Università di Modena e Reggio Emilia, Italy

Le proantocianidine nella

profilassi delle infezioni

urinarie

Federica RicchieriDipartimento di Ostetricia e GinecologiaDirettore Prof. A. Volpe

MECCANISMI DI DIFESA DELLE VIE URINARIE AZIONE LAVANTE DELL’URINA

SFALDAMENTO DELLE CELLULE EPITELIALI

BASSO pH URINA

L’UREA (ostile agli anaerobi)

PROTEINA DI TAMM-HORSFALL (contiene mannosio che legandosi ai pili tipo 1 degli E.Coli ne favorisce l’eliminazione)

EPITELIO DI TRANSIZIONE (barriera fisica)

PERISTALSI URETERALE

VALVOLA VESCICOURETRALE

RESISTENZA DELLA MUCOSA ALL’ADESIONE BATTERICA (la mucina maschera i recettori, ostacolando l’infezione)

LA “FLORA” BATTERICA NORMALE

LA MUCOSA, BARRIERA BIOLOGICA (risposta infiammatoria e produzione di IgA, IgG)

Le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono responsabili del 20% delle visite urologiche ambulatoriali.

L’incidenza delle UTI varia in rapporto al sesso e nelle diverse fasce età:

• infezioni isolate si manifestano dal 25-40% delle donne fra 30 e 40 aa

• poco frequenti ( 3%) in uomini con anatomia e funzione delle vie urinarie normale

EPIDEMIOLOGIA

• In pazienti >68 aa ospedalizzati, istituzionalizzati o con malattie intercorrenti la prevalenza della batteriuria è di circa il 25% rispetto al 12% dei soggetti sani appartenenti alla medesima fascia d’età.

Indagini di screening per batteriuria asintomatica hanno evidenziato: 1-3% delle bambine in età scolare(5-14aa) 4% delle donne in età adulta con incremento 1-2% ogni 10 aa 20% delle donne e il 10% degli uomini >60aa

EPIDEMIOLOGIA

Dal 4 al 10 % delle donne in gravidanza presenta batteriuria asintomatica, il 50 % di queste, se non trattate, manifesterà un’UTI e circa 1/3 svilupperà pielonefrite

La batteriuria non è significativamente più frequente nelle gestanti ma è significativamente maggiore la predisposizione allo sviluppo di UTI.

Infezioni delle vie urinarie (UTI) femminili

Vengono distinte A) in base alla sede anatomica in:• infezioni delle alte vie urinarie

•pielonefriti (rene)• infezioni delle basse vie urinarie

• cistiti (vescica)• uretriti (uretra)2

B) in base al decorso in: complicate/ricorrenti non complicate

1. Guay DRP. Cranberry and urinary tract infections. Drugs 2009: 69(7): 775-807.2. Bonfirraro G et al. Manuale di ginecologia ambulatoriale. Torino: Edizioni Minerva Medica, 2005. Pag. 121

Sono caratterizzate da:• presenza di segni e sintomi clinici a carico del tratto urogenitalepiù• riscontro di uno o più microrganismi (≥ 105 UFC/ml di urina)1

La sintomatologia della cistite può comprendere

DISURIA (emissione di urine con difficoltà, non necessariamente accompagnata da dolore

STRANGURIA (condizione caratterizzata da una minzione lenta e dolorosa)

POLLACHIURIA (emissione con elevata frequenza di piccole quantità di urina, conseguenza del processo infiammatorio a carico della mucosa

vescicale che ne determina una ridotta capacità contenitiva)

PIURIA (presenza di leucociti nelle urine, indicativa della presenza di un processo infiammatorio infettivo)

EMATURIA (presenza di sangue nelle urine)

Cersosimo L, Catanzaro F, Imparato E et al. Raccomandazioni per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie non complicate nell’adulto. Farmaci e Terapia 2004; XXI(1-2): 5-15.

1. Guay DRP. Cranberry and urinary tract infections. Drugs 2009: 69(7): 775-807.2. Cersosimo L, Catanzaro F, Imparato E et al. Raccomandazioni per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie non complicate nell’adulto. Farmaci e Terapia 2004; XXI(1-2): 5-15.3. Sweet RL, Gibbs RS. Infectious diseases of the female genital tract. 5th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams &Wilkins; 2002. Cap 14,

pag 250.

UTI

NON COMPLICAT

E

COMPLICATE/RICORRENTI

Episodi acuti delle basse vie urinarie in soggetti

peraltro sani senza fattori di rischio (senza

anomalie strutturali o funzionali dell’apparato

urinario o senza una patologia di base che possa

incrementare il rischio di contrarre un’infezione o

le possibilità di fallimento della terapia)2

In circa 1 donna su 3 successivamente al primo

episodio di cistite acuta si verificano episodi

ricorrenti. Nelle giovani donne, la maggioranza

(> 90%) delle ricorrenze di cistite sono dovute a

reinfezioni esogene 3.

Le UTI sono ricorrenti se:• ≥2 episodi in 6 mesi

oppure• ≥3 episodi in 1 anno1

L’Escherichia coli è il principale responsabile

Distribuzione degli agenti eziologici delle cistiti acute non complicate in giovani donne1

80%Escherichia coli

Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae

10-15%

5-10%

Staphylococcus saprophyticus

1. Sweet RL, Gibbs RS. Infectious diseases of the female genital tract. 5th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2002. Cap 14, pag 250.

Candida glabrata e Candida albicans causano infezioni nell’immunodepresso e nei diabetici.

Escherichia coli

Le IVU non complicate sono, nella maggior parte dei casi, dovute alla presenza di germi di provenienza fecale

L’eziopatogenesi delle cistiti

1. Guay DRP. Cranberry and urinary tract infections. Drugs 2009: 69(7): 775-807.

E. coli adeso alle pareti della

vescica

Dall’adesione all’infezione

Fisiopatologia delle IVU

Il “primum movens” del processo infettivodipende soprattutto da

ADESIVITA’ BATTERICA

AGGRESSIONE SULLA PARETEVESCICO - URETRALE

colonizzazione

moltiplicazione

invasione

infezione

G. Tempera, S. Corsello, C. Genovese, F.E.Caruso and D. Nicolosi “Inhibitory activity of cramberry extract on the bacterial adhesiveness in the urine of women: an ex-vivo study”; Inter. Journal of Immunopathology and Pharmacology, vol 23, n 2, 611-618, 2010.

• Per aderire all’uroepitelio i batteri uropatogeni sono provvisti di prolungamenti denominati fimbrie o adesine.

• Le adesine, di natura proteica, sono specifiche e si legano a un corrispondente recettore presente sulla superficie uroepiteliale.

• L’E. coli presenta 2 tipi di adesine, morfologicamente simili, ma che si legano a due recettori differenti:

• i pili di tipo 1 espressi dai ceppi sia uropatogeni sia non uropatogeni, hanno per recettore il D-mannosio (mannosio-sensibili)• le P-fimbrie espresse solo da ceppi uropatogeni, si legano a un recettore polisaccaridico (mannosio-resistente)

Epithelial cell

FATTORI DI RISCHIO PER LE INFEZIONI RICORRENTI VIE URINARIE I fattori di rischio della cistite nella donna possono essere vari:• l'età• i rapporti sessuali (che favoriscono il passaggio di batteri patogeni nella vagina, poi nell'uretra ed infine nella vescica);• la stitichezza (i batteri intestinali migrano più facilmente quando c’è un ristagno prolungato delle feci)• l'uso del diaframma e delle creme spermicide• malattie dismetaboliche (diabete, gotta) ed immunodepressione• anomalie anatomiche (brevità uretra, cistocele, reflusso vescico-ureterale, litiasi urinaria) • cause disfunzionali (vescica neurogena)• manovre strumentali (cateterismo, uretocistoscopia)• in gravidanza dalla riduzione del tono della mucosa uretrale da iperprogesteronemia, compressione meccanica su uretere e vescica•l’ipoestrogenismo

Cistouretriti atropiche con coltura sterile in postmenopausa (incidenza in postmenopausa del 12-17%) (Dwyer PL et all Recurrent urinary tract infection in the female. Curr Opin Obstet Gynecol 2002)Alterazioni del pH

per alterato metabolismo del glicogeno

Maggiore suscettibilità agli enterobatteri

Nell’uomo sono invece legate all’ ipertrofia o a flogosi della prostata

FATTORI FAVORENTI L’ADERENZAE LA COLONIZZAZIONE BATTERICA

RUOLO DEGLI ESTROGENI

Gli estrogeni favoriscono la colonizzazione vaginale e dell’uretra distale da parte di

Lattobacilli che concorrono a mantenere un pH acido inibendo la crescita dei

patogeni.

La maggior incidenza di UTI si verifica nella fase iniziale del ciclo mestruale

durante la quale l’adesività batterica è maggiore rispetto alla fase post ovulatoria.

Le donne in postmenopausa sono maggiormente suscettibili alle UTI in quanto, in

carenza di estrogeni, gli uropatogeni aderiscono alle cellule epiteliali in maggior

numero.La terapia estrogenica sostitutiva favorisce la colonizzazione del lattobacillo, riduce il pH vaginale e la proliferazione dei gram negativi/uropatogeni fecali con ridotta incidenza ITU ricorrenti

Sulfrini S, 2008

DIAGNOSI 1.Anamnesi: infezioni delle alte/basse vie urinarie

2.Esame obiettivo

3.Indagini strumentali

- esami di laboratorio

Esami ematochimici (leucocitosi, PCR, VES, creatinina, azotemia, elettroliti) Esame delle urine (corretta raccolta e conservazione, quantificazione della batteriuria, esame del

sedimento urinario per ricerca GB e GR) Urinocultura Emocultura - esami strumentali

Ecografia TC Urografia Cistoscopia

BATTERIURIA SIGNIFICATIVA

Presenza di batteri nelle urine >105 microrganismi/ml urine

Piuria presenza di almeno 10 leucociti nelle urine per campo con ingrandimento di 400x

Necessarie per le infezioni urinarie complicate, recidivanti, o con persistenza batterica e nei pazienti diabetici o con rene policistico.

Cistiti in fase acuta

Terapia antibiotica mirata (previa esecuzione di urinocultura con antibiogramma) in caso di pazienti ospedalizzati, con manifestazioni complicate o con infezioni nosocomiali per ampio spettro degli uropatogeni e alta incidenza di forme resistenti.

Terapia empirica in genere per cistiti acute o recidivanti non complicate, soprattutto in donne in età fertile.

La scelta del farmaco dipende da: La scelta del farmaco dipende da:

- Gravità clinica

- Fattori di rischio individuali

- Localizzazione nel tratto escretore

- Ambiente in cui si ha l’infezione (paziente ospedalizzato o non)

Linee Guida Internazionali Warren et al 1999; Naber et al 2001; Wagenlehener et al 2005.

GIMMOC Quaderni di Microbiologia e medicina Generale vol IX, Q2, 2005, p1-24.

Le infezioni urinarie (UTI) possono:

Recidivare cioè tornare essendo causate sempre dallo stesso germe.

Ricorrere cioè ripetersi essendo determinate da microrganismi differenti.

Superinfettarsi cioè compare un’ infezione causata da una nuova specie batterica in corso di terapia.

Terapia del singolo episodio Farmaci, dosi e tempi di somministrazione analoghi a quelli dell’episodio di cistite acuta

Profilassi continua

cotrimossazolo

nitrofurantoina

cefaclor

norfloxacina

fosfomicina trometamolo

Profilassi continua

per 6 - 12 mesioppureper 3

giorni/settimanaper 6 - 12 mesi

Posologia Durata

ciprofloxacina

3 g os/ogni 10 gg. 3-6 mesi

240-480 mg os/die

50-100 mg os/die

250 mg os/die

200 mg os/die

125-250 mg os/die

Possibilità di insorgenza di resistenze per terapie lunghe

NUOVE STRATEGIE NELLE UTI RICORRENTI: l’adesione l’adesione battericabatterica

1. Lavigne JP et al. Cranberry (Vaccinium macrocarpon) et infections urinaries: étude te revue de la littérature. Pathologie Biologie 2007; 55: 460-464.

2. Lee YL et al. Anti-microbial activity of urine after ingestion of cranberry: a pilot study . Evid Based Complement Altern Med 2008. [Epub ahead of print].

Composizione del cranberry

• 88% acqua

• miscela complessa di:

• acidi organici

• flavonoidi

• antocianidine

• catechine

• triterpeni

• vitamina C

• Le antocianidine e le proantocianidine

sono dei tannini (polifenoli stabili)1

• Esse fungono da sistema di difesa

naturale della pianta contro i microbi1

• Le proantocianidine (PAC) sono il

principale componente attivo del

cranberry

• Le PAC sono formate da oligomeri

(piccole catene) di unità di flavonoli2

1. Guay DRP. Cranberry and urinary tract infections. Drugs 2009: 69(7): 775-807.2. Bailey DT, Dalton C, Joseph Daugherty F et al. Can a concentrated cranberry extract prevent recurrent urinary tract infections in

women? A pilot study. Phytomedicine 2007;14(4):237-41.

Il cranberry è ricco di PACContenuto in PAC di alcuni frutti comuni

Gu L, Kelm MA, Hammerstone JF et al. Concentrations of proanthocyanidins in common foods and estimations of normal consumption. J Nutr 2004; 134(3): 613-617.

Unique anti-adhesion activity

PACs (proantocianidine tipo PACs (proantocianidine tipo A)A) : specifiche molecole antiadesive presenti in molti frutti che riducono l’adesività batterica alle cellule uroepiteliali

• Deformazione del batterio – Gli E. coli esposti all’azione del cranberry subiscono un allungamento del corpo batterico e perdono la capacità di aderire alle pareti della vescica

Nel lungo termine riduzione dell’espressione delle fimbrie e scomparsa delle adesine

Incremento della fisiologica eliminazione dell’E. Coli col flusso urinario

1.Lavigne JP et al. In vitro and in vivo evidence of dose dependent decrease of uropathogenic E. Coli virulence aftr consumption of commercial Vaccinium macrocarpon (cramberry) capsule. Clin. Microbiol Infect 2008; 14 (4):350-355

2. Howell et al. 1998. Inhibition of the adherence of P-fimbriated Escherichia coli to uroepithelial-cell surfaces by

proanthocyanidin extracts from cranberries. N Engl J Med.

“ Ostacolando l’adesione degli uropatogeni alle cellule dell’epitelio vescicale, si blocca lo sviluppo della UTI “

E.coli in grado di determinare UTI in soggetti normoergici posseggono adesine specifiche per le cellule uropeiteliari

Dose efficace = Dose efficace =

36 mg36 mg di proantocianidine di proantocianidine

E’ presente negli alimenti di origine vegetale (agrumi, kiwi, peperoni, pomodori, ortaggi a foglia verde)

In Italia, il livello di assunzione giornaliero raccomandato di vitamina C nelle donne adulte è di 80 mg.

Vitamina C

La verdura e la frutta che vengono conservate per lungo tempo prima di essere consumate subiscono però ingenti perdite vitaminiche.

Trattamenti che comportano lavaggi con grandi quantità di acqua e successiva cottura possono portare a notevoli perdite (sino a raggiungere in alcuni casi il 75%).

Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(7): 783-787.

La vitamina C riduce del 56,5% il rischio relativo di UTI La vitamina C riduce del 56,5% il rischio relativo di UTI

Livelli di assunzione giornalieri raccomandati di nutrienti per la popolazione italiana (L.A.R.N.), Società Italiana Di Nutrizione Umana, Revisione 1996.

La vitamina C riduce il rischio di UTI

1. Ochoa-Brust GJ, Fernández AR, Villanueva-Ruiz GJ et al. Daily intake of 100 mg ascorbic acid as urinary tract infection prophylactic agent during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86(7): 783-787.

29,1%

12,7%*

La vitamina C riduce del 56,5% il rischio relativo di UTI La vitamina C riduce del 56,5% il rischio relativo di UTI

Pazi

enti

con

UTI

(%)

* p<0,03

Risultati1

La vitamina C riduce il rischio di UTI

1. Ochoa-Brust GJ, Fernández AR, Villanueva-Ruiz GJ et al. Daily intake of 100 mg ascorbic acid as urinary tract infection prophylactic agent during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86(7): 783-787.

Conclusioni1

• Il consumo di 100 mg di vitamina C al giorno svolge un importante ruolo nella

prevenzione delle UTI, migliorando il livello di salute nelle donne in gravidanza.

• In aree con alta incidenza di batteriuria, UTI e resistenza antimicrobica, è

necessario che le donne in gravidanza assumano un supplemento di vitamina C, ad

iniziare dalla 12a settimana, al fine di aiutare a prevenire le UTI nelle madri.

la sommistrazione di antibiotici rimane il “gold standard” della terapia delle UTI ....

Preparato con 120 mg di cranberry, di cui proantocianidine (PAC) 36 mg(PAC) 36 mg, acido ascorbico 60 mg (75% della RDA)(1 cpr alla sera per 20 giorni, pausa per 10 giorni, per 3/6 mesi).

G. Tempera, S. Corsello, C. Genovese, F.E.Caruso and D. Nicolosi “Inhibitory activity of cramberry extract on the bacterial adhesiveness in the urine of women: an ex-vivo study”; Inter. Journal of Immunopathology and Pharmacology, vol 23, n 2, 611-618, 2010.

Riduzione complessiva dell’adesività batterica del 50,9%

.... Ma l’uso di cranberry sembra essere efficace nella prevenzione delle infezioni ricorrentidelle basse vie urinariee potrebbe contribuire ad ottimizzare l’uso degli antibiotici

5,67

2,68

- 50,8 %

p < 0.0001

Soggetti con cistiti ricorrenti

Indice di adesività ( media)

Preparato in combinazione con proantocianidine e vitamina C riduzione % dell’adesività batterica dopo 7 gg. di trattamento

basale

Controindicato in pazienti in trattamento con antagonisti vitamina K (warfarin) per aumento effetto anticoagulante

Sono stati segnalati 8 casi fatali con un aumento dell’INR e/o episodi di sanguinamento acuto, in 3 casi l’INR è risultato instabile e in un solo caso l’INR è diminuito. Nel caso fatale, l’INR del paziente, in precedenza stabile, è aumentato (INR > 50) dopo 6 settimane di consumo del succo. Il paziente è deceduto per emorragia pericardiaca e gastrointestinale, effetto collaterale relazionabile ad una interazione tra cranberry e warfarin, infatti quest’ultimo vien metabolizzato dal citocromo P 450 (CYP2C9) mentre il cranberry contiene flavonoidi che inibiscono gli enzimi CYP.

Mohammed Abdul MI et al. Pharmacodynamic interaction of warfarin with cranberry but not with garlic in healthy subjects. Br J Pharmacol 2008 Jun 2.

Cranberry e gravidanzaStudio clinico pilota 2008: somministrato succo di mirtillo rosso, osservazione per 6 mesi di 188 donne in gravidanza con ITU sintomatiche o non, divise in 3 gruppi :

Gruppo 1 assumeva cranberry 2 volte die → 6 episodi infettivi

Gruppo 2 assumeva cranberry 1 volta die + placebo 1 volta die → 10 episodi infettivi

Gruppo 3 assumeva solo placebo → 11 episodi infettivi

Nel gruppo 1 vi era una riduzione del 53% delle ITU asintomatiche e del 41% di quelle sintomatiche. Nel 38,8% sono stati segnalati lievi disturbi gastrointestinali.

Lo studio indicherebbe che il succo di cranberry può ostacolare le ITU nelle gravide senza causare tossicità.Wing DA et al. L’effetto del consumo giornaliero di succo di cranberry nella prevenzione delle infezioni sintomatiche o non sintomatiche delle vie urinarie nella donna in gravidanza. J Urol 180(4) 1367-72, 2008.

Metanalisi 2009:Metanalisi 2009: controindicato uso in allattamento e in gravidanza per mancanza di sufficienti dati di teratogenesi.Nergard CS et al Cranberries for prevention of recurrent urinary tract infection. Tidsskr Nor Laegeforen 129(4): 303-4, 2009.

PROBIOTICI“microrganismi vivi e vitali che conferiscono benefici alla salute

dell’ospite quando consumati in adeguata quantità” (FAO/WHO 2001), ogni ceppo ha una dose adeguata e proprietà specifiche.

Il probiotico ideale deve avere: origine umana resistenza agli acidi e alla bile adesione alle cellule epiteliali colonizzazione dell’intestino umano buona capacità di crescita produzione di sostanze antimicrobiche effetti benefici sulla salute.

(De Pace V, Ricchieri F.et all, ecosistema vaginale: raccomandazioni per preservarlo. Colposcopia Modena 8-10 Maggio 2008)

La somministrazione vaginale o orale di Lactobacillus acidophilus per periodi protratti (20 giorni) determina la risoluzione di vaginosi batterica (fattore associato alle UTI), e/o la sua ricorrenza e/o l’aumento della flora lattobacillare rispetto al trattamento con placebo o l’osservazione.

(Falagas ME et all, Probiotics for the treatment of women with bacteria vaginosi. Clin Microbiol Infect, 2007)

Risultati simili si riscontrano con l’utilizzo di probiotici (Lactobacillus rhamnousus GR1 e L. reuteri RC-14, L.paracasei B21060) nel trattamento e nella prevenzione delle cistiti recidivanti. Questi colonizzano rapidamente la mucosa intestinale ed esplicano un’azione di competizione nei confronti di enterobatteri patogeni.

(Reid G, The role of cranberry and probiotics in intestinal and urogenital tracts health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2002; Anukam KC, et all, Clinical study comparing probiotic L. GR1 and RC14 with metronidazole vaginal gel to treat symptomatic bacterial vaginosis. Microbes infects 2006)

→ Sul mercato esistono pertanto prepararti combinati contenti cranberry (36 mg di proantocianidine per bustina) associato a probiotici quali Lactobacillus paracasei B21060 (non meno di 5 miliardi di lattobacilli vivi) e prebiotici che esplicano una doppia azione:- a livello dell’apparato urinario impediscono l’adesione di E. Coli e la probabilità di sviluppare l’infezione- a livello intestinale migliora qualitativamente la flora batterica, riducendo la carica di enterobatteri patogeni e la loro risalita verso le vie urinarie.

→ Altra possibile associazione è tra cranberry e probiotici contenenti Saccharomyces boulardii (5 miliardi di germi vivi) un lievito geneticamente resistente agli antibiotici. Agisce inibendo la crescita di molti patogeni ( Candida albicans, Proteus, E. Coli, Shigella, Salmonella, Pseudomonas), inoltre ha un effetto immunostimolante di difesa contro le infezioni stimolando il sistema del complemento, stimolando la fagocitosi e aumenta l’attività enzimatica della disaccaridasi della mucosa intestinale, promuove la sintesi delle vitamine del complesso B e inibisce e riduce l’attività delle enterotossine patogene

L-metionina

E’ un aminoacido essenziale contenente zolfo che il nostro organismo non riesce a produrre ma lo deve introdurre dall’esterno. La disponibilità di L-metionina (in quanto donatore di zolfo) in quantità sufficiente, è la condizione necessaria per la biosintesi di cisteina, un aminoacido solfurato.

Molti Gram negativi sono in grado di alcalinizzare le urine per degradazione enzimatica dell’urea, determinando così delle condizioni di crescita a loro vantaggiose.

Il mantenimento del pH fisiologico ottenuto per azione della L-metionina riesce a creare condizioni sfavorevoli alla colonizzazione batterica.

Esistono pertanto in commercio preparati che sommano gli effetti del cranberry (80 mg) a quelli dell’integrazione di L-metionina (800 mg die).

Conclusioni- Il trattamento delle cistiti acute utilizza terapie antibiotiche specifiche o non.-La prevenzione delle cistiti ricorrenti può avvalersi dell’utilizzo di integratori a base di cranberry in associazione a vitamina C o a probiotici/prebiotici o in associazione a L-metionina.-Il cranberry esplica la sua azione bloccando l’adesività batterica attraverso le proantocianidine A (36 mg dose efficace): riduce l’espressione delle fimbrie batteriche, deforma l’E. Coli, favorendone la fisiologica eliminazione con le urine.

M.Grabe, et all, Guidlines on Urological Infection, European Association of Urology, 2011

Il cranberry risulta pertanto indicato nella prevenzione delle infezioni ricorrenti per ottimizzare l’utilizzo degli antibiotici stessi.