tumori rari delleta pediatrica corso di aggiornamento biologia, clinica e terapia delle malattie...

TUMORI RARI DELL’ETA’

PEDIATRICA

Corso di aggiornamento “Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche”

Bologna, 25 novembre 2004

Malattia rara patologia con prevalenza < 50 casi/100.000

Neoplasie pediatriche(globalmente intese)

Incidenza annuale complessiva circa15 casi/100.000

Neoplasie pediatriche = Malattie rare

TUMORI RARI

4.0 - 15.6 nuovi casi/anno/100000 nel mondo

14.4 nuovi casi/anno/100000 in Italia

AIEOP

CentroOperativo

11 6,3 8 8,47,3

8

1,3

11,6

31,23,547,8

Leucemie T.SNC NB MH LnH SPM

T.Osso T.Rene RTB T.Tiroide Altri

Tassi di incidenza annuali delle neoplasie pediatriche per milione

di soggetti di età 0-14 anni(Registro Tumori Infantili del Piemonte 1967-1986)

144.3 casi / anno / milione di bambini

TUMORI RARI

Tumori rari pediatrici

Neoplasie con incidenza < 2 casi /1.000.000 soggetti età pediatrica

AIEOP

Comitato Strategico di studio e ricerca sui tumori rari

dal 2000

TUMORI A CELLULE GERMINALI EXTRACRANICI

TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI

CSS TUMORI RARI


Progetto TREP

costruzione di network nazionale dedicato a bambini affetti da tumori molto rari per :• Raccogliere dati epidemiologici• Produrre linee guida per diagnosi e trattamento• Analizzare fattibilità ed efficacia linee guida• Individuare esperti per i diversi tumori rari• Diffondere conoscenza

Oggetto Tumori maligni rari di tipo solido insorti in età pediatrica e non inclusi in Protocollo AIEOP

Fine

- carcinomi nasofaringeicarcinomi della tiroide carcinomi adrenocorticali tumori gonadici (testicolari e ovarici) non germinalifeocromocitomi e paragangliomitumori salivaritumori del timoneoplasie polmonaritumori della mammellacarcinomi renalineoplasie pancreatichecarcinomi gastrointestinalicarcinoiditumori della cute


Progetto TREP

TUMORI A CELLULE GERMINALI

TUMORI RARI

Gruppo di tumori complessi ed eterogenei

istologia sede tumorale

PROGNOSI

età alla diagnosi


TUMORI RARI

1-3% neoplasie in pazienti di età pediatrica

Distribuzione bimodale a due picchi d’incidenza

neonato – < 3 anni pubertà

localizzazione extragonadica (specie sacro-coccige)

tumori del sacco vitellino assenza di seminomi

localizzazione gonadica (specie ovaio)

tumori mistiseminomi

circa 50% dei casi dell’età pediatrica sono TERATOMI MATURI PURI, quindi benigninell’adulto, il TERATOMA MATURO ha invece caratteristiche maligne METASTASI

N.B.


TUMORI RARI

Sacco vitellino

Cellula germinale primordiale

IV settimana V settimana

Migrazione verso cresta

genitale

migrazione aberrante+

evento carcinogenetico

tumore germinaleextragonadico

Gonadi indifferenziate

VI-VII settimana+ Y (gene SRY)

TESTICOLO OVAIO

- Y

tumore germinale gonadico

SEDI DI MALATTIA

TUMORI RARI


SEDI DI MALATTIA

encefalo 15%collo 2%mediastino 3%retroperitoneo 4%ovaio 26%Trattourogenitale 2%pelvi 1%sacro-coccige 27%testicolo 18%altre 2%

Casistica SIOP: revisione di 670 germ cell tumors 1972-1992

Gobel, Haas et al.

Carcinoma embrionario


Differenziazione normale Differenziazione maligna

Cellula germinale primordiale(totipotente)

Cellula germinale indifferenziata(multipotente)

Cellula germinale primitiva(unipotente)

Seminoma, disgerminoma,germinomatrofoblasto

embrionarioSacco vitellino

coriocarcinomaYolk sac tumor

Teratoma immaturo (gr. 1-3)

Teratoma maturo (gr.0)

ISTOGENESI

TUMORI RARI

TUMORI RARI


Anatomia-patologica

WHO CLASSIFICATION

A) Tumori di un solo tipo istologico

- Seminoma/disgerminoma- carcinoma embrionario- Yolk sac tumor- teratoma: - maturo - immaturo - quota sarcomatosa/carcinomatosa- coriocarcinoma

B) Tumori germinali misti

-Carcinoma embrionario + teratoma m. o imm.-Yolk sac tumor + teratoma m. o imm.-Seminoma e teratoma-Seminoma e carcinoma embrinale-Coriocarcinoma e carcinoma embrionale-Coriocarcinoma e teratoma-Coriocarcinoma e seminoma

TUMORI RARI


Anatomia-patologica

Sistemi di grading Grading istologico teratomi ovarici (Norris)

Grading istologico teratomi sacro-coccigei(Gonzales-Crussi)

GRADO Tess. Immaturo Neuroepitelio0 tess. maturi assente1 + raro2 ++ comune3 +++ prominente

Grado 0 solo tess. MaturiGrado 1 rari foci immaturiGrado 2 moderata quota immatura

con qualche atipiaGrado 3 grande quota immatura

con numerose mitosi ed atipie

si ritiene opportuno applicare il grading di immaturità a tutti i teratomi per evidenziare eventuali correlazioni con comportamento biologico

N.B.


TUMORI RARI

CITOGENETICA

neonato – < 3 anni Pubertà/età adultacromosoma 1 (del 1p 36)

cromosoma 6 (6q)cromosoma 12 (i12p)

Tumori a cellule germinali• patologie rare• patologie eterogenee

Difficoltàdi individuazione di alterazioni genetiche e molecolari

Obiettivi del protocollo AIEOP TCGM 2004 :valutazione tramite analisi retrospettiva e prospettica di eventuali alterazioni geni

coinvolti nel ciclo cellulare ( attivatori e inibitori del ciclo cellulare)

Ciclina D2, CDK2, CDK4 e CDK6 (attivatori)

p16/INK4A, p15 INK4B, p18/INK4C, p27/kip1, p21/Waf1 (inibitori)

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI

MARKERS TUMORALI (1)

-fetoproteina (AFP)

a1-glicoproteina secreta da cell. sacco vitellino, poi da epatocitiemivita 5-7-giorniSintesi viene inibita dopo la nascitaTasso plasmatico fino a normalizzarsi 8-12 mesi

Possibili “normalizzazioni” anche fino ai 2 anni di vita

Alterazione funzione epatica (epatiti virali o tossiche, colestasi post-anestesia, epatopatie)Atassia-teleangectasia, tirosinemia, emocromatosi

N.B.

-fetoproteina: range normali

Prematuro 134,734 + 41,444Neonato 48,406 + 34,7182 sett 33,113 + 32,5032 sett.-1 mese 9,452 + 12,6102 mesi 323 + 2783 mesi 88 + 874 mesi 74 + 565 mesi 46,5 + 196 mesi 12,5 + 9,87 mesi 9,7 + 7,18 mesi 8,5 + 5,5


MARKERS TUMORALI (2)

Gonadotropina corionica umana (HCG)

Glicoproteina 2 catene: = ad altre basi ormonali (LH,TSH,FSH)

antigenicamente specifica HCG Sintesi placentare (sinciziotrofoblasto)Emivita 24-36 h

Lattico deidrogenasi (LDH)

Enzima glicolitico; aspecificoNei seminomi/disgerminomi >> LDH isoenzima1 correlato massa tumorale


CLINICA I

Segni e sintomi variabili in base a sede di localizzazione

Testicolo tumefazione con accrescimento lento ed indolore,in genere monolaterale; idrocele; torsione testicoloN.B: testicoli ritenuti hanno tendenza > 20-40 volte a trasformazione maligna

Ovaio lungamente asintomatici; dolore addominale; tumefazione addominale; addome acuto da torsione ovarica o rottura.


CLINICA II

Sacro-coccige tumefazione regione sacrale (sviluppo exopelvico); stipsi, vescica neurogena, idronefrosi, alterazioni neurologiche AAII (sviluppo endopelvico)

Mediastino reperto casuale da Rx torace; compressione

tracheobronchiale con tosse, dispnea


TUMORI RARI

DIAGNOSI

La diagnosi deve essere istologicaEccezione solo nei casi di tumori secernenti (markers >> ai valori normali) solo se:

- rischio anestesiologico elevato

- condizioni cliniche impongono CT d’urgenza


TUMORI RARI

Valutazione iniziale

• Dosaggio markers: -feto, -HCG, LDH• Ecografia + TC lesione primitiva• Rx torace +/- TC torace• T.testicolare: TC addome per linfonodi

lombo-aortici• T. sacro-coccigeo: scintigrafia ossea!!

(possibili secondarismi ossei)

se chirurgia iniziale senza valutazione iniziale eseguire al più presto markers ed es. strumentali Nelle femmine in età fertile: test di gravidanza !!

N.B.


TUMORI RARI

STADIAZIONE POG/CCG

Ovaio

Stadio I m. limitata all’ovaio e completamente asportatawashing out negativo; non evidenza clinico/strumentale e istologica di estensione extraovarica. Negativizzazione markers

Stadio II m. microscopica residua o positività linfonodale < 2cm.washingout negativo; markers + o -

Stadio III interessamento linfonodale > 2 cm.; m. macroscopica residua o solo biopsia coinvolgimento per contiguità dei visceri (omento, intestino, vescica) washing out positivo; markers + o –

Stadio IV metastasi a distanza, markers + o –

Metastatico occulto: stadio I con markers + dopo chirurgia radicaleGliomatosis peritonei non altera lo stadio

N.B.


STADIAZIONE POG/CCG

Testicolo

Stadio I: tumore limitato al testicolo e completamente rimosso tramite orchiectomia per via inguinotomica; marker negativi o normalizzati durante il decorso postoperatorio, secondo la loro emivita plasmatica; linfonodi retroperitoneali negativi all'imaging; esame istologico negativo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale;

Stadio lI: orchiectomia eseguita per via trans-scrotale con rottura del tumore; malattia microscopica nello scroto o nel cordone spermatico; interessamento dei linfonodi retroperitoneali all'imaging (<2 cm); esame istologico positivo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; marker positivi o negativi;

Stadio III: interessamento dei linfonodi retroperitoneali > 2cm all'imaging; marker positivi o negativi;

Stadio IV: presenza di metastasi a distanza; marker positivi o negativi. Metastatico occulto: stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo

la chirurgia radicale.


STADIAZIONE POG/CCG

Malattia extragonadica

Stadio I: resezione microscopicamente completa del tumore con coccigectomia nel caso di tumore sacro-coccigeo; margini tumorali negativi; marker negativi o normalizzati secondo la loro emivita plasmatica

Stadio lI: residui microscopici, linfonodi negativi, marker tumorali positivi o negativi;

Stadio III: residuo macroscopico o solo biopsia diagnostica; linfonodi regionali positivi o negativi; marker positivi o negativi;

Stadio IV: metastasi a distanza ; marker positivi o negativi;

metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale.

NB: Nella malattia extragonadica l'interessamento dei linfonodi regionali all'imaging o all'esame istologico, indipendentemente dall'entità dell'exeresi del tumore primitivo e degli stessi, assegna il caso allo Stadio III.


ITER TERAPEUTICO PROTOCOLLO AIEOP TCGM 2004

CHIRURGIA NON DEMOLITIVA

Tumori inoperabili d’emblee=

T. con estensione loco-regionaleT. sacro-coccigei

T. MediastinoT. metastatici

Tumori operabili(= t.gonadici e/o localizzati)

CHEMIOTERAPIA

Radicale +negativizzazione Markers < 3 mesi

Follow-up

Residuo micro/macroElevazione o non norm. markers

CHIRURGIA SECONDARIA

Exeresi residuo

Exeresi organo iniziale (SEMPRE PER T. SACRO-COCCIGEI)

Biopsia


TUMORI RARI

CHIRURGIA INIZIALE

Indicata per i tumori localizzatiExeresi DEVE essere RADICALE ma NON MUTILANTE

Testicolo Orchiectomia con approccio esclusivamente inguinale, con precedente clampaggio del funicolo all’anello inguinale interno.

Ovaio Approccio il più conservativo possibile: ovariectomia + salpingectomia monolaterale; raccolta del liquido peritoneale o washing out; esplorazione completa di omento, cavità peritoneale, utero, ovaio controlaterale (+/- biopsia), linfonodi (+/- biopsia)


TUMORI RARI

CHIRURGIA INIZIALE

Sacro-coccige Accesso chirurgico posteriore o posteriore+addominaleObbligatorio asportare coccige in toto + valutazione linfonodi crurali o iliaci

N.B.Dove non si sia proceduto ad asportazione del tumore primitivo all’esordio al termine della CT si procederà SEMPRE ad asportazione della sede del tumoreprimitivo + coccigectomia


TUMORI RARI

CHEMIOTERAPIA

Introduzione dei sali di platino ha rivoluzionato prognosi TCG

Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato cisplatino più efficace del carboplatino

Schemi più utilizzati: SFOP VIP (VP16,Ifo,CDDP) ;VBP (VBL,Bleo,CDDP) POG/CCG PEB (CDDP,VP16,Bleo)MAKEI PE (CDDP,VP16), PEI (CDDP,VP16,Ifo)UKCCSG JEB (Carbo, VP16,Bleo)INT PEB


TUMORI RARI

CHEMIOTERAPIA

Chemioterapia primaria se :

_ Impossibilità ad effettura chirurgia radicale

_ rischio di chirurgia demolitiva

_ Stadio IV di malattia (eccetto testicolo dove si raccomanda comunque la orchiectomia)

PEB x 2

chirurgia tumore primitivorisposta + PEB x 2

progressione o risposta - terapia 2° linea


TUMORI RARI

CHEMIOTERAPIA

TesticoloOvaio

Stadio I follow-upStadio II PEB x3Stadio III PEB x 4 +CHStadio IV PEB x 4+CH

Stadio I follow-upStadio II PEB x3Stadio III PEB x 3+CHStadio IV PEB x 4+CH

Malattia extragonadica

Stadio I follow-upStadio II PEB x4Stadio III PEB x 4+CHStadio IV PEB x 4+CH

Chirurgia differita: asportazione completa residui o biopsie multiple +/- chirurgia metastasi

Valutazione laboratoristica + strumentale: dopo 2 cicli, al termine CT, dopo CH

N.B.


TUMORI RARI

CHEMIOTERAPIA

Trattamento di progressione o ricadute

Recidive > 6 mesi da CT

ICE x 3 + PBSCCRemissione completa

ICE STOP

Remissione parzialeNo risposta

HD-CTThiotepa+CPM+ reinfusione

Recidive < 6 mesi da CT o progressioni in CT

ICE x 3 + PBSCC HD-CTThiotepa+CPM+ reinfusione

HD-CTThiotepa+CPM+ reinfusione


Follow-up

I controlli che devono essere eseguiti in tutti i pazienti dopo il termine della terapia, sono riportati nel seguente schema,considerando come momento di inizio la data della diagnosi (compresi gli stadi I).

annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2

EcotTACtRMN°tumore

primitivoe/o metastasi

annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2Eco

retroperitoneoe/oTAC

annualeannuale4 mesiognimesi3mesiogni 2RX torace

annualeannuale4 mesiogniogni 2-3 mesiogni meseaFP/RHCG*

annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2LDH

annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2EO

5° anno4° annoanno3°anno2°1* annoINDAGINI

~ solo per i pazienti con tumore secernente e/o con teratoma come componente del tumore. Nei casi non secernenti i marker andranno valutati ogni 6 mesi per i primi 2 anni, indi annualmente.° la scelta di effettuare, oltre all'ecografia, la Tac o la Rmn è lasciata a discrezione di ogni centro responsabile, in caso di sospetti o dubbi posti dall'esame ecografico.

ogni


Prognosi

Risultati Protocollo AIEOP TCG 91: 95 pazienti (91-98) : cicli CE (Carbo-eto) + IVA (ifo, VCR, Act-D

(osservazione mediana 60 mesi)

OS 81,5%EFS 71,4%

INT Milano 20 anni 124 TCG schema PEB (minore n° cicli negli anni)

Follow-up mediano 112 mesi

OS 90%EFS 84%

MSKCC: 49 pz t.gonadici; 14 pz. T. extragonadiciRegime con CDDP

(follow-up mediano 38 mesi)

DFS gonadici 85%DFS extragonadici 93%

UKCCSG regime JEB EFS 87%

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO

TUMORI RARI

• costituiscono circa 1,2-3% di tutte le neoplasie maligne dell’infanzia

• 90% sono di origine epiteliale (epatoblastoma-epatocarcinoma)

• 10% di origine mesenchimale

• tumori benigni sono generalmente di origine vascolare


TUMORI RARI

Epatoblastoma

• incidenza circa 0,5-1,5 casi /1.000.000 di popolazione pediatrica

• tumore del bambino piccolo: età media di diagnosi 16 mesi

• condizioni predisponenti: S. di Beckwith-Wiedemann, poliposi adenomatosa familiare

•possibili relazioni con: contraccezione orale materna, abuso di alcool durante la gravidanza trattamenti ormonali, prematurità e basso peso neonatale


TUMORI RARI

Epatocarcinoma

• 15-30% tumori maligni primitivi del fegato

• grande variabilità di incidenza nelle aree geografiche diverse(0,2 Inghilterra -2,1 Hong Kong/1.000.000 soggetti pediatrici)

• picco di incidenza 10-14 anni

• fattori favorenti: epatite B, cirrosi pre-esistente (tirosinemia, atresia vie biliari, galattosemia, deficit 1- antitripsina)

• elevazione a-fetoproteina 30-60%

ISTOLOGIA

Origine epiteliale

Epatoblastoma

Carcinoma epatocellulare

Origine mesenchimale

Rabdomiosarcoma

Sarcoma indifferenziato

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO

TUMORI RARI

ISTOLOGIA

Epatoblastoma

• fetale 50%

• embrionale

• macrotrabecolare

•anaplastico

• misto epiteliale/mesenchimale


TUMORI RARI


TUMORI RARI

Condizioni predisponenti

ALTERAZIONI GENETICHE

1 - Perdita dell’eterozigosi: 11p, 1p, 1q

2 - Mutazioni del gene della ß-catenina

3 - Over-espressione del gene c-met che codifica per il recettore dell’hepatocyte growth factor nelle cellule di epatoblastoma.


TUMORI RARI


TUMORI RARI

Clinica

• aumento circonferenza addominale, asintomatica

• dolore addominale (se massa voluminosa)

• alterazioni digestive

• Febbre• Dolore• Ittero• Calo ponderale• Anoressia• Pubertà precoce (secrezione anomala di -HCG)

epatocarcinoma


TUMORI RARI

Valutazione iniziale

•Dosaggio -fetoproteina

•Es. emocromocitometrico (trombocitosi!)

•Ecografia epatica

•TC addome

•Rx torace +/- TC torace

•Scintigrafia ossea


TUMORI RARI

Diagnosi

Pz. > 6 mesi < 3 anni

-fetoproteina

Tumore intra-epatico

Epatoblastoma

Biopsia NON necessaria

Pz. < 6 mesi o > 3 anni Diagnosi istologica !!

Difficoltà di interpretazione nel piccolo della -fetoproteinaEsclusione di amartoma mesenchimale o emangioendoteliomaNel > 3 anni diagnosi differenziale con epatocarcinoma

Lesione epatica con marker negativi deve essere sempre biopsiata


TUMORI RARI

Stadiazione pre-operatoria

•PRETEXT I3 sezioni vicine libere, 1 sezione coinvolta

•PRETEXT II2 sezioni vicine libere, 2 sezioni coinvolte

•PRETEXT III2 sezioni non confinanti libere, o solo una sezione libera, 3 sezioni sono coinvolte

•PRETEXT IVNessuna sezione libera, tutte e 4 le sezioni coinvolte


TUMORI RARI

PRE-Treatment EXTension of the disease

estensione vena cava o vene sottoepatiche

estensione sistema portale

malattia intra addominale extraepatica

metastasi a distanza

V

P

E

M

http://www.siopel.org/public/pretext/pretlarge.html

STANDARD RISK

Il tumore interessa al massimo TRE sezioni epatiche (PRETEXT I,II,III) ed è interamente confinato al fegatoVPEM -

HIGH RISK

• 4 sezioni epatiche coinvolte (PRETEXT IV) e/o evidenza di malattia extraepatica (metastasi e/o malattia extraepatica addominale) . VPEM +

• epatocarcinoma


TUMORI RARI


TUMORI RARI

Trattamento epatoblastoma

SIOPEL 1 PLADO 1990-1994

SIOPEL 2 (SR/HR) CDDP 1995-1998

SIOPEL 3 PLADO vs CDDP 1998-

Paesi inclusi

Argentina,Australia,Belgio, Brasile,Cile, Croazia, Cuba, Repubblica ceca, Danimarca, Egitto, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda Israele, Italia, Giappone Malesia, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Polonia, Portogallo, Slovenia, Sudafrica, Spagna, Svezia, Svizzera, Taiwan, Turchia, Inghilterra, Uruguay.

STANDARD RISK TRATTAMENTO

CDDP

RANDOMIZZAZIONE

PLADO X 3

CDDP X 3

CHIRURGIA DIFFERITA

PLADO X 2

CDDP X2


TUMORI RARI

HIGH RISK TRATTAMENTO


TUMORI RARI

CDDP CARBODOXO

CDDP CARBODOXO RIVALUTAZIONE

CDDP

CARBODOXO

CDDPCARBODOXO

CARBODOXOCDDP

CHIRURGIA


TUMORI RARI

Prognosi

SIOPEL 1 PLADO x 6 OS 70% EFS 60% a 60 mesi

SIOPEL 2 SR CDDP x 6 OS 91% EFS 89% a 60 mesiHR CARBODOXO/CDDP OS 53% EFS 48%

POG Carbo/VCR/5-FU EFS 59% III st, 27% IV

Progressi chirurgici

• ecografia intraoperatoria x noduli occulti• esclusione vascolare epatica• trapianto di fegato• trapianto da donatore vivente (genitore AB0 compatibile)

SIOPEL 1 (epatocarcinomi) OS 28% EFS 24% a 60 mesi


TUMORI RARI

Irinotecan single-drug treatment for children with refractory or recurrent hepatoblastoma

A Phase II trial of theChildhood Liver Tumours Strategy Group of SIOPChildhood Liver Tumours Strategy Group of SIOP

(SIOPEL)(SIOPEL)

Prospettive future

SOCIÉTÉ INTERNATIONALE D'ONCOLOGIE PÉDIATRIQUESIOP

INTERNATIONAL SOCIETY OF PAEDIATRIC ONCOLOGYSIOPEL – 4 HB HR

onHigh risk Hepatoblastoma

Chirurgia o trapianto stop

Chirurgia o trapianto

CDDP/Doxo CDDP/Doxo CDDP/DoxoCarbo/doxo

Carbo/doxo stopCarbo/doxo

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

•Tumore maligno che origina dagli elementi neuroepiteliali della retina

•Neoplasia intraoculare più frequente nella infanzia

•Congenito, anche se in genere non diagnosticato alla nascita

•Atteso nazionale 30 casi /anno Italia; 200 casi /anno USA

• 1/3 dei casi bilaterale

• 90% diagnosi in pazienti di età < 5 anni

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Forme sporadiche60%

Forme ereditarie40%

unilaterali

unilaterali 15%

bilaterali 25%

RTB

unifocale multifocale

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Genetica

Gene RB1: cromosoma 13q14

Gene recessivo: per sviluppo della neoplasia è necessaria la pedita dei 2 loci RB (LOH)

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Modello “two hits” 2°

Forme sporadiche

Forme ereditarie

cellula retinica

cellula retinica

cellula retinica

cellula germinale

1°

1°

RTB

2°

tutte cellule

RTB

Rischio elevato di altre neoplasie(osteosarcomi)

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Clinica

Leucocoria (“occhio di gatto”)Presente in > del 56% pazienti

Strabismo(secondario alla perdità acuità visiva)

Glaucoma, distacco retina

Pseudouveite

Infiammazione orbitaria(tipo cellulite orbitaria)

Proptosi (in caso di diagnosi tardiva)

Eterocromia

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Modalità di disseminazione

IntraoculareEndofitica: diffusione lungo la superficie interna della retina

Esofitica: diffusione lungo lo strato esterno della retina

Extraoculare

• invasione nervo ottico e diffusione encefalo, spazi subaracnoidei

•disseminazione ematogena: osso, encefalo e altri organi

• diffusione linfatica (rara): linfonodi preauricolari, sottomandibolari

Retinoblastoma trilaterale

Interessamento ghiandola pineale (in genere forme ereditarie)Si associano in genere localizzazioni spinali

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Diagnosi

Valutazione oftalmoscopica in anestesia generale

Indagini per staging RTB

Estensione intraoculare - oftalmoscopia- ecografia globo oculare

Estensione orbitaria - Rx massiccio faciale- TC orbita

Metastasi - PL + citologia- RMN encefalo- TC addome- Aspirato midollare- Scintigrafia ossea (se clinica)

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Stadiazione

Stadio I

Stadio II

Stadio III

Stadio IV

Malattia intraoculare, uni o multifocale; estensione entro la lamina cribrosa

Tumore orbitario, diffuso al nervo ottico margini di resezione liberi

Metastasi intracraniche: liquor +o lesione encefalica

Metastasi ematogene

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Stadiazione Reese-Ellsworth - RTB intraoculare

Gruppo Imolto favorevole

Gruppo IIfavorevole

Gruppo IIIdubbio

Gruppo IVsfavorevole

Gruppo Vmolto sfavorevole

Tumore solitarioi o multiplo < 4 dischi diametro all’equatore o dietro

Tumore solitarioi o multiplo 4-10 dischi diametro dietro all’equatore

Tumore anteriore all’equatoreTumore unico > 10 dischi diametro dietro l’equatore

Tumori multipli alcuni > 10 dischi diametroTumore che si estende anteriormente ora serrata

Tumori massivi che coinvolgono più della metà retinaDisseminazione nel vitreo

1disco ottico= 1,5 mm.

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Iter terapeutico

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Opzioni terapeutiche

Chirurgia enucleazione

Radioterapia Radioterapia esterna (EBRT)

Radioterapia interna o intracavitaria

Crioterapia e termoterapia

Fotocoagulazione

Chemioterapia Carboplatino, Etoposide, VincristinaAra-C, Methtrexate i.t.

RETINOBLASTOMA

TUMORI RARI

Prognosi

OS a 5 anni 80- 100% (stadi I-V)

Successo del trattamento

• eradicazione della malattia

• mantenimento funzione visiva

(dipendente da sede e dimensione lesione iniziale)

Guarigione in riferimento 30-90% conservazione funzione visiva

Rischio 2° neoplasia maligna nei casi ereditari:300 volte per sarcomi ossei e tess. molli 100 volte per melanoma maligno 24 volte per tumore cerebrale Eng C. et al. 1998 -Ophtalmology

tumori rari delleta pediatrica corso di aggiornamento biologia, clinica e terapia delle malattie...

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