universita’ degli studi di padova clinica chirurgica generale 3 a

UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA

Clinica Chirurgica Generale

3a

Bari 2010

Bari 2010

I TUMORI NEUROENDOCRINI GEP STATO DEL’ARTE

.

Tumori Neuroendocrin

i Polmone

K Midoll.

Tiroide

Carc. Cutanei a Cell. di Merkel Feocromocitomi

Paragangliomi

Sindromi Poliendocrin

e

?

TumoriGastroent.

Tumori

Pancreat

ici

IPT

Tumori Ipofisi

SNED

GEP

TUMORI SNED

Tumori inattivi od attivi funzionalmente per secrezione di ormoni e peptidi da parte

di cellule disperse nell’organismo

che costituiscono il SNE-GEP

Essi sono caratterizzati da:

Variabilità Biologica Mutabilità Clinica

Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico

Definizione attuale

“Ileal tumors, originating from the

enterochromaffin cells (EC) that produce

serotonin, characterized by a better prognosis in

comparison with adenocarcinomas”

Karzinoide TumorenS. Oberndorfer. Frank Z Pathol 1

1907; 1: 426–429

Epidemiologia

Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

• Incremento 720% negli ultimi 30 aa dei GD-NETs

I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959

Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs)

Sopravvivenza


Nessuna variazione nella prognosi!!!

• Nodosità giallastre uniche o multiple

• Crescita lenta

• Discreto potenziale maligno

• Multifocalità nel 40% dei casi

• Associazione con altre neoplasie

Caratteristiche Biologiche dei tumori SNED

CLINICA

FORMEFUNZIONANTI

G.EP. SNEDtBiologic. Attivi

FORME NON FUNZIONANTI

G.E.P. SNEDs

Biologic. Inattivi

Mutazione di un allele

Forme recessive

TNE Duodenali e Pancreatici

Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE

NEI TUMORI SNE-GEP

MEN 1(APC gene)(cr.1 e11q)

P53(aneuploid./G3)

Tumori N.E. G.I (carcinoidi)

Perditacr.18

Mutazione parziale o tot.

degli alleli

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED

Mutaz gene b-catenina

K-ras/N-ras

Forme dominanti

TNE Gastrici Carcinoidi

Mutazione di entrambi

gli alleli

Mutazione gene per la MEN 1 Foregut NETSs

Iperespressione TGF e EGFR Hindgut NETs

Alterazione p53 > aneuploidia/G3

Alterazioni N- Ras forme gastriche

TIPO DI ALTERAZIONE EFFETTO

Lollgen RM et al. Int J Cancer. 2001;92:812-15

CELLULE EC CELLULE ECL

GI-NETs (CARCINOIDI)

Ubiquitarie Stomaco

GI-NETs (CARCINOIDI)

(EC Cell Series)

Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological Typing of Endocrine Tumors. WHO International Histological Classification of Tumors. 2nd ed. Berlin: Springer,

2000: 56-70

CLASSIFICAZIONE WHO

FUNZIONANTI / NON FUNZIONANTIbenigni <2 cm,< 2 mitosi, <2% Ki67 cell./10HPF

potenz.maligni >2cm, >2 mitosi, >2%Ki67 cell./10HPF

TUMORI ENDOCRINI

BEN DIFFERENZIATI

CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI

A BASSO GRADO DI MALIGNITÀ

FUNZIONANTI – NON FUNZIONANTI

Evidente invasione locale e/o metastasi

CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI

AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ

PRINCIPALMENTE NON FUNZIONANTI

Metastasi a distanza

Necrosi centrale, >10 mitosi/10HPF,

>15%Ki 67 cell.

TNE dello

Stomaco TNE del

Duodeno

Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004

circa l’1.77 % di tutti i tumori gastrici

Dal 2.4 all’8.7% dei GI-NETs.

Aumento dell’800% nelle donne negli ultimi 50 anni

1-3% di tutti i tumori duodenali

2-6.3% dei GI-NETs10,3% nei giapponesi

3-4 casi/1.000.000/anno1% dei tumori pancreatici

TNE delPancreas

Goldfain 1989, Modlin 1993, Bieligk 1995

I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodeno-Pancreatici (9%)

NETs TUMORS

• Esame Istologico• Immunoistochimica

Diagnosi di Natura

fnab carcinoide.jpg

ANATOMIA PATOLOGICA


Serum Markers


Monitoraggio terapia e progress. malattia

Indicatori prognostici

Diagnosi

utili perutili per

Cromogranina A

• Elevata sensibilità

• + nei SNEDt non funzionanti

• Staging correlato

• Prognostico

• Follow up

•Bassa specificità

•Aumenta anche per:•K prostata

•IRC

•Traumi

•Ipertensione

•IBD

•Gastrite atrofica

Eriksson B et al. Digestion 2000; 62 (S1): 33-38

VANTAGGI SVANTAGGI

Loco-regionale 38.0 23.1 10.0

Metastasi Fegato 78.0 36.9 18.2

“ Polmone 80.0 20.0 0

“ Scheletro 66.7 28.6 0

“ Multiple 64.7 43.7 28.6

Bombardieri et al. 2001

Estens. Malattia CgA% NSE% CEA%Estens. Malattia CgA% NSE% CEA%

Sensibilità della CgA in funzioneSensibilità della CgA in funzione della diffusione della malattiadella diffusione della malattia

Tum. N.Endocrino ben differenziato ++(+/-)

++ ++

Carcinoma Endocrino - ++ ++

scarsam. differenziato

Cromogranina A Sinaptofisina NSECromogranina A Sinaptofisina NSE

Differente risposta dei MarkersDifferente risposta dei Markersnei tumori a diversa differenziazionenei tumori a diversa differenziazione

Tumori endocrini del pancreas

TNE-GEP

Intestino Cefalico Intestino Medio Intestino Caudale (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC

Bronchi, Stomaco, Vie Da 2° porz. Duodeno a Colon sinistro biliari, 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano Duodeno, Pancreas Colon

Istamina, 5HTP, ACTH, Serotonina, Bradichin. Istamina e 5HTP Insul. Gastr. Glucag. ecc. Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente

SINDR. TIPICA SINDR. ATIPICA

Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale

Sintomatologia in rapporto alla sede

TUMORI GEP-SNED

• Sede della Neoplasia e sua derivazione embriologica

• Tipo di ormone secreto• Presenza di metastasi

epatiche o• Salto del filtro epatico

Presenza della Sindrome(7-10%) dei casi in rapporto a

SINDROME DA CARCINOIDE

Massironi S. World J Gastroenterol 2008; 14: 5377-5384

Paradigma Tumori

Tumore primitivo

Linfonodi

Metastasi

Metastasi

Linfonodi

Tumore primitivo

Paradigma Tumori

Paradigma tSNED

COMPORTAMENTO TUMORI GEP-SNED

TUMORI GEP-SNED

• Rx Tubo Diger. Clisma Opaco

• TC, RMN

• Endoscopia Digestiva +/- US

• Octreoscan

• PET TC

Diagnosi di sede

TUMORI GEP-SNED

Diagnosi di sede18F-FDG PET 85-100% (nei Tum. Metastatizzati ed altamente indifferenziati)

.

Indagine Insulinoma Gastrinoma

Sampling portale 70-85% 60-90% Arteriografia 45-90% 35-70% + calcio 80-100% - + secretina - 55-100%

Doppman ‘95, Reznik ‘97, Kuzin ’98,Aoki ’99, Imamura ‘93, Thompson ‘94, Jensen ‘97, Norton ‘98

SensibilitàIndagini di localizzazione

Pancreas NETs

TUMORI GEP-SNED

Diagnosi di sedeEGDS

Valutazione Estensione Malattia

Eco-endoscopiaEco-endoscopia

Interessam. parete gastricaInteressam. parete gastrica Localizzazione del tumoreLocalizzazione del tumore

TUMORI GEP-SNED

TUMORI GEP-SNED

Elevata Sensibilità

• Nell’80% degli SNEDt esistono recettori

per l’octreotide (SSTR-2).

• Oltre il 90% degli SNEDt capta l’octreotide marcato con 111-In

Bassa Specificità

Octreoscan

Octreoscan


PET-TCPET-TC

Tumore < 1 cm Tumore < 1 cm 2% linfatiche ed epatiche2% linfatiche ed epatiche

Tumore da 1 a 1,9 cm Tumore da 1 a 1,9 cm 29% linfatiche ed epatiche 29% linfatiche ed epatiche

Tumore > 2 cm Tumore > 2 cm 70-100% linfatiche ed epatiche 70-100% linfatiche ed epatiche

Dimensioni del T e Metastasi

SEDE METASTASI Sindrome Carcinoide.SEDE METASTASI Sindrome Carcinoide. Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0%Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0% Ileo Ileo 35 – 45%35 – 45% 60 – 70%60 – 70% Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0%Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0% Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0%Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0% Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0%Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0% Colon Colon 40 – 60%40 – 60% 2,0 – 4,0% 2,0 – 4,0% Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0%Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0%

Tumori Neuroendocrini GEP

Sindrome da Carcinoide

Gustaffson G I. Curr Op Onc 2008, 20:1–12

Stomaco 74 35 10

Ileo 74 73 40

Appendice 94 84 26

Colon 90 6622

Retto 90 4022

Altre Sedi 84 55 7

Sopravvivenza a 5 aa. %

Localizzati Regionale A Distanza

Tumori Neuroendocrini GEP

Sopravvivenza e Diffusione di malattia

2. Controllo della crescita tumorale2. Controllo della crescita tumorale

Trattamento

NETs

1. Controllo dei sintomi ormono-

correlati

• Rimozione chirurgica in assenza di metastasi - Enucleazione - Pancreasectomia parziale (MEN-I) - DCP - Resezione intestinale - Resezioni laparoscopiche (!) Service 1991, Wayne 1997, Kuzin 1998,

Spitz 2000

• Debulking chirurgico • Chemioembolizzazione di meta epatiche

TrattamentoTrattamento1.Controllo dei sintomi ormono-correlati1.Controllo dei sintomi ormono-correlati

NETs

Rimozione chirurgica in assenza di metastasi

Tattica Chirurgica Esplorazione chirurgica Ecografia intraoperatoria Determinazione ormonale

rapida + Reperimento -

Tumori OccultiTumori Occulti

problema (?)problema (?)exeresiexeresi

Pancreatic NETs

Consente un miglioramento della situazione clinica Permette l’impiego della Chemioterapia

DebulkingDebulkingNETs

Trattamento Trattamento Metastasi EpaticheMetastasi Epatiche

Resezione

Tecniche AblativeTecniche Ablative

● ● ChemioembolizzazioneChemioembolizzazione ● ● RadiofrequenzaRadiofrequenza

● ● Ecc.Ecc.

NETs

1. Controllo dei sintomi ormono-correlati1. Controllo dei sintomi ormono-correlati

Trattamento

NETs

2. Controllo della crescita tumorale

• Trattamento medico - α-interferone - chemioterapia - analoghi somatostatina: • Terapia radioguidata - octreotide marcato con

indio/ittrio/lutezio • Trapianto di fegato

TrattamentoTrattamento

2. Controllo della crescita tumorale2. Controllo della crescita tumorale

NETs

Insulinoma diazossido Gastrinoma inibitori pompa

protonica Glucagonoma

Octreotide/Lanreotide Vipoma

Octreotide/Lanreotide Altri

Octreotide/Lanreotide

Controllo medico della sindromeControllo medico della sindrome

Pancreatic NETs

I recettori sono presenti in >90% tumori GEP

SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi

I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi

Meccanismi d’azione della SST Meccanismi d’azione della SST

SST ed Analoghi

Induzione del sistema

2,-5 oligoadenylate-RNAsi Effetti sul sistema immunitario

Soppressione dei protoncogeni che inducono la proliferazione

Effetti vascolari: inibizione angiogenesi per downregulation di BFGF-mRNA

Cellula Tumorale

Meccanismi d’azione degli EffettiAntiproliferativi dell’α-interferone

NETs

-Interferone(risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi)

-Chemioterapia (STZ + 5FU)(Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi)

Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997

Efficacia

Trattamento farmacologico

NETs

0 20 40 60 80 100

20

40

60

80

100

responder

Non responder

Sopravvivenza dopo progressione del tumore (in mesi)

Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non-Responders dalla cessazione della terapia combinata (SMS/IFN) all’ultimo follow-up

Pazienti %

Pancreatic NETs

Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non-Responders dalla cessazione della terapia combinata

(SMS/IFN) all’ultimo follow-up


Nuove Terapie



NETs

Trapianto di fegatoPancreatic NETs

Glucagonoma e Carcinoide

PERSONAL EXPERIENCE 2 CASES 43 aa. e 62 aa. - donne

• Glucagonoma considerato come primitivo del fegato•Carcinoide intestinale con meta epat. diffuse

OLTxCarcinoide deceduta per recidiva di

malattia a 30 mesi dal trapianto

Glucagonoma scoperto il primitivo 2 aa post OLT morta a 33 mesi

TUMORI GEP-SNED

Aggiornamento e unificazione della classificazione

Identificazione di nuovi markers sensibili e specifici

Diagnosi Precoce e Sviluppo delle metodiche di imaging

Nuove strategie per il downstaging delle forme avanzate

Centri di eccellenza per trattamento multidisciplinare

Costituzione di un database Nazionale ed Europeo (blood & tissue banking)

Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici

(GEP NETs)

CONCLUSIONI

Grazie!!!

Indagine Insulinoma GastrinomaEcografia 25-60% 20-25%Ecoendoscopia 80-100% 20-60%TC 30-80% 30-60%RMN 40-80% 25-30%Scintigrafia 20-60% 50-80%18F-FDG PET 85-100% (nei tum. Metastatizzati

ed altam. indifferenziati)

Bliss 1997, Reznik 1997, Kuzin 1998, Pasquali 1998, Norton 1998, Aoki 1999

Sensibilità

Pancreas NETs

Indagini di localizzazione

Origine Embrionale ComuneSecrezione Contemporanea nel SNC e

GEUnicità e MolteplicitàAzioni DiversificateMutabilitàEreditarietàCatteristiche Immunoistochimiche

SISTEMA NEURENDOCRINO DIFFUSOCARATTERISTICHE DELLE CELL. SNED

TUMORI SNED

Variabilità Biologica

Mutabilità Clinica

Latenza sintomatologica

Ritardo diagnostico

Caratteristiche

Gastrointestinal endocrine tumors (carcinoids) show predominantly genetic alterations concentrated on chromosome 18. There are losses of the entire chromosome as well as smaller deletions. The most frequently reported mutated gene in gastrointestinal neuroendocrine tumors is b-catenin.

In sporadic endocrine pancreatic tumors, losses of chromosome 1 and 11q as well as gain on 9q appear to be early invents in development of pancreatic tumors because they are already present in small tumors.

Mutazione gene per la MEN 1 Foregut SNEDt

Alterazione p53 >aneuploidia/G3

Alterazioni N- Ras forme gastriche

TIPO DI ALTERAZIONE EFFETTO

I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959

Modlin IM, Sachs GS. Acid-related diseases: biology and treatment. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2004

1. - Tipo 1: tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di NETs gastrici;

2. - Tipo 2: tumore associato a Sindrome di Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1;

3. - Tipo 3: sporadico.

Classificazione dei NETs Gastrici

NETs TUMORS

• ISTAMINA ASMA

• SEROTONINA FLUSHING

• CALLICREINA DIARREA

• BRADICHININA IPOTENSIONE

Effetti Periferici Degli Ormoni

Indagine Sensibilità

Ecografia 75-90%Palpazione 75-100%

Norton 1985, Bottger 1993, Zeiger 1993, Pedrazzoli 1994, Kuzin 1998

Localizzazione intraoperatoria

INSULINOMA

Pancreatic NETs

Dal 50 al 100% di guarigioni complete

efficacia della terapia medica anche a lungo termine

Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000

INSULINOMA SporadicoINSULINOMA Sporadico

Risultati del Trattamento Chirurgico

Pancreatic NETs

Guarigione biochimica

nella maggioranza dei casi

N. W Thompson

INSULINOMA in MEN 1INSULINOMA in MEN 1

Risultati del Trattamento chirurgicoRisultati del Trattamento chirurgico

Pancreatic NETs

Sede pancreatica = 60-70%

TestaCorpoCoda

Sede extra-pancreatica = 30-40%

DuodenoStomacoFegatoAltre sedi

Donow 1991, Kloppel 1993, Deftos 1994

Triangolo delGastrinoma

LocalizzazioneGASTRINOMA Sporadico

Pancreatic NETs

•Esplorazione addominale completa•Ricerca nel Triangolo del gastrinoma•Palpazione + ecografia intraoperatoria •Transilluminazione•Duodenotomia

Wilson 1997, Norton 1998

Tattica chirurgica

Pancreatic NETs

-Enucleazione-Pancreasectomia distale

-Eventuale duodenotomia

TrattamentoGastrinoma Sporadico

Pancreatic NETs

Con la sola enucleazione 50% di recidive a 6 anni

Norton’98,Thompson ‘00

Risultati del trattamento chirurgicoRisultati del trattamento chirurgico

Pancreatic NETs

Gastrinoma Sporadico

-Pancreasectomia distale-Enucleazione (testa, uncinato)-Duodenotomia-Linfadenectomia regionale

Trattamento

Pancreatic NETs

Gastrinoma Familiare

Guarigione biochimica 20% Norton ‘98

Risultati del trattamento chirurgicoRisultati del trattamento chirurgico

Pancreatic NETs

Gastrinoma in Men 1Gastrinoma in Men 1

- Guarigione a breve termine > 95%

- Recidiva clinica a 5 anni: 10-20%

Fishbeyn 1993, Fraker 1994, Norton 1996

Risultati del trattamento

Pancreatic NETs

GASTRINOMI benigni

(Sopravvivenza a 10 anni)

Stadio Exeresi Non exeresi

I 94-96% 68-82%II 86-91% 40-55%III 65-90% 7-50%

Ellison 1995, Wilson 1997

Risultati GASTRINOMI maligni

Pancreatic NETs

Glucagonoma Vipoma

Ppoma Somatostatinoma Altri

Tumori Endocrini del Pancreas

Tumori Rari

Bassa Incidenza

Bassa Bassa IncidenzaIncidenza

Mutazione di un allele

Forme recessive

NETs Duodenali e Pancreatici

Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE

NEI TUMORI SNE-GEP

MEN 1(APC gene)(cr.1 e11q)

P53(aneuploid./G3)

Mutazione di entrambi gli

alleli

Forme dominanti

NETs Gastrici

Tumori G.I (carcinoidi)

Perditacr.18K-ras/N-ras

Mutazione parziale o tot.

degli alleli

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED

Mutaz gene b-catenina

DIAGNOSI BIOUMORALE


CROMOGRANINA A

ENOLASI NEURONO-SPECIFICA

ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO

URINARIO/24 H

BETA HCG

Octreoscan

I recettori sono presenti in >90% tumori GEP

SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi I recettori mediano l’arresto del ciclo

cellulare e l’apoptosi

SST ed analoghiSST ed analoghi

NETs

Ormoni specifici Insulina Gastrina Glucagone, ecc

Monitoraggio della terapia e progressione malattia

Indicatori prognostici Diagnosi

utili perutili per

Importanza dei MarkersImportanza dei MarkersCROMOGRANINA A, B e C

ENOLASI NEURONO-SPECIFICASINAPTOFISINA

ACIDO 5 IDROSSI INDOLACETICO URINARIO/24 H

BETA HCG

-Interferone(risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi)

-Chemioterapia (STZ + 5FU)(Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi)

Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997

Efficacia

Trattamento farmacologico

NETs

universita’ degli studi di padova clinica chirurgica generale 3 a

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