UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA CENTRO METROPOLITANO UNIVERSITARIO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS UNIDAD DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA TERCER AÑO

CITOCINAS

Dr. Mario Roberto Pinto INTRODUCCIÓN Las citocinas son péptidos o glucoproteínas, cuya función es de intercomunicadores celulares, que son producidas principalmente por Linfocitos, Macrófagos y Células que participan en las reacciones inflamatorias e inmunológicas. Son liberadas por dichas células por el estímulo de inductores de diferente naturaleza como infecciones bacterianas y micobacterianas, virus, hongos, protozoos o helmintos, así como traumatismos físicos y químicos. El origen de su nombre es de Citocinas, que se refiere a moléculas o sustancias producidas por células, aunque inicialmente fueron nombradas por las células que las producen como linfocinas o monocinas, y también se les nombró por la función de intercomunicadores celulares nombrándolas Interleuquinas (IL-). Este nombre se conserve aún en muchas de ellas. Sus principales funciones son: regulación y desarrollo de las células inmunes e inflamatorias y algunas citocinas tienen funciones efectoras directas. Este documento es una revisión de sus actividades biológicas, propiedades, estructuras y sus receptores, así como la descripción de tres de las principales citocinas. PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS Las citocinas tienen receptores en las células blanco que están unidos a vías de señalización que inducen cambios en la expresión genética de dichas células, produciendo la síntesis de moléculas o de receptores para citocinas, que se traduce en cambios en la proliferación, maduración y producción de sustancias o moléculas que cambian la función de células, tejidos u órganos. La afinidad de las citocinas a sus receptores, puede ser muy alta y cantidades muy pequeñas (Picomolares) modifican como ya se señaló la función de las células blanco. Las citocinas pueden inducir la expresión de moléculas (citocinas) y sus receptores en la misma célula y producir autoactivación de los mismos ejemplos la IL-2. A esta acción se le denomina autócrina. Si la inducción de moléculas y receptores se efectúa en células vecinas, su acción se denomina parácrina, ejemplo IL-2, IL-4 e IL-10. Si la citocina producida difunde a los vasos sanguíneos puede llegar a tejidos y órganos distantes, a esta acción se le denomina endócrina, ejemplos IL-1 y FNT-α.

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Cuando una citocina determinada posee diferentes efectos biológicos en distintas células blanco tiene una acción pleotrópica. Si dos o más citocinas que median funciones similares son redundantes. La redundación dificultó atribuir una actividad particular a una citocina aislada. Se observa Sinergia de citocinas cuando la acción combinada de dos citocinas sobre una célula blanco induce una actividad celular mayor que los efectos de las citocinas individuales. Ejemplo la transformación del linfocito B a células plasmáticas con las citocinas IL-4 e IL-5. Por último antagonismo, en la que los efectos de una citocina inhiben o neutralizan las acciones de otras citocinas. Ejemplo la IL-4 producidas por el grupo de linfocitos TH2 actúa sobre el grupo de linfocitos TH1 (inhibiéndolo y sus citocinas) y el interferón Gamma producido por los linfocitos TH1 sobre los linfocitos TH2 y sus citocinas. FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS CITOCINAS Las dos principales células que producen citocinas son los linfocitos T y los macrófagos. Las citocinas que liberan estas células activan una red de células interactivas en el desarrollo de las reacciones inmunes celulares y humorales, inducción de la respuesta inflamatoria, regulación de la hematopoyesis, control y diferenciación celulares y cicatrización de las heridas. Las citocinas participan en un enorme conjunto de actividades biológicas entre ellas la Inmunidad Innata y Adquirida, Inflamación y Hematopoyesis.

Cuadro No. 1

GRUPOS FUNCIONALES DE CITOCINA SELECCIONADOS

Algunas Citocinas de la Inmunidad Innata

Citocina Secretada por Blanco y Efectos

Interleuquina 1 (IL-1) Factor de Necrosis Tumoral α (TNF-α) Interleucina 12 (IL-12) Interleucina 6 (IL-6) Interferón (α y β)

Monocitos, macrófagos, cél. endoteliales y epiteliales. Macrófagos y Linfocitos T Macrófagos y células dendríticas. Macrófagos, TH2, células endoteliales y Linfocitos B. Macrófagos, fibroblastos

Linfocitos T y B macrófagos, endotelio. Activación y quimioatracción de Linfocitos, estimulación macrófagos, aumento adherencia endotelial, pirexia y estimulación de producción de proteína de fase aguda. Múltiples células. Activa cel. endoteliales, exp. moléculas de adhesión tóxica, activa neutrófilos y macrófagos, pirexia, estimula prot. fase aguda, activa cel. NK, promueve TH1, apoptosis. Linfocitos TH0. Diferenciación de TH1, aumenta cel. NK, aumenta síntesis de Gamma interferón Linfocitos B, múltiples células. Coopera en transf. del B a cél. Plasmáticas y crecimiento cel. B y producción anticuerpos, pirexia, estimula prot. fase aguda. Múltiples células, induce estado antiviral en cel. nucleadas, incrementa expresión de MHC clase I y activa NK.

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Cuadro No. 2

ALGUNAS CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

Citocina Secretada por Blanco y Efectos

Interleucina 2 (IL-2) Interleucina 4 (IL-4) Factor de Transformación de Crecimiento Beta (TGF-B) Interferón Gamma (INF- ال)

Linfocitos TH1, TH0 y cel. NKT TH2 y Células Cebadas Cel. TH3, Macrófagos y Linfocitos reguladores TH1, TCD8, Cel. NK

Linfocitos T y B, proliferación y diferenciación de Linfocitos T y B, apoptosis cel. T, después de activación prolongada, activa NK y TCD8 citotóxicos y expresión de IgG2 en cel. B. Linfocitos B. Promueve diferenciación a TH2 de TH0, cambio cel. B a plasmática y cambio de Isotipo a IgE. Linfocitos T y B, macrófagos y fibroblastos. Inhibe la proliferación y funciones efectoras de los linfocitos T, inhibe proliferación cel. B y producción anticuerpos, inhibe macrófagos, estimula prod. IgA secretora por cambio de isotipo a IgA. Estimula prolif. de fibroblastos y cicatrización de las heridas. Macrófagos, Linf. T y B. Activa los macrófagos, cambio de Isotipo en linf. B a IgG1 e IgG3, coopera en dif. a TH1, estimula la expresión de CMH clase II en P.A. y la expresión de CMH clase I en las células somáticas. Inhibe los LTH2. Tiene efectos antivirales.

Cuadro No. 3

ALGUNAS CITOCINAS RELACIONADAS A LA

HEMATOPOYESIS Citocina Secretada por Blanco y Efectos

Interleucina 3 (IL-3) Interleucinas 5 (IL-5) Interleucina 7(IL-7) Factor estimulante de la colonia Granulocítica monocítica (CSF-GM) Factor estimulante col. Monocíticas (CSF-M) Factor estimulante col. Granulocítica (CSF-G)

Linfocitos T TH2, cel. Cebadas Células del estroma de médula ósea y timo, fibroblastos. Linfocitos CD4 (TH1-TH2), macrófagos y cel. cebadas Macrófagos, cel. endoteliales, cel. médula ósea, fibroblastos Macrófagos, fibroblastos, cél. Endoteliales

Células madres hematopoyéticas pluripotenciales. Crecimiento de precursores hematopoyéticos. Células B, progenitoras mieloides-eosinofilicas, retarda apoptosis de eosinófilos: Estimula la producción de eosinófilos, coopera transf. Linf. B a célula plasmática. Progenitores linfocíticos inmaduros. Producción linfocitos T y B. Células mieloides. Producción de macrófagos y granulocitos, maduración y activación de células dendríticas. Progenitores de monocitos en médula ósea. Producción de monocitos. Progenitores de granulocitos en médula ósea. Producción de granulocitos principalmente neutrófilos.

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La mayor parte de las funciones de las citocinas fueron identificadas o por citocinas recombinantes o por ratones Nockout en los que se eliminaron genes que codifican las citocinas y se observa in vivo los efectos de la ausencia de una determinada citocina. Las citocinas in vivo, generalmente no actúan solas, sino que actúan en mezclas que afectan las células blanco y sus efectos sinérgicos o antagónicos combinados, suelen tener consecuencias biológicas muy diferentes. Además las citocinas inducen con frecuencia síntesis de otras y el resultado es una cascada de actividad. Por otro lado la expresión de receptores de citocinas en las células regula la actividad de las mismas. En los linfocitos, el reconocimiento de un antígeno presentado por una célula presentadora de antígenos, actúa como un inductor e inicia la activación celular con la liberación de citocinas que activan a otros linfocitos que han reconocido antígeno. También la unión entre células ejemplo de linfocito TH2 con su molécula CD40L y del linfocito B con el CD40, inician la producción de citocinas como IL4, IL5, IL6 e IL10 y estimula la expresión de receptores para dichas citocinas en el Linfocito B. La unión celular estimula la liberación y persistencia de las citocinas en una concentración eficaz en las cercanías que activan a las células participantes en la unión y a células vecinas como: macrófagos, células dendríticas o linfocitos B, induciendo una activación duradera, prolongada y fuerte para iniciar una respuesta inmune. RECEPTORES DE CITOCINAS Los receptores de citocinas son diversos en su estructura y pertenecen a cinco familias.

1) Receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas. Entre ellos se encuentra el receptor de la IL-1 y el factor estimulante de la colonia de los monocitos (M-CSF)

2) Familia de receptores de citocinas clase I ( también se conocen como la familia del receptor de hematopoyetina) Es la más numerosa y que conforman los receptores de las siguientes citocinas: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, factor estimulante de la colonia granulocítica-monocítica (GM- CSF) y el Factor estimulante de la colonia granulocítica (G-CSF)

3) Familia de receptores de citocinas clase II (Familia de receptores de Interferones). Estos receptores se unen a las siguientes citocinas; Interferón Alfa, Interferón Beta, Interferón Gamma e IL-10

4) Familia de receptores de Factor de Necrosis Tumoral. Receptores que unen las siguientes citocinas: Factor de Necrosis Tumoral Alfa y Beta, y FAS (APO-1, CD95)

5) Familia de receptores de quimiocinas. Se une a citocinas de bajo peso molecular como: IL-8 (CXCL8), Rantes (CCL5), Proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP-1 Alfa), CCL11 (Eotaxina), XCL1 (Linfotactina).

Los receptores de citocinas están conformados generalmente por 2 o 3 cadenas polipeptídicas extracelulares, pero una sola cadena puede funcionar como receptor de baja afinidad y cuando participan 2 o 3 cadenas, mejoran hasta formar un receptor de alta afinidad como se observa en el receptor de la IL-2.

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En algunos de los receptores, una de las cadenas une a la citocina y la otra está unidad a moléculas de tirosina citoplasmática que se fosforilan iniciando una señal de transducción que termina en el núcleo, desreprimiendo genes que sintetizan proteína de membrana que funcionan como receptores de citocinas o bien citocinas que modifican la conducta metabólica de la célula o de otras células vecinas, ejemplo; el Gamma Interferón. FIGURA 1

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Los Receptores de Citocinas activan vías de señalamiento: La mayoría de las citocinas utilizan las cinasas del grupo Janus (JAK). Las cadenas polipeptídicas (subunidades) de los receptores están unidas estructuralmente a tirosina. Al unirse la citosina al receptor se produce un acercamiento y unión a la cinasa JAK. Los JAK activados crean sitios de acoplamiento para los factores de transcripción STAT (del inglés Signal Transducers and activators of Transcription, transductores de señal y activadores de transcripción), quienes mediante la fosforilación de residuos de tirosina específicos forman subunidades. Los STAT tienen acción esencial en las vías de señalización de gran variedad de citocinas. La unión se establece del dominio SH2 en STAT en el sitio de acoplamiento creado por la fosforilación, mediada por JAK de una tirosina particular. Luego los factores de transcripción STAT se translocan de los sitios de acoplamiento del receptor en la membrana hacia el núcleo, en donde activan genes de transcripción específicos. Previo al paso del núcleo los STAT se disocian y sus dímeros se translocan al núcleo e inducen en las regiones promotoras de la expresión de genes regulados. En un grupo de células determinado, sólo puede expresarse un determinado grupo de genes blanco de un STAT particular. Por ejemplo la IL-4 induce síntesis de proteínas determinadas por estímulo de un grupo de genes, en las células B y otras proteínas en los eosinófilos entre otras. FIGURA 2

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ANTAGONISTAS DE CITOCINAS En el suero existen algunas glicoproteínas que son antagónicas a la función de las citocinas. Entre ellas está la antagónica del receptor de la IL-1 (IL-1 Ra) que se une al receptor de la IL-1 Alfa y Beta, bloqueando la unión de la citocina al receptor, pero al unirse al receptor no induce actividad en la célula. Otras son parte de las moléculas del receptor de membrana y son liberadas al plasma, por acción de una enzima proteolítica, por lo cual este receptor se une a la citocina en el plasma o tejido intersticial evitando que la citocina se una a su receptor en la célula blanco, ejemplo IL-2R, IL-4R, IL-6R e IL-7R y los Interferón Gamma, Alfa y Beta, R. CITOCINAS IMPORTANTES EN RESPUESTA INMUNE Interleuquina I La IL-1 es una citocina con 2 variedades de glicoproteínas, la Alfa y Beta que utiliza un único receptor. Es una glicoproteína mediadora de la respuesta inflamatoria del huésped en la Inmunidad Innata. Es producida por casi todas las células nucleadas, pero la produce en mayor cantidad los fagocitos mononucleares (macrófagos), células NK, Linfocitos B y en menor cantidad fibroblastos, células endoteliales y células epiteliales (Queratinocitos) y sus principales células blanco, los linfocitos T y B, macrófagos, endotelio y células tisulares. La IL-1 tiene 2 moléculas, Alfa y Beta, codificadas por 2 genes diferentes, pero tiene el 30% de sus aminoácidos iguales y utilizan el mismo receptor. La IL-1 tiene una acción endócrina, pues actúa en células y órganos distantes, ya que difunde a la circulación y puede alcanzarlos a través de ellas. Es el principal pirógeno endógeno, tiene receptores en las células endoteliales del lecho vascular de la región anterior del hipotálamo, donde induce la síntesis de prostaglandinas E2 por efecto directo de la IL-1 que al producirse estimulan directamente al termostato de esa región, incrementando el nivel de la temperatura por arriba de 37º C y es dependiente de la cantidad de prostaglandinas que se producen. El termostato induce a través de las terminaciones nerviosas la síntesis y liberación del neurotransmisor epinefrina (adrenalina), quien produce vasoconstricción periférica y palidez de la piel, la cual se enfría y hay piloerección, se producen escalofríos y disminuye la pérdida de calor, y a nivel respiratorio, cambia el tipo de respiración a corta y superficial que impide la pérdida de calor a través de la respiración en mayor proporción. Al conservar el calor disminuyendo las pérdidas del mismo, empieza a subir la temperatura corporal hasta alcanzar la temperatura del termostato. Si se administran medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandina como, la Aspirina (ácido acetil salicílico), la temperatura del termostato empieza a descender hasta alcanzar 37º C, y entonces empieza a liberarse en las terminaciones nerviosas de Nor-epidefrina, se produce vasodilatación periférica, la piel se pone roja, caliente, se estimula la producción de sudor por las glándulas sudoríparas y a través del sudor, se pierde calor y la temperatura corporal empieza a descender y la respiración se vuelve profunda con pérdida de calor.

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La siguiente función de la IL-1, es activar a los linfocitos T y B y puede reclutarlos de sitios distantes en la circulación de la sangre, o en órganos linfoideos directamente a estas células. También puede atraerlos a sitios de inflamación de infección o bien en área de reparación de la herida, pues induce al igual que otras citocinas, la síntesis de quimiocinas de la familia CXCL, atrayendo linfocitos B y T, macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos. En los linfocitos T y B induce la expresión de receptores para IL-2 y en los primeros, la IL-2 es un potente quimiotrayente para estas células y participa en su activación. A nivel hepático induce la síntesis de proteínas de la fase aguda de la inflamación como la proteína C reactiva y la proteína P amiloide, que pueden participar como opsoninas y activadores del Complemento por la vía clásica especialmente(proteína C reactiva), dicha síntesis se efectúa a través de la prostaglandina E2. A nivel muscular activa prostaglandina E2 que a su vez activa catepsinas que rompen las proteínas musculares, probablemente con el fin de aumentar la cantidad de aminoácidos libres para poder ser utilizados por las células inflamatorias, esta actividad no es del todo eficiente, porque restos de estas proteínas aparecen en la orina cuando hay actividad de la IL-1 y fiebre. Cuando se activan las catepsinas G, se produce dolor muscular. Otras actividades de la IL-1 es a nivel de médula ósea, estimulando a través de la IL-3 o directamente las células madres mieloides produciendo leucocitosis y a nivel del sistema nervioso central induce anorexia y somnolencia. FIGURA 3

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Factor de Necrosis Tumoral Es otra citocina inflamatoria, su acción es endócrina, tiene 2 formas del FNT, llamada FNT Alfa y Beta, está codificada en el brazo corto del cromosoma 6. Utilizan 2 receptores estrechamente relacionadas. Tienen los nombres de Factor de Necrosis Tumoral, Linfotoxina o Caquexina, que fueron acuñados por funciones que efectuaba esta proteína, hasta los años ochenta en que se caracterizaron y se observó que eran 2 proteínas estrechamente relacionadas y que utilizan los mismos receptores. La acción que tiene el FNT es autócrina, parácrina y endócrina. Sus efectos biológicos dependen de la cantidad que se libera a la circulación. En poca cantidad, es un activador de toda la respuesta inmune especialmente de la inmunidad adaptativa, pero si se libera en gran cantidad produce coagulación diseminada y shock y puede producir la muerte del hospedero. Las células que lo producen son las macrófagos y los linfocitos T activados y el principal inductor de su síntesis son los lipopolisacáridos de las bacterias Gram negativas que se unen al CD14 y a la proteína fijadora del lipopolisacáridos, que se unen a los receptores Toll 2, 4 y 6, activando la vía de señalización que induce la activación del NFkB y AP-1 que pasan al núcleo y desreprimen la IL-1 y FNT. En los linfocitos T activados, los antígenos que reconocen, activan las mismas vías de señalización, produciendo dichas citocinas. Shock Séptico o Tóxico El mecanismo fisiopatológico de ambas entidades es el mismo, difiere únicamente en el mecanismo de la producción de FNT. En el shock séptico el mecanismo es inducido por LPS (Lipopolisacárido) y estimulación de los receptores tipo Toll 2, 4 y 6, vía de señalización NFkB y AP-1 que produce grandes cantidades de FNT. El FNT produce en los basófilos y en los mastocitos la liberación de Histamina y leucotrienos produciendo vasodilatación periférica con caída de la presión arterial por la pérdida de la resistencia periférica. El FNT es tóxico para las células endoteliales, las cuales empiezan a perder la forma plana y se vuelven rugosas; los eritrocitos, chocan y se rompen, se deposita fibrina y se agregan las plaquetas, produciendo un coágulo, si el fenómeno es generalizado, se produce coagulación intravascular generalizada. Si persisten los niveles elevados de FNT en sangre, hay muerte de las células endoteliales y se filtra la sangre al espacio extravascular, generándose petequias y hematomas. Si además el FNT produce a nivel de los polimorfonucleares neutrófilos tropismo que hace que se concentren en el pulmón, se establece lo que se conoce como una neumonitis intersticial llamado pulmón blanco o de shock, y neutropenia en sangre. El shock tóxico es inducido por toxinas como la TSST, la cual funciona como superantígeno, uniéndose a la cadena polipeptídica Beta en su región variable del receptor de antígeno de los linfocitos T activados y en el otro extremo en la molécula del Complejo Mayor de

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Histocompatibilidad tipo II y empieza a activarlo a través de las vías de señalización NFkB, NF-AT (Factor Nuclear de Linfocitos T activados) y el AP-1 pasando al núcleo y desreprimiendo citocinas como el FNT.

CUADRO 4

OTRAS ACCIONES

CAQUECTINA MACRÓFAGOS - ↑ IL-1 FIEBRE - ↑ LEUCOTRIENOS - ↑ PAF LINFOCITOS ↑ IL-3 MASTOCITOS MEDIADORES ↑ VASODILATACION BASÓFILOS QUÍMICOS ↑ PER. VASC. ↓ tóxica SHOCK CEL. ENDOTELIALES EDEMA PMN ↑ LEUCOTRIENOS ↑ CONS. PULMONES NEUMONITIS NEUTROPENIA Metabolismo de las Grasas El FNT en cantidades moderadas afecta el metabolismo de las grasas como fuente de energía. Principia afectando los adipocitos, pues evita la maduración de los mismos, bloqueando la síntesis proteica a nivel de ácidos ribonucleicos mensajeros, por lo que evita la transformación de células inmaduras a maduras, mismo efecto a nivel de las células musculares (de mioblastos). También inhibe la función de la lipasa lipoproteica a nivel del enterocito y de los Adipocitos, pues esta enzima es fundamental para la utilización y transporte de los triglicéridos en la absorción y en el almacenamiento de los ácidos grasos de cadena larga en los adipositos. Por lo que se produce un aumento en la excreción de triglicéridos de la dieta por no absorberse, apareciendo en las heces, y en la orina por no ingresar no se transforman y almacenan en los adipocitos, con lo cual se pierde esta fuente de energía, por lo que el organismo cuando no utiliza las grasas como fuente de energía, utiliza las proteínas con la consiguiente destrucción de los músculos y produciendo en el paciente caquexia. Un ejemplo es el que se observa en las infecciones crónicas como la tuberculosis que produce caquexia en los pacientes que no son rápidamente diagnosticados y tratados.

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FIGURA 4

Factor de Transformación de Crecimiento Beta Esta citocina fue descubierta como un factor de crecimiento de los fibroblastos. En realidad es una citocina con acciones inmunoreguladoras importantes. Es producida por células T reguladoras, especialmente los linfocitos TCD4, TH3 que se encuentran en el intestino y en la placa de Peyer, también la producen los linfocitos T reg 1 (CD4+ CD25+), en una menor proporción algunos grupos de linfocitos B, macrófagos, plaquetas y células de la placenta. Tiene 2 receptores polipeptídicos de alta afinidad (Tipo I y II) y varios de baja afinidad. Las acciones del Factor de Transformación de Crecimiento Beta (TGF-β) son: Inhibir el crecimiento de los linfocitos T, pues actúa bloqueando la expresión de los factores de transcripción T-bet y GATA 3, que son críticos en la diferenciación de las células TCD4 vírgenes, que se diferencian en TH1 y TH2 respectivamente. También ejerce un efecto supresor adicional en las células dendríticas presentadoras de antígeno. En relación a linfocitos B, inhibe moderadamente la proliferación y la producción de anticuerpos, pero es indispensable para el cambio de cadena pesada de los linfocitos B que llegan de la médula ósea IgM – IgD a IgA, por lo que son la principal fuente de: IgA secretora en los aparatos respiratorio, digestivo y vías urinarias.

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Inhibe la maduración de los linfocitos T citotóxicos e inhibe la activación de los macrófagos y la expresión de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II y del receptor de IL-1, bloquea los efectos proliferativos de IL-2 en los linfocitos, inhibe la producción de anticuerpos que dependen de apoyo TH2 e inhibe la actividad de las células NK. Pero estimula actividades como la atracción de fibroblastos, los estimula e induce la producción de síntesis de proteína de la matriz extracelular, como colágeno y fibronectina, de enzimas modificadoras de la matriz como las metaloproteinasas de la matriz y de las integrinas, lo que estimula la proliferación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y la cicatrización.

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