Tuberculosis y VIHSinergismo y manejo

¿Es factor de riesgo para Resistencia?

III Encuentro Andino de Neumología y Jornada Internacional de Neumología Pediátrica

24 de Agosto del 2013

Samuel Pecho Silva

Médico Neumólogo

Auditoría Médica y Salud OcupacionalEx consultor de la Unidad Técnica de TB-MDR (CENEX Rector)

Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

No Existe Conflicto de Interés

99 27 24 24 4 pechosilvasamuel@yahoo.com.pe

Controversias en el Tratamiento de la Co-Infección TB/VIH

• Los esquemas de 6 meses con segunda fase intermitente producen mayor fracaso que los esquemas de 9 meses diario ?

2 HREZ / 4 (HR)2• Los esquemas de 6 meses con segunda fase

intermitente producen mayor recurrencia que los esquemas de 9 meses diario ?

2 HREZ / 7 HR• Los esquemas de 6 meses con segunda fase

intermitente se asocian a desarrollo de resistencia a rifampicina ?

Repaso de las Recomendaciones de Tratamiento de Diferentes Sociedades

y Revisiones2003 - 2013

PrimeraFase

SegundaFase

Observaciones Recomendación/Evidencia

GESIDA. Enero 2013Enferm InfeccMicrobiol Clin. 2013

2HREZDiario

HR4 a 7 m (CD4˂100)3-5/Sem

CD4˂100:Resistencia a R si H2R22.4 Recurrencia TotalTARGA No diferenciaSin TARGA: OR: 3.1

Fuerte/Moderada

Guía de PrácticaClínica Dx, Tto, TBEspaña 2010

2HREZDiario

4HR Se ha sugerido mayor recurrencia a 6 m sin estudios ECA

TB Coalition forTechnical Assistance. ISTB Care 2009

El mismo esquemaR en los 6 meses

Evitar pautas de 3 v/semen inmunodepresión

TB: Clinical Dx, Ttopreventio. NICE 2011

2HREZDiario

4HRIntermitente

Vih positivo o no conocidoNo estudios de calidad

B

Coinfección TB/VIH Guía Clínica. OPS

2HREZDiario

4HR Diario Preferido3v/Sem opcional

TTO of Drug-Susceptible TB Disease in HIV-Infected. CDC 2010

2HREZ HRPor 4 meses2 v/sem en: CD4 ≥ 100/μl

CD4 < 100/μl: diario o 3v/sem

CDC/NIH, HIV MedicalAsso IDSA. 2013

2HREZ 4HR7HR

CD4˂100 3v/semC(+) al 2°m

I Fase II Fase Observaciones Recomendación/Evidencia

Treatmen of TB. 4th ed WHO 2009

2HREZ 4HRDiario3v/Sem

Diario al menos Primera Fase

FuerteAlto

TB/VIH ClinicalManual WHO 2004

2HREZDiario ó3 v/sem

4HR o 6HEDiario ó 3V/sem

Treatment TB CDC/ATS/IDSA 2003

5-7Días8 SemanasHREZ

1a: 4HR1b:4H2R2 No CD4˂100

A IIA II

Treatment Optionfor HIV/TBJ Inf Dis 2007

2HREZ2(HREZ)3

4HR4(HR)36HE

Guidelines for use ARV in HIV. 2009

Por lo menos 3v/sem: CD4˂1002v/Sem es aceptable: CD4˂100 A II

AIDS and TB. Infection BiologyHandbook 2009

2HREZ 4HR ó7HR (Sensibles)

Enferme ExtInmuno supravanzada

Treatment of TB/VIH: SistemicReview . Clin InfDis 2010

6 meses de tratamiento3 v/sem alternativa a diarioEn contra 2v/Sem

Se puede extender según juicio clínico

Y en Perú….

• 9 meses diario

• 2HREZ + 7HR

• A todo paciente TB/VIH

• Por qué ?

Evaluation of an intensive intermittent-induction regimen and duration of short-coursetreatment for human immunodeficiency virus related pulmonary tuberculosis

El-Sadr WM, Perlman DC, Matts JP, Nelson ET, Cohn DL, Salomon N, et alClin Infect Dis. 1998;26:1148–58.

Realizado en Estados Unidos, Baja Prevalencia, Baja Recurrencia en ambos brazos (˂3%). Estudio de Bajo poder estadístico

.

Estudios sobre Intermitencia

Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIV-related tuberculosis treated with once-weekly rifapentine and isoniazid for the

Tuberculosis Trials ConsortiumAndrew Vernon, William Burman, Debra Benator, Awal Khan, Lorna Bozeman,.. Lancet 1999; 353

Estudio 22

Primera Fase: Bi, Tri o Diaria

Segunda Fase: H1Rpt1 Vs. H2R2

Tasa de Recaídas Calculada a 2 años:

17·8% (95% CI 3·6–31·9%) en HRpt10% (0–20·7%) en HR (p=0·41)

4 recaídas en Hpt - R adquirieron Resistencia0 Recaídas en H - R adquirieron Resistencia (p=0·05)

Estudios Sobre “Adquisición de Resistencia”Cuándo el estudio está mal diseñado y se concluye lo que no

se encuentra

• Acquired rifamycin resistance in persons with advanced HIV disease being treated for active tuberculosis with intermittent rifamycin-based regimens

Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2002;51: 214–5

Estudio 23: con Fase I Bi, Tri o diaria más Fase 2: H2Rpt2 Vs H2R25 de 156 desarrollaron Resistencia a R

CD4 ˂ 60 y Fase I Bi semanal !!!!CDC recomendó no dar bisemanal ? Duración 6 meses

• Acquired rifamycin resistance with twice weekly treatment of HIV-related tuberculosis for the TuberculosisTrials ConsortiumBurman W, Benator D, Vernon A, Khan A, Jones B, Silva C, et al., Am J Respir Crit Care Med. 2006

Fase I con 2 sem HRbtEZ ó R y 2 semanas de: Bi o tri o Diaria más Segunda fase de 4 H2Rbt29 de 169 (3 Fracaso y 6 Recurrencia)

CD4 ˂ 26, Fase I Bisemanal, No TARGAEl uso de R en primera fase NO se asoció a Recurrencia o Resistencia

Primera fase: 2 veces x semanaTiene Algo que ver con Segunda Fase 2 veces x semana?

• In the study (Estudio 23), common features in patients with acquired rifamycin resistance were very low CD4 cell count (all <60/mm3) at TB diagnosis and receipt of twice-weekly therapy (in four of five) during the intensive phase (i.e., the first 2 months of rifamycin-based short-course therapy for TB

• Until data become available, CDC recommends that persons with HIV-TB and CD4 cell counts <100/mm3 should not be treated with highly intermittent (i.e., once- or twice-weekly) regimens. These patients should receive daily therapy during the intensive phase, and daily or three doses a week during the continuation phase

Esta última recomendación no tiene sustento y es una extrapolación de los resultados de la dosis 2 x semana en 1ª fase (Estudio 23).

• The standard treatment of drug-susceptible active TB in HIV infected patients does not differ: 2HREZ/4-6HR

• The optimal duration in patients coinfected with HIV/TB is controversial

• Some evidence: longer treatment regimens reduce relapse rates but not survival and a metaanalysis suggests no statistically significant benefit beyond 6 months of therapy.

• However, more studies are required to resolve this controversy: HAART

• WHO and CDC guidelines: at least 6 months of standard daily short-course therapy and suggest that therapy should be similar

• Longer courses may be used: extensive disease, sputum positivity at 2 months with confirmed drug-sensitive TB, and in high-burden settings in retreatment cases as part of an 8-month regimen with a 5-month continuation phase

Concise Clinical ReviewNovel Developments in the Epidemic of Human Immunodeficiency Virus and Tuberculosis Coinfection

Asha Anandaiah, David A. J. Moore, and Naimish R. Patel. Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 987–997, 2011

Estudios Sobre DuraciónEfficacy of a 6-month versus 9-month intermittent treatment regimen in

HIV-infected patients with tuberculosis: a randomized clinical trialSwaminathan S, Narendran G, Venkatesan P, Iliayas S, Santhanakrishnan R, Menon PA, et al..

Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:743–51.

Mayor recurrencia en 6 meses pero: No se pudo determinar reinfección o reactivación, zonade alta endemia, gran pérdida de pacientes en el seguimiento

Recurrent tuberculosis in HIV infected patients in Rio de Janeiro, BrazilAIDS. 2008;22:2527–33

Golub JE, Durovni B, King BS, Cavalacante SC, Pacheco AG, Moulton LH, et al

La recurrencia se Reduce con TARGA

El mayor riesgo para MDR adquirida es la pre-existencia de resistencia a INH

Swaminathan S et al Efficacy of a 6-month versus 9-month intermittent treatment regimen in HIV-infected patientswith tuberculosis: a randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010

Reg6M: 2EHRZ3/4HR3 Reg9M: 2EHRZ3/7HR3

No hubo diferencia en Recurrencia (Reg6M, 19% vs. Reg9M, 13%)A 36 meses: 36% Vs 35% habían fallecido

19 que adquirieron Resistencia a R (FR: Resistencia Primaria a H)

Swaminathan S et al Efficacy of a 6-month versus 9-month intermittent treatment regimen in HIV-infected patientswith tuberculosis: a randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010

TuberculosisClinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control

NICE Clinical Guideline 117. 2011

No hubo diferencias entre 2HREZ/4HR y 2HREZ/4(HR)2

La Recomendación de 3 veces por semana no parte de un resultado científico sino de una intuición sobre lo que

podría pasar al perder una dosis

Treating Active Tuberculosis In HIV Co-infected Patients: A Systematic Review And Meta-analysis

Embase, Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials: De 5158 citaciones se incluyeron: 6 estudiosrandomizados y 21 estudios de cohortes

No hay una diferencia con significancia estadística entre los esquemas de 6 meses y 8 meses que utilizan Rifampicina en lo que se refiere a Fracaso o Recaída

D. Menzies. Am J Respir Crit Care Med 181;2010

An updated systematic review and meta-analysis on the treatment of active

tuberculosis in patients with HIV infectionClin Infect Dis. 2012;55: 1154–63

Khan FA, Minion J, Al-Motairi A, Benedetti A, Harries AD, Menzies D.

El Riesgo de Recurrencia disminuye con el incremento de la duración de la R y es menor con una fase intensiva diaria que con una intermitente

El OR para fracaso fue significativamente mayor con las dosis intermitentes comparadas con las dosis diarias en la FASE INTENSIVA (Primera Fase)

Entonces…. Es la intermitencia en la primera fase la que incrementa el riesgo de fracaso

EL IMPACTO DE LOS ARV

Sin TARGA

Con TARGA

Los estudios que evaluaron Recurrencia son Significativamente Heterogéneos

¿Cuál esquema es el que produce más recaídas?¿2RHZE/4R3H3 o el esq 2(RHZE)3/4R3H3?

Pero en aquellos que reciben ARV no hay diferencia significativa y el riesgo usando 6m es menor que usando 8m

¿RECAIDA O REINFECCION?

Sólo un estudio incluido en la actualización diferenció entre los tipos de recurrencia: la Reinfección fue más común que la reactivación

Si el efecto primario es reducir la reinfección: Extender R por 8 ó más meses tendría el mismo beneficio que la terapia preventiva con H

Es la Terapia TARGA la que finalmente modificará el curso del tratamiento y la

enfermedad

Relapse rates after short-course (6-month)

treatment of tuberculosis in HIV-infected and

uninfected persons

• Estudio de Cohorte consecutivo en la Ciudad de Baltimore

entre Enero de 1993 a Diciembre de 1996

• Esquema: 2HREZ/4HR

• Resultados:

– 423 casos de TB, 280 completaron el tratamiento, 94% DOT

– 47 (17%) HIV-seropositivo y 127 (45%) HIV-seronegativo y 106 (38%)

HIV desconocido

– Recaída: • 3 de 47 (6.4%) HIV-Seropositivo

• 7 de 127 (5.5%) HIV-seronegativo (P = 1.0)

• De 10 recurrencias, 5 con RFLP, Todas Recaídas

Sterling TR. AIDS. 1999 Oct 1;13(14):1899-904.

Effect of post-treatment isoniazid on prevention of recurrent tuberculosis in HIV-1-infected individuals: a randomised trial

• Centro Especializado en Haiti

• Mayor 18 años con un episodio de TB Curado con Esquema 2HRE/4H2R2

• Un seguimiento de 2 años hasta julio 1999

• Randomización:

H(300) Vs. Placebo 1 año

Lancet 2000; 356: 1470–74

Curado 77.4%

Fracaso 3.6%

Fallecido 8%

Abandono 11%

14 recurrencia: 4.8/100/año

34 fallecido (23%)

1 recurrencia: 0.4/100/año

RR: 10·7 [95% CI 1·4–81·6], p=0·004).

RR 0·18 [CI 0·04–0·83], p=0·010

CD4 no se asoció a Recurrencia (sólo 84)

PULMONARY TB IN HIV-INFECTED PATIENTS IN ZAIRE:

A Controlled Trial of Treatment for Either 6 or 12 Months

• Realizado en Kinshasa, Zaire

• 2HREZ/4H2R2 – 6(HR)2 Vs. Placebo

Fracaso Recurrencia

Con HR

Recurrencia

Con

Placebo

Observación p

HIV (+) 3.8% 1.9% 9% 0.01

HIV(-) 2.7% Recurrencia: 5.3%

JOSEPH H. P ERRIËNS. N Engl J Med 1995;332:779-84

Efecto de terapia preventiva con H: menor recurrencia en HIV(+) que en HIV ( - )

TARGA Parámetro Beneficio

GESIDA. Enero 2013Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013

En todos Basado en CD4˂50 y ˂ 50

Reduce MortalidadNo diferencia en recurrencia

ECDC/ERS/ESTCEur Resp J 2012

En todo paciente

Guía de Práctica Clínica Dx, Tto, TBEspaña 2010

˂200 y 200 a 350 Uso simultáneoMortalidad HR 0.37

TB Coalition for Technical Assistance. International Standars for TB Care 2009

En todo Paciente ˂200 y ˂ 200 Disminuye Mortalidad

WHO Guidelines DR TB 2011 En todo Independientemente del CD4

↑ sobrevida y cura↓ mortalidad

Antiretroviral Therapy for HIV infection in adults. WHO 2010

En todo Dentro de las 8 semanasIndependiente CD4

Inicio de TARGA

Determinants of unsuccessful tuberculosis

treatment outcomes in Malaysian

HIV-infected patients

• 4 hospitales entre Ene a Set 2010

– 2262 casos de TB

– 267 (11.8%) TB/VIH (Prev Nacional: 12.6%)

– Excluidos: 48 e Ingresados: 219

– En TARGA: 60.7%

Exitoso Curado Completado Abandono Fallecido Fracaso

53.4% 18.7% 34.7% 25.6% 21% 0%

Preventive Medicine 57 (2013) S27–S30

Predictores Negativos

El no usar TARGA se asoció a 5.1 más veces de mal resultados al tratamiento

Semejantes Resultados:

Vijay et al. (2011), Maruza et al. (2011), Girardi et al., 2001; Manosuthi et al., 2006;

Sanguanwongse et al., 2008; Varma et al., 2009; Velasco et al., 2009

Recurrencias con Resistencia

Adquirida a Rifampicina

Producto de la Segunda Fase?

NO!

Relapse and Acquired Rifampin Resistance in HIV-Infected

Patients with Tuberculosis Treated with Rifampin- or Rifabutin-

Based Regimens in New York City, 1997-2000

La terapia intermitente con rifampicina incrementó, de forma

significativa, el riesgo de Resistencia Adquirida a R sólo cuando se

iniciaron dosis intermitentes durante la fase intensiva, riesgo que

permaneció elevado cuando se restringió el análisis a pacientes con un

recuento de CD4 < 100 linfocitos/mm3.

También se determinó que el inicio de dosis intermitentes luego de

la fase intensiva de tratamiento no aumenta el riesgo de RAR en

pacientes con TB y HIV, aun con un bajo recuento de CD4

Clinical Infectious Diseases 41(1):83-91, Jul 2005

El VIH Predispone a Mayor

Riesgo de Resistencia ?

O es el riesgo que conlleva su

cercanía a Establecimientos de

Salud

DNA Fingerprinting and Phenotyping of Mycobacterium

tuberculosis Isolates from Human Immunodeficiency Virus

(HIV)-Seropositive and HIV-Seronegative Patients in

Tanzania

Z. H. YANG. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 1995

Anti-Tuberculosis Drug Resistance among New and

Previously Treated Sputum Smear-Positive Tuberculosis

Patients in Uganda: Results of the First National Survey

• Aprobación por Makerere University College of Health Sciences, the

Uganda National Council of Science and technology, and Associate

Director for Science at the United States, Centers for Disease

Control & Prevention

• Sin distinción de edad

• 498 Centros de Salud en el 2007 con 20 500 casos al año se

calculó una muestra de 1500

• Cada paciente dejó 2 muestras – Cultivo LJ - PCR

Lukoye D et al. PLoS ONE 8(8): e70763. Aug 2013

• 1537 pacientes enrrolados en 44 CS

– 1397 (90.7%) fueron nuevos

– 140 (9.3%) antes tratados

• 1325 (90.5%) con cultivo positivo tuvieron PS

– 1209 de nuevos

– 116 de antes tratados

2EHRZ/6EH n %

Curado 53 38.6%

Completado 58 41.4%

Abandono 17 12.1%

Fracaso 2 1.4%

Desconocido 9 6.4%

n Cualquier R H R HR Mono a R

Nuevos 1209 10.3% 5% 1.9% 1.4% 0.24%

AT 116 25.9% 23.3% 12.1% 12.1%

Factores Asociados a Resistencia: Exposición previa a fármacos OR: 9.02

El 99.1% (1524) tenía prueba de HIV

469 (30.7%, 95% CI; 28.4–33.1) HIV positivo (420 nuevos Vs. 49/116 Tratados)

Entre los 1313 pacientes con HIV y PS no hubo:

• Relación de HIV con cualquier Resistencia (OR 1.2, 95% CI; 0.8–1.7 p = 0.38)

• Relación de HIV con Resistencia a H (OR 1.2; 95%CI 0.76–2.1 p =0.36)

• Relación de HIV con MDR (OR 1.5; 95%CI,0.52–2.5; p =0.71)

Recurrencias en Zonas de alta

Prevalencia

Son Reinfecciones

Tamaños de muestra, Tipos de Esquema con Primera Fase

NO Diaria

Único estudio con 1ª fase diaria x 2m

Ojo: se refiere a uso de terapia

intermitente 2 o 3 veces por

semana en PRIMERA FASE

Sin base en evidencia los autores estiran las

conclusiones del erróneo uso de terapia

intermitente en 1ª fase para extrapolarlo a

terapia intermitente en 2da. Fase.

REINFEC

EXOGREACTIV

ENDOGRESIST

INICRESIST

ADQUIR

VIH+

VIH--

67

33

15

35

87

1317

37

0

30

60

90

%

VIH+ 25

VIH-- 12

TEST DE RFLP EN VIH/TB, PERU

REINFECCION VS REACTIVACIONL Huaroto et al. 1995

TREATING TB/HIV: 6 months vs. 9 months

8 years of experience from Peru

JAVE HO, HERRERA C, CHAVEZ A, DEL ROSARIO K, HERNANDEZ K, JAMANCA R, , QUISPE R

RESULTS

1220 patients were included in the cohorts,

from January 2001 to December 2008.

105 patients were excluded (principally

MDRTB and DRTB cases).

All of them were recruited from public

hospitals and health establishments.

Source: TB- Registry (cohort form).

Cohorte Comparativa de Tratamiento en TB/VIH

6 meses Vs. 9 meses

Perú 2001 - 2008

Risk of failure (6m vs. 9m): OR=0.65 (0.26-1.58) p=0.311

Risk of dead: OR=0.59 (0.44-0.78), p=0.000

Risk of default: OR=1.28(0.8-2.0) p=0.280

Year N Cure % Fail % Died % Default % Transf

2001-2006 a 805 53.8 2.4 35.6 7.0 1.6

2007-2008 b 405 62.7 2.0 25.3 9.3 0.8

a) 2RHZE/ 7R2H2 b) 2RHZE/ 4R2H2

2000-2005 1113 67.2 18.1 3.4 0.9

“Los fracasos con el

esquema 2RHZE/

7(RH)2 entre los

pacientes con la

asociación TBC-VIH se

han incrementado de

0% en 1996, a 1.82%

en 1997, y a 3.21% en

1998 (p<0.01).”

R. Accinelli. Buscan Que Tasa De Tuberculosis Disminuya En 14% Cada Año. Gestión Médica. Lunes 10 al 16 de marzo del

2003 Año 8 Número 306

http://www.gestion.com.pe/GM/ (cliquear en especialidad)

% DE FRACASOS

EVOLUCION DE LOS FRACASOS CON

ESQUEMA PARA TB VIH 2RHZE77(RH)2

3.21

4

1.82

00

1

2

3

4

1996 1997 1998 2005

TRENDS IN CURE AND DEAD IN COHORTS OF

PTB+/HIV+. PERU 2001-2008

0

10

20

30

40

50

60

70

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

%

CURED

DIED

Died Cured

2001 62 89

2008 50 135

OR (died 2001): 1.88 (95%CI: 1.16-3.06), p=0.006

Access to DSTAccess to ARV

Es el uso de PS y TARGA lo que aumenta

la Cura y Disminuye la Mortalidad

COVERAGE OF ARV & COTRI AMONG

TBHIV+.PERU 2008-2010/1s

33.3

42.3

35.4

12.5

10.1

19.3

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2008 2009 2010/1s

%

ARV

COTRI

N: 145 notifications

MDR IN PATIENTS PTB+/VIH WITH CD4<=200 ACCORDING TO ANTECEDENTS DE HOSPITALIZACION AND OF TB

Hospital Dos de Mayo Set97-Set99M Clendenes, O Jave, E Ticona, F Salazar

OR = 13.46(IC95%: 2.72-75.06)

X2=14.81

p = 0.000

MDR

CD4 ANTEC. TB ANTEC. HOSP YES NO

<=200 YES YES 19 4

<=200 NO NO 06 17

25 21 46

23

23

CD4 is a risk marker, not a risk factor. The real risk factors: nosocomial TB/MDRTB contact and previous TB treatment

Antecedente de Hospitalización aumenta el riesgo en 13.46 Veces de Padecer MDR en Pacientes HIV siendo el CD4 un marcador de riesgo y

NO un factor de Riesgo

TASA DE REINFECCION DESPUÉS DE CURADO

• Sudáfrica: 313 / 100 000

• De 1993 a 1998 seguidos hasta 2001

• 612/897 (68%) Tuvieron DNA fingerprint

• Tasa de Reinfección:

• 2.2/100 personas/año = 4 veces más que NT

Literatura Relevante en el 2013

Tuberculosis and HIV Coinfection

Seminars in Respiratory and Critical Care

Medicine Vol. 34 No. 1/2013

2HREZ/ 4 HR

Human Immunodeficiency Virus–Associated

Tuberculosis Update on Prevention and Treatment

Clin Chest Med 34 (2013) 217–228

2HREZ/4 HR

99 27 24 24 4 pechosilvasamuel@yahoo.com.pe

Conclusiones• Los Estudios Fallan en diferenciar Reinfecciones de Recaídas: Cuando se evaluó Fueron Reinfecciones

• Los estudios fallan en diferenciar la relación Recurrencia con la Primera fase Diaria Vs Intermitente: es la primera fase intermitente asociada a un conteo de CD4 bajo lo que se asocia con resistencia a rifampicina

• Finalmente Brindemos a nuestros afectados la MEJOR CALIDAD de INTERVENCIÓN:

– Acceso Total a Prueba para VIH y Prueba de Sensibilidad

– Acceso Total a Profilaxis con Cotrimoxazol e Inicio Precoz de TARGA independientemente de CD4

– Equipos de Protección Personal N99 para Pacientes

– DOTS al 100%

• Esquema de Tratamiento:

– 2HREZ / 4H2R2 (Si CD4 ˂ 100 : 4H3R3)

– Ampliar la segunda fase de 4 a 7 meses en aquellos que siendo Sensibles presenta:

• Cultivo positivo al 2°mes (pasa a Nueva PS)

• Lesión Pulmonar Extensa al Inicio

– Al alta ofrecer Terapia Preventiva con H en los Curados

• Es necesario realizar Estudios Prospectivos y tomar nuestras propias decisiones basadas en Evidencia

99 27 24 24 4 pechosilvasamuel@yahoo.com.pe