Università degli Studi di VeronaDipartimento di Scienze

ChirurgicheI^ Divisione Clinicizzata di

ChirurgiaDirettore: Prof. C. Cordiano

Il carcinoma del Cardias Il carcinoma del Cardias Das CardiakarzinomDas Cardiakarzinom

Principi di Radicalità ChirurgicaPrincipi di Radicalità Chirurgica

Prinzipien der Chirurgischen Prinzipien der Chirurgischen RadikalitRadikalitätät

Adenocarcinoma del Adenocarcinoma del

CardiasCardiasESPERIENZA PERSONALEESPERIENZA PERSONALE

Gennaio 1988 - Dicembre 2006Osservati 337

Resecati 229

Sola Chirurgia

180

Resezione-R0 155 (86

%)

19882000

Tipo I (26%): Centro o > 2/3 1 cm EGJ

Tipo II (36%): Centro o > 2/3 1cm sopra e 2 cm sotto EGJ

Tipo III (34%) : Centro o > 2/3 tra 2 e 5 cm da EGJ

Tipo IV (4%) : Convolgimento Esofago e Stomaco > 5 cm

Class. Siewert

Class. Feketè

ADENOCARCINOMA CARDIAS / SEDEADENOCARCINOMA CARDIAS / SEDE

Siewert Siewert II

Peracchia ‘99, Hagen ‘01, Feith ‘03 Stein ‘05, de Manzoni ‘07,

T2 (N+ 72%)

T1 sm(N+22%)

Mediast.Medi Mediast.Inf.Paracardiali

Gastrica Sx

Tripode Paraortici

0-3 8-165-12 37-4815-22 55-653-7 30-39 0-2 6-12nr nr

Resezione EsofagoGastrica limitataLinfad. D2 + Mediastinici Inferiori

EsofagoGastroplastica Intramediastinica

EsofagoGastroPlastica IntraToracica Destra SovraAzigotica

Siewert I - T2 / T3 / T4Siewert I - T2 / T3 / T4

Siewert I - T1 smSiewert I - T1 sm

Gastrectomia Prox + EsofagectomiaLinfad. D2 + Mediastinica Standard (2

field)

Mediast.Inf. 15 17Gr. Curva 13 28Infrapilorici 6 12Gastrica 31

48 Tripode 18

39Ilo Splenico 0 14Paraortici 26 33

T2 T3

Siewert IIISiewert III

de Manzoni on behalf of GIRCG Gastric Cancer 1999J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007

% N+

Gastrectomia Totale + Res. Esof. DistaleTrans-jatale o Trans-toracica*

** No Splenectomia; ev Jinnai

Linfad. D3 (Paraortici)** + Mediastinica Inferiore

Siewert IIISiewert III

*Transiatale : Inv. Esofagea < 2 cm; Margini >

5 cm* TransToracico : Inv. Esofagea > 2 cm; Margini < 5 cm; Istologia Diffuso

44 % 43 %

56 % 57 %

Oss. Lett.*Pers.

Siewert Siewert II II

Esofagect. Subtot. + Gastrect.ProxGastrectomia tot. + Res Esofago Dist.

*Steup ‘96, Fein ‘98, Kodera ‘99, Siewert ‘00, Dresner ‘01, Hoelscher ‘01,Segol ‘01

Mediast.Medi 50

Mediast.Inf. 16 6Paracardiali 48 74Gr Curva ----21Infrapilorici ----4Gastrica Sx 22 39 Tripode 20 30Paraortici --- 10

II SII C/ESiewert II (Siewert II (

T2) T2) % N+% N+

de Manzoni on behalf of GIRCG : Gastric Cancer 1999 ; J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007

de Manzoni et al, Br J Surg , 2004; 91:296-303

Trattamento con sola Trattamento con sola

chirurgiachirurgia

Time (months)

60483624120

Per

cent

age

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

pT3

pT2

P = 0.0016

pT4

pT1

Time (months)

60483624120

Per

cent

age

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

pN2

pN1

P = 0.0001

pN3

pN0

M1a

Sopravvivenza Globale 28%

19882000

pT1sm : Sopr 5 aa 52% (N+ 43% dei casi)

RISULTATIRISULTATI

pT2 /pT3: Prognosi Simile

pT4 Nessun caso vivente oltre 14 mesi

Analisi Multivariata: N più importante Analisi Multivariata: N più importante fattore fattore

Prognostico e Sopravvivenza 0% con Prognostico e Sopravvivenza 0% con pN+ > 6pN+ > 6

pT1m : Early con Buona Prognosi

19882000

Tipo I:Tipo I: 40% Rec. Sistemica - 30% Rec. LR 30% Sistemica + LR

NO Rec. Peritoneale

Tipo II:Tipo II: 47% Rec. Sistemica - 43% Rec. LR

10% Rec. PeritonealeTipo III:Tipo III: 30% Rec. Sistemica - 34% Rec. LR

33% Rec. Peritonealede Manzoni et al, Eur J Surg Oncol

2003

RECIDIVERECIDIVERecidive secondo Tipo di Siewert

19882000

Carcinomi Avanzati T2

Assenza di Metastasi a Distanza

Età 75 (1987/95) /

Performance Status 0-2 (ECOG)

No RT or CHT nei 5 anni precedenti

Assenza di altre Neoplasie

CRT + ChirurgiaCRT + ChirurgiaCriteri di Inclusione

50 Gy50 Gy

CDDPCDDP25 mg/m25 mg/m22

11 88 1515 2121 2828 3535 4242 4949 5656

DOCETAXELDOCETAXEL35 mg/m35 mg/m22

5-FU5-FU5-FU5-FU180 mg/m180 mg/m22/die/die 150 mg/m150 mg/m22/die/die

CDDPCDDP25 mg/m25 mg/m22

DOCETAXELDOCETAXEL35 mg/m35 mg/m22

++ ++

CRT Preoperatoria CRT Preoperatoria

Pasini, de Manzoni,… Cordiano. Ann Oncol. 2005 Jul;16(7):1133-9.

6363

RTRT

Gennaio 2000 - Febbraio 2007: 56 Pz. trattati

Chemio-radioterapia Chemio-radioterapia

NeoadiuvanteNeoadiuvante POPOLAZIONE IN STUDIO POPOLAZIONE IN STUDIO

Siewert tipo I: 27 pz.

Siewert tipo II: 29 pz.

M/ F: 5/1

Età Media (range): 61 (43 - 75) anni.

Follow-up Mediano (range): 36 (5 – 82)

mesi.

20002007

Non operati (5 Non operati (5 pz):pz):•Decesso (1 pz)•Progressione (2pz) •Rifiuto (2 pz)

M+ Fegato allalaparotomia: 2 pz

Resezione R+:5 pz

Operabilità & ResecabilitàOperabilità & Resecabilità

0

10

20

30

40

50

60

51/551/566

91%91%49/549/5

1196%96%

49/549/566

87%87%

44/544/566

79%79%

44/444/499

90%90%

pT0 (19c.) 17 0 1 1 pTmrd(14c.) 9 2 3 0

pT2 (11c.) 3 6 1 1

N0 N1 N2 N3/M1a

T0N0: 39% (17 c.); mrdN0: 20% (9 c.) 59%

44c. 44c. ≥≥ T2 T2

Pazienti R0Pazienti R0

Step VI-VII (30 c.): pT0N0 13 (43%)

0 12 24 36 48 60

Time (months)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0P

rob

abil

ity

of

surv

ival

Kaplan-Meier dei 56 pz trattatiMediana: 23.5 mesi

Trattamento NeoadiuvanteTrattamento Neoadiuvante Risultati Analisi Sopravvivenza

20002007

Kaplan-Meier : 44 R0 pz.Mediana: 35.5 mesi; 5aa

42%

0 12 24 36 48 60

Time (months)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

ba

bilit

y o

f su

rviv

al

Time (months)

60483624120

Per

cent

age

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

R0

R1-R2

P = 0.0001

de Manzoni et al, Ann Thorac Surg 2002;73:1035-1040

Kaplan-Meier 82 R0 pz.Mediana: 19 mesi; 5aa 24%

Studio Attuale

20002007

Trattamento NeoadiuvanteTrattamento Neoadiuvante Risultati Analisi Sopravvivenza

Nuovi obiettivi

Definire la risposta parziale alla terapia neoadiuvante, ovvero il concetto di MRD (Minimal Residual Disease)

Creare pannelli di sequenze geniche che possano predire la risposta al trattamento induttivo

Classificazione di Mandard,

TRG (tumor regression grade)

TRG1.Regressione completa: mancanza di cellule tumorali residue. Il tumore è sostituito da fibrosi.

TRG2. Rare cellule tumorali residue sparse attraverso la fibrosi.

TRG3. Aumento del numero di cellule tumorali residue, ma la fibrosi è ancora predominante.

TRG4. Le cellule tumorali residue superano la fibrosi.

TRG5. Assenza completa di regressione.

Classificazione di Schneider,

VRTCs (vital residual tumor cells)

1. > 50% VRTCs (risposta scarsa o assente)

2. 10-50% VRTCs (risposta parziale)

3. <10% VRTCs (risposta quasi completa)

4. 0% VRTCs (risposta completa)Classificazione di Swisher,

pP (pathologic response)

P0. 0% cancro residuo

P1. 1-50% cancro residuo

P2. >50% cancro residuo

Classificazione MRDClassificazione MRD

non è possibile misurare oggettivamente la risposta parziale

il metodo non è standardizzabile, perché troppo operatore dipendente

non vengono prese in considerazione delle variabili importanti:

numeronumero dei focolai residui di malattia

sedesede dei focolai residui dimensionidimensioni dei focolai

residui

Classificazione MRDClassificazione MRD

Popolazione di Studio: 34 Popolazione di Studio: 34 pazientipazienti

1987-20061987-2006

•286 pazienti sottoposti CRT 286 pazienti sottoposti CRT neoadiuvante neoadiuvante

•234 carcinoma squamoso 234 carcinoma squamoso

•56 adenocarcinoma56 adenocarcinoma

49 pazienti con risposta parziale

a prima lettura anatomopatologica

Esclusi 15 pazienti con malattia residua superiore ai 10 mm

Rivalutazione AnatomopatologicaRivalutazione Anatomopatologica

Rivalutazione Rivalutazione IstopatologicaIstopatologica

NumeroNumero di focolai residui di malattia

DimensioniDimensioni dei focolai residui (comprese tra <1mm e 10mm)

SedeSede dei focolai residui (mucosa, sottomucosa, muscolare, avventizia)

Esame istopatologicoEsame istopatologico

tumore o area sospetta completamente inclusi

campioni fissati formaldeide e inclusi paraffina

rilievi istopatologici classificati secondo il sistema UICC TNM

sezioni multiple dello spessore di 4-5 μm

preparati colorati con ematossilina-eosina

in caso di dubbio diagnostico: Alcian-PAS o indagini immunoistochimiche con citocheratine.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60time (months)

su

rviv

al (

%)

34 23 15 10 8 8number remaining

SopravvivenSopravvivenza a 5 anni:za a 5 anni:

pCR

Sopravvivenza globale a 5 anni : 75%

Mediana: o.p.o.

CRT neoadiuvante

Sopravvivenza globale a 5 anni : 30%

Mediana: 23 mesi

43%43% (mediana: 38 mesi)(mediana: 38 mesi)

CRT Neoplasie Esofago / MRDCRT Neoplasie Esofago / MRD

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60

time (months)

su

rviv

al (

%)

n°lesions

1 18 13 8 6 4

2 16 13 9 5 5

4

5

1 lesion

2 lesions

P = 0.994Sopravvivenza a 5 anni: 47%

Mediana: 33 mesi

Sopravvivenza a 5 anni: 40%

Mediana: 38 mesi

Allo stato attuale, il Allo stato attuale, il numero di numero di microfocolai non microfocolai non risulta essere un risulta essere un indice prognostico indice prognostico attendibile attendibile

Numero microfocolaiNumero microfocolai

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60

time (months)

su

rviv

al (%

)

site

sub-

mucosa 17 12 10 7 6

muscol-aris 17 12 6 4 3

6

3

muscolaris /serosa

mucosa /submucosa

P = 0.623

Sede microfocolaio

più profondo

Allo stato attuale, la Allo stato attuale, la sede del sede del microfocolaio più microfocolaio più profondo non risulta profondo non risulta essere un indice essere un indice prognostico prognostico attendibile attendibile

Sopravvivenza a 5 anni: 38%

Mediana: 38 mesi

Sopravvivenza a 5 anni: 47% Mediana: 40 mesi

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60

time (months)

surv

ival

(%

)

size (mm)

<=1 22 19 13 9 8 8

<=1 mm

2-10 mm

2-10 12 6 3 2 1 1

P=0.062

Le dimensioni del Le dimensioni del focolaio più grande focolaio più grande potrebbero essere un potrebbero essere un indice prognostico indice prognostico attendibile attendibile

Sopravvivenza a 5 anni: 53%

Mediana: 74 mesi

Sopravvivenza 5 anni: 20%

Mediana: 12 mesi

Dimensioni microfocolaio

più grande

““MRD consiste in malattia MRD consiste in malattia residua minima residua minima

caratterizzata dalla caratterizzata dalla presenza di uno o più presenza di uno o più

microfocolai, di cui il più microfocolai, di cui il più grande non superi 1 mm grande non superi 1 mm

in diametro, in diametro, indipendentemente dal indipendentemente dal

numero e dalla sede delle numero e dalla sede delle lesioni”lesioni”

MRDMRD

Biologia MolecolareBiologia Molecolare

Alcuni SNPs (single nucleotide polimorphysms) sembrano correlati alla risposta ai chemioterapici e alla

RT

Possibilità di creare pannelli di SNPs che predicano la risposta

alla terapia neoadiuvante

Nuovi orizzontiNuovi orizzontiSignificato mrd e formulazione

nuova stadiazione dopo CRT

Individuare i pz not responders da indirizzare subito alla chirurgia

Individualizzare terapia, con somministrazione solo di trattamenti efficaci