Über methyl-oxydationen im tierkörper

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Über Methyl-Oxydationen im Tierkörper.Von

Bichard Kühn, Franz Köhler und Leonore Köhler.Vorgetragen vor dem Niederrheinischen Bezirksverein

des Vereins Deutscher Chemiker in Düsseldorf am 18. März 1936.Mit l Figur im Text.

(Aus dem Kaiser Wilhelm-Institut für medizin. Forschung, Heidelberg, Institut für Chemie.)

(Der Schriftleitung zugegangen am 24. Juni 1936.)

In einer Untersuchung über den Einfluß von Seitenkettenauf die Oxydationsvorgänge im Tierkörper haben R. Kühn undK. Livada1) gezeigt, daß die nach Fütterung von G-eraniolbzw. Citral im Harn von Hunden auftretende DicarbonsäureC10H1404, die von H. Hildebrandt2) entdeckt wurde, sehr wahr-scheinlich durch -Oxydation3) gebildet wird undFormell besitzt.

HOOCXI C=CH— CH— CH—= — CH2— CH2— C=CH— COOH

H8C/ |CH8

Den Beweis hierfür können wir nunmehr erbringen an Handder Spaltstücke, die beim Ozonabbau nach F. Gr. Fischer undK. Loewenberg4) in guter Ausbeute erhalten wurden: Brenz-traubensäure (Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt des 2,4-Dinitro-phenylhydrazons 220—220,5°), La vulinaldehyd (Schmelz-punkt und Mischschmelzpunkt des Bis-2, 4-dinitrophenyl-hydrazons239,5 — 240°) und Glyoxylsäure (stark positive Fearon-Probe).

Die katalytische Hydrierung der Hildebrandtsäure lieferte eineölige Tetrahydroverbindung (IX), deren Bis-p-bromphenacylester5)

l) Diese Z. 220, 235 (1933). ») Arch. f. exper. Path. 45, 110 (1901).3) P. E.Verkade, Akad. Wetensch. Amsterdam, Proc. 35, 251 (1932);

P. E.Verkade, M.Elzas, J. van der Lee, H.H. de Wolff, A.Verkade-Landberger u. D. van der Sande, Diese Z. 215, 225 (1933); P.E.Ver-kade u. J. vande rLee , Akad. Wetensch. Amsterdam, Proc. 36, 314 (1933).

4) Ber. Chem. Ges. 66, 666 (1933).5) Dargestellt nach der Vorschrift von W. L. Judefind u. E. E. Reid,

J. Amer. Chem. Soc. 42, 1043 (1920); modif. von H. Brockmann, LiebigsAnn. 521, 43 (1935).

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172 Richard Kühn, Franz Köhler und Leonore Köhler,

schön krystallisiert und bei 110,5—111,5° schmilzt. Die Syntheseder Tetrahydrosäure gelang nach verschiedenen wenig befrie-digenden Vorversuchen mit aliphatischem Ausgangsmaterial schließ-lich auf folgendem Wege, der vom d,l-3-Methyl-cyclo-hexanonausgeht:

CH8

H CH3 H CH3

.̂ .̂ j IH>\/LO H*° COOEH H lAx>.CH8 ^CH,

11 nr IV CO-CH3

V H8C-CH-CH2-CH2-CH2-CH—CHj-COOHOH CH3

VI H3C—CH-CH2—CH2—CH2—CH—CH2—COOH

Br CH8

3VII H3C—GH-GH,—CH2—CH2—GH—GH,—COOCHl IBr CH3

VIII H^—GH—CH2—CH2—GH,—GH-GH,—COOCH3

CN | CH3

HOOC,IX >CH—CH2—CH2—CH2—CH—CH2—COOH

H8C/ |CH3

Das cyclische Keton (II) wird nach G.Leser1) mit Natriumund Essigester zum 3-Methyl-6-acetyl-cyclohexanon (III)kondensiert, das sich als 1,3-Diketon leicht über eine prachtvollkristallisierende Kupferverbindung reinigen und mit Lauge zur/9-Methyl-f-keto-caprylsäure (IV) aufspalten läßt. Die kata-lytische Hydrierung zur Oxysäure(V) und der Ersatz der Hydroxyl-gruppe durch Brom mit trockenem Bromwasserstoff in Eisessigzur /3-Methyl-f-bromcaprylsäure (VI) ließen sich mit vor-züglichen Ausbeuten durchführen. Sehr unbefriedigend verliefendagegen die Versuche zur direkten Umsetzung dieser Bromsäurebzw. ihrer Salze mit Kaliumcyanid. Erst als wir den Umweg

l) Bull. Soc. chim. [3] 23, 370 (1900).


Über Methyl-oxydationen im Tierkörper. 173

über den Methylester ( ) einschlugen, gelang der Austauschvon Br gegen CN leicht. Die alkalische Verseifung des erhaltenen/9-Methyl-£-cyan-caprylsäure-methylesters (VIII) liefertedie gesuchte ct,s-Dimethylkorksäure (IX). Der Bis-p-bromphenacyl-ester der synthetischen Dicarbonsäure schmilzt wie derjenige derTetrahydro-Hildebrandtsäure bei 110,5 — 111,5°, die Mischprobebeider Präparate zeigt keine Depression. Damit sind die letztenZweifel an der Kichtigkeit von Formel I für die Hildebrandtsäurezerstreut. Es folgt, daß für die Oxydation von Terpenen im Tier-körper die an den unverzweigten gesättigten Fettsäuren beobachtete

-Oxydation von besonderer Bedeutung ist. Die Ausbeuten an-Dicarbonsäure, die wir bei Fütterung von reinem Geraniol an

Kaninchen erhalten haben, erreichen 25—30°/0 d. Th. Sie sindsehr viel größer als die Ausbeuten an -Dicarbonsäuren, die beiVerabreichung von normalen Fettsäuren in Form ihrer Esterbzw. Glyceride an Hunde und Menschen erzielt worden sind:

Mensch [P. E. Verkade1)]C8 0,1—0,15 °/0 Di-saureC9 0,4-0,6 o/,,C10 0,4-2,0 °/0Cn 1,0-5,8 "A,

Hund [B. Flaschenträger8)]C8 0,4—0,6 °/o Di-saureC9 0,l-0,12'/o „C10 0,05 '/oCtl nichts

C18 SpurenDie Ergiebigkeit der -Oxydation beim Geraniol wird offenbar

durch zwei günstige Umstände bedingt: 1. Das Geraniol besitzt10 C-Atome und fällt damit in jene Gegend, in der -Dicarbon-säuren auch aus normalen Fettsäuren optimal gebildet werden.2. Die /S-Stellung zur Hydroxylgruppe ist methyliert und daherdie konkurrierende /S-Oxydation, nach dem Prinzip von R. Kühnund K. Livada, unterdrückt.

Die synthetisch gewonnene #,6-Dimethylkorksäure(IX) könnte,ebenso wie die durch Hydrierung der Hildebrandtsäure dargestellte,ein Gemisch von 2 Eacematen sein. Die Schärfe der Schmelz-punkte und des Mischschmelzpunktes spricht dafür, daß auf beidenWegen zufällig in der Hauptsache dasselbe Eacemat entsteht.

Die Hildebrandtsäure könnte als 1,5-Dimethyl-hexadien-(l,5)-l,6-dicarbonsäure (I) in vier cts-irans-isomeren Formenauftreten. In zahlreichen Versuchen war aus dem Harn immernur die bei 193—194° (korr.) schmelzende, in Wasser sehr schwerlösliche Säure zu isolieren. Aus den Mutterlaugen konnten wir

*) Biochemie. J. 28, 31 (1934)·, Diese Z. 225, 230 (1933).8) B. Flaschenträger u. K.Bernhard, Diese Z. 238, 221 (1936).



zwar regelmäßig noch eine viel leichter lösliche Dicarbon-säure vom Schmelzp. 102,5—103,5° (korr.) gewinnen, diese stelltaber, wie später noch eingehend gezeigt werden wird, nicht einStereo-isomeres dar. Auf künstlichem Wege gelang es an derHildebrandtsäure eine eis-trans-Umlagerung zu erzielen, durchultraviolettes Licht bei Gegenwart einer Spur von Jod. Dabeierhielten wir eine in Wasser und in Äther viel leichter lösliche1,5 -Dimethyl-hexadien-(l,5)- 1,6 -dicarbonsäure (I) vomSchmelzp. 124°. Die Umlagerung führt also von einer hoch-schmelzenden (193°) zu einer niedrig-schmelzenden (124°) Form.Dies erscheint bemerkenswert, da nach E. Kühn und A. Winter-stein1) bei den, der chemischen Konstitution nach recht ähnlichen,natürlichen Polyen-dicarbonsäuren, nämlich bei den Crocetinen undBixinen, bisher nur Umlagerungen der niedriger schmelzenden indie höher schmelzenden Formen bekannt sind.

Die im Harn neben der Hildebrandtsäure auftretende Di-carbonsäure vom Schmelzp. 103°, die sich auf Grund ihrerLöslichkeit in Äther von dieser leicht trennen läßt, hat schonH. Hildebrandt in Händen gehabt2). Er fand, daß sie nicht 4,sondern nur 2 Atome Brom aufnimmt, und vermutete daher in ihrdas Derivat einer Cyclogeraniumsäure. Daß es sich um eine ein-fach-ungesättigte Dicarbonsäure mit der unveränderten Zahl von10 C-Atomen handelt, können wir bestätigen. Nach den Elementar-analysen liegt aber nicht ein Isomeres der Hildebrandtsäure C10H1404vor, sondern eine um 2 -Atome reichere und demgemäß eben-falls aliphatische Verbindung. Überraschend war der Befund,daß die Dicarbonsäure C10H1604 vom Schmelzp. 103° optisch aktivist ([a]£6 = -)- 15°, Dinatriumsalz in Wasser), obwohl sie ausdoppelt über die Chlorcalciumverbindung gereinigtem, völlig in-aktivem Geraniol entsteht. Nach den analytischen Ergebnissenkonnte die optisch aktive Dicarbonsäure 2 verschiedene Kon-stitutionsformeln besitzen (X und XI), die den beiden möglichenDihydro-Hildebrandtsäuren entsprechen:

HOOCv *X >C=:CH—CH2—CH2—CH—CH2—COOH

H3(X |CH3

HOOC, *XI >CH—CH2-CH2—CH2—C=CH—COOH

H3C/ lCH3

*) Ber. Chem. Ges. 65, 646 (1932); 66, 209 (1933).*) Arch. f. exper. Path. 46, 261 (1901).



Beim Ozonabbau sollte X Brenztraubensäure, XI dagegenG-lyoxylsäure liefern. Der Versuch ergab 60°/0 d. Th. Brenz-traubensäure (Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt des 2,4-Di-nitrophenylhydrazons 220—220,5°). Damit ist für die aus demHarn isolierte optisch aktive Dicarbonsäure C10H1604 vom Schmelz-punkt 103° die Konstitution einer l,5-Dimethyl-hexen(l)-1,6-dicarbonsäure (X) nachgewiesen. Man erkennt, daß dieseSäure aus dem Geraniol durch gleichseitige -Oxydation undasymmetrische Hydrierung im Tierkörper entsteht. Über diegeometrische Anordnung der Substituenten an der Doppelbindungin X können wir ebensowenig wie bei der Hildebrandtsäure eineAussage machen. Die Anordnung am asymmetrischen C-Atomist mit großer Wahrscheinlichkeit die nämliche wie im natürlichend-Citronellal(XII) und in der d-CitroneUsäure,dieebenfaUsrechts-drehend sind

X£L „ „ >C=CH-CH2-CH2-CH— CH2— CHO [a]g o = + 12° bis + 13°.HgG' l

CH8

Es folgt daraus, daß die sterische Richtung der asym-metrischen Hydrierung bei diesen Verbindungen im Tier-körper und in der Pflanze1) dieselbe ist.

Citral und Geraniumsäure, die wir ebenfalls an Kanin-chen verfüttert haben, führen zur Ausscheidung derselben beidenDicarbonsäuren im Harn, wie Geraniol. Dieses Ergebnis istnicht verwunderlich, wenn man sich vorstellt, daß aus dem Alkohol(Geraniol) auch im Tierkörper zunächst der entsprechende Aldehyd(Citral) und dann die Carbonsäure (Geraniumsäure) gebildet wird,ehe oder während eine der endständigen Methylgruppen demselbenSchicksal verfällt. Anders verhält sich der Grundkohlenwasser-stoff all dieser Verbindungen, das 2,6-Dimethyl-octadien-(2, 6)=Dihydro-myrcen ( ).

^>C=CH-CH2-CH2— C=CH-CH3

CH8

Verfüttert man Dihydro-myrcen, so scheiden die Kaninchen vielinaktive Dicarbonsäure C10H1404 (I) aus. Hier findet somit einedoppelte -Oxydation statt. Es konnte aber gar keine optisch

*) Über die Vorstufen terpenartiger Verbindungen im Pflanzenreichvgl. die Hypothese von E. Kühn u. Chr. Grundmann, Ber. Chem. Ges.65, 1883 (1932).


176 Kichard Kühn, Franz Köhler und Leonore Köhler,

aktive Dihydrosäure C10H1604 (X) gefaßt werden. Aus diesemBefunde ist zu schließen, daß die asymmetrische Hydrierung imFalle des Geraniols, des Citrals und der Geraniumsäure nicht erstan der fertig gebildeten Hildebrandtsäure einsetzt, sondern anfrüheren Zwischenprodukten des Stoffwechsels, vermutlich un-mittelbar an den verfütterten Substanzen.

Diese Schlußfolgerung gewinnt an Anschaulichkeit durch Ver-suche von F.G.Fischer1) über die phytochemische Hydrierungvon mehrfach ungesättigten, unverzweigten aliphatischen Alkoholenund Aldehyden durch gärende Hefe bzw. durch Hefeauszüge. F. G.Fischer hat gefunden, daß dabei nur diejenigen Doppel-bindungen hydriert werden, die sich in unmittelbarerNachbarschaft zur Alkohol- oder Aldehydgruppe be-finden, im Gegensatz zum Ergebnis der Hydrierung mit Amal-gam u. a. Nimmt man an, daß die von uns aufgefundene zoo-chemische Hydrierung denselben Gesetzmäßigkeiten wie die phyto-chemische unterliegt, so ist das Ausbleiben der optisch aktivenDicarbonsäure X im Harn nach Fütterung von Dihydro-myrcen(XIII) unmittelbar verständlich. Es wäre eine lohnende Aufgabe,die hier aufgezeigte Parallele zwischen den Hydrierungs-vorgängen im Tierkörper und in der Hefe an weiteren Bei-spielen zu verfolgen. Man wird dabei erwarten dürfen, auch imphytochemischen Versuch optisch-aktive Hydrierungsprodukte zuerhalten, sobald wie in. unseren Versuchen seitenständige Methyl-gruppen vorhanden sind, die durch die Absättigung einer an-grenzenden Doppelbindung Asymmetrie bedingen können. Fürdie Biogenese verschiedener Pflanzenstoffe wären derartigeVersuche sehr aufschlußreich, kommen doch manche Verbindungender Citronellreihe in der Natur sowohl in der rechtsdrehendenwie in der linksdrehenden Form vor.

Besonders leicht vollziehen die Kaninchen die asymmetrischeHydrierung am Geraniol. Während nach Fütterung von Geranium-säure das Verhältnis inaktive Dicarbonsäure: aktive Dicarbonsäureim Harn etwa l: 0,6 beträgt, finden wir nach Fütterung vonGeraniol den Quotienten 1:2. Die gleichzeitige Hydrierungund -Oxydation wird hier zur Hauptreaktion im Tier-körper: aus 55 g Geraniol haben wir 6,9 g inaktive Dicarbon-säure (I) und 12,3 g optisch aktive Dihydrosäure (X) in reinem

*) F. G.Fischer u. 0. Wiedemann, Liebigs Ann. 513, 260 (1934);520, 52 (1935); 522, l (1936).



Zustand isoliert. Die Einfachheit und Ergiebigkeit, mit der sichdiese Säuren aus dem Harn von Kaninchen gewinnen lassen,wird nicht leicht von einer Synthese einzuholen sein. Was dieTechnik der Fütterungsversuche betrifft, ist anzuführen, daßHunde, mit denen wir lange Zeit gearbeitet haben, erheblichniedrigere Ausbeuten geben (8—10% gegenüber 25—30% d. Th.).Um hohe Ausbeuten an den Dicarbonsäuren im Harn zu er-zielen, ist es günstig, große Mengen von Geraniol auf einmal zugeben (10g je Tag und Tier). Verteilt man die Mengen aufgrößere Zeiträume, so tritt die vollständige Verbrennung in denVordergrund und die Ausbeuten an Dicarbonsäuren sinken ziem-lich rasch.

Das Ergebnis, zu dem unsere Versuche mit den alipha-tischen Terpenen, Terpen-alkoholen und -aldehyden geführthaben, steht in Obereinstimmung mit Befunden, die für eincyclisches Terpen bereits vorliegen. Nach Verfüttemng vonCampher (A) an Hunde kann man aus dem Harn die -Carbon-säure (B) isolieren1). Zerlegt man das bicyclische Kohlenstoff-

GH CHH,

B | HOOC

skelett des Camphers, wie es bei Betrachtungen in der Chemieder Terpene üblich ist, in das eines aliphatischen Terpens, sowird man sofort erkennen, daß die Bildung der -Carbon-säure aus Campher und diejenige der Hildebrandtsäureaus Geraniol völlig gleichartige Reaktionen darstellen,die sich an „derselben" Methylgruppe abspielen. Darausfolgt, daß die Oxydation von Methyl zu Carboxyl ein dem Tier-körper vertrauter Vorgang ist, der sich keineswegs auf „end-ständige Methylgruppen" beschränkt. Die Methylgruppe kannnaturgemäß nur einseitig mit weiteren Kohlenstoffatomen ver-bunden sein und in diesem Sinne ist sie immer endständig. Esverliert aber jeden Sinn, eine -Methylgruppe des Camphers nochbesonders als „endständig" bezeichnen zu wollen. Dieselbe Be-trachtung gilt auch für die herzwirksamen Stoffe der Digitalis-

*) Y. Asabina u. M. Ishidate, Ber. Chem. Ges. 68, 947 (1935).



und Strophantusgruppe, die man sich aus sterinartigen Verbin-dungen durch Oxydation der dem Cyclopentan-perhydrophen-anthren benachbarten — also nicht endständigen — Methyl-gruppe der Seitenkette entstanden denken kann1).

Der von H. Thierfelder und F. Klenk2) an den Alkyl-benzolen aufgefundene „Abbau an der endständigen Methylgruppe"und die dem Wesen nach gleichartigen Erscheinungen an Fett-säuren, die P.E. Verkade mit dem einprägsamen Namen ,, -Oxy-dation" belegt hat, erweisen sich heute als Sonderfälle einerviel allgmeineren Oxydation von Methylgruppen, für diedurch die Überschrift der vorliegenden Abhandlung die Bezeich-nung Methyl-oxydation vorgeschlagen wird. Der Ausdruck -Oxy-dation wird dadurch nicht berührt. Die Bildung der Hildebrandt-säure aus Geraniol ist am kürzesten als -Oxydation, genauer als^-Methyl-oxydation, zu bezeichnen; /?-Methyl-oxydation würde sichauf die j?-ständige Methylgruppe beziehen, die unangegriffen bleibt.Im Hinblick auf die physiologisch so bedeutungsvollen cyclischenTerpene, Sterine und verwandte Substanzen, bei denen in denherangezogenen Beispielen von -Oxydation nicht die Eede seinkann, erscheint es notwendig, das Gemeinsame der Vorgänge auchdurch eine gemeinsam brauchbare Bezeichnung hervorzuheben,in der Hoffnung, daß die an den Fettsäuren, Terpenen u. a. ge-sammelten Erfahrungen einmal auch für die physiologische Klar-legung der Übergänge zwischen Sterinen, Gallensäuren,Herzgiften, Sexualhormonen u.a. Bedeutung erlangen werden,die wir heute auf Grund der nahen Verwandtschaft ihrer Formel-bilder vermuten.

Die Erkenntnis3), daß entgegen der Vorstellung von der„Entalkylierung"4) ß-ständige Methylgruppen den Ablaufder /9-Oxydation im Organismus unterdrücken, stützt sich;bisher nur auf Versuche an fett-aromatischen Verbindungen nachdem Vorbild von F. Knoop. Die Erfahrungen an den einfachstenTerpenen machten es wahrscheinlich, daß bei den normalen Fett-säuren bereits eine einzige /9-ständige Methylgruppe genügen werde,

*) Die endständigen Methylgruppen der, Seitenkette werden danebenauch noch oxydativ angegriffen.

2) DieseZ. 141,13 (1924). Zur Nomenklatur vgl. besonders B.Flaschen-träger u. K .Bernhard , Eec. trav. chim. 55, 278 (1936).

^ R. Kühn u. K. Livada, Diese Z. 220, 235 (1933).4) J. Baer u. L. Blum, Arch. f. exper. Path. 55, 89 (1906); 56, 92

(1906); 59, 321 (1908); K. Fromherz, Hb. norm, pathol. Physiol. 5, 1001 ff,Berlin 1928.


Über Methyl-Oxydationen im Tierkörper. 179

um das Verhältnis /?-Oxydation: -Oxydation zugunsten derletzteren zu verschieben. Dies trifft, wie wir gefunden haben, inder Tat zu.

Durch Kondensation von Methyl-n-hexylketon (XIV) mit Brom-essigsäure-methylester und Zink nach S. Eeformatsky1) stelltenwir den /9-Oxy-/?-methyl-nonylsäure-methylester (XV) dar, aus demdurch Erhitzen mit Essigsäure-anhydrid und etwas Chlorzink2)Wasser abgespalten wurde. Der erhaltene /9-Methyl-/?-n-hexyl-acrylsäure-methylester (XVI) wurde den Kaninchen mit derSchlundsonde gegeben.

XIV H3C—CH2—CH2—CH2—CH2—CH2—CO—CH3

+ BrCH.-COOCHs ^ >OH

XV H3C—CH2—CH2—CH2—CH2—CH2—C-CHj—COOCH3 -ZnC1> >»

GH,XVI H3C—CH,—CH,—CHj—CH,—CHS—C=CH—COOCK,

CH8

XVII HOOC—CH,—CH2-CH2—CH,-CH2-C=CH-COOH

ÖH3

0 COOH

> s/^^^ HaC CHa—CO—CH3l f^CO-CH« —>XVHI f^CO.CH3 —> XIX | |

TT /S r^TT\) |̂ ^2^ -̂"8

^*\ "̂XX H5C2OOC · CH2 - CH2 · CH2. CH2. CH2 · CO · CH8i ?H

XXI H5C2OOC-CH2.CH2.CH2-CH2.CH2.C-CH2.COOC2H5OH°XXII HjCjOOC-CHj.CHj.CHj-CHa.CH^C : CH-COOC

XVIIDie Aufarbeitung des Harns ergab in einer Ausbeute von

22°/0 (roh) bzw. 6°/0 (rein) eine ölige, einfach-ungesättigtex) Zur Ausführung der Reformatsky- Synthesen vgl. R. Kühn u. M.

Ho ff er, Ber. cbem. Ges. 65, 655 (1932).2) H. Masson C. r. Acad. Sei. 132, 483 (1901). .


180 Richard Kühn, Franz Köhler und Leonore Köhler ,

D i c a r b o n s ä u r e CIOH1604 , deren Bis-p -broinphenacylesterwiederum schön krystallisierte. Die der Erwartung entsprechende2-Methyl-hepten(l ,2)-l ,7-dicarbonsäure (XVII) wurde zumVergleich aus 2-Acetylcyclohexanon (XVIII) über die bereitsvon G.Leser1) beschriebene £-Oxo-n-caprylsäure (XIX) dargestellt,indem wir deren Äthylester (XX) der Kondensation mit Brom-essigsäure-äthylester und Zink unterwarfen und aus dem er-haltenen /9-Methy l-/S-oxy-azelain säur e-diäthy lest er (XXI)mit Essigsäure-anhydrid und Chlorzink Wasser abspalteten. DerDiäthylester der /S-Methyl-zJa i / razelainsäure (XXII) liefertebei der alkalischen Verseifung eine ölige Dicarbonsäure (XVII),deren Bis-p-bromphenacylester sich nach Schmelzpunkt undMischprobe mit demjenigen der aus Harn isolierten Verbindungals identisch erwies. Daraus folgt, daß der /5-Methyl-/9-n-hexyl-acrylsäure-methylester (XVI) von den Kaninchenin -Stellung oxydiert worden ist.

Vom Methyl- n -nonylketon ausgehend haben wir weiterhinentsprechend der Reaktionsfolge XIV — >- XVI den /9-Methyl-^-n-nonyl-acrylsäure-methylester (XXTTT) synthetisiert.Aus dem Harn der damit gefütterten Kaninchen isolierten wir ingeringer Menge eine ölige Dicarbonsäure, der nach Analyse deskrystallisierten Bis-p-bromphenacylesters die Formel C7H1004 zu-kommt. Die ausgeschiedene Säure enthält 6 C-Atome wenigerals die verabreichte ß-Methyl-/3-nonyl-acrylsäure C13H2402 und eswurde sehr wahrscheinlich, daß in ihr eine 2-Methyl-buten(l,2)-1,4-dicarbonsäure (XXIV) vorliegt, die sich durch -Oxydationund 3 fache ß-Oxydation gebildet hat.

2--CH2— CH2--CH2— CE^-i-CH,,— CH2-CH2— C=CH— COOCH3

XXIII ' fr . CH3

XXIV HOOC— CH2-CH2— C=CH— COOH

CH3

Die im Versuchsteil beschriebene Synthese der Methyl-buten-dicarbonsäure XXIV, welche von der Lävulinsäureausgeht, hat die Richtigkeit unserer Annahme mit aller Schärfebewiesen.

Dieser Befund entspricht demjenigen von B. F l a s c h e n -träger, K Bernhard, C. Löwenberg und M. Schläpfer2), die

*) C.r. Acad. Sei. 141, 1032 (1905).2) Diese Z. 225, 157 (1934).


Über Metbyl-oxydationen im Tierkörper. 181

in Versuchen mit Hunden aus a -Methyl-benzolsulfamino-laurin-säure (XXV) a - Methyl - benzolsulfamino - adipinsäure (XXVI)erhalten haben:

H3C—CH2-i-CH2—CH2-;-CH2—CH4-UCH2—CH2—CH2—CH2—CHXXV 'ß ji (CH3.N.S<VC6H5)—COOH

XXVI HOOC—CH2—CH2—CH2—CH(CH8 · N - S0a · C6H5)—COOH

Um zu prüfen, ob die ß-Methyl-/9-nonylacrylsäure ( )teilweise auch nach -Oxydation und ^tmrnaliger ß-Oxydationausgeschieden wird, haben wir die 2-Methyl-hexen-(l,2)-l,6-dicarbonsäure C9H1404 (XXVII) synthetisch für Vergleichs-zwecke dargestellt

XXVII HOOC—CH4—CH2—GH,—CH,—C=CH--COOH

CH3

Das als Ausgangsmaterial gewählte Cyclo-pentanon konnten wir mitEssigester und Natrium in einer Ausbeute von 12°/0 d. Th. zu dem aufanderem Wege bereits bekannten1) 2-Acetyl-cyclo-pentanon konden-sieren. Dieses ließ sich aber unter den am 2-Acetyl-cyclohexanon bewährtenBedingungen durch Natronlauge nicht zur gesuchten 5-Acetyl-n-valerian-säure (XXVni) aufspalten.

XXVin HOOC—CHj—CHa—CHa—CHa—CO—CH3

Wir versuchten unser Ziel über den Cyclo-pentanon-2-carbonsäure-.äthylester zu erreichen, den wir auch in üblicher Weise in den nochunbekannten Cyclopentanon-2-acetyl-2-carbönsäure-äthylesterverwandeln konnten. Die nach A. H. Cook und K.P. Linstead2) ausgeführteVerseifung lieferte aber wiederum nicht das angestrebte Produkt. Die• -Acetyl-n-valeriansäure (XXVIII) stellten wir dann nach E. E.B l a i s e undA. Koehler1) her, wobei für die Gewinnung des Adipinsäure-mono-äthyl-esters, der als Ausgangsmaterial dient, im Versuchsteil eine verbesserteVorschrift gegeben wird. Die Anwendung der Reformatsky-reaktion auf-den Äthylester von XXVIII führte ohne Schwierigkeit zu einer 2-Methyl-hexen(l ,2)- l ,6-dicarbonsäure (XXVII) vom Schmelzp. 100—101° (k. Th.),deren Bis-p-bromphenacylester bei 102—103° (k. Th.) schmilzt. Diese Sub-stanz war aus dem Harn der mit ^-Methyl-^-nonyl-acrylsäure-methylestergefütterten Kaninchen nicht herauszuarbeiten.

Hatten schon die bisherigen Versuche gezeigt, daß einej9-ständige Methylgruppe bei den höheren Säuren die vollständigeVerbrennung im Tierkörper wohl erschwert aber nicht restlosunterdrückt, so war bei weiterer Verlängerung der Kohlenstoff-kette nur noch auf sehr geringe Ausbeuten an -Dicarbonsäuren

1) E. E. Blaise u. A. Koehler, C. r. Acad. Sei. 148, 1402. (1909); Bull.Soc.chim. [4] 7, 716 (1910). . . , , :

2) J. ehem. Soc. 1934, 935.Hoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiol. Chemie. CCXLII. 13



im Harn zu hoffen. Die höchste /S-Methyl-fettsäure, die geprüftwurde, ist die d,l-/S-Methyl-stearinsäure (XXIX).

XXIX HgC-CCH^— GH— CK,— COOHCH3

Wir gewannen sie ausgehend von der Palmitin säure üherdas Methyl-palmitylketon, das durch kataly tische Hydrierung indas 2-Oxyheptadecan (XXX) verwandelt wurde. Das 2-Brom-heptadecan (XXI) unterwarfen wir der Malonester-synthese. DieDecarboxylierung der erhaltenen Malonsäure (XXII) lieferte diebei 48,5 — 49 ° schmelzende /9-Methylstearinsäure (XXIX) in guter

XXX H3C— (CH2)14— CHOH— CH8XXXI H8C— (CH,)U— CHBr— CH3XXXII H3C— (CH2)14— GH- CH3— CH=(COOH)2

Ausbeute. Wir verfütterten den Methylester der /S-Methylstearin-säure (Siedep.0>4 = 148— 149°) an ein Kaninchen (25g, auf2 Tage verteilt) und haben aus dem Harn nur Spuren einesgelblichen Öles gewonnen, in dem Dicarbonsäuren hätten ent-halten sein können.

Der Mechanismus der Methyloxydation ist in seinen Einzel-heiten nicht klargelegt. Eine Anzahl von anderweitig gesichertenErkenntnissen legt folgende Vorstellungen nahe:

Die Oxydation von Methyl zu Carboxyl kann vom Tier-körper nicht in einem Akte ausgeführt, sondern nur in Stufenvollzogen werden. Diese Stufen sind mit größter Wahrschein-lichkeit : — CH3 — >- — CH2OH —+· — CHO —* —COOH. DieStufe des Alkohols ist bei den aliphatischen Terpenen noch nichtabgefangen worden, wohl aber bei cyclischen (Campher), wo durchPaarung an Glykuron säure dieses erste Zwischenprodukt bereitsbevorzugt zur Ausscheidung gelangt [ -Oxy-campher1)] und dieentsprechende - Carbonsäure erst später gleichfalls isoliert werdenkonnte2). Die Aldehyde, welche noch in keinem Falle gefaßt wurden,werden offenbar rascher weiter oxydiert, als sie gebildet werden.

Die Reaktionsfolgen —CH2OH — >> — CHO und —CHO — >-— COOH dürften der Dehydrierungstheorie von H. Wieland ent-sprechen und unabhängig von schwermetallhaltigen Enzymen

*) 0. Schmiedeberg u. H. H. Meyer, Diese Z. 3, 422; Y. Asahinau. M. Ishidate, Ber. ehem. Ges. 61, 533 (1928); 64, 188 (1931); 66, 1673(1933); 67, 71 (1934), J, Pharmac. Japan 48, 77 (1928); F. Keinartzu. W. Zanke, B. 67, 548 (1934).

2) Y. Asahina u. M. Ishidate, Ber. ehem. G-es. 68, 947 (1935),



verlaufen. Sie dürften, wie von 0.Warburg1) am System Hexose-phosphorsäure—>- Phosphohexonsäure und von H. v. Euler2) amSystem Äthylalkohol—>- Acetaldehyd nachgewiesen wurde, durchspezifische Dehydrasen eingeleitet werden, deren mit Wasserstoffbeladene Co-Fennente (Nicotinsäure-amid-gruppen) mit dem gelbenFerment von 0. Warburg und W. Christian unter Bildung vonLeuko- ferment reagieren. Die Leukoform des gelben Fermentssetzt sich in jedem Falle zuletzt mit molekularem Sauerstoff umunter Bildung des von H. Wieland geforderten Hydroperoxydsund Rückbildung des gelben Ferments.

Den ersten Akt der Methyl-oxydation -—CH3—>-—CH2OHgleichfalls der Dehydrierungstheorie von EL Wieland einordnenzu wollen, erscheint uns demgegenüber stark anfechtbar. Wirhalten es für naheliegend in dieser Stufe an die Einführung vonSauerstoff, der durch häminartige Enzyme aktiviert ist, im Sinnevon 0. Warburg zu denken.

Nach den hier angedeuteten Vorstellungen sollte die Methyl-oxydation, wenigstens in ihren zu Ende führenden Teilvorgängen,abhängig sein von der Versorgung des Tierkörpers mit Lacto-flavin (Vitamin B2), welches die exogene Vorstufe des gelbenFerments ist,

Beschreibung der Versuche.L Präparate.

1. 2,6-Dimethyl-octadien-(2,6). Aus Myrcen von Schimmel & Co.durch Beduktion mit Natrium und Alkohol8). Ausbeute 65°/0 d. Th., Siede-punktao = 50—52°, ng° = 1,4485.

2. Geraniol (rein, Schimmel & Co., [a]*8 =+ 1,48°) wurde 2 mal überdie Calciumchlorid-Verbindung4) gereinigt. Siedep.le = 115°, n£4 = 1,4748,[aß* = 4_ o,03°. Ausbeute 65%.

3. Geraniumsäure. Aus Citral über das Oxim und Nitril nachO.Wallach8). Siedep.14 =. 146°, n'5 = 1,4801. Ausbeuten: Oxim 88%,Nitril 90%, Säure 30% d. Th.

4. ^-Methyl-^-n-hexyl-acrylsäure-methylester. 105g Methyl-n-hexyl-keton wurden mit 300 ccm trockenem Benzol, 53,5 g Zinkspänenund 125,5g Bromessigsäure-methylester versetzt. Beim Erhitzen aufdem Dampf bade setzte nach einer Induktionsperiode die Reaktion so lebhaftein, daß durch Eintauchen in kaltes Wasser gekühlt werden mußte. Nach-dem das freiwillige Sieden aufgehört hatte, erhitzten wir noch 8/4 Stunden

') 0. Warburg, W. Christian u. A. Griese, Bioehem. Z. 279,143 (1935). *) H. v. Euler u. E. Adler, Diese Z. 226, 195 (1934).

*) F. Semmler, Ber. ehem. Ges. 34, 3126 (1901).4) J. Bertram u. E. Gildemeister, J. prakt. Chem. [2] 53,

56, 507 (1897). ) Liebigs Ann. 324, 101 (1902).13*


184 Eichard Kühn, Franz Köhler und Leonore Köhler,

unter Rückfluß auf dem Dampf bade. Dann wurde gekühlt, mit Eis undl Mol Schwefelsäure zersetzt, die Benzolschicht gründlich mit Wassergewaschen, getrocknet und fraktioniert destilliert.

Der £-Methyl- | i?-oxy-hexyl-nonylsäure-methylester ging zu-nächst unter 20 mm bei 120—124° über. Für den reinen Ester fanden wirSiedep.20 = 123,5° und n*8 = 1,4382. Er stellt ein farbloses, mäßig be-wegliches Öl dar, das nur Spuren Brom aufnimmt und sich beim Stehenan der Luft allmählich gelb färbt. Ausbeute 54 g (32,5 % d. Th.).

Zur Wasserabspaltung wurden 54 g (2-Methyl-£-oxy-hexyl-säure-methylester mit 1,5 g wasserfreiem Chlorz ink und 30g Essigsäure-anhydrid 3 Stunden im Ölbad (155—160°) erhitzt, wobei sich das Reak-tionsgemisch stark bräunte. Durch fraktionierte Destillation erhielten wir37,5 g (89 °/0 d. Th.) des gesuchten ungesättigten Esters XVI, der bei Wieder-holung der Destillation bei 100—102° (18mm) überging, n J9 = 1,4432.Farblose, leicht bewegliche Flüssigkeit von angenehmem Geruch.

2,05, 2,270mg Subst: 5,38, 5,95 mg C02, 2,08, 2,30mg H20.CUH2002 (184,15) Ber. G 71,67 H 10,95

Gef. „ 71,47, 71,49 „ 11,34, 11,34.5. ^Methyl-^-n-nonyl-acrylsäure-methylester. Das zur Verfügung

stehende Methyl -n-nonylke ton (Dr. Fraenkel und Dr. Landau) wurdedurch Fraktionierung unter 200 mm in 3 Anteile zerlegt, die getrennt derRef or mat sky -Reaktion unterworfen wurden.

a) 56 g Ketoo vom Siedep. 167°, 22 g Zinkspäne und 51 g Bromessig-säure-methylester gaben nach der oben angegebenen Arbeitsweise 39,2 gOxy-ester, Siedep.3 = 108—115°, ^ , = 1,4437. b) 61 g Keton vom Siede-punkt 169°, 23,4 g Zn, 55 g Bromester : 33,6 g Oxy-ester, Siedep.3 = 116,5bis 119°, n*9 = 1,4465. c) 77,7 g Keton vom Siedep. 171°, 30g Zn, 70gBromester: 44,3 g Oxy-ester, Siedep.3 = 119—123°, ngo = 1,4438.

Zur Wasserabspaltung wurde a mit 25 g, b mit 21,5 g und c mit27,5g Essigsäure-anhydrid und je l g wasserfreiem C h l o r z i n k4 Stunden auf 160° (Ölbad) erhitzt. Die anschließende Fraktionierung ergab:

at: 2,2 g, Siedep.16 = 95°, n*8 = 1,4331. — a^: 6,6 g, Siedep.16 = 100bis 104°, n*8 = 1,4330. — as: 11,9 g, Siedep.le = 105—110°, n// = 1,4360.— a4: 13,7 g, Siedep.ie = 110—115°, nj9 = 1,4452.

bi:8,lg, Siedep.16 = 100—110°, n^9 = 1,4478. — b2:6,4g', Siede-punktie = 110—114°, n^9 = 1,4482. — b3: 13,5g, Siedep.le = 114—122°,n* 9 = 1,4488.

ct: 1,5 g, Siedep.le= bis 120°, n*8 = 1,4463. — c2: 32,5 g, Siede-punkt^ = 124—130°, n*8 = 1,4472.

Der gesuchte ß~ Methyl - ß- n- nonyl - acrylsäure - methylesterXXIII fand sich in den Fraktionen mit nj8 = 1,447. Demgemäß wurdenhi—b3 und c2 vereinigt und weiter fraktioniert, wobei schließlich 50 g Estervom Siedep.8 = 108—109° und nj8 = 1,4489 erhalten wurden. FarbloseFlüssigkeit von schwachem, angenehmem Geruch.

3,184 mg Subst.: 8,65 mg C02, 3,35 mg H20.(226,2) Ber. C 74,29 H 11,58 Gef. C 74,09 H 11,78.



6. /^-Methyl-Stearinsäure.a) Methyl-n-pentadeeyl-keton (£-Oxo-heptadeean). Eine heiße alko-

holische Lösung von 250g Palmitinsäure (Merck) wurde zunächst mitetwas mehr als der berechneten Menge Ammoniak und dann mit derheißen wäßrigen Lösung von 122 g Bar iumchlor id versetzt. Der käsigeNiederschlag wurde noch l Stunde am Dampfbad erhitzt, hierauf filtriert,mit Wasser und Methanol gewaschen und auf einer Glasplatte bei 40—45°getrocknet. Ausbeute quantitativ.

324g Barium-palmitat werden mit 500g wasserfreiem Bar ium-acetat in einer Kugelmühle staubfein gemahlen. Die trockene Destillationdes Salzgemisches im Vakuum nach K r äff t1) führen wir unter etwa 20 mmin einem 150 ccm fassenden Schwertkolben durch, mit einer besonderenVorrichtung zum Auffangen der noch weiter sublimierenden Anteile. DasErhitzen nehmen wir im Metallbad vor und steigern die Temperatur all-mählich his 300°, da sonst das gebildete Aceton ein heftiges Schäumenverursacht. Um eine möglichst vollständige Umsetzung zu erzielen, sollennicht mehr als 30 g für jede Destillation angesetzt werden. Ausheute7—8g (78—87°/0 d. Th.). Nach der Destillation (136—142°/2 mm) undUmkrystallisation aus Methanol erhält man das Keton in großen, farblosen,glänzenden Plättchen. Schmelzp. 46,2—46,7°.

b) 2-Oxy-heptadecan(Methyl-n-liexadecyl-alkoliol, XXX). 35greines Methyl-n-pentadecyl-keton wurden in einem Gemisch von100 ccm Eisessig und 150 ccm Chloroform gelöst, mit 500mg Platin-oxyd versetzt und bei einem Druck von 2 atü hydriert. Nach 8 Stundentrat bei 1940 ccm H^-Aufnahme Stillstand ein. Berechnet waren 1850 ccm(18°, korr. für Wasser-, Eisessig- und Chloroform-tension). Das Lösungs-mittel wurde nach dem Abfiltrieren vom Katalysator im Vakuum verdampftund der Kückstand ohne weitere Keinigung zur Darstellung des Bromideherangezogen. Ein Teil des Methyl-n-hexadecyl-alkohols wurde durchDestillation gereinigt: Siedep.0,5 = 140°; Schmelzp. 34—35°; n« 7 = 1,4407.Der sofort nach der Destillation bestimmte Schmelzpunkt lag regelmäßigbei 31,5° und stieg erst im Laufe von l—2 Tagen auf 34—35°. Diese Er-scheinung läßt an Polymorphie denken, die bei verschiedenen Abkömmlingenentsprechender -Fettsäuren bekannt ist2).

c) 2-Brom-heptadecan (^-Brom-heptadecan, XXXI). 35gMethyl-n-hexadecyl-alkohol wurden bei 150° (Ölbad) mit trockenem Brom-wasserstoff solange behandelt, bis keine durch Wasserdampf bedingtenNebel mehr auftraten; hierauf wurde bei Zimmertemperatur nochmals mitBromwasserstofigas gesättigt und im geschlossenen Kohr l Stunde auf 180bis 190° erhitzt. Das erhaltene Bromid (38 g = 86,5% d. Th.) war einfarbloses Öl vom Siedep.0,066 = 117—122°. n*° = 1,4632.

7,396, 5,612 mg Subst.: 4,31, 3,28 mg AgBr.C17H85Br (319,18) Ber. Br 25,03 Gef. Br 24,80, 24,87.

d) Heptadecyl-2-malonsäure-diäthylester («-Methyl-n-hexadecyl--malonsäure-diäthylester). Eine erfolgreiche Malonester-Kondensation

') Ber. ehem. Ges. 12, 1669 (1879).2) Vgl. J. D. Meyer u. E. E. Reid, J. amer. ehem. Soc. 55, 1583 (1933).


186 Eichard Kühn, Franz Köhler und Leonore Köhler,

mit Cetyljodid hat M. Gr.uthzeit1) beschrieben, dessen Methode in etwasabgeänderter Form hier angewandt wurde.

a) Kondensation mit 2-Brom-heptadecan: in die gekühlte Lösungvon l g Natr ium in 50 ccm Alkohol (über Calcium destilliert) trugen wir7g Malonsäure-diä thyles ter ein und fügten in kleinen Anteilen 14g2-Brom-heptadecan zu. Das Gemisch wurde 6 Stunden im Ölbad auf 120°erhitzt, ohne daß neutrale Keaktion eintrat. Die Isolierung des Konden-sationsproduktes erfolgte wie gewöhnlich. Nach der Destillation erhieltenwir 8,7 g (50°/0 d. Th.) des gesuchten Esters. Farblose und geruchloseFlüssigkeit. Siedep.0,8 = 180—182°, n/}

9 = 1,4492.b) Kondensation mit 2-Jod-heptadecan: 38g Bromid wurden in

450 ccm trockenem Aceton gelöst und l Stunde am Dampfbad (Rückfluß-kühler) mit 37g Natr ium jod id (2 Mol) erhitzt. Nach dem Abdampfendes Acetons wurde der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt unddas gebildete Jodid mit Wasser aufgenommen. Nach dem Waschen mitNatriumthiosulfat wurde der Äther getrocknet und verdampft. Siede-punkt0>05 = 165—180°, n^9 = 1,4542. 38 g rohes Jodid lieferten bei derKondensation mit Malonester unter den beim Bromid beschriebenen Be-dingungen 43g(90°/0 d. Th.) Heptadecyl -2-malonsäure-d iä thyles te r .

e) Heptadecyl-2-malonsänre(XXXII). S/ZgHeptadecyl^-malon-säure-diäthylester wurden mit 40 ccm 10°/0iger wäßriger Kalilaugeund 90 ccm Alkohol l Stunde am Dampfbad erhitzt, der Alkohol abdestilliertund der dicke, seifige Rückstand durch Fällen mit der äquivalenten MengeBariumchlorid-Lösung (5,3 g) in das Bar iumsalz übergeführt. Das Salzwurde einige Male mit Alkohol und zum Schluß mit Äther digeriert, hieraufdurch Erwärmen mit Salzsäure auf 90 ° während Vs Stunde zerlegt. Nachdem Abkühlen wurde mit Äther aufgenommen und gewaschen, getrocknetund vom Lösungsmittel befreit. Es blieben 6 g (77°/0 d. Th.) eines harten,weißen, krystallinischen Wachses zurück. Schmelzp. 86,5—87°. Die Sub-stanz ist in Alkohol und Äther leicht, in kaltem Wasser kaum löslich. Ausverdünntem Alkohol erhält man zu Büscheln vereinigte Nadeln.

3,753 mg Subst: 9,67 mg C02, 3,78 mg H2O.CioH3804 (342,29) Ber. C 70,12 H 11,18 Gef. C 70,27 H 11,27.

f) 0-Methyl-Stearinsäure (XXIX). Die Decarboxyl ierung derHeptadecyl-2-malonsäure verlief innerhalb weniger Minuten beim Erhitzenauf 180—200°; zur Sicherheit wurde noch */« Stunde weiter erhitzt unddann destilliert. Die freie Säure siedet bei 184—187°/0,06 mm und ist durchDestillation nicht ganz rein zu bekommen. Da kein organisches Lösungs-mittel zufriedenstellende Krystallisation erlaubte, wurde die Reinigungüber das Bariumsalz (vgl. Barium-palmitat) und über den Methyl-estervorgenommen. Wenn die Säure so vorgereinigt ist, läßt sie sich bequemaus Methanol umkrystallisieren. Schmelzp. 48,5—49 °. Schneeweiße Blättchen,die aus kleineren, filzig verwachsenen Kryställchen bestehen.

4,375 mg Subst: 12,27 mg C02, 4,90 mg H2O.C19H88O2 (298,29) Ber. C 76,12 H 12,78 Gef. C 76,49 H 12,54.

Die Löslichkeitseigenschaften entsprechen denjenigen der Stearinsäure.

') Liebigs Ann. 206, 357 (1881).


Über Methyl-Oxydationen im Tierkörper.

g) 0-Methyl-stearinsäure-metliylester. 25 g Säure wurden nachF. Arndt und J. Amende1) mit Diazomethan in den Methylester über-geführt. Ausbeute quantitativ. Farblose, etwas schwer bewegliche Flüssig-keit, ohne charakteristischen Geruch. Siedep.0>4 = 148—149°, nj,7 = 1,4458.

3,091, 3,240 mg Subst.: 8,71, 9,12mg C02, 3,57, 3,73mg H20.C20H4002 (312,31) Ber. C 76,61 H 13,18

Gef. „ 76,85, 76,77 „ 12,92, 12,88.Die Substanz ist in Alkohol und Äther leicht löslich.

II. FtttterungsTersuche und Isolierung: der Diearbonsiiuren ans dem Harn.2,6-Dimethyl-octadien-(2,6), Geraniol und Citral wurden unverdünnt

den Kaninchen mit der Schlundsonde gegeben; 2x5 g je Tag und Tier.Die Geraniumsäure wurde in der berechneten Menge 2 -Natronlauge ge-löst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure genau neutral gegen Lackmusgemacht. Die entstandene Emulsion erhielten die Kaninchen durch dieSchlundsonde (2 5 g je Tag und Tier). Methyl-hexyl-acrylsäure und Methyl-nonyl-acrylsäure bekamen die Tiere in Form des flüssigen Methylesters indenselben Mengen.

Der Harn wurde nach der letzten Fütterung noch weitere 2 Tage ge-sammelt. Zunächst wurde er mit gesättigtem Barytwasser versetzt, solange noch ein Niederschlag ausfiel, kurz zum beginnenden Sieden erhitzt,abgesaugt und die Fällung mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtratversetzten wir mit Bleie s sig (E. Merck) bis nichts mehr ausfiel. Die Blei-fällung filtrierten wir kalt, wuschen sie mit kaltem Wasser und zerlegtensie in der Kälte mit Schwefelwasserstoff. Die Bleisulfid-niederschlägewurden 3—4 mal mit Wasser ausgekocht, die erhaltenen Lösungen mit demFiltrat des Bleisulfids vereinigt und im Vakuum (20 mm) fast zur Trockeneeingeengt. Aus dem zähen, braunen Sirup wurden die gebildeten Säurenso vollständig als möglich durch wiederholte Behandlung mit warmemÄther herausgelöst, dem Äther mit Natrium-bicarbonat-lösung entzogen2)und nach dem Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure in frischen Äthergetrieben (4—5 mal ausschütteln). Nach dem Trocknen über Natriumsulfatwurde der Äther verdampft und der Bückstand im Hochvakuum (0,001 mm)destilliert.

1. 25g Dihydro-myrcen (XIH) lieferten 1,5 g Hildebrandtsäure, diesofort den richtigen Schmelzp. 193,4—193,8° (korr.) zeigte. Von der optischaktiven Dicarbonsäure C10Hle04 war nichts zu finden.

2. 20 g Geraniumsäure gaben 2,31 g Hildebrandtsäure vom Schmelz-punkt 193,5—194° (korr.) und 1,5 g optisch aktive Dicarbonsäure vomSchmelzp. 99—99,5°. Gesamtausbeute 16,2% d. Th.

3. 55 g Geraniol (optisch inaktiv) lieferten 6,9 g Hildebrandtsäure,Schmelzp. 193—193,5° und 12,3g rechtsdrehende Dicarbonsäure, Schmelz-punkt 99,5—100,5° (korr.). Gesamtausbeute 27,2% d. Th.

a) Z. angew. Chem. 43, 444 (1930).*) Die Natrium-bicarbonatauszüge wurden durch Kochen mit Carba

medicinalis „Merck" entfärbt. .



4. Bechtsdrehende l,5-Dimethyl-liexen-(l,2)-l,6-dicarbonsäiire(X).Beim Eindampfen des Bleisulfid-Filtrates scheidet sich die 1,5-Dimethyl-hexadien-(l,5)-l,6-dicarbonsäure (I) zum allergrößten Teil in schneeblumen-artigen Nädelchen ab und nur eine kleine Menge befindet sich in demausfallenden, dunkelbraun gefärbten Öl, aus welchem die optisch aktiveSäure (X) isoliert wird. Wir nehmen das schwere Öl in Äther auf, ver-dampfen das Lösungsmittel, lösen hierauf die Dicarbonsäure in heißemWasser und entfärben durch Kochen mit Tierkohle. Dann wird filtriert.Gelingt es auf diese Weise nicht, ein farbloses Filtrat zu erhalten, so ent-färbt man die schwach sodaalkalische Lösung der Säure mit Tierkohle, wasgewöhnlich sehr rasch zum Ziel führt. Nach dem Abfiltrieren wird im be-sonderen Falle mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer gemacht und inden Eisschrank gebracht. Nach kurzer Zeit scheidet sich die optischaktive Säure in farblosen, großen rechteckigen Plättchen ab. Leicht lös-lich in Methanol, Äther, Aceton, Essigester, löslich in Wasser, unlöslich inPetroläther. Schmelzp. = 102,6—103,6° (korr.).

3,946, 4,061 mg Subst.: 8,69, 8,94 mg C02, 2,85, 2,86 mg HaO.CioH1604 (200,1) Ber. C 60,00 H 8,00 l

Gef. „ 59,92 60,04 „ 8,02, 7,88 p M8.6 = (+ 0,694 X 100): (2,274 X 2) = -f 15,25° (2 n-Natronlauge).

Das Absorp t ions - spek t rum ist neben demjenigen der Hildebrandt-säure in der Figur dargestellt. Man erkennt, daß die molaren Absorption s-

scw3

25,10*

200 250/

- Hildebrandt-säure (I) Aktive Dicarbonsäure (X).Absorptions-spektren der Dinatriumsalze in Wasser.

Abszissen: Wellenlängen in .Ordinaten: = 2 SO

— ̂c -f (c in Mol/Liter; d in cm).I

koeffizienten mit großer Annäherung halb so hoch sind, in Überein-stimmung mit den Formeln I und X. Denn die absorbierende GruppeG=CH—COOH kommt in der aktiven Dicarbonsäure nur l mal, inder Hildebrandtsäure aber 2 mal vor. Da die beiden Gruppen nicht in



Konjugation stehen, verschiebt sich die Absorption nicht nach längerenWellen, sondern sie wird nur stärker.

5. Nach Fütterung von 45 g Methyl - hexyl - acrylsäure - methyl-ester (XVI) erhielten wir aus dem Harn 10 g ätherlösliches Öl, aus dem2,8 g ̂ -Methyl- J^-azelainsäure (XVII), Siedep.0j002 = 173—175° (Luft-bad) isoliert wurden. Die Substanz stellte ein schwer bewegliches, gelb-stichiges Öl dar, das sich in kaltem Äther schwer, in warmem viel leichterlöste. In Alkohol, Essigester und in heißem Wasser war die Dicarbonsäuregut löslich, n/,8 = 1,4794.

6,093, 4,950mg Subst.: 6,11, 5,04 ccm n/100-NaOH. — 2,806 mg Subst.mit 6,9 mg Platinoxyd in 2 ccm Eisessig nach 60 Minuten Endwert.

Ci0H1604 (200,1) Ber. Äqu.-Gew. 100 1,00Gef. „ 99,98 0,92.

Der Bis-p-bromphenacylester der ß-Methyl-J„ «-azelainsäurekrystallisierte aus 96 °/0 igem Alkohol in weißen Nädelchen vom Schmelz-punkt 93—96°.

3,992mg Subst: 7,70mg C02, 1,58mg H2O.C26H26OeBri (594) Ber. C 52,52 H 4,41 Gef. C 52,60 H 4,43.

6. 45 g Methyl-nonyl-acrylsäure-methylester (XXIII) lieferten 6,5 gdickflüssiges Öl, aus dem .wir 2,62 g rohe und 1,2 g durch Destillation imHochvakuum (Siedep.0|001 = 145—150°, Luftbad) gereinigte 2-Methyl-buten· (1,2)-l,4-dicarboAsäure (XXIV) gewannen. Die Substanz stellteein schwach gelb gefärbtes dickflüssiges Öl dar, das sich in warmem Äthergut, in kaltem schwer löste. In Alkohol und in Wasser war die Dicarbon-säure gut löslich. Die katalytische Hydrierung (gef. (=== 0,82, und vorallem die Titration (gef. Äqu.-Gew. = 96, ber. 79) zeigten, daß die Sub-stanz noch nicht rein war. Der Bis-p-bromphenacyles ter konntejedoch nach wiederholten Krystallisationen aus absolutem Alkohol analysen-rein erhalten werden. Er stellte weiße Nadeln und Blättchen dar, die bei95—970 (k. Th.) schmolzen.

4,040 mg Subst.: 7,395 mg C02, 1,44 mg H20.C25H2406Br2 (552) Ber. C 50,00 H 3,65 Gef. C 49,92 H 3,98.

In einem weiteren Versuch mit 50 g Methyl-nonyl-acrylsäure-methyl-ester erhielten wir aus dem Harn 13 g Öl, das unter 0,01 mm bei 145—150°(Therm, im Dampf) destillierte.

III. Abbau und Umwandlungen der aus dem Harnisolierten Dicarbonsäuren.

1. Katalytische Hydrierung der Hildebrandtsänre (I). 1,0 g Di-carbonsäure wurde in 40 ccm absolutem Alkohol und 3 ccm Wasser gelöstund mit 188 mg Platin oxyd und Wasserstoff geschüttelt. Nach 90 Minutenwar 228 ccm H2 (0°, 760 mm, für Pt02-Verbrauch und Tension korr.) auf-genommen, während sich für 2 Doppelbindungen 226 ccm E^ (0°, 760mm)berechneten. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wurde der Alkoholverdampft. Die Tetrahydrosäure IX ging unter 0,3mm als dickflüssiges,farbloses Öl zwischen 150 und 160° (Luftbad) über. Die Ausbeute von l gentsprach der Theorie. n{52 = 1,4548, n£* 1,4540.


190 Eichard Kühn, Franz Köhler und Leonore Köhler ,

4,454, 4,547 mg Subst.: 4,39, 4,45 cem n/100-NaOH.C10H1804 (202,14) Ber. Äqu.-Gew. 101 Gef. Äqu.-Gew. 101, 102.

Der Bis-p-bromphenacyles ter krystallisiert aus absolutem Alkoholin weißen Prismen oder Nadeln. Schmelzp. 109,5—111° (korr.).

4,212, 4,026 mg Subst.: 8,10, 7,71 mg C02, 1,81, 1,73 mg H20.CaeH28OeBr2 (596,0) Ber. C 52,35 H 4,73

Gef. „ 52,45, 52,23 „ 4,81, 4,81.2. Oxydativer Abbau der Hildebrandtsäure. 2,37 g Dicarbonsäure

wurden in 300 ccm trockenem Essigester gelöst und bei —25 bis —35°ozonisiert , bis in einer nachgeschalteten essigsauren Lösung von Kalium-jodid Jod ausfiel. Dies war nach 150 Minuten der Fall. Die klare Lösungdes Ozonids wurde mit 200mg Platinmohr hydriert, wobei 600 ccm H2(19°, 752mm) aufgenommen wurden. Der nach dem Verdampfen des Essig-esters zurückbleibende farblose Rückstand wog 3,12 g.

Die Prüfung auf Glyoxylsäure mit Pyrogallol und Schwefelsäurenach W. R. Fear o n *) fiel stark positiv aus (Blaufärbung); ebenso die Probeauf Brenz t raubensäure mit konzentrierter Nitroprussid-natriumlösung[violettblau; mit Essigsäure und etwas Ammoniak nach L. Simon3) blau;mit Kalilauge dunkelrot].

Zur Isolierung der Spaltstücke wurde l g des Rückstandes nach derVorschrift von Gh. F. Allen3) mit 3g 2 ,4 -Din i t rophenyl -hydraz inin 150 ccin absolutem Alkohol kondensiert. Auf Zusatz von einigen Tropfenkonzentrierter Salzsäure fielen 1,2g Bis -2 ,4 -d in i t ropheny l -hydrazondes Lävul inaldehyds (69°/0 d. Th.) sofort aus. Durch Umkrystallisierenaus Nitrobenzol stieg der Schmelzpunkt der gelben Nädelchen auf 239,5bis 240°. Zum Vergleich stellten wir Lävulinaldehyd nach B. K. Blountund R. Robinson4) aus Methylheptenon dar, dessen Bis-2,4-nitrophenyl-hydrazon bei 239,5—240° (korr.) schmolz. Der Mischschmelzpunkt lag bei239-240°.

4,540mg Subst: 8,17mg C02, 1,86mg H20. — 2,128mg Subst.:0,458 ccm N2 (21°, 746 mm).

C17H1608N8 (460,1) Ber. C 44,35 H 3,48 N 24,35Gef. „ 40,33 „ 3,40 „ 24,53.

Das Filtrat des Lävulin-aldehyd-derivates ließ beim Verdünnen mitWasser ein gelbes Öl ausfallen, das beim Stehen erstarrte. Durch Um-krystallisieren aus verdünntem Alkohol erhielten wir 0,66 g (66 °/0 d. Th.)Brenzt raubensäure -2, 4 -d in i t ro - pheny lhydrazon , Schmelzp. 214bis 215°. Vergleichspräparat 214-215°, Mischschmelzp. 214—215° (unkorr.)= 220—220,5° (k. Th.).

4,448mg Subst.: 6,59mg C0y, 1,24mg H20. — 2,194, 1,946 mg Subst.:0,389 (18°, 751 mm), 0,346 (19°, 755 mm) ccm N2.

C9H806N4 (268,06) Ber. C 40,29 H 2,98 N 20,89Gef. „ 40,41 „ 3,12 „ 20,55, 20,65.

') Biochemie. J. 14, 548 (1921). 2) C. r. Acad. Sei. 125, 534 (1897).·) J. amer. ehem. Soc. 52, 2955 (1930). 4) Soc. London 1933, II, 1511.



3. Cis-trans-Umlagerung der Hildebrandt-säure. 216 mg 1,5-Di-methyl-hexadien-(l,5)-l,6-dicarbonsäure vom Schmelzp. 193° wurden ineinem Quarzgefäß in 25 ccm warmem Äther gelöst bzw. suspendiert, miteiner Spur Jod versetzt und 10 Stunden mit dem unfiltrierten Licht einerHg-Quarzlampe aus etwa 25 ccm Entfernung bestrahlt. Hierauf wurdevon dem noch nicht in Lösung gegangenen Anteil (46 mg) abfiltriert unddas Lösungsmittel verdampft. Den Rückstand lösten wir in verhältnis-mäßig viel heißem Wasser und stellten zur Krystallisation in den Eisschrank.Nach 14 Stunden wurde der krystallinische Niederschlag (nochmals 46 mg.unveränderte Hildebrandt-säure) abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis aufein geringes Volumen eingedampft und wieder zur Krystallisation in denEisschrank gestellt. Es schieden sich schöne weiße, lanzenförmige Nädelchenab, die nach l maliger Umkrystallisation bereits den konstanten Schmelz-punkt von 123,8—124,2° (k. Th.) hatten. In Äther und Wasser ist dieSubstanz leicht löslich.

3,092 mg Subst.: 6,84 mg C02, 2,00 mg H20.C10H1404 (198,1) Ber. C 60,58 H 7,11 [=2,00

Gef. „ 60,33 „ 7,24 |=2,05.4. Oxydativer Abbau der aktiven Dicarbonsäure C10Hie04 (X).

2 g Substanz wurden in 200 ccm Essigester gelöst und bei — 30 ° bis zurAusscheidung von Jod in einer dahinter geschalteten Borsäure-Kalium-jodid-lösung (60 Minuten) ozonisiert. Bei der anschließenden katalytischenHydrierung mit 0,1 g Platinmohr wurden in 1240 Minuten 330 ccm Wasser-stoff (16°, 750mm) aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Essigestersim Vakuum hinterblieben 2,3 g eines zähen Öles, das mit Pyrogallol undSchwefelsäure keine Reaktion auf Glyoxylsäure, aber mit Nitroprussid-natrium starke Violett-f ärbung (Brenztraubensäure) gab. Aus l g des Ozoni-sierungsproduktes erhielten wir 0,687g Brenztraubensäure-2,4-dinitro-phenylhydrazon vom Schmelzpunkt und Mischschmelzp. 220—220,5°(korr.) = 60 % d. Th.

4,626mg Subst.: 6,32mg C02, 1,15mg H20. — 2,081mg Subst:0,374 ccm N (20°, 757 mm).

C9H8OeN4 (268,06) Ber. C 40,29 H 2,98 N 20,89Gef. „ 40,44 „ 3,02 „ 20,86.

IT. Synthese der DicarbonsUuren.

1. Synthese der , -Dimethyl-korksäure (Tetrahydro-Hüdebrandt-säure).Aus 60g m-Methylcyclohexanon (LG. Farben) erhielten wir nach

G. Leser1) 17—20 g 6-Acetyl-3-methyl-cyclohexanon ( ). 50 gdiesesDiketons lieferten 18 g reine /9-Methyl-e-acetyl-capronsäure (IV)vom Siedep.8 = 150° \ n^9·6 = 1,4527.

7,901, 5,737mg Subst: 4,60, 3,34 ccm n/100-NaOH.C9Hie03 Ber. Äqu.-Gew. 172 Gef. Äqu.-Gew. 172, 172.

l) Bull. Soc. chim. [3] 23, 370 (1900).*) G. Leser gibt an: Siedep.8 = 172—174°.



a) d,l-^-Methyl-e-oxy-n-caprylsänre (V)· 10,32g (0,06 Mole) 0-Me-thyl-6-keto-caprylsäure wurden in 50 ccm reinem Eisessig gelöst undmit insgesamt 1,22g Plat inoxyd und Wasserstoff geschüttelt. Nach20 Stunden kam die H2-Aufhahme bei 1358 ccm (0°, 760mm, für Pt04-Ver-brauch und Tension korr.) zum Stillstand. Berechnet waren 1344 ccm(0°, 760 mm). Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wurde im Vakuumverdampft und der Rückstand (10,5 g) destilliert. Siedep.j = 155,5°, n^7·5

= 1,4573, dj7 ·5 =1,0156, MR gef. = 46,81, MR her. = 46,82. Die^-Methyl-ß-oxy-caprylsäure stellt ein zähes, färb- und geruchloses Öl dar, das beietwa — 37 ° glasig erstarrt. Sie ist in Äther schwer, in Alkohol gut löslich.

6,268 mg Subst: 3,57 ccm n/100-NaOH.C9H1803 (174,1) Ber. Äqu.-Gew. 174 Gef. Äqu.-Gew. 175,5.

b) d,l-£-Methyl-e-brom-n-caprylsäure (VI). 9,00 g Oxysäure (V)wurden in 15 ccm Eisessig gelöst und unter Eiskühlung mit trockenemBromwassers tof f gesättigt. Dann wurde unter Rückfluß am Wasserbaderwärmt bis keine HBr-Dämpfe mehr entwichen, neuerdings unter Eis-kühlung mit HBr gesättigt und dieses Verfahren noch 2 mal wiederholt.Nach dem Zersetzen mit Eiswasser wurde das entstandene schwere, farb-lose Öl in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung gründlich mit Wassergewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.

Bei 143—144° (6 mm) gingen 11,6 g (95°/0 d. Th.) /S-Methyl-s-brom-capry lsäure als leicht bewegliche Flüssigkeit über. Löslich in Äther,Alkohol, Essigester; unlöslich in Wasser, n^6 = 1,4760, d]6= 1,2575,MR gef. = 53,15, MR ber. = 53,06. Die alkoholische Lösung der Substanzscheidet auf Zusatz von Silbernitrat schon in der Kälte sofort Bromsilber aus.

Der Methyles ter (VII) wurde aus 3,3 g der Säure in 100 ccm trockenemMethanoi durch Sättigen mit trockenem HBr-Gas und 3 stündiges Kochenunter Rückfluß (Chlorealciumrohr) dargestellt. Die Ausbeute von 3,5 g ent-sprach der Berechnung.

c) «, -Dimethylkorksänre (IX). 3,5g £-Methyl-e-brom-capryl -säure-methyles ter wurden in 20 ccm über Natrium getrocknetem Toluolgelöst und mit 5g fein gepulvertem Kal iumcyanid 8 Stunden unterRühren auf 90—95° erhitzt, bis eine Probe der klaren Lösung, mit 50%-igem Methanol verdünnt, auf Zusatz von salpetersaurer Silbernitratlösungkeine Fällung bzw. Trübung mehr gab. Die abfiltrierte Toluollösung ver-dampften wir im Vakuum und kochten den Rückstand mit 10 g Kalium-hydroxyd in 5 ccm Wasser und 20 ccm Methanol bis zum Aufhören derAmmoniakentwicklung, was 30 Stunden in Anspruch nahm. Die alkalischeLösung wurde hierauf mit Äther ausgeschüttelt, mit verdünnter Schwefel-säure kongosauer gemacht und die gebildete , -Dimethylkorksäure inÄther aufgenommen. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen überNatriumsulfat wurde verdampft und unter 0,4 mm destilliert. Dabei gingen1,85 g Dicarbonsäure bei 165—167° (Luftbad) über. Löslich in Äther, Alko-hol, Eisessig, Essigester. ng°= 1,4551.

5,234 mg Subst: 5,12 ccm n/100-NaOH. — 5,272 mg Subst.: 5,17 ccmn/100-NaOH.Ci0H1804 (202,1) Ber. Äqu.-Gew. 101 Gef. Äqu.-Gew. 102, 102.

Der Bis-p-bromphenacylester der synthetischen , - Dimethyl-korksäure, aus absolutem Alkohol umkrystallisiert, schmilzt wie derjenige



der Tetrahydro-Hildebrandtsäure bei 110,5—111,5° (korr.) und gibt mitdiesem keine Erniedrigung des Schmelzpunktes.

4,018, 4,426mg Subst.: 7,73, 8,50mg C02, 1,70, 1,88mg H20.C28H2806Br2 (596,05) Ber. C 52,35 H 4,73

Gef. „ 52,48, 52,38 „ 4,73, 4,75.

2. Synthese der f-Methyl-J^-azelainsäure(2-Methyl-hepten-(l, 2)-l, 7-dicarbonsäure).

a) Aus 60 g Cyclohexanon wurden nach G. Leser l) 17,5t g reines2-Acetyl -cyclohexanon (XVIII) und daraus 17,6g (89°/0 d.Th.). - -n-caprylsäure (XIX) erhalten. 15 g dieser Säure wurden in 100 ccmabsolutemAlkohol gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der in der üblichenWeise isolierte Äthylester (XX), Siedep.0|4 = 83—84°, n£6 = 1,4370, n£°= 1,4361, stellt eine etwas schwer bewegliche, farblose Flüssigkeit von an-genehmem Geruch dar. Ausbeute 15g (85°/0 d.Th.).

3,260mg Subst.: 7,78mg C02, 2,825mg H20.CiA803 (186,1) Ber. C 64,47 H 9,74 Gef. C 65,09 H 9,70.

b) i-Methyl-e-oxy-azelainsäure-diätliylester XXI (2-Metliyl-2-Oxy-heptan-l,7-dicarbonsäure-diätliyle8ter). 10 g (V20 Mol) - -n-caprylsäure-äthylester XX wurden mit 3,27g (V20Mol) Zink raspatum,8,35 g (Vso Mol) Bromeseigsäure-äthylester und 10 ccm trockenemBenzol 3 Stunden unter Rückfluß (Chlorcalciumrohr) im Ölbad gekocht,wobei alles Zink in Lösung ging. Nach dem Zersetzen mit Eis undSchwefelsäure nahmen wir in Äther auf, wuschen mit Wasser, trockneten überNatriumsulfat und destillierten den Äther und das Benzol im Vakuum ab.

Die Fraktionierung des Rückstandes gab:a) 1,2 g vom Siedep^^^t = 64—70°, b) 1,8 g vom Siedep0t9 = 70—104°,c) 5,5 g vom Siedep.^g.^ = 126—128°, und 1,8 g bis 160° unter 0,06 mmnicht destillierbare Substanz. Die Fraktion c zeigt nach Wiederholung derDestillation: Siedep.0>5 = 130—132°, n£° = 1,4503. Wasserklare, leicht be-wegliche Flüssigkeit, die sich beim Aufbewahren gelb färbte und nach derAnalyse sowie nach dem Verhalten gegen Brom etwas ungesättigten Esterenthielt.

4,083, 3,987 mg Subst: 9,24, 9,00 mg CO,, 3,365, 3,25 H2(XC14H2606 (274,2) Ber. C 61,27 H 9,55

Gef. „ 61,72, 61,56 „ 9,22, 9,12.c) -Methyl-^ ^-azelainsäure (XVII). 5 g Hydroxy-d icarbon-

eäure-diäthylester XXI wurden mit 2 g Essigsäureanhydrid und0,2 g geschmolzenem Chlorz ink 3 Stunden auf 160° (Ölbad) erhitzt, wobeistarke Braunfärbung eintrat. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure wurdebis 200° unter 0,3 mm erhitzt und der Kückstand mit einer Lösung von\ g Kal iumhydroxyd in 2 ccm Wasser und 10 ccm Methanol l Stundezum Sieden erhitzt. Die alkalische Lösung schüttelten wir mit Äther aus,machten mit verdünnter Schwefelsäure koogosauer und nahmen die freieSäure in Äther auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde dasLösungsmittel verdampft und im Hochvakuum fraktioniert. Unter 0,002 mm

J) C. r. Acad. Sei. 141, 1032 (1905).



gingen 3,1 g (84% d. Th.) farbloses sehr schwer bewegliches Öl bei 173bis 174° (Luftbad) über, ngo = 1,4800. Löslich in Äther, Alkohol, heißemWasser, Essigester.

4,042, 3,943mg Subst.: 8,96, 8,77mg C02, 2,94, 2,85mg H20.£ > 1( (200,1) Ber. C 59,96 H 8,06 Äqu.-Gew. 100

Gef. „ 60,46, 60,66 „ 8,14, 8.09 „ „ 105.Der Bis-p-bromphenacylester stellt, aus absolutem Alkohol um-

krystallisiert, weiße Nädelchen dar, die bei 96—104° schmelzen und imGemisch mit dem Bis-p-bromphenacylester der aus Harn isolierten Säure(Schmelzp. 91—96°) bei 94—105° schmelzen. Trotz des unscharfen Schmelz-punktes (cis-tfraws-Isomere) stimmen die Analysen.

4,515, 4,554mg Subst.: 8,70, 8,78mg C02, 1,84, 1,85 H20.CaAgOeBr, (594,0) Ber. C 52,52 H 4,41

Gef. „ 52,55, 52,58 „ 4,56, 4,55.

3. Synthese der 2-Methyl-hexen-(l,2)-l,6-dicarbonsäure,Adipinsäure-monoäthylester.

E. E. Blaise und A. Koehler1) haben durch partielle Veresteruug vonAdipinsäure mit Alkohol und Schwefelsäure, sowie durch Halb verseifun gdes Diäthylesters mit Natriumalkoholat und der berechneten Menge Wasserden Adipinsäure-monoäthylester dargestellt. Es gelang uns, nach folgendemVerfahren wesentlich bessere Ausbeuten zu erzielen. 40g Adipinsäure -diäthylester wurden in 250 ccm absoluten Alkohol gebracht und miteiner Lösung von 11 g Kal iumhydroxyd in 20 ccm Wasser und 250 ccmabsolutem Alkohol tropfenweise und unter dauerndem Rühren versetzt.Nach 4 stündigem Rühren wurde noch 10 Stunden bei Zimmertemperaturstehen gelassen, hierauf der Alkohol abdestilliert, der nicht verseifte Di-äthylester mit Äther ausgezogen (= 13,5 g), angesäuert (Kongopapier) unddurch 3 maliges Schütteln mit Äther der sauere Anteil dem Wasser ent-zogen. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel ab-gedampft und der Rückstand destilliert. Ausbeute an reinem Adipinsäure-monoäthylester 18 g (= 79°/o d. Th.). Siedep.0,4 = 122°; n£9 = 1,4396.

a) Adipinsäure-äthylester-clilorid. Dargestellt nach E. Blaiseund A. Koehler (a. a. 0.). Ausbeute: 93% d. Th.; Siedep.14 = 117—118°;n£8 = 1,4460.

b) tf-Acetyl-n-valeriansänre-äthylester (XXVIII). Erhalten nachE. Blaise und A. Koehler (a.a.O.). Ausbeute: 76°/0 d. Th.; Siedep.1)6= 90°; njo = 1,4305.

c) 2-Methyl-hexen-(l,2)-l,6-dicajbonsänre(XXIV). 17,2g <5-Acetyl-n-valer iansäure-äthylester wurden mit 6,5g Zink„raspatum", 16,8 g-Bromessigsäure-äthylester und 25 ccm trockenem Benzol 3 Stunden im.Ölbad (130°) erhitzt (Chlorcalcium-Rohr), wobei nur sehr geringe MengenZink zurückblieben. Nach dem Abkühlen wurde mit verdünnter Schwefel-säure und Eis zerlegt, mit Äther aufgenommen, gut gewaschen und überNatriumsulfat getrocknet. Nach dem Abtreiben der Lösungsmittel im Wasser-strahlvakuum wurde der Rückstand fraktioniert. at: Siedep.0>2 = 60—72°;

') Bull. Soc. chim. [4] 7, 215 (1910); C. r. Acad. Sei. 148, 490 (1909).



ng° = 1,4628; Ausbeute: 0,60g; enthält in der Hauptsache Bromessigsäure-äthylester; a^ Siedep.0j2 = 72—102°; ng° = 1,4385; Ausbeute: 4,5g; a*:Siedep.0j2 = 102—115°; ng° = 1,4386; Ausbeute: 3,10 g; a4: Siedep.0|2= 125—135°; n*0 = 1,4475; Ausbeute: 8,80 g; a5: nicht destillierbarerRückstand = 1,60 g.

8,8g der Fraktion a4 wurden mit 4g Essigsäure-anhydrid und°>2 g geschmolzenen Zinkchlor id 3 Stunden im Ölbad (160°) erhitzt.Das ursprünglich farblose Reaktionsgemisch färbte sich stark braun. Nachdem Abdestillieren des überschüssigen Essigsäure-anhydrids und der ent-standenen Essigsäure bei 18 mm wurde verseift

Zu diesem Zwecke versetzten wir mit einer Lösung von 2gKal ium-hydroxyd (theor.: 1,8g) in 20 ccm Methanol und 4 ccm Wasser underhitzten l Stunde zum Sieden. Nach dem Ausziehen der alkalischenLösung mit Äther wurde mit Schwefelsäure kongosauer gemacht und diefreie Methyl-hexen-dicarbonsäure durch 5maliges Ausschütteln mitÄther der wäßrigen Lösung entzogen. Der ätherische Extrakt wurde nunüber Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rück-stand im Hochvakuum (0,005mm) destilliert. Ausbeute: 6,2g Rohprodukt(= 98% d.Th. bez. auf 2-Methyl-2-oxy-hexan-l,6-dicarbonsäurediäthylester.>Das Destillat erstarrte innerhalb kurzer Zeit zu einer krystaflinischen Masse,die sich in Äther sehr leicht löste. Aus dieser Lösung konnte durch Zusatzvon Petroläther (Siedep. — 50°) bis zur beginnenden Trübung die gesuchteSäure in feinen, zu Büscheln angeordneten Nädelchen erhalten werden.Schmelzp. = 100—101 ° (korr.), Siedep.0>00s = 145—147° (Luftbad); leichtlöslich in Äther, Alkohol, Chloroform, unlöslich in Petroläther.

4,281mg Subst: 9,15mg C02, 2,87mg H20.C9HU04 Ber. C 58,03 H 7,58 Gef. C 58,29 H 7,54.Die ätherische Lösung der 2-Methyl-hexen-(l,2)-l,6-dicarbonsäure-.

wurde mit einer Spur Jod 8 Stunden vor der Quarzlampe belichtet; e&konnte jedoch keine Umlagerung der Säure beobachtet werden.

Der Bis-p-bromphenacyl-ester, in lanzettenförmigen Nadeln undPrismen krystallisierend, schmilzt bei 102—103° (korr.).

3,861, 3,904mg Subst: 7,29, 7,43mg C02, 1,53, 1,515mg H20.C^H^OeBr-j (580) Ber. C 51,72 H 4,17

Gef. „ 51,85, 51,91 „ 4,44, 4,34.

4. Synthese der 2-Methyl-buten(l,2)-l,4-dicarbonsäure (XXIV).2-Methyl-2-oxy-adipinsäure-ätliylester. P. Duden und R. Frei-

tag1) versuchten bereits durch Kondensation von Lavulinsäureäthylester mitBromessigester bei Gegenwart von Zink und Zerlegung des Reaktions-produktes mit Schwefelsäure den 2-Methyl-2-oxy-adipinsäure-äthylester zu.gewinnen, ohne jedoch zum Ziel zu gelangen. Sie isolierten das y-Lactondes 2-Methyl- 2-oxy-adipinsäure-monoäthylesters, das sich durch Halb verseifung-und Wasserabspaltung aus dem Oxyester bildete. Wird hingegen die Zer-legung der Zink-Verbindung unter vorsichtigeren Bedingungen durchgeführt^so gelingt es, den Methyl-oxy-adipinsäüre-diäthylester darzustellen. Wirfanden, daß das Zwischenprodukt der Synthese nach Reformatsky durck

l) Ber. ehem. Ges. 36, 953 (1903).



Schwefelwasserstoff besonders schonend zerlegt werden kann. Indessenführte die Zerlegung mit Eiswasser zu demselben Ergebnis, wobei die Aus-beuten etwas kleiner waren.

66 g Lävul insäure-äthylester wurden mit 76,6 g Bromessig-säure-äthylester , 30 g Zink „raspatum" und 120 ccm trockenem Toluolam Dampfbad erhitzt. Nach einer kurzen Induktionszeit trat heftiges Siedenein, wobei geringe Mengen eines flockigen Niederschlages ausfielen. In30 Minuten war die Reaktion beendet. Nach dem Abkühlen wurde die eineHälfte des Reaktionsgemisches mit Schwefelwassers toff behandelt, wo-durch die Abtrennung des Oxy-esters unter Ausschluß jeder Spur Wassers er-möglicht wurde. Die andere Hälfte behandelten wir mit Eiswasser, trenntenvon der toluolischen Lösung ab, trockneten über Natriumsulfat und fraktio-nierten nach dem Abdampfen des Toiuols (bei 20 mm) im Vakuum. In demeinen Falle wurde das ausgeschiedene Zinksulfid abfiltriert, das Filtrat unter20 mm vom Toluol befreit und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.Beidemal gewannen wir neben einem Vorlauf, der unveränderten Lävulin-«ster und Bromessigester darstellte, zwischen 120—130° (1,2—1,6 mm) einProdukt, das sich, im Siedepunkt, Brechungsindex und Analyse untereinanderübereinstimmend, als 2 -Methy l -2 -oxy-ad ip insäure -ä thy les te r erwies.Nach der Schwefel Wasserstoff-Zerlegung erhielten wir 15 g, nach der Zer-legung mit Eiswasser 10 g siedepunktreine Substanz. Siedep.0>01 = 92,5°,Siedep.0<6 = 108°, n^9 = 1,4508, n^7 = 1,4511.

3,914, 4,127 mg Subst.: 8,17, 8,60mg C02, 2,70, 2,79 mg H20.CUH2006 (232,16) Ber. C 56,85 H 8,68

Gef. „ 56,93, 56,83 „ 7,72, 7,57.

2-Methyl-buten-(l,2)-l,4-dicarbonsätire. 13,5 g 2-Methyl -2-oxy-.adipinsäure-diäthylester wurden mit 10 ccm Essigsäureanhydridund 0,5 g Z inkch lor id 3 Stunden im Ölbad auf 160° erhitzt. Hieraufwurde im Vakuum vom überschüssigen Anhydrid und von der gebildetenEssigsäure abdestilliert, der Rückstand mit einer Lösung von 8 g Kalium-hydroxyd in 20 ccm Methanol und 2 ccm Wasser versetzt und */2 Stundeam Dampfbad gekocht. Nach dem Abkühlen entfernten wir neutrale Sub-stanzen mit Äther, säuerten hierauf mit Schwefelsäure an und nahmen diefreie Säure durch 3 maliges Schütteln mit Äther auf. Nach dem Trocknenüber Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers wurde im Hochvakuumdestilliert. Ausbeute 9 g Rohsäure (97 % d. Th.). Ungefähr V4 siedete unter•0,0008 mm bei 100° (Luftbad) und 3/4 zwischen 130—135°. Mit diesemhöhersiedenden Teil wurde der Bis-p-bromphenacyl-es ter dargestellt,der aus absolutem Alkohol in großen, hellglänzenden Plättchen krystallisierte.Schmelzp. 96—104° (korr.), Vergleichspräparat aus natürlicher Säure (XXIV)-95—97° (korr.), Mischschmelzp. 96 — 105° (korr.).

3,840, 4,176mg Subst: 7,035, 7,70mg C02, 1,25, 1,36mg H20.C*3H2006Br2 (551,99) Ber. C 49,92 H 3,98

Gef. „ 49,96, 49,86 „ 3,64, 3,89.

Die bei 130—135° siedende Fraktion erstarrte beim Stehen über Nacht.zu einer krystallinischen Masse.



5. 2-Acetyl-cyclo-pentanon.84g Cyclopentanon ( £9·5 = 1,4365) wurden mit 220g trockenem,

alkoholfreiem Essigester versetzt und in die gut gekühlte Lösung (—10°)23 g Natr ium in kleinen Anteilen eingetragen, so daß die Reaktion nichtzu stürmisch verlief. Nach der vollständigen Auflösung des Natriums wurdemit Wasser versetzt, der überschüssige Essigester im Scheidetrichter ab-getrennt und das Eeaktionsprodukt mit einer heißen Kupferacetat-lösung gefällt. Wir filtrierten den Niederschlag ab, wuschen gut mit Wasserund zerlegten das Kupfersalz im Scheidetrichter, mit Äther überschichtet,durch Zusatz von verdünnter Schwefelsäure. Die ätherische Lösungwurde über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstanddestilliert. Ausbeute 15 g (= 12% d. Th.). Siedep.06 = 37°, n£°»5 = 1,4896n^9 = 1,4905.

3,942 mg Subst.: 9,635 mg CO2, 2,76 mg H20.C7H1002 (126,1) Ber. C 66,66 H 7,93 Gef. C„ 66,52 H 7,84.

6. Cyclo-pentanon-2-acetyl-2-carbonsäure-äthylester;! (l-Äthylon - cyclopentanon-(2)-l-carbonsäure - äthylester).

46,8 g Dieckmann-Ester1) wurden in 50 ccm Toluol (über Natriumgetrocknet) gelöst, mit 6,9g zerkleinertem Natrium versetzt und im Ölbaderhitzt (160 °), bis alles Natrium in Lösung ging, wobei sich eine voluminöseGallerte bildete. Hierauf wurden 26g (10°/a Überschuß) Acetylchloridzugefügt und weiter erhitzt, bis zum Verschwinden der alkalischen Reak-tion, was nach etwa Vs Stunde der Fall war. Nach dem Abkühlen löstenwir das ausgeschiedene Natriumchlorid in Wasser auf, trennten von derToluol-Schicht ab, wuschen mit Wasser gut aus, trockneten über Natrium-sulfat und fraktionierten nach dem Abdestillieren des Toluols den Rück-stand: a^ Siedep.lj05 = 77—81°, n£7 = 1,4582, Ausbeute 7,9 g; a,: Siede-punkt Ij05 = 87—90°, nie»5 = 1,4640, Ausbeute 31,0g; a*: undestillierbarerRückstand 20,0g. Fraktion % wurde noch l mal destilliert: Siedep.1)6= 91—95°; Ausbeute 8,0 g. Nach wiederholter Destillation ergaben sichdie Konstanten: Siedep.3)3 = 103,5—105°, n*,6 = 1,4628, njl1.*· = 1,4620.

3,460 mg Subst.: 7,68 mg C02, 2,22 mg H2<>CioH1404 (198,1) Ber. C 60,60 H 7,07 Gef. C 60,54 H 7,18.

Herrn Otto Haas sprechen wir für die Gewährung eines Stipendiumsunseren besten Dank aus.

') W. Dieckmann, Ber. ehem. Ges. 27 102 (1894); Liebigs Ann. 317,93 (1901).

Hoppe-Seyler's Zeitschrift f. physiol. Chemie. CCXLII. 14Brought to you by | provisional accountUnauthenticated | 137.30.242.61Download Date | 7/8/14 2:24 PM

Über methyl-oxydationen im tierkörper

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