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Prof. Andrea Gazzaniga
Studi di Bioequivalenza
Corso di Laurea Magistrale in Farmacia
Universita’ degli Studi di Milano
Aspetti di economia e marketing dei medicinali e medicinali generici - Modulo: Medicinali generici
Dott. Enrico Magni
Miti, leggende, fiabe e ….. semplice realtà
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio 2014 2
Il farmaco generico
Cos’è un medicinale
generico? È un medicinale
terapeuticamente equivalente
a una specialità farmaceutica
denominata da un marchio di
fantasia e il cui brevetto è scaduto
Università degli Studi di Milano - 09
Gennaio 2014 3
Definizione medicinale generico
Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità (D.Lvo. 24 Aprile 2006, n. 219)
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2014 4
stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive
Il medicinale generico …..perché ….. è
sicuro ….quali garanzie …..
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Qualità
AUC
Requisiti scientifici
Sostituibilità
Tollerabilità
Controlli
Disposizioni
regolatorie
Principio attivo
Caratterizzazione del principio attivo
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Conformità alla monografia
di farmacopea
Disponibilità del certificato GMP
(art.54, comma3, d.l. 219/2006)
Disponibilità del DMF
Disponibilità (eventuale)
del CEP
Produzione del medicinale Obiettivo
………….. la costante
realizzazione di farmaci
con definite
caratteristiche di
sicurezza, qualità ed
efficacia
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Produzione del medicinale Riferimenti
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2014 8
DOSSIER
REGISTRATIVO
LE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE
( EU -Pharmaceutical legislation -Vol 4)
DECRETI LEGISLATIVI E LINEE GUIDA
AIFA EMA
Norme di buona fabbricazione
Il Sistema per la Gestione della Qualità
Personale
Documentazione
Produzione
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Il processo produttivo
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CAPITOLATI TECNICI
CONVALIDA PRODUZIONE E CONTROLLO
VERIFICHE ISPETTIVE
AZIONI DI MIGLIORAMENTO
TRASFERIMENTO TECNOLOGIE
DI PROCESSO E CONTROLLO
Il medicinale generico Sviluppo chimico
Prodotto di riferimento
Caratteristiche del principio attivo
Chimico-fisiche
Tecnologiche
Organolettiche
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Studi di Milano - 09
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Farmaco generico Valutazione vs. riferimento
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Tempo (min.)
% d
isso
lta
Serie1 Serie2 Serie3
EQUIVALENZA
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0
10
20
30
40
50
60
70
0 5 10 15 20 25 30 35
Tempo (min.)
% d
isso
lta
Serie1
Serie2
Produzione del farmaco Strumenti
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Specifiche
del prodotto
Sistema Qualità
del Produttore
QUALITA’
DEL
FARMACO
Norme di buona fabbricazione
Controllo Qualità
Produzione e Controllo presso terzi
Reclami e richiami di prodotto
Autoispezioni
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Forme farmaceutiche a rilascio modificato
Rilascio ritardato o ripetuto
Rilascio prolungato
Rilascio pulsante
Rilascio accelerato
(European Pharmacopoeia, 4th ed., 2002)
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Equivalenza
Due medicinali si definiscono equivalenti quando sono dimostrate:
l’equivalenza farmaceutica
la bioequivalenza
l’equivalenza terapeutica
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2014 17
Equivalenza farmaceutica
principio attivo
concentrazione
formulazione
dosaggio
via di somministrazione
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Bioequivalenza
Dalla linea guida europea CPMP/EWP/QWP/1401/98
“Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives and their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar too such degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same.”
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2014 19
Bioequivalenza
biodisponibilità
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Biodisponibilità Misura la velocità che una
sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, impiega per raggiungere il circolo sanguigno
Misura la quantità di sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, che viene assorbita dal circolo sanguigno
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2014 22
Biodisponibilità La biodisponibilità di un preparato somministrato per e.v.
è per definizione uguale a 100
Biodisponibilità assoluta: rapporto tra AUC della
via di somministrazione considerata e la somministrazione
e.v. (x 100)
Biodisponibilità relativa: rapporto tra AUC della via
di somministrazione di riferimento, che non sia e.v., e
un’altra via di somministrazione (x 100)
Farmacocinetica e metabolismo
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Circolazione sistemica Farmaco libero
Recettori
Sito d’azione
libero legato
Tessuti
(reservoir)
libero legato
Assorbimento Escrezione
Metabolismo
metaboliti
Bioequivalenza
Due principi attivi farmaceuticamente equivalenti si definiscono
bioequivalenti quando le loro biodisponibilità non sono
significativamente diverse
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Equivalenza terapeutica
equivalenza farmaceutica
bioequivalenza
equivalenza terapeutica
tollerabilità
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Equivalenza equivalenza farmaceutica
bioequivalenza
equivalenza terapeutica
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Si No
Quando è necessario uno studio di bioequivalenza?
Formulazione orale a rilascio immediato Indicata per patologie importanti che richiedono
una sicura risposta terapeutica Margine terapeutico ristretto Farmacocinetica complicata (non lineare,
eliminazione pre sistemica, assorbimento variabile) Caratteristiche chimico-fisiche sfavorevoli (bassa
solubilità, ecc) Rapporto elevato eccipienti/p.a. Problemi di biodisponibilità noti
SEMPRE (con alcune eccezioni)
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Quando non è necessario uno studio di bioequivalenza?
Fiale per uso sistemico (e.v., i.m.) Farmaci solubili a tre pH:1,0; 4,6; 6,8 Farmaci somministrati in soluzione Dosaggi diversi – studio di BE per una
sola dose da definire in rapporto alla linearità, saturazione in assorbimento o in metabolismo
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Quali studi, se non è possibile uno studio di bioequivalenza?
Dimostrazione che il preparato non è assorbito per via sistemica
Dimostrazione dell’equivalenza terapeutica
Studi di farmacodinamica
Studi clinici comparativi
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Milano - 09 Gennaio 2014 29
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Linee guida Europee III/54/89-EN Investigation of Bioavailability and Bioequivalence
CPMP/EWP/239/95
Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents
CPMP/EWP/280/96
Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms:Section II (Pharmacokinetic ana Clinical Evaluation)
Linee guida Europee
CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence EMEA/CHMP/EWP/40326/2006 Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1 Guideline on the investigation of bioequivalence
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2014 31
Linee guida US FDA September 1997
Extended Release Oral Dosage Forma:Development, Evaluation and Application of in Vitro/In Vivo Correlations
January 1999
Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System
December 2002
Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies
March 2003
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations
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Scopo dello studio di Bioequivalenza
Dimostrare l’equivalenza delle biodisponibilità dei medicinali oggetto dello studio
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Bioequivalenza (BE) Medicinali somministrati per via orale
Formulazioni a rilascio immediato e filmati (film-coated)
BE dose singola a digiuno
(nel caso di t1/2 elevato BE in condizioni di steady state)
Formulazioni gastroprotette (enteric coated)
BE dose singola a digiuno
BE dose singola dopo il pasto
Cessione temporizzata (extended release)
BE dose singola a digiuno
BE dose singola dopo il pasto
BE in condizioni di steady state
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Bioequivalenza (BE) Medicinali topici
Attivi per via sistemica (es. cerotti di nitroglicerina)
BE dose singola a digiuno
BE dose ripetuta volontario sano
Tollerabilità e adesività
Attivi topicamente
Equivalenza terapeutica (efficacia e tollerabilità con il criterio della non inferiorità) nella popolazione di pazienti che utilizzano il farmaco
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Disegni sperimentali Crossover
Lo stesso soggetto assume i due medicinali in studio in sequenza:
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Periodo 1
TEST
Periodo 1 REFERENCE
Periodo 2 REFERENCE
Periodo 2
TEST
WASH OUT
WASH OUT
Disegni sperimentali Gruppi paralleli
Due gruppi di trattamento. Ciascun gruppo assume il
farmaco Test oppure il farmaco Reference
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Gruppo 1
TEST
Gruppo 2
REFERENCE
Disegni sperimentali Bioequivalenza individuale
(disegno replicato)
Da adottare nel caso di variabilità interindividuale >30%
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TEST
REFERENCE
TEST
REFERENCE
Carry Over Effect
L’effetto coda tra il primo e il secondo periodo di trattamento è da evitare.
Le Linee Guida EU suggeriscono un “wash-out period” pari a 5 volte t1/2
.
Una decisione prudente, adottata da molti laboratori, prevede un “wash-out
period” pari a 7-10 volte t1/2
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Bioequivalenza
Scelta del farmaco di riferimento
Prodotto innovatore o originatore le cui caratteristiche di qualità, efficacia e sicurezza sono note
oppure
Prodotto leader di mercato, fatte salve le caratteristiche descritte
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2014 40
Requisiti per la Bioequivalenza
Intervallo di confidenza al 90% (90% CI) dei parametri farmacocinetici all’interno dell’intervallo 0,80 – 1,25
Parametri farmacocinetici utilizzati per lo studio della bioequivalenza:
Cmax AUCt
Tmax
PTF (Peak Trough Fluctuation) Cmin
AUCparziale
AUCss,t
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Parametri di farmacocinetica Dose singola
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0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
0 2 4 6 8 10 12 14
tempo (ore)
co
nc
en
tra
zio
ne
pla
sm
ati
ca
(mc
g/m
l)
C max
T max
Ct
Cmax
Tmax
AUCt
AUC∞
Parametri di farmacocinetica Dose ripetuta
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Cmax
Cmin
AUCss,t
Somm n+1 Somm n
PTF=Cmax-Cmin/Caverage
Bioequivalenza
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Biodisponibilità
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 4 8 12 16 20 24 28
tempo (ore)
Co
nc
en
tra
zio
ne
(n
g/m
l)Cmax
Cmax
Bioequivalenza, probabilità …….ma siamo
sicuri?
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Biodisponibilità
AUC
….probabilità,
Inferenza
????
Limiti
fiduciali
Cmax
…compreso
tra 80 e 125%
????
Analisi biometrica
La statistica
Dalli conti che se fanno, risulta che ce tocca 'n pollo a testa. Ma si nun centra nelle spese tue, c'entra nella statistica lo stesso perché c'è 'nartro che ne magna due.
Carlo Alberto Salustri detto Trilussa(1871 - 1950)
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an + bn = cn
(n>2)
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Pierre de Fermat (1601 – 1665)
Statistica descrittiva
Obiettivo della statistica
descrittiva è quello di
ricavare da un insieme di
dati raccolti, troppo
numerosi per poter essere
esaminati singolarmente,
informazioni significative
per il problema studiato.
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Il campionamento Obiettivo di un campionamento
è quello di raccogliere dati che consentiranno di generalizzare all'intera popolazione i risultati ottenuti dal campione.
Questo processo di generalizzazione si definisce come
INFERENZA.
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Errore di campionamento
La differenza tra i risultati ricavati dal campione e la vera caratteristica della popolazione che vogliamo stimare è definito come
errore di campionamento . Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
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Il controllo delle variabili
L’errore di campionamento può essere contenuto e stimato adottando:
appropriati metodi di campionamento;
specifici metodi statistici per determinare i limiti probabili della sua entità.
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Validità del test
I risultati ottenuti ci permettono di trarre conclusioni corrette per gli individui che compongono il campione?
Il campione rappresenta bene la popolazione da cui è stato estratto?
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2014 52
Validità interna ed esterna
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validità interna i risultati sperimentali sono
corretti rispetto al campione di
individui oggetto dello studio?
validità esterna
le conclusioni tratte da uno studio
possono essere estese alla
popolazione studiata?
Errore di valutazione
Il campione sperimentale viene estratto casualmente dalla popolazione.
Le conclusioni che possiamo trarre da un campione possono essere
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Inferenza statistica
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2014 55
La stima La procedura di stima (identificare il valore incognito di certi parametri) può essere condotta secondo due modalità:
Stima puntuale (stima del valore) Stima intervallare (stima dell’intervallo)
Stimatore=metodo di calcolo impiegato per eseguire una stima
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Proprietà di uno stimatore corretto
CORRETTEZZA - il suo valore atteso
coincide con il parametro
CONSISTENZA - la sua dispersione
attorno al parametro si riduce
all’aumentare di n
EFFICIENZA - è sempre relativa ad un
altro stimatore ed è espressa dal
rapporto tra le due varianze
ROBUSTEZZA - uno stimatore è robusto
se non è sensibilmente alterato
dalla violazione di un assunto
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2014 57
Significato di una stima
Una stima costituisce una valutazione
approssimativa: per definizione, non può
essere esatta.
Se il campione è stato selezionato con
una metodica corretta (randomizzazione),
ne potremo stabilire la variabilità, ossia i
limiti probabili di variazione.
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2014 58
Deviazione
Per valutare l'incertezza da associare a una stima, consideriamo una prima quantità chiamata scarto o deviazione:
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deviazione = singolo dato - media
La deviazione informa? La media dei singoli scarti è uguale a zero.
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Eleviamo al quadrato le singole deviazioni per
ottenere tutte quantità positive, sommabili tra di loro
senza produrre in un risultato nullo.
Calcoliamo la media degli scarti estraendone la
radice quadrata, in modo da ottenere una
grandezza compatibile, a livello di unità di misura,
con quella di partenza.
La grandezza così ottenuta è detta DEVIAZIONE STANDARD.
La deviazione standard
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2014 61
Deviazione standard
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2014 62
Errore standard
Per stimare i limiti dell’errore di
campionamento, si calcola la
Deviazione Standard.
Per avere un indice della variabilità
della nostra misura, utilizzando la
Deviazione Standard si calcola
l‘Errore Standard.
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Errore
Deviazione
Standard=
Standard √n
Errore standard – Un esempio
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Se somministriamo un farmaco ad un campione randomizzato di 20 individui
ed osserviamo che in 12 soggetti il farmaco ha dato risultati soddisfacenti,
indicando con p(t +) la precentuale di positività del campione, si ha:
la varianza del campione è calcolata come segue:
l'errore standard è:
Errore standard della stima
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2014 65
Correggendo la precedente, la stima per la popolazione, P(T+), fornisce:
P(T+) = p(t+) + σ = 0,6 ± 0,1
Errore standard della stima
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70%
30%
60%
40%
50% 50%
Limite inferiore Limite superiore
Valore calcolato
Positività campione
Stima positività
popolazione Stima positività
popolazione
Deviazione standard ed errore standard
La deviazione standard
indica la variabilità di una
misura.
L’errore standard indica
la variabilità di un valore
statistico (es. una
percentuale, una media
ecc.).
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2014 67
L’errore standard
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2014 68
L'errore standard è un numero che è direttamente correlato alla variabilità della misura ottenuta: tanto più piccolo è l'errore standard, tanto minore è la variabilità della misura e quindi tanto più attendibile è l’inferenza statistica.
Errore standard e limiti fiduciali L'errore standard è il parametro fondamentale impiegato per il calcolo dei limiti fiduciali L’intervallo compreso tra i due limiti (inferiore e superiore) è l'intervallo di confidenza.
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Intervallo di confidenza o fiduciale
p(Linf < Q < Lsup) = 1-alfa 1- alfa = grado di confidenza alfa = probabilità di errore
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L’intervallo di confidenza di un
parametro, p.es. la media, della
popolazione è delimitato da due limiti
Linf (limite inferiore) ed Lsup (limite
superiore) ed ha una definita
probabilità (1- alfa) di contenere il
vero parametro della popolazione:
Variabilità dell’intervallo di confidenza
L’intervallo di confidenza diminuisce
se: aumenta la numerosità del campione(da
n=4 a n=36 a n=100)
diminuisce il livello di confidenza (1-
alfa)(dal 99% al 95% al 90%)
diminuisce la variabilità nella
popolazione(da s=4 a s=36 a s=100)
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Limite fiduciale e livello di probabilità
Il limite fiduciale può essere fissato al livello di
probabilità desiderato; comunemente si utilizza
un limite fiduciale pari a 0,95 o 0,99, che
espressi in termini di probabilità percentuale,
corrispondono a "limite fiduciale 95%" o "limite
fiduciale 99%".
Le espressioni "intervallo di confidenza 95%" o
"limite fiduciale 95%" implicano che vi é una
probabilità del 95% che l'intervallo trovato
includa la vera caratteristica della popolazione. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014 72
Calcolo del limite fiduciale
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Il limite fiduciale 95% di una popolazione può essere stimato con la seguente
formula, in cui p è la positività - espressa in percentuale - osservata ed n è il
numero di unità del campione.
Abbiamo una probabilità del 95%
che la percentuale di positività
nella popolazione sia compresa
fra 38 [(0,60-0,22)·100] e 82.
Poiché il campione era composto
soltanto da 20 individui, questa
stima può non essere del tutto
attendibile.
Dal campione ai limiti fiduciali
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2014 74
CAMPIONE
STIMA PER
QUELLA
POPOLAZIO
NE
calcolo
dell'errore
standard
POSITIVITÀ
DELLA
STIMA
calcolo dei
limiti
fiduciali
PROBABILITÀ
CHE LA
STIMA SIA
CORRETTA
Interpretazione del limite di confidenza
Interpretazione errata
“C’è il 95% di probabilità che
la media µ cada all’interno
dell’intervallo di confidenza”
Interpretazione corretta
“C’è il 95% di probabiltà che
l’intervallo di confidenza
contenga la media µ”
Ciò che varia è solo l’intervallo di confidenza,mentre µ è fisso, anche se noi non lo conosciamo
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Iside svelata o il mistero della cabala
Verifica della probabilità della stima con i limiti fiduciali
Limiti entro i quali la probabilità della stima può oscillare
Il “mistero” dei limiti 0,8 – 1,2 del test T/R
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2014 76
Calcolo Campione sperimentale
Il risultato dipende da: Variabilità T/R
L’errore residuo ANOVA per studi in crossover permette di calcolare il CV% intrasoggetti, depurato dell’effetto sequenza . CV%intrasoggetti= √ eerr.residuo -1 x 100 Il CV%intrasoggetti permette di calcolare la dimensione del campione per studi comparativi: N=15,68 x (CV2/0,202) = 392 x CV2 Questo calcolo è valido per T/R=1 Per altri valori di T/R la previsione peggiora. Normalmente T/R dovrebbe essere compreso tra 0,95 e 1,05
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2014 77
Calcolo Campione sperimentale
24 soggetti trattati con T e R in crossover CV% intersoggetti = 36,3 Errore residuo ANOVA = 0,04578
CV%intrasoggetto = √ eerr.residuo -1 x100
CV% intrasoggetti = 21,6%
n= 0,2162 X 392 = 18 per T/R =1 ovvero
Per T/R=0,97 o 1,03 ------> n = 20 - 22 Per T/R=0,94 o 1,06 ------> n = 26 - 30
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2014 78
Calcolo Campione sperimentale (Diletti et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 29(1):1-8 (1991))
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2014 79
Bioequivalenza CI 90%
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2014 80
lower limit T/R upper limit
ln Cmax 91,48 98,95 107,03
ln AUC0-t 93,27 99,49 106,13
ln AUC0-INF 94,09 100,19 106,68
Cmax AUCt AUC∞
80,0
75,0
133,0
100,0
125,0
107,03 106,68106,13
91,48
100,19
94,0993,27
99,4998,95
Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità bassa (circa 10%)
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2014 81
Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità media (circa 18%)
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014 82
Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità alta (ca 25%)
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014 83
Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio
2014 84