendaciones:– NO PARA USO RUTINARIO– Recomendado si hay ictericia establecida (↑Brr)– AAP: IVIG a 0.5-1 g/Kg en 2 h si Brr total:

• ↑ a pesar de fototerapia intensiva• Está entre 2-3 mg/dl

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO

TROMBOCITOPENIA ASOCIADA A VIH

• Ensayo controlado aleatorizado (1b) vs placebo– Doble ciego, cruzado, n = 12– IVIG ↑ recuento plaquetar (p<.00003)

• ECA (1b): IVIG + AZT vs AZT (n = 30)– Respuesta: 80% IVIG + AZT vs 20% AZT (p<.01)

• ECA (1b): ≠ dosis de IVIG (n = 20)– Mayor recuento plaquetar– Menor duración de sangrado

• ECA vs placebo (n=30) • 13 casos

RECOMENDADO, si sangrado o plaquetas < 10000/mm3

1 g / Kg x 2dVs 0.4 g / Kg x 5d

No evidencia de beneficio

PTI PEDIÁTRICA

• 12 estudios controlados aleatorizados (N1b)• 8 IVIG vs corticoides vo (p significativa):

– Tasas de respuesta más altas– ↑ plaquetas > 50000 más rápido

• 3 IVIG vs ↑dosis metilprednisolona iv:– Ninguno reportó diferencias significativas

• 2 IVIG vs pulsos de MP iv:– Respuesta significativamente > con IVIG– Plaquetas > 50000 (p<.0003)– Recuento plaquetar > al día 4 (p<.001)

• 4 ≠ dosis IVIG: Sin diferencias significativas

IVIG

• IVIG RECOMENDADO como una opción de 1ª línea en PTI aguda con plaquetas < 20000– Una dosis de 0.8 a 1 g/Kg– 2ª dosis en < 48h si plaquetas no ↑ > 20000

• Como parte de terapia combinada para sangrados potencialmente mortales– 1 g / Kg / d durante 2 días

• Como una opción de tto de PTI crónica– 0.8 – 1 g / Kg, repetir en <48h si

plaquetas < 20000• Un reciente meta análisis sugiere q IVIG puede

repercutir en la historia natural de PTI pediátrica al prevenir el desarrollo de la enfermedad crónica en algunos pacientes.

PTI PEDIÁTRICA: RECOMENDACIONES

NEONATOS DE MADRES CON PTI

• No hay estudios randomizados controlados• Recomendaciones guía ASH• Tto combinado IVIG+corticoides en RN si:

– Imagen evidente de hemorragia intracraneal, y

– Recuento plaquetar < 20000• Dosis: 1 g / Kg / d, a repetir en 24 h si

precisa.

PTI6 ensayos randomizados + 1 no randomizado (Nivel 1b)• IVIG vs corticoides:

1. Ensayo más grande (n:122) en PTI aguda– Objetivo principal: promedio de días con > 50000

plaquetas en el día 21– Significativamente mayor en IVIG (p<.02) comparado

con ↑ dosis MP2. Pequeño estudio no randomizado (n:39) en PTI aguda

– IVIG vs Prednisona oral vs MP– No diferencias significativas en % pacientes con >

50000 plaq a las 48h3. IVIG + PO vs IVIG vs PO ( n: 32)

– PTI no tratadas previamente– No diferencias significativas en respuesta parcial o

completa

PTI

• Diferentes dosis de IVIG

1. 3 pequeños ensayos sin diferencias significativas

2. Ensayo en PTI crónica (n:40):

– Compara 1 g/Kg/d x 1d vs 0.5 g/Kg/d x 1 d

– % pacientes con plaquetas > 80000:

» Día 2: No diferencias significativas

» Día 4: Mejor respuesta en IVIG 1 g/Kg/d (p<.005)

• Ningún ensayo compara IVIG vs no tto

PTI: RECOMENDACIONES(I)

• PTI aguda:

– Recomendado en complicaciones hemorrágicas graves o potencialmente letales y/o sangrados mucocutáneos clínicamente importantes

Dosis: 1 g/Kg/d x 2 días

– NO recomendado de 1ª línea en trombocitopenia grave sin sangrado grave, SALVO en pacientes con contraindicación a corticoides

– Una de varias terapias adyuvantes en lentos o no respondedores a corticoides o en trombopenias graves que empeoran tras 3-7 días de corticoides

Dosis: 1 g/Kg/d x 2 días

• PTI crónica postesplenectomía:

– Posible terapia adyuvante para disminuir

dosis de corticoides

– Dosis de inicio: 0.5 g/Kg cada 4 semanas

– Ajustar dosis según respuesta para dar

mínima dosis eficaz

PTI: RECOMENDACIONES(II)

PTI

• Guía ASH: « IVIG como tratamiento inicial apropiado sólo

en adultos con recuentos plaquetares menores de 50000 /

mm3 con sangrado grave potencialmente mortal »

• Guía BSH: « IVIG como terapia de primera línea en

adultos cuando se precise aumentar el recuento plaquetar

por síntomas o signos, o cuando se prevee un sangrado

(cirugía, dentista..). IVIG, en combinación con otros

agentes, también se recomienda como terapia de segunda

línea en adultos en los que haya que aumentar

rápidamente el recuento plaquetar »

PÚRPURA POSTTRASFUSIONAL

• Revisión de case-reports + 1 serie de casos

– n = 19, Level 4

– 94% Respuesta excelente o buena

– La mayoría habían recibido previamente

prednisona sin efecto favorable

• RECOMENDADO como terapia estándar de

1ª línea

• Dosis: 1 g/Kg x 2 días

NO RECOMENDADO SALVO RIESGO VITAL

• Hemofilia adquirida

• Enfermedad von Willebrand adquirida

• Anemia hemolítica autoinmune

• Neutropenia autoinmune

• Reacción hemolítica transfusional

• Reacción hemolítica transfusional asociada a enfermedad de células “sickle”

• SHU/PTT

• Síndrome hemofagocítico asociado a virus

HEMOFILIA ADQUIRIDA

• 2 series de casos:

– Tasa de respuesta completa: 22% (8/37)

– Tasa de respuesta parcial: 43% (16/37)

• No evidencias convincentes de beneficio clínico

con IVIG

• USO RUTINARIO NO RECOMENDADO

• Se puede considerar como una opción de terapia

adyuvante en situaciones urgentes

ENFERMEDAD VON WILLEBRAND ADQUIRIDA

• 1 pequeño estudio asistencial (n=10): uso de IVIG en EvW adq asociada con GMSI en pacientes con sangrado leve-moderado (Nivel 4)

• IVIG normalizaba progresivamente el tpo de sangrado y los valores de FVIII/FvW en GMSI IgG (8/10), pero no en GMSI IgM(2/10)

• 2 pac IgG GMSI y sangrados GI recibieron mantenimiento adicional con IVIG, siendo efectivo (No sangrado en los 24 m siguientes)

• NO RECOMENDADO COMO USO RUTINARIO• Opción en el tto de situaciones urgentes (hemorragia activa o

preoperatoriamente)

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE

• 1 artículo : 37 casos clínicos + 3 estudios piloto (n=36) (Nivel 4)

– Tasa de respuesta total : 40% (29/73) ↑Hb al menos 2 g/dl en los 10 días siguientes al tto

– Correlación fuerte con 2 variables:

• Hepatomegalia

• Bajos niveles de Hb pretratamiento

• Recomendación: Puede considerarse una OPCIÓN TERAPEÚTICA en casos de AHAI grave potencialmente mortal

NEUTROPENIA AUTOINMUNE

• 3 series de casos y 5 case reports (nivel 4)

• Serie de casos más larga (n=31): sólo

respondieron el 50% (↑recuento NF > 1500)

• Con G-CSF: responden 100%

• Con CE: responden 75%

• IVIG NO RECOMENDADO COMO USO

RUTINARIO

• 1 opción terapeútica cuando falla el tto standard

(G-CSF)

REACCIÓN HEMOLÍTICA TRANSFUSIONAL

• 6 casos Nivel de evidencia 4

• Los 6 respondieron con ↑ Hb tras administrar

IVIG profiláctico por error de incompatibilidad

• NO RECOMENDADO PARA PROFILAXIS NI

TRATAMIENTO

• Tratamiento de soporte en situaciones urgentes

ANEMIA FALCIFORME

• 4 Casos ( Nivel evidencia 4):

– 3 recibieron sangre compatible

– 1 recibió sangre incompatible

• Los 4 mejoraron tras IVIG + corticoides

• NO RECOMENDADO PARA USO RUTINARIO

• Opción terapeútica en tratamiento de

reacciones transfusionales retardadas graves

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO

• 1 estudio abierto (n=17)

• 1 revisión retrospectiva (Chart?) (n=50)

• 7 case reports

• Global: 34% RC y 34% RP

• La mitad de los tratados con IVIG murieron

• NO RECOMENDADO COMO USO RUTINARIO

• Considerar como una opción en SHF grave

N-4

SHU Y PTT• SHU pediátrico (nivel 4) :

– Estudio caso-control (n=18) No diferencias – Estudio caso-control (n=43): mejoría significativa en

recuento plaquetar en tratados con IVIG vs:– PFC p<.05– No tratamiento p<.01

• PTT en adulto (nivel 4) :– Estudio caso-control (n=44) sin diferencias– Serie de casos retrospectiva (n=17): IVIG + otra trasfusión

mejoría por IVIG sólo en 4 casos• SHU y PTT en adultos (nivel 4) :

– Estudio no aleatorizado (n=17) Tras 5d: RC en 0% de IVIG vs 71% de plasmaféresis (p<.05)

– 14 case reports Remisión en 93% (p no disponible)

NO RECOMENDADO USO DE PRIMERA LÍNEA

CONTRAINDICADO

• Trombocitopenia inducida por heparina

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

• Trastorno protrombótico

• 4 casos de IVIG en trombopenias graves

– Nivel 4

– Todos aumentaron recuento plaquetar

CONTRAINDICADO

(IVIG puede aumentar potencialmente el riesgo de trombosis)

NO RECOMENDADO

• Anemia aplásica

• Transplante de células madre

hematopoyéticas

ANEMIA APLÁSICA: IVIG

• 8 casos aislados de AA o pancitopenia tratados

con IVIG (nivel 4) todos respondieron con

aumento de las 3 series

• Solo 2/8 considerados AA

• No hay evidencia para apoyar el uso de IVIG en

AA

• NO SE RECOMIENDA PARA TTO

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS

• Canada 2003: 526 AloTSP y 849 ATSP• Mortalidad no relacionada con recaída:

– Infecciones o EICH y su tto (AloTSP)– 5-10% autoTSP– 15-30% AloTSP emparentado– 30-50% AloTSP no emparentado

• IS post-TSP dura meses o años (por el transplante y por el tto de EICH)

• Europa: 55% de los centros usan IVIG post TSP (algo menos en Canadá)

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS

• Total: 15 estudios controlados aleatorizados (sacados de 3 revisiones. Nivel 1b)

– IVIG vs no IVIG

– Diferentes dosis de IVIG

– IVIG vs otros productos

– TSP

• Alogénico (11 ensayos)

• Autólogo y alogénico (3 ensayos)

• Autólogo (1ensayo)

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS

• Sólo 1 estudio randomizado era placebo-control (n=200) 3 ≠ dosis IVIG vs placebo post-AloTSP HLA idéntico:– No se encontraron diferencias significativas en:

• Infecciones• EICH• Neumonía intersticial• MRT• SG

– EVOH ocurrió con mayor frecuencia conforme se aumentaba la dosis de IVIG (p<0.01)

Cordonnier, et al. Ann Intern Med 2003

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS: EICH (I)

– Meta-análisis (Chalmers; n=695) Beneficio significativo de IVIG al reducir el riesgo de EICH aguda (grado II-IV): p < 0.02

– Estudio IVIG 0.5 vs IVIG 0.25 (Abdel-Mageed; n=350): ↓EICH con 0.5 g / Kg: p < 0.03

– Estudio aleatorizado placebo-control (Cordonnier; n=200) No diferencias significativas

– Estudio IVIG ≠ dosis (Winston; n= 618) No diferencias significativas

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS: EICH (II)

• Estudios IVIG vs No IVIG:

– ↓EICH:

• Winston et al (n=51): grado II-IV; p=.03

• Winston et al (n=89): p= .01

• Sullivan et al (n=382 ATSP o AloTSP): grado II-IV, agudo, p=.005 en ≥ 20 años

– No diferencias significativas:

• Zikos et al (n=128)

• Lum et al (n=54)

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS: CMV

– 2 estudios en los que ↓infección por CMV:

• Winston et al (n=51) PS CMV neg +/- IVIG, p=0.03

• Winston et al (n=89) IVIG vs no IVIG, p=0.03

– 3 estudios no significativos:

• Zikos et al (n=128) IVIG vs IgG CMV hiperinmune

• Ruutu et al (n=28) IVIG vs no IVIG

• Bowden et al (n=120) IVIG vs no IVIG

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS: Infecciones no

víricas

– Poynton et al (n=72 ATSP+Alo): ↓ Mortalidad relacionada con infección; Ensayo IgM + IgA + IVIG vs No IVIG

– Sullivan (n=382 ATSP+Alo): IVIG vs No IVIG

• ↓ Septicemia (p=.0039 y RR=2.65)

• ↓ Infecciones locales (p=.029 y RR=1.36)

– Winston et al (n=89): ↓ neumonía intersticial con IVIG vs No IVIG (p=.02)

– Resto estudios No diferencias significativas

IVIg vs placebo/no intervención. Mortalidad por cualquier causa

IVIg vs placebo/no intervención.

- No se encontraron diferencias en la

mortalidad por cualquier causa

- ↓ nº de episodios de neumonía intersticial

- ↓ infecciones por CMV no significativa

- No diferencias en infecciones

documentadas

- No diferencias en relación al EICHa

P. Raanani et al, EBMT 2008.

IVIg vs placebo/no intervención. EVOH

P. Raanani et al, EBMT 2008.

TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS

• IVIG no ha demostrado beneficio consistente en reducir las infecciones post-TPH

• No ha demostrado mejorar SG

• El único estudio placebo-control no demuestra beneficio de IVIG (incluso ↑ EVOH)

• Se precisan estudios controlados con placebo en pacientes con ↑ riesgo de EICH

• Preocupación teórica retraso en reconstitución inmune normal post-TPH si se usa IVIG (?)

• NO RECOMENDADO COMO USO RUTINARIO

FIN