TUBERCOLOSI

Divisione di PneumologiaDivisione di PneumologiaDipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e VascolariDipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari

Università degli Studi di PadovaUniversità degli Studi di Padova

Elisabetta BalestroElisabetta Balestro

LA LA TUBERCOLOSITUBERCOLOSI

• epidemiologia• microbiologia• patogenesi• manifestazioni cliniche• diagnosi• strategie per il controllo• prevenzione

Testi di riferimento: Harrison’s Principles of Internal Medicine

LA LA TUBERCOLOSITUBERCOLOSI

La tubercolosi (TB) è una La tubercolosi (TB) è una malattia causata dal malattia causata dal Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis (M.T.) , comunemente detto (M.T.) , comunemente detto “Bacillo di Koch”(BK) dal “Bacillo di Koch”(BK) dal nome del suo scopritore, nome del suo scopritore, Robert Koch (1882).Robert Koch (1882).

• Prevalenza dell’infezione:Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi2 miliardi• Nuovi casi per anno:Nuovi casi per anno: 8 milioni8 milioni• Morti per anno:Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV)2 milioni (esclusi HIV)• Morti evitabili:Morti evitabili: ~ ~ 30%30%

EpidemiologiaEpidemiologia

Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.

Le ragioni di una attenzione globale

A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo A distanza di oltre 120 anni dalla scoperta del bacillo tubercolare e nonostante l’efficacia dei farmaci, la TB è tubercolare e nonostante l’efficacia dei farmaci, la TB è la prima causa di morte da singolo agente infettivo.la prima causa di morte da singolo agente infettivo.

2003: highest estimated TB rates per capita were in Africa

25 - 49

50 - 99

100 - 299

< 10

10 - 24

No estimate

per 100 000 pop

300 or more

The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. White lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.

© WHO 2004Global Tuberculosis Control. WHO Report 2003. WHO/HTM/TB/2004.331

World Health Organization

Blantyre Hospital, Malawi: TB Division, 19973 patients per bed

CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)

% di casi di origine straniera

5-19 < 5

20-39

> 40No dati

Mycobacterium tuberculosis

• Gli agenti eziologici della tubercolosi sono raggrupati nel mycobacterium tubercolulosis complex, all’interno del quale il più importante è M. tuberculosis hominis (MTB)M. tuberculosis hominis (MTB)

• Si tratta di un patogeno intracellulare, a trasmissione trasmissione interumanainterumana

• La ricchezza in lipidi della loro parete cellulare conferisce ai micobatteri alcune particolari caratteristiche:– lento tempo di moltiplicazione– alcol acido resistenza– il sistema immunitario vi reagisce come ad un corpo

estraneo– la maggior parte dei comuni antibiotici è inefficace

MicrobiologiaMicrobiologia

Dall’esposizione alla malattia

Esposizione a caso contagioso

Infezione: MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie

TB attiva e sintomatica:TB attiva e sintomatica:I soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri

* Rischio molto maggiore negli immunodepressi

(nel 95% dei casi le cellule T controllano l’infezione, che rimane subclinica)

Infezione latente:Infezione latente: MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il

resto della vita

Non infezione:i macrofagi alveolari (mφ)

uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischio

durante il resto della vita) *

(il 5% va incontro a malattia attiva entro 1-2 anni)

PatogenesiPatogenesi

Fondamentale è il rapporto tra attività battericida dei mφ e virulenza dei bacilliFondamentale è l’immunità cellulo-mediata

La prima infezionePatogenesiPatogenesi

L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie sono inadeguate

Ingresso di MTB negli alveoli

Fagocitosi macrofagica

Moltiplicazione di MTB nei macrofagi

Infezione di altri macrofagi

Diffusione per via linfatica (ed eventualm. ematica)

Risposta linfocitaria (IFN-γ e altre CK)

Risposta attivante i mφ

Risposta danneggiante i tessuti (ipersensibilità ritardata)

Il ruolo dei linfociti TPatogenesiPatogenesi

• Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB è basata sull’immunità cellulo-mediataimmunità cellulo-mediata

• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFN-IFN-γγ reclutando altre cellule flogistiche

• Diversi fattori possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4+:– coinfezione di HIV– età– farmaci ad azione immunosoppressiva

Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001

L’infezionePatogenesiPatogenesi

Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di mφ attivati porta alla formazione di un granuloma (tubercolotubercolo) nel sito della lesione primaria.

Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB può può restare quiescenterestare quiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico“Dopo l’infezione, il periodo d’incubazione della tubercolosi varia da poche settimane ad una vita intera” George W. Comstock (1974)

La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinatoconfinato

Il soggetto che supera la prima infezione ha:• il vantaggio di possedere immunità acquisita nei confronti di MTB• lo svantaggio di conservare nell’organismo MTB “dormienti”

Chan J. et al. Clin Immunol 2004

Infezione latente e malattia attiva

• Infezione tubercolare latenteInfezione tubercolare latente

Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione tubercolinica positiva ed un Rx torace normale, che possono essere contatti di un precedente caso di tubercolosi.

• TubercolosiTubercolosiStato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.– Polmonare

• Malattia primaria• Malattia postprimaria

– Extrapolmonare

PatogenesiPatogenesi

World Health Organization

–risultato dell’iniziale infezione di MTB

– si osserva spesso nei bambini

– prevalentemente nei campi medi ed inferiori, accompagnata da linfoadenopatia ilare

– nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente

– negli immunocompromessi si può sviluppare una miliare

– con la formazione di caverne, il contenuto necrotico viene eliminato nelle vie aeree e dà luogo a lesioni satelliti

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

• Malattia primariaMalattia primaria

Frieden T.R. et al. Lancet 2003

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

• Malattia postprimariaMalattia postprimaria

–deriva dalla riattivazione endogena di un’infezione latente

– prevalentemente ai segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori

– l’estensione è variabile (da piccoli infiltrati ad estese malattie cavitarie)

Frieden T.R. et al. Lancet 2003

Tubercolosi polmonare

– Fasi precociFasi precoci

• febbre (spesso di basso grado e intermittente)

• sudorazione notturna

• perdita di peso e anoressia

• malessere generale e astenia

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

– Fasi successiveFasi successive

• tosse (inizialmente non produttiva, poi con essudato purulento)

• emottisi

• dolore toracico (se ci sono lesioni subpleuriche)

• dispnea (in caso di malattia estesa)

•Sintomatologia

•Esame obiettivo• di limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi)

•Esami di laboratorio• lieve anemia e leucocitosi

Tubercolosi extrapolmonare

•Sedi interessateSedi interessate– linfonodilinfonodi– pleurapleura– tratto genitourinariotratto genitourinario– ossaossa– articolazioniarticolazioni– meningimeningi– peritoneoperitoneo

Oggi la TB extrapolmonare è di più frequente riscontro, Oggi la TB extrapolmonare è di più frequente riscontro, a causa della disseminazione ematogena nei soggetti a causa della disseminazione ematogena nei soggetti infettati da HIVinfettati da HIV

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

Yang Z. et al. Clin Infect Dis 2004

Infezione Tubercolare Latente

NessunaNessuna

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

Yang Z. et al. Clin Infect Dis 2004

Diagnosi di malattia attivaMicroscopia direttaMicroscopia diretta

– diagnosi presuntivadiagnosi presuntiva• bacilli acido-resistenti (BAAR) all’esame bacilli acido-resistenti (BAAR) all’esame

tradizionaletradizionale

• Ziehl Neelsen Ziehl Neelsen

• la presenza di micobatteri all’esame la presenza di micobatteri all’esame diretto dell’espettorato, del lavaggio diretto dell’espettorato, del lavaggio gastrico o del broncoaspirato è il segno gastrico o del broncoaspirato è il segno della massimadella massima infettivitàinfettività

DiagnosiDiagnosi

Leonard M.K. et al. Am J Infect Control 2005Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002

Diagnosi di malattia attivaDiagnosiDiagnosi

Esame colturaleEsame colturale– diagnosi definitivadiagnosi definitiva

• necessarie necessarie 4/8 settimane4/8 settimane prima di poter rilevare la crescitaprima di poter rilevare la crescita

• Distingue micobatteri tipici dagli atipici (M.Avium)Distingue micobatteri tipici dagli atipici (M.Avium)

• Formalina riduce la sensibilità diagnosticaFormalina riduce la sensibilità diagnostica

Campioni diagnostici: espettorato, broncoaspirato, frammenti di tessuto…Campioni diagnostici: espettorato, broncoaspirato, frammenti di tessuto…

Leonard M.K. et al. Am J Infect Control 2005Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002

Colonie di M. Tubercolosis Colonie di M. Tubercolosis

Diagnosi di infezione latente

Test cutaneo con PPDTest cutaneo con PPD– utilizzato nello screening di LTBIutilizzato nello screening di LTBI

• limitata sensibilità e specificità per la TB

– iniezione intradermica (mix di antigeni di MTB)

DiagnosiDiagnosi

–il soggetto che ha immunità specifica produce una papula papula (lettura dopo 48-72 h)

– si misura l’infiltrato, non l’eritema

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

Cut-off di positività per gruppi di rischio

≥ 5 mm ≥ 10 mm ≥ 15 mm

- HIV positivi- contatti recenti di TB- rx compatibile con TB- trapiantati e immunosoppressi

- immigrati di recente da aree ad alta prevalenza- tossicodipendenti ev- residenti e operatori di ambienti a rischio- silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi…

- soggetti senza fattori di rischio

– malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi…)

– età (neonati, anziani)

– infezione di MTB recente

– stress (chirurgia, GVHD…)

• legati alla tubercolina

– improprio stoccaggio, diluizione…

• legati alla somministrazione

– quantità insufficiente di antigene somministrato

– ritardo dopo la preparazione della siringa

• legati alla lettura

– inesperienza del lettore

• legati al soggetto testato

– infezioni

– fattori nutrizionali

– farmaci (corticosteroidi, agenti immunosoppressivi…)

• legati a cross-reazione con altri micobatteri

• legati a vaccinazione con BCG

• effetto booster

• legati alla somministrazione

• legati alla lettura

Diagnosi di infezione latenteTest cutaneo con PPDTest cutaneo con PPD

– falsi positivifalsi positivi

DiagnosiDiagnosi

–falsi negativifalsi negativi

Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993

Diagnosi di infezione latente

Test basati su IFN-γTest basati su IFN-γ

– test in vitroin vitro che misurano l’IIFN-γ FN-γ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari

– per la stimolazione vengono utilizzati gli antigeni ESAT-6ESAT-6 e e CFP-CFP-1010, , specifici per MTB ed assenti nel specifici per MTB ed assenti nel BCGBCG

DiagnosiDiagnosi

• QuantiFERON-TB GoldQuantiFERON-TB Gold®®:: misura la quantità di IFN-γ prodotto, attraverso tecnica Elisa

• T-SPOT.T-SPOT.TBTB®®:: misura il numero di linfociti T che producono IFN-γ, attraverso tecnica Elispot

Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Diagnosi di malattia attiva

DiagnosiDiagnosi

Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004 American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

Test di sensibilità ai farmaciTest di sensibilità ai farmaci

inizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutoloinizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolo– se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla terapia è necessario testare anche altri antibioticiterapia è necessario testare anche altri antibiotici

Diagnosi di malattia attivaDiagnosiDiagnosi

Esami radiologiciEsami radiologici–il sospetto iniziale di TB è il sospetto iniziale di TB è spesso basato su anomalie spesso basato su anomalie radiografiche in soggetti con radiografiche in soggetti con sintomi respiratorisintomi respiratori– quadro classico:quadro classico:

• coinvolgimento dei lobi coinvolgimento dei lobi superiorisuperiori

• infiltrati e caverneinfiltrati e caverne

In realtà la TB può presentarsi In realtà la TB può presentarsi persino con radiogrammi persino con radiogrammi negativinegativi

Van Dyck P. et al. Eur Radiol 2003

Diagnosi di malattia attivaDiagnosiDiagnosi

Esami radiologiciEsami radiologici

Diagnosi di malattia attivaDiagnosiDiagnosi

Esami radiologici Esami radiologici HRCT HRCT

Diagnosi di malattia attivaDiagnosiDiagnosi

HRCTHRCT

Punti critici per il controllo della TB

TB attiva e sintomaticaTB attiva e sintomaticaI soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri. Senza trattamento, la letalità è del 50%

Trattamento preventivo

Esposizione a caso contagioso

InfezioneMTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie

Infezione latenteInfezione latente MTB controllato dal

sistema immunitario per tutto il resto della vita

Non infezionei macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischio durante il

resto della vita)

Strategie per il controlloStrategie per il controllo

Soggetto sano

Vaccinazione antitubercolare

Trattamento terapeutico

Misure per il controllo della TB

• Principali misure per il controllo della TB:– trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB– identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto

rischio• contatti di casi di TB• persone con infezione da HIV• altri gruppi a rischio

– vaccinazione con BCG

Strategie per il controlloStrategie per il controllo

Altet G.M.N. et al. Arch. Broncopneumol 2003 Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, 1998

Vaccinazione con BCG

• BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis• La vaccinazione routinaria è raccomandata alla

nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB• Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e

miliari)• Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e

linfoadenite• Determina positività al TST, che diminuisce col

passare degli anni

PrevenzionePrevenzione

Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000

• Bisogna escludere la presenza di malattia attiva• Deve essere mirata a specifici gruppi a rischio di TB

– soggetti con infezione tubercolare recente– soggetti ad alto rischio di progressione verso la malattia

Trattamento dell’infezione latentePrevenzionePrevenzione

• Ha l’obiettivo di prevenire la progressione da LTBI a TB

TB attiva 8 milioni di casi all’anno:

la punta dell’iceberg

LTBI2 miliardi di persone:l’epidemia nascosta

Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004 American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

Terapia

• TB non trattata:– morte entro poche settimane o mesi– remissione spontanea– malattia a decorso cronico, progressivamente debilitante

• La chemioterapia divenne possibile con la scoperta della streptomicina

• Dopo meno di 2 settimane di trattamento efficace e ben condotto, la contagiosità si annulla

• Punti cardine della terapia antitubercolare:– almeno due farmacialmeno due farmaci (per evitare resistenze)– lunghi periodi di trattamentolunghi periodi di trattamento (per evitare ricadute)

Trattamento della malattiaTrattamento della malattia

Mitchison D.A. Am J Respir Crit Care Med 2005

• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina

• La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi

• Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%)

• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondariaMDR secondaria

– incongruità terapeutica

– mancata compliance del paziente

Tubercolosi multiresistenteTrattamento della malattiaTrattamento della malattia

• Scarso successo terapeuticoScarso successo terapeutico (in Italia il 40% raggiunge guarigione clinica)

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003

• La TB è ancora oggi una delle principali cause di mortecause di morte nel mondo

• La diagnosi eziologica di TBdiagnosi eziologica di TB si basa sull’identificazione dell’agente patogeno in campioni biologici (generalmente espettorato/broncoaspirato). Un terzo dei casi rimangono microbiologicamente negativi

• La terapia della malattia attivaterapia della malattia attiva prevede schemi terapeutici standardizzati a più farmaci, per aumentare le probabilità di successo e limitare l’insorgenza di forme resistenti

• L’infezione tubercolare latenteinfezione tubercolare latente fin’ora poteva essere dimostrata solo con il test cutaneo alla tubercolina, scarsamente sensibile e specifico. Test in vitro di recente introduzione possono superare i limiti del test cutaneo

Key messages

• Per contenere la diffusione della tubercolosi è fondamentale identificare i soggetti candidati al trattamento dell’infezione latentetrattamento dell’infezione latente, soprattutto tra coloro che hanno rischio maggiore di sviluppare la malattia attiva

Siti web

• Centers for Disease Control and Prevention – Division of TB eliminationwww.cdc.gov/nchstp/tb/default.htm

• EuroTBwww.eurotb.org

• International Union Against TB and Lung Diseasewww.tbrieder.org

• Stoptb www.who.int/tb/en