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UE 5 – Génétique

04/12/17 à 13h30

Pr. Verloes (PUPH)

Ronéotypeur : Luc Dacquay

Ronéoficheur : Galhiane Bodineau

UE5-Cours 10 :

Conseil génétique, diagnostic prénatal et

préimplantatoire

Les diapos contiennent l’ensemble du cours, que le professeur a lu. Pour cela il ne « juge pas

nécessaire de relire la ronéo puisque les diapos sont à disposition sur MOODLE ». L’ensemble de son

cours pourrait tomber à l’examen. Aussi il ne demande pas de recracher le cours mais d’être capable

de l’appliquer sur un cas clinique. Enfin le cours n’ayant pas de plan définit nous avons essayé d’en

créer un cohérent et il a été difficile de ne pas paraphraser les diapos très complètes.

Sommaire

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-Introduction

I- Conseil Génétique p.3

A- Risque Empirique

B- Hérédité Mendélienne, Difficulté pratique

C- Consultation génétique

D- Test Génétique

E- Notion de Risque

F- Choix des parents devant un risque

II-Diagnostic Prénatal p.8

A- Diagnostic Prénatal Non Invasif

B- Diagnostic Prénatal Invasif

III-Diagnostic Préimplantatoire p.10

IV- Interruption de Grossesse p.11

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INTRODUCTION

La Génétique médicale est une spécialité clinico-biologique récente, surtout hospitalière. Le champ

d’application de cette spécialité est vaste, concernant :

• Les maladies génétiques, de plus en plus nombreuses (>8000), avec des

conséquences familiales importantes et peu de thérapeutiques disponibles à l’heure

actuelle.

• Les anomalies de développement (>5500 syndromes), traitant de malformations

congénitales, d’handicap mental et de déficience intellectuelle. Ces anomalies ne sont

pas toujours génétiques.

Aujourd’hui, plus de 100 nouvelles affectations en génétique médicale sont découvertes chaque année.

Les consultations génétiques se répartissent en 3 types :

• Pédiatrique et périnatal

• Maladie de l’adulte

• Oncogénétique

I-CONSEIL GENETIQUE

Le conseil génétique est une consultation médicale centrée sur la survenue d’une maladie

génétique ou d’une malformation dans la famille.

Avec différents objectifs :

• Etablir un diagnostic, en expliquer les causes, l’histoire naturelle et la prise en charge.

• Évaluer le rôle des facteurs génétiques et le risque de récurrence.

• Mettre en œuvre une stratégie de prévention.

• Etude des apparentés et diagnostic présymptomatique.

Le conseil génétique concerne plusieurs personnes (le plus souvent un couple) et/ou un individu pas

encore né. Il y a souvent peu de thérapeutique. Le conseil génétique repose en grande partie sur la

prévention avec des interruptions de grossesse et des modes alternatifs de reproduction.

A-RISQUES EMPIRIQUES

Pour un couple non consanguin sans antécédents, il a pourtant un risque empirique de base lié à la

reproduction dans l’espèce humaine.

Risque d’avoir un enfant :

• Porteur d’une déficience intellectuelle : 3% (1/30)

• Porteur d’une malformation sérieuse: 3%

• Combiné: 4 à 5% (Le risque d’avoir l’un ou l’autre)

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B-HEREDITE MENDELIENNE, DIFFICULTES PRATIQUES

L’hérédité mendélienne est la transmission d’une anomalie génétique lors de la fécondation.

Théoriquement, on étudie et résume la transmission d’une mutation par un arbre de généalogique. On

étudie la généalogie jusqu’à la 3ème génération, au-delà il y a trop d’incertitude pour que l’investigation

soit pertinente.

Ci-dessus les symboles pour réaliser un arbre généalogique.

Cependant, de nos jours, avec les familles de petites tailles il est difficile en pratique de déterminer le

mode de transmission car il y a le plus souvent une seule personne atteinte dans la famille.

De plus pour une même maladie il peut y avoir plusieurs modes de transmission soit en raison d’une

hétérogénéité génétique, soit en fonction de la nature des mutations et de leurs effets.

C- CONSULTATION GENETIQUE :

1) Diagnostic et prise en charge

Les consultations de génétique permettent dans un premier temps de poser un diagnostic et de mettre

en place une prise en charge.

Ce sont des consultations longues (45 min à 1 heure min) au cours de laquelle on réalise :

➢ Une approche diagnostique (pouvant nécessiter plusieurs consultations) permettant de faire :

• L’anamnèse et la réalisation de l’arbre généalogique

• Examen clinique des sujets atteints ainsi que des photographies (témoins objectifs de

l’évolution de la maladie)

• Si besoins, prescription d’examens complémentaires : biologie, génétique, imagerie…

• Eventuellement : bilan complémentaire en hôpital de jour

➢ Conseil génétique

➢ Prescriptions diverses en rapport avec la prise en charge et/ou la coordination des soins. Elles

assurent le suivi multidisciplinaire et coordonné.

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➢ Soutien psychologique

2) Le Suivi

Qu’il y ait un diagnostic ou non le suivi est important. Les avancées de la science en génétiques sont

suffisamment importantes pour révolutionner rapidement la prise en charge de certaines maladies.

Le suivi se fait de différentes manières :

• Suivi des patients & de la fratrie

-Suivi médical.

-Mise à jour (y compris progrès biologiques) & réévaluation.

• Organisation des investigations familiales par recherche de

- Translocations chromosomiques familiales.

- Maladies AD et XLR (plusieurs générations).

- Maladies AR communes : dépistages des apparentés hétérozygotes.

A la fin de la consultation de génétique on oriente le patient et on coordonne une procédure

thérapeutique (avec d’autre praticiens : les généticiens ne s’occupent pas de la thérapie)

D-LES TEST GENETIQUES

1) Particularité du test génétique

Tout d’abord le diagnostic génétique est une démarche individuelle qui a des conséquences

familiales.

L’examen génétique ne peut être réalisé qu’à des fins médicales, judiciaires ou de recherche

scientifique, et ce uniquement dans des laboratoires autorisés. (Et non par curiosité).

Il existe un conflit d’intérêt entre droit de savoir (pour les apparentés) et secret médical (pour le

médecin). Ce conflit s’est résolu récemment dans le cadre de la loi de bioéthique par l’obligation

légale des patients d’informer les apparentés à risque.

2) Conditions de réalisation d’un examen génétique postnatal

➢ Sujet malade

• Dans tous les cas, par un médecin, après information et recueil du consentement.

• Mineur : consentement parental indispensable.

➢ Sujet sain majeur

• Diagnostic présymptomatique possible.

▪ Un résultat anormal indique un risque morbide élevé.

▪ Par un médecin d’une équipe pluridisciplinaire, après information et

consentement

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• Diagnostic de prédisposition

▪ Un résultat anormal indique une augmentation légère d’un risque morbide

▪ N’entre pas dans le cadre du diagnostic présymptomatique

▪ Par un médecin, après information et consentement

• Diagnostic de porteur sain

▪ Un résultat anormal n’a pas de conséquence pour la personne, mais seulement

pour sa descendance.

▪ N’entre pas dans le cadre du diagnostic présymptomatique.

▪ Par un médecin, après information et consentement.

▪ De préférence par un généticien.

➢ Sujet sain mineur

• Uniquement si un résultat anormal modifie la prise en charge de l’enfant.

• A un âge adapté aux complications attendues.

• JAMAIS si l’anomalie n’a pas de conséquence morbide dans l’enfance, et qu’il n’y a

pas de mesure préventive à appliquer avant 18 ans.

• Seule exception : si indispensable pour interpréter les données familiales (rare).

Il y a des critères permettant d’identifier les affections graves causées par des anomalies génétiques :

1) Le risque de décès prématuré

2) Le risque de handicap sévère en particulier le risque d’impossibilité

d’autonomie à l’âge adulte

3) La gravité ou le caractère incurable : au regard de l’état des connaissances et

de la littérature au moment de la consultation.

3) Contraintes règlementaires

➢ Tout test génétique (caryotype / étude de l’ADN) est soumis à l’obligation de consentement

signé.

➢ On ne peut pas faire de test génétique à un mineur asymptomatique, sauf si :

• Il y a un bénéfice médical direct pour lui (complication évitable à l’âge pédiatrique).

• Le test est indispensable au conseil génétique de ses parents.

➢ Rendu du résultat :

• Seul le médecin prescripteur de l'examen est habilité à communiquer les résultats de

cet examen à la ou les personne(s) concernée(s).

• Le médecin prescripteur est en charge de l’information à la parentèle.

➢ Découvertes fortuites :

• Le médecin est habilité à informer les patients de tout résultat pouvant avoir une

conséquence clinique (sans rapport avec la prescription) si l’anomalie génétique

fortuitement découverte peut être prise en charge.

• La délivrance d'une telle information ne pourra se faire qu'avec le consentement

exprès du patient

Concerne tous les examens pangénomiques : ACPA – exome

➢ Information des apparentés

• Le patient doit, au cas où une anomalie génétique grave serait diagnostiquée, informer

les membres de sa famille potentiellement concernés. Il est informé, avant la

réalisation de l'examen de cette obligation.

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• L’information d’un apparenté doit se faire par l’intermédiaire des patients eux-mêmes

• Les patients ont l’obligation d’informer leurs apparentés si la pathologie détectée chez

eux

- Implique un risque morbide pour les apparentés (Maladie dominante a

expression retardée)

- Peut conduire à un conseil génétique pour leur apparenté (hétérozygotes

autosomique récessif ou translocations équilibrées)

➢ Le diagnostic présymptomatique des maladies à expression tardive de l’adulte se fait dans le

cadre de consultations multidisciplinaires spécialisées (cancer, démences préséniles, chorée…)

/ !\ Attention

❖ Ne pas confondre le diagnostic présymptomatique avec dépistage de porteur asymptomatique

(hétérozygote, translocation équilibrée). Le premier sera bientôt symptomatique donc malade

alors que le dépistage concerne les porteurs asymptomatiques.

❖ Le diagnostic présymptomatique ne concerne pas le diagnostic de prédisposition par

identification de facteurs de susceptibilité (variants génétique augmentant le risque de

développer une maladie, avec un risque faible)

E- NOTION DE RISQUE

Pour la plupart des parents, l’aspect quantitatif du risque est moins important que l’aspect qualitatif

(sévérité)

La sévérité “subjective” vécue (par le malade ou ses apparentés) peut être très différente de la sévérité

“objective” du médecin

Echelle “pratique” des risques :

• Risque Faible : < 5%

• Risque Modéré : 5-10%

• Risque Important : > 10%

F-CHOIX DES PARENTS DEVANT UN RISQUE :

Suite à une consultation génétique et avec le diagnostic d’un risque pour leur descendance, les parents

peuvent :

• Prendre le risque de procréer : ils pourront alors bénéficier

- d’un diagnostic prénatal (DPN)

- d’un diagnostic préimplantatoire (DPI)

- ou pas de diagnostic s’il le souhaite.

• Ne pas prendre de risque :

- en s’abstenant

- en adoptant

- en bénéficiant d’un don de gamète

- en bénéficiant d’un don d’embryon

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Procréation aidée

En France l’aide à la procréation se fait dans des centres dédiés : Les Centres d'Etudes et de

Conservation des Œufs et du Sperme (CECOS). Leurs activités sont encadrées par la loi 2004-800

du 6 août 2004 concernant le don de gamètes (don de sperme ou d'ovocytes) et du don d'embryons.

Le donneur (sperme, ovocytes ou embryons) doit répondre aux caractéristiques suivantes :

• Etre non contagieux avec un caryotype normal.

• Age : 18-44 ans pour les hommes contre pour les femmes 37 ans

• Gamètes issues de couples ou célibataires qui ont déjà au moins un enfant avec un maximum

de 10 grossesses par donneur

• Embryons : couples ayant d’embryons congelés après une FIV pour lesquels ils n’ont plus de

projet parental

• Sperme congelé conservé 6 mois avant utilisation (sérologies de contrôle)

• Ovocytes : vitrification

De plus les CECOS doivent préserver un anonymat dans les 2 sens.

II- DIAGNOSTIC PRENATAL (DPN)

Définition :

"Le diagnostic prénatal s'entend des pratiques médicales ayant pour but de détecter in utéro chez

l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité. Il doit être précédé d'une consultation

médicale de conseil génétique".

Il y a 2 types de DPN : Non invasif et invasif

A- DPN NON INVASIF

Le DPN non invasif est permis par l’échographie (apparue dans les années 80). Permettant :

• Le suivie de la grossesse normale

• La détection de malformation ou de pathologies gravides

Depuis l’examen échographique est soumis à 2 consentements signés par la mère : un pour l’écho de

dépistage et un pour l’examen morphologique du fœtus

L’échographie permet un dépistage efficace des anomalies fœtales, sans danger sur la grossesse.

En France 3 échos de contrôle se font :

• Au 1er semestre : 11-14S

• Au 2ème semestre : 22-24S

• Au 3ème semestre : 32-34S

L’écho renseigne sur le bien-être du fœtus, la croissance fœtale, la présence de malformations

majeures.

Pour le DPN non-invasif il est aussi possible de réaliser une IRM (après 22 SA) et un scanner 3D, en

cas de troubles morphologiques importants.

INNOVATION - DEPISTAGE NON INVASIF : (NIPT)

Principe : la destruction cellulaire fœtale, induit la libération dans le sang placentaire d’ADN fœtal.

Cet ADN libre passe dans la circulation maternelle.

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A partir de la 7ème SA, il est possible de faire des dosages de cet ADN fœtal circulant dans le sang

maternel.

Il s’agit ensuite d’extraire ADN libre circulant puis de le fragmenter. Le séquençage de tous les

fragments en parallèle, à l’aide du séquençage nouvelle génération est l’étape suivante. On attribue

ensuite chaque fragment à son chromosome d’origine pour évaluer l’excès relatif de matériel.

La spécificité et sensibilité de NIPT >99%.

➢ Analyse quantitative de l’ADN Fœtal circulant : Chromosome surnuméraire

➢ Analyse qualitative de l’ADN Fœtal circulant. Séquences absentes recherchées : recherche

du sexe fœtal via SRY ou le groupe rhésus

Cette technique de dépistage modifie la prise en charge d’une patiente dont l’examen échographique

serait anormal :

• Si les résultats du dépistage sont positifs on oriente la patiente vers un DPN invasif (voir infra)

pour faire le diagnostic.

• Si les résultats du dépistage ne montrent pas d’anomalies, alors pas de DPN invasif. On évite

ainsi un geste invasif et ses risques pour le fœtus.

Cette technique de dépistage n’est pas remboursée par la Sécu mais est relativement accessible (390€)

B-DPN INVASIF

Le DPN invasif et se fait en étudiant des prélèvements. Il est soumis à un consentement maternel. De

plus il y a un risque de mortalité fœtale.

Il y a 3 types de prélèvements possibles : [Chronologiquement]

➢ Choriocentèse :

▪ Prélèvement de villosité trophoblastique sous contrôle

échographique.

▪ Entre 11 et 13 SA (IVG encore possible)

▪ Moins réalisé que l’amniocentèse ~1000/ans

▪ Analyse d’ADN Fœtal par un caryotype de cellules placentaires

(cependant les cellules placentaires ont une instabilité génétique plus

importante)

Il y a 2 types de choriocentèse, transabdominal et transcervical. Les deux prélèvements se font sous

contrôle écho et on les même risque et complication. Risque Fœtal 1-2%

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Choricenthèse transabdominal Choriocenthèse transcervical

➢ Amniocentèse :

▪ Prélèvement de liquide amniotique, sous contrôle écho

▪ A partir de 15 SA

▪ Analyse d’ADN fœtal par caryotype fœtal

▪ Examen le plus réalisé ~ 35 000 /an

▪ Risque le plus faible : 0,5% (~200 complications/ ans)

➢ Cordocentèse : prélèvement de sang fœtal

▪ Sous contrôle écho

▪ A partir de 20-40 SA

▪ Rarement réalisé (~400/an)

▪ Risque complication : 2-4%

III-DIAGNOSTIC PREIMPLANATOIRE (DPI)

Le Diagnostic préimplantatoire repose sur la fécondation et l’analyse in vitro de de cellules

embryonnaires et de :

• L’analyse de globule polaire si l’anomalie est transmise par la mère prélevé

entre J0 et J1.

• L’analyse de blastomère a J3

• L’analyse de trophectoderme du blastocyte a J5.

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Avant d’implanter l’embryon pour la grossesse avant J7.

Ce sont les prélèvements de trophectoderme à J5 qui ont les meilleurs résultats.

Le DPI permet des analyses par :

• FISH analyse chromosomique direct

• Analyse de l’ADN par PCR ciblé, PCR multiple ou CGHarray.

Inconvénient de la DPI :

➢ Lourd complexe et cher :

Mise au point nécessaire pour toutes nouvelle mutation, et les délais sont importants

➢ Indications particulières :

• Age <37 : Priorité aux femmes jeunes car moins de risque

• Pour couples avec des ATCD familiaux particuliers

Existent 4 centres en France. Et environs 200 nouveaux /an après DPI.

IV INTERRUPTION DE GROSSESSE

Les interruptions de grossesses peuvent être médicale ou volontaire (avant 14 SA)

➢ Interruption Volontaire de Grossesse (IVG)

▪ Sur demande de la mère uniquement.

▪ Sans restriction depuis la loi Veil

▪ Jusqu’à 14 SA

➢ Interruption Médicale de Grossesse (IMG)

▪ S’il existe une forte probabilité que l’enfant à naître soit atteint d’une

affection d’une particulière gravité reconnue comme incurable au moment

du diagnostic.

▪ Sur demande de la mère.

▪ Pour toutes périodes après (14 SA→ jusqu’au jour de la naissance)

▪ Après un avis d’un centre pluridisciplinaire de DPN

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